JP4909889B2 - 2h−又は3h−ベンゾ[e]インダゾール1−イルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療的使用 - Google Patents
2h−又は3h−ベンゾ[e]インダゾール1−イルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4909889B2 JP4909889B2 JP2007512277A JP2007512277A JP4909889B2 JP 4909889 B2 JP4909889 B2 JP 4909889B2 JP 2007512277 A JP2007512277 A JP 2007512277A JP 2007512277 A JP2007512277 A JP 2007512277A JP 4909889 B2 JP4909889 B2 JP 4909889B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- atom
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Description
Wは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、C1−C6−アルコキシ基もしくはC1−C6−フルオロアルコキシ基を表し、
Yは、(N2)又は(N3)の位置にあり、
Yが(N2)の位置にあるときは、Yは、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Yが(N3)の位置にあるときは、Yは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子又はC1−C6−アルキル基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキルチオ基、C1−C6−アルキル−S(O)−基、C1−C6−アルキル−S(O)2−基もしくはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の原子又は基によって場合により置換され、
C4−C5位置の結合は、二重又は単結合であり、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、ベンジル基又はC1−C6−アルキル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、1個以上のC1−C6−アルキル基又はベンジル基により場合により置換された複素環を形成する。)
に対応する。
Ct−Cz(t及びzは、1から6までの値をとることが可能である。)はtからz個までの炭素原子を有することが可能な炭素鎖(例えば、C1−3は、1から3個までの炭素原子を有することが可能な炭素鎖)を意味するものと理解される。
Wが、酸素原子又は硫黄原子を表し、及び/又は、
X1、X2及びX3が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、シアノ基、C1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、又はC1−C6−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基を表し、及び/又は、
X4が、水素原子を表し、及び/又は、
Yが、(N2)又は(N3)の位置にあり、
Yが(N2)の位置にあるときは、Yは、C1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基もしくはエチル基、C1−C6−フルオロアルキル基、より具体的には、トリフルオロエチル基、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基もしくはピラジニル基を表し、
Yが(N3)の位置にあるときは、Yは、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基又はピリミジニル基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基が、1又は2個の原子もしくは基によって、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子又は塩素原子、C1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、及びC1−C6−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基から選択される1又は2個の原子又は基によって場合により置換され、及び/又は、
C4−C5位置の結合は、二重又は単結合であり、及び/又は、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はC1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、t−ブチル基又はイソプロピル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、1又は2個のC1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基によって場合により置換された複素環、より具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はピペラジニル基を形成する、
化合物から構成される。
Wが、酸素又は硫黄原子を表し、及び/又は、
X1、X2及びX3が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、又はC1−C6−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基を表し、及び/又は、
X4が、水素原子を表し、及び/又は、
Yが、(N2)又は(N3)の位置にあり、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基、ピラジニル基又はピリミジニル基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基が、ハロゲン原子、より具体的にはフッ素原子もしくは塩素原子、C1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、及びC1−C6−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基から選択される、1個以上の原子又は基によって、より具体的には、1又は2個の原子又は基によって場合により置換され、及び/又は、
C4−C5位置の結合が、二重又は単結合であり、及び/又は、
R1及びR2が、それぞれ、互いに独立に、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はC1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、t−ブチル基又はイソプロピル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、複素環を形成し、より具体的には、1又は2個のC1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基によって場合により置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はピペラジニル基を形成する、化合物から構成される。
Wが、酸素原子又は硫黄原子を表し、及び/又は、
X1、X2及びX3は、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、又はC1−C6−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基を表し、及び/又は、
X4が、水素原子を表し、及び/又は、
Yが、(N3)の位置にあり、アリール基、より具体的には、フェニル基を表し、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基もしくはピリミジニル基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子又は塩素原子、C1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、及びC1−C6−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基から選択される、1個以上の原子又は基によって、より具体的には、1又は2個の原子又は基によって、場合により置換され、及び/又は、
C4−C5位置の結合は、二重又は単結合であり、及び/又は、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はC1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基、エチル基、t−ブチル基又はイソプロピル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、複素環を形成し、より具体的には、1又は2個のC1−C6−アルキル基、より具体的には、メチル基により場合により置換されたピペリジニル基を形成する、化合物から構成される。
7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジエチルカルバメート
1.1 6−フルオロ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1−ナフトエ酸メチル
油中の60%水素化ナトリウム12.66g(316mmol)、トルエン900ml及び炭酸ジメチル17.69ml(210mmol)を、2lの反応装置中に導入する。還流しながら、反応混合物を1時間攪拌する。続いて、トルエン350ml中の6−フルオロ−3,4−ジハイドロ−1H−ナフタレン−2−オン19g(115mmol)溶液を加える。還流しながら、反応混合物を24時間加熱する。次に、反応混合物を0℃まで冷却した後、酢酸114mlを加えて酸性にする。水114mlを加え、分離された有機相を、静置分離し、水150mlで2回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄する。続いて、有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して、生成物26.1gを得、該生成物を以下の工程で使用する。
段階1.1で得た生成物2g(9mmol)及び4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩2.73g(16.8mmol)を100mlの反応装置中に入れる。混合物を酢酸100mlに溶解し、還流しながら4時間加熱する。続いて、反応混合物を冷却した後、減圧下で濃縮する。酢酸エチル150ml及び水100ml中に、残留物を採取する。沈殿によって有機相を分離し、水100mlで2回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで1回洗浄する。続いて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、所望の化合物3.5gを得る。
1H NMR(d6−DMSO):δ(ppm):2.72(dxd,2H),2.95(dxd,2H),7.01(m,2H),7.3(m,2H),7.75(m,3H)。
(化合物1)
段階1.2で得た生成物3.5g(9mmol)、炭酸カリウム3.48g(25mmol)及びN,N−ジエチルカルバモイルクロリド2.66ml(21mmol)を500mlの反応装置中に入れる。還流しながら、反応混合物を24時間加熱し、次に、減圧下で濃縮する。生じた生成物を、酢酸エチル100ml中に採取する。水100mlで2回、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで1回、有機相を洗浄する。続いて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物5.96gを得る。混合物を、シリカ・カラム上でクロマトグラフィ(溶出は、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で実施)により精製する。このようにして、求める生成物2.2gを単離し、イソプロパノールから再結晶させて、最終生成物1.5g(3.77mmol)を生成する。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm):1.95(t,3H),2.6(t,3H),2.97(t,2H),3.98(t,2H),3.4(q,2H),3.52(q,2H),7.00(m,2H),7.2(m,2H),7.32(m,1H),7.56(m,2H).
7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−2H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジエチルカルバメート
トルエン25ml中の、実施例1の段階1.3で得た7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジエチルカルバメート0.7g(1.76mmol)及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン1.2g(5.2mmol)の溶液を、還流しながら2時間攪拌し、その後、冷却する。該混合物を、酢酸エチル100ml上に注ぐ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで2回、水100ml、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで有機相を洗浄する。沈殿によって有機相を分離させ、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカ・カラム上でクロマトグラフィ(溶出液:塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物)によって精製した後、イソプロパノールから再結晶させて、求める生成物500mg(1.26mmol)を得る。
1H NMR(d6−DMSO):δ(ppm):1.04(t,3H),1.21(t,3H),3.28(q,2H),3.55(q,2H),7.45(m,3H),7.7(m,5H),7.9(dxd,1H).
7−クロロ−2−(ピリド−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジエチルカルバメート塩酸塩(化合物3)及び7−クロロ−3−(ピリド−4−イル)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジエチルカルバメート塩酸塩(化合物4)
3.1 6−クロロ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1−ナフトエ酸メチル
油中の60%水素化ナトリウム10.1g(252mmol),トルエン621ml及び炭酸ジメチル14.18ml(163mmol)を、2lの反応装置中に入れる。還流しながら、反応混合物を1時間攪拌する。続いて、トルエン268ml中の6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン15.2g(84mmol)溶液を加える。還流しながら、反応混合物を24時間加熱する。続いて、反応混合物を0℃まで冷却した後、酢酸92mlを加えて酸性化する。水114mlを添加し、分離された有機相を、沈殿によって分離し、水150mlで3回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。シリカ・カラム上でクロマトグラフィ(溶出は、シクロヘキサン及びジクロロメタンの混合物を用いて実施される。)によって、残留物を精製して、以下の段階で使用される、求める生成物12.8g(53.6mmol)を得る。
段階3.1で得られた生成物28g(117ml)及びヒドラジン一水和物28.6ml(586.6mmol)を、2lの反応装置中に入れる。酢酸782ml中に混合物を溶解し、還流しながら、4時間加熱する。次に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル300ml及び水300ml中に、得られた生成物を採取する。有機相を、沈殿によって分離し、水200mlで2回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで1回洗浄する。つづいて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、エチルエーテル200mlから粉末にして、次に、ろ過して、求める生成物25g(113.3mol)を得る。
3.3. 7−クロロ−1−ヒドロキシ−2−(ピリド−4−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e]インダゾール及び7−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(ピリド−4−イル)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インダゾール
工程3.2で得た生成物15.2g(68.8mmol)、4−ヨードピリジン16.95g(82.66mmol)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン4.14ml(34.44mmol)、ヨウ化銅1.31g(6.89mmol)及びリン酸カリウム36.55g(172.2mmol)を、不活性雰囲気下で2lの反応装置中に入れる。反応混合物を、ジオキサン690ml中に懸濁化し、24時間還流させた後、冷却する。混合物を、減圧下で濃縮した後、水200mlに採取する。この水相を、酢酸の連続添加によってpH5まで酸性化する。懸濁液を30分間攪拌した後、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、異性体の混合物の形態を採る、求めるN−アリール化生成物16.6g(55.7mmol)を得る。
段階3.3で得た異性体の混合物13g(43.66mmol)、細かく粉砕した炭酸カリウム18.1g(131mmol)及びN,N−ジエチルカルバモイルクロリド11.07ml(87.32mmol)を、不活性雰囲気下で、2lの反応装置中に入れる。反応混合物を、アセトニトリル1l中に懸濁し、24時間還流した後、冷却する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成物を、酢酸エチル300ml及び水300ml中に採取する。沈殿によって有機相を分離し、水200mlで2回、飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで1回洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた生成物は、2個の位置異性体(化合物3及び4)を含む。後者をカラムクロマトグラフィ(Merck 15−40ミクロン・シリカ300g、溶出液:ヘプタン及び酢酸エチルの混合物)によって分離する。
上記のようにして単離された、生成物 No.3を、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液中に溶解することによって、塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物2.3g(5.79mmol)を得る。
1H NMR(d6−DMSO):δ(ppm):1.08(t,3H),1.31(t,3H),2.98(m,4H),3.3(q,2H),3.68(q,3H),7.27(d,1H),7.38(dxd,1H),7.46(dxd,1H),7.92(d,2H),8,87(d,2H)。
上記のようにして単離された生成物 No.4を、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液中に溶解することによって、塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物6.2g(15.62mmol)を得る。
1H NMR(d6−DMSO):δ(ppm):1.18(t,3H),1.29(t,3H),3.02(t,2H),3.31(m,4H),3.51(q,2H),7.20(d,1H),7.32(dxd,1H),7.45(d,1H),8.08(d,2H),8.98(d,2H).
8−メトキシ−3−(ピリド−4−イル)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジエチルカルバメート塩酸塩
4.1 6−メトキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1−ナフトエ酸メチル
油中の60%水素化ナトリウム3.4g(85.12mmol)、トルエン180ml及び炭酸ジメチル4.78ml(56.75mmol)を、1lの反応装置中に入れる。還流しながら、反応混合物を1時間攪拌する。続いて、トルエン100ml中の7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン5g(28.37mmol)溶液を加える。反応混合物を、還流しながら24時間加熱する。続いて、反応混合物を0℃まで冷却した後、酢酸30mlを加えることによって酸性化する。水30mlを加えて、分離された有機相を沈殿により分離し、水50mlで2回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカ・カラム上で、クロマトグラフィ(溶出液:塩化メチレン及びヘプタンの混合物)により精製した後、求める生成物3.9g(16.64mmol)を得て、以下の段階で使用する。
工程4.1で得た生成物3.9g(16.65mmol)及びヒドラジン一水和物4.06ml(83.24mmol)を、0.5lの反応装置中に入れる。酢酸166ml中に混合物を溶解して、還流しながら4時間加熱する。続いて、反応混合物を冷却した後、減圧下で濃縮する。酢酸エチル100ml及び水100mlの中に、得られた生成物を溶解する。有機相を沈殿によって分離し、水100mlで2回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄した。つづいて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、エチルエーテル50mlで粉砕し、次いで、ろ過して、求める生成物2.4g(11.1mmol)を得る。
段階4.2で得た生成物1.2g(5.5mmol)、4−ヨードピリジン1.36g(6.66mmol)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン0.33ml(2.77mmol)、ヨウ化銅0.105g(0.55mmol)及びリン酸カリウム2.94g(13.87mmol)を、不活性雰囲気下で、0.1lの反応装置中に入れる。ジオキサン55ml中に反応混合物を懸濁させ、24時間還流させた後、冷却する。続いて、混合物を水及び酢酸エチルの1/1混合物1L中に採取する。沈殿により有機相を分離し、次に、水50mlで洗浄する。この水相を、酢酸の連続添加によってpH5まで酸性化する。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥して、求めるN−アリール化生成物0.2g(0.68mmol)を生成する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、シリカ・カラム上でクロマトグラフィ(溶出液:ジクロロメタン及びメタノールの混合物)によって精製し,求めるN−アリール化生成物0.57g(1.94mmol)をさらに生成する。
4.4 8−メトキシ−3−(ピリド−4−イル)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジエチルカルバメート塩酸塩(化合物5)
段階4.3で得た生成物0.77g(2.63mmol)、細かく粉砕した炭酸カリウム1.09g(7.88mmol)及びN,N−ジメチルカルバモイルクロリド0.67ml(5.25mmol)を、不活性雰囲気下で、0.1lの反応装置中に入れる。反応混合物を、アセトニトリル30ml中に懸濁させ、24時間還流した後、冷却する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成物を、酢酸エチル100ml及び水100mL中に採取する。沈殿により有機相を分離し、水50mlで2回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで1回洗浄する。つづいて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる生成物を、カラム・クロマトグラフィ(Merck 15−40ミクロン・シリカ90g、溶出液:ヘプタン及び酢酸エチルの混合物)によって精製する。このようにして単離した化合物を、イソプロパノールから再結晶させ、次に、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液中に再溶解する。乾燥状態になるまで、減圧下でこの溶液を濃縮する。エチルエーテルからの倍散後、ろ過し、減圧下で乾燥して、求める化合物234mg(0.59mmol)を得る。
1H NMR(d6−DMSO):δ(ppm):1.15(t,3H)1.3(t,3H),2.92(t,2H),3.2−3.4(m,4H),3.51(q,2H),3.71(s,3H),6.8(m,2H),7.2(d,1H),7.98(d,2H),8.82(d,2H)。
7−クロロ−4,5−ジヒドロ−3−(ピリド−4−イル)−3H−ベンゾ[e]インダゾールイル N,N−ジイソプロピルカルバメート塩酸塩
実施例3の段階3.3で得た、異性体の混合物2.3g(7.72mmol)のジメチルホルムアミド30ml中の溶液を、不活性雰囲気下及び0℃で、1l反応装置内のジメチルホルムアミド17ml中の水素化ナトリウム0.4g(10.04mmol)懸濁液に、滴下添加する。常温で1時間攪拌後、ジメチルホルムアミド30ml中のN,N−ジイソプロピルカルバモイルクロリド1.39g(8.5mmol)を滴下添加する。反応混合物を、常温で18時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を酢酸エチル300ml及び水300ml中に採取する。酢酸の添加によって、水相をpH5にする。沈殿によって有機相を分離し、水200mlで2回、ついで、飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで1回洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、カラム・クロマトグラフィ(Merck 15−40ミクロン・シリカ300g、溶出液:ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物)によって精製する。このようにして単離した生成物を、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液中に溶解することによって、塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物1.2g(2.6mmol)を得る。
1H NMR(d6−DMSO):δ(ppm):1.29(m,12H),3.02(m,2H),3.19(m,2H),3.91(m,1H),4.2(m,1H),7.2(d,1H),7.35(dxd,1H),7.42(s,1H),7.6(d,2H),8.7(d,2H)。
7−クロロ−3−(ピリド−4−イル)−3H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジイソプロピルカルバメート塩酸塩
実施例5に記載の方法に従って調製した、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−3−(ピリド−4−イル)−3H−ベンゾ[e]インダゾール1−イル N,N−ジイソプロピル−カルバメート1.65g(3.38mmol)、N−ブロモスクンイミド1.105g(6.21mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)0.127g(0.78mmol)を、100mlの反応装置に加える。四塩化炭素40ml中に溶解した混合物を、還流しながら24時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、ジクロロメタン300ml及び濃アンモニア水溶液2ml中に採取する。有機相を分離し、水200ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで洗浄する。つづいて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、アルミナ・カラム上で(溶出液:ジクロロメタン及びメタノールの混合物)、次に、シリカ・カラム上で(溶出液:ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物)、クロマトグラフィにより精製する。このようにして単離した生成物を、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液に溶解することによって塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物1.2g(2.6mmol)を得る。
1H NMR(d6−DMSO):δ(ppm):1.42(m,12H),4.02(m,1H),4.41(m,1H),7.6(dxd,1H),7.8(m,3H),7.92(d,2H),8.15(d,1H),8.79(d,2H)。
生後4日のラットの顔面神経を切断後の運動ニューロンの生存試験
マンニトール 223.75mg
クロスカメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシ澱粉 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
該単位形態は、薬学的投与形態に応じて、体重1kg当たり活性成分0.001ないし20mgを毎日投与できるようにするための投与量を含む。さらに高い又は低い投与量が適切である、具体的な事例が存在し得る。このような投与量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例によると、各患者に適切な投与量は、投与の方法及び該患者の体重及び応答に従って、医師によって決定される。
Claims (10)
- 塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、式(I)
Wは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、C1−C6−アルコキシ基もしくはC1−C6−フルオロアルコキシ基を表し、
Yは、(N2)又は(N3)の位置にあり、
Yが(N2)の位置にあるときは、Yは、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Yが(N3)の位置にあるときは、Yは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子又はC1−C6−アルキル基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキルチオ基、C1−C6−アルキル−S(O)−基、C1−C6−アルキル−S(O)2−基もしくはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の原子又は基によって場合により置換され、
C4−C5位置の結合は、二重又は単結合であり、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、ベンジル基又はC1−C6−アルキル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、1個以上のC1−C6−アルキル基又はベンジル基によって場合により置換された複素環を形成する)に対応する化合物。 - Wが、酸素原子又は硫黄原子を表し、
X1、X2及びX3が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6−アルキル基又はC1−C6−アルコキシ基を表し、
X4が、水素原子を表し、
Yが、(N2)又は(N3)の位置にあり、
Yが(N2)の位置にあるときは、Yは、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Yが(N3)の位置にあるときは、Yは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基が、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル基及びC1−C6−アルコキシ基から選択される1個以上の原子又は基によって場合により置換されており、
C4−C5位置の結合が、二重又は単結合であり、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基又はC1−C6−アルキル基を表し、さもなければ、R1及びR2が、それらを担持する窒素原子とともに、1又は2個のC1−C6−アルキル基により場合により置換された複素環を形成することを特徴とする、塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Wが、酸素又は硫黄原子を表し、
X1、X2及びX3は、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル基又はC1−C6−アルコキシ基を表し、
X4が、水素原子を表し、
Yが、(N2)又は(N3)の位置にあり、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基が、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル基及びC1−C6−アルコキシ基から選択される1個以上の原子又は基によって場合により置換され、
C4−C5位置の結合は、二重又は単結合であり、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基又はC1−C6−アルキル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、1又は2個のC1−C6−アルキル基によって場合により置換された複素環を形成することを特徴とする、塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。 - Wが、酸素原子又は硫黄原子を表し、
X1、X2及びX3が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル基又はC1−C6−アルコキシ基を表し、
X4が、水素原子を表し、
Yが、(N3)の位置にあり、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル基及びC1−C6−アルコキシ基から選択される1個以上の原子又は基によって場合により置換され、
C4−C5位置の結合は、二重又は単結合であり、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基又はC1−C6−アルキル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、1又は2個のC1−C6−アルキル基によって場合により置換された複素環を形成することを特徴とする、塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1ないし4の何れか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(Va)及び(Vb)
X1、X2、X3、X4及びYは、請求項1に記載の一般式(I)おいて定義されたとおりであり、Y基は、それぞれ、ピラゾール環の(N2)位置及び(N3)の位置にある。)の位置異性体から構成される混合物を、塩基の存在下で、一般式 ClC(W)NR1R2(式中、W、R1及びR2は、請求項1に記載の一般式(I)おいて定義されたとおりである。)の塩化カルバモイル誘導体と反応させ、
分離後に、一般式(Ia)及び(Ib)
- 式(Ia)の化合物
Wは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、C1−C6−アルコキシ基もしくはC1−C6−フルオロアルコキシ基を表し、
Yは、(N2)の位置にあり、C1−C6アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子又はC1−C6−アルキル基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキル−S(O)−基、C1−C6アルキル−S(O)2−基もしくはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の原子又は基によって場合により置換され、
C4−C5位置の結合は、二重又は単結合であり、
R1及びR2は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、ベンジル基又はC1−C6−アルキル基を表し、さもなければ、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子とともに、C1−C6−アルキル基又はベンジル基により場合により置換された複素環を形成する)を調製する方法であって、
一般式(Va)の化合物
を、一般式 ClC(W)NR1R2の塩化カルバモイル誘導体(式中、W、R1及びR2は、上記の一般式(Ia)において定義されたとおりである)と、塩基の存在下で、反応させ、続いて、二重結合を形成するために、C4−C5位の単結合を場合により脱水素化することを特徴とする、前記調整方法。 - 式(Va)の化合物
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、C1−C6−アルコキシ基もしくはC1−C6−フルオロアルコキシ基を表し、
Yは、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子又はC1−C6−アルキル基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキルチオ基、C1−C6−アルキル−S(O)−基、C1−C6−アルキル−S(O)2−基もしくはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の原子又は基により置換される)。 - 式(Vb)の化合物
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−フルオロアルキル基、C1−C6−アルコキシ基もしくはC1−C6−フルオロアルコキシ基を表し、
Yは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子又はC1−C6−アルキル基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキルチオ基、C1−C6−アルキル−S(O)−基、C1−C6−アルキル−S(O)2−基又はC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の原子又は基により置換される)。 - 請求項1ないし4の何れか一項に記載の式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、又は式(I)の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1ないし4の何れか一項に記載の式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される少なくとも1つの賦形剤とを含むことを特徴とする薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0405055A FR2870239B1 (fr) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR0405055 | 2004-05-11 | ||
PCT/FR2005/001154 WO2005121099A1 (fr) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007537212A JP2007537212A (ja) | 2007-12-20 |
JP2007537212A5 JP2007537212A5 (ja) | 2012-02-02 |
JP4909889B2 true JP4909889B2 (ja) | 2012-04-04 |
Family
ID=34947852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007512277A Expired - Fee Related JP4909889B2 (ja) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | 2h−又は3h−ベンゾ[e]インダゾール1−イルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療的使用 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7501449B2 (ja) |
EP (1) | EP1747201B8 (ja) |
JP (1) | JP4909889B2 (ja) |
KR (1) | KR101165483B1 (ja) |
CN (1) | CN100577648C (ja) |
AR (1) | AR049090A1 (ja) |
AT (1) | ATE411295T1 (ja) |
AU (1) | AU2005251982B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0508563A (ja) |
CA (1) | CA2557942C (ja) |
CR (1) | CR8570A (ja) |
CY (1) | CY1108710T1 (ja) |
DE (1) | DE602005010418D1 (ja) |
DK (1) | DK1747201T3 (ja) |
EC (1) | ECSP066810A (ja) |
ES (1) | ES2315898T3 (ja) |
FR (1) | FR2870239B1 (ja) |
HK (1) | HK1104288A1 (ja) |
HR (1) | HRP20090012T3 (ja) |
IL (1) | IL177632A (ja) |
MA (1) | MA28372A1 (ja) |
NO (1) | NO20064073L (ja) |
NZ (1) | NZ549330A (ja) |
PL (1) | PL1747201T3 (ja) |
PT (1) | PT1747201E (ja) |
RS (1) | RS50724B (ja) |
RU (1) | RU2379293C2 (ja) |
SI (1) | SI1747201T1 (ja) |
TN (1) | TNSN06258A1 (ja) |
TW (1) | TWI349004B (ja) |
UA (1) | UA85866C2 (ja) |
WO (1) | WO2005121099A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200607244B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2007088528A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Microtubule targeting agents |
CL2008000793A1 (es) * | 2007-03-23 | 2008-05-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de dihidroindazol; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno del hierro. |
AR097138A1 (es) * | 2013-07-15 | 2016-02-24 | Basf Se | Compuestos plaguicidas |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
FR2741073B1 (fr) * | 1995-11-09 | 1997-12-12 | Synthelabo | Derives de 4,5-dihydroimidazo(1,2-a)pyrrolo(1,2,3-cd) benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
ID16283A (id) * | 1996-03-20 | 1997-09-18 | Astra Pharma Prod | Senyawa yang berguna dibidang farmasi |
ZA9810490B (en) * | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
WO2002020492A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Neurogen Corporation | Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor |
FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
2004
- 2004-05-11 FR FR0405055A patent/FR2870239B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-09 AR ARP050101865A patent/AR049090A1/es unknown
- 2005-05-10 ES ES05770962T patent/ES2315898T3/es active Active
- 2005-05-10 EP EP05770962A patent/EP1747201B8/fr active Active
- 2005-05-10 RS RSP-2009/0012A patent/RS50724B/sr unknown
- 2005-05-10 NZ NZ549330A patent/NZ549330A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 KR KR1020067018339A patent/KR101165483B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 JP JP2007512277A patent/JP4909889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-10 AU AU2005251982A patent/AU2005251982B2/en not_active Ceased
- 2005-05-10 CA CA2557942A patent/CA2557942C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-10 SI SI200530546T patent/SI1747201T1/sl unknown
- 2005-05-10 PL PL05770962T patent/PL1747201T3/pl unknown
- 2005-05-10 PT PT05770962T patent/PT1747201E/pt unknown
- 2005-05-10 DK DK05770962T patent/DK1747201T3/da active
- 2005-05-10 AT AT05770962T patent/ATE411295T1/de active
- 2005-05-10 WO PCT/FR2005/001154 patent/WO2005121099A1/fr active Application Filing
- 2005-05-10 CN CN200580007686A patent/CN100577648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-10 DE DE602005010418T patent/DE602005010418D1/de active Active
- 2005-05-10 RU RU2006132325/04A patent/RU2379293C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 BR BRPI0508563-2A patent/BRPI0508563A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 TW TW094114981A patent/TWI349004B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-10-05 UA UAA200609699A patent/UA85866C2/uk unknown
-
2006
- 2006-08-15 TN TNP2006000258A patent/TNSN06258A1/fr unknown
- 2006-08-22 IL IL177632A patent/IL177632A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-24 CR CR8570A patent/CR8570A/es unknown
- 2006-08-29 EC EC2006006810A patent/ECSP066810A/es unknown
- 2006-08-29 MA MA29294A patent/MA28372A1/fr unknown
- 2006-08-30 ZA ZA2006/07244A patent/ZA200607244B/en unknown
- 2006-09-11 NO NO20064073A patent/NO20064073L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-10-13 US US11/549,293 patent/US7501449B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-28 HK HK07109361.5A patent/HK1104288A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-12 HR HR20090012T patent/HRP20090012T3/xx unknown
- 2009-01-14 CY CY20091100042T patent/CY1108710T1/el unknown
- 2009-01-27 US US12/360,535 patent/US8114899B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-11 US US13/348,241 patent/US8258168B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4909889B2 (ja) | 2h−又は3h−ベンゾ[e]インダゾール1−イルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療的使用 | |
JP2002518392A (ja) | Gaba受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリミジン類 | |
JP5277208B2 (ja) | 3−ヘテロアリール−3,5−ジヒドロ−4−オキソ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド誘導体、それらの製造、および治療におけるそれらの適用 | |
EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
EP1874777B1 (fr) | Dérivés de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EA006251B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4H-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | |
MXPA06009859A (en) | 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
JP4328875B2 (ja) | アルキル−8−ニトロキサンチン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110920 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20111206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120116 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150120 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |