UA77273C2 - 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4oxo-4h-pyridazino[4,5-?]indol-1-acetamide derivatives, their production and therapeutic use - Google Patents
3-heteroaryl-3,5-dihydro-4oxo-4h-pyridazino[4,5-?]indol-1-acetamide derivatives, their production and therapeutic use Download PDFInfo
- Publication number
- UA77273C2 UA77273C2 UA20041008012A UA20041008012A UA77273C2 UA 77273 C2 UA77273 C2 UA 77273C2 UA 20041008012 A UA20041008012 A UA 20041008012A UA 20041008012 A UA20041008012 A UA 20041008012A UA 77273 C2 UA77273 C2 UA 77273C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- general formula
- atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- -1 heteroaryl halide Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 239000008609 bushi Substances 0.000 claims 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMLUCPALPKNOV-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyridazine Chemical class C1CNN=CC1 BGMLUCPALPKNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVCKVBVYNBJJE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BOVCKVBVYNBJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWHXTKGVNXDOF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 VNWHXTKGVNXDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOFSRVHZJTWDE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(Cl)=O UUOFSRVHZJTWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- UTBCRHAMJFMIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(Cl)=O UTBCRHAMJFMIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101150008563 spir gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується похідних З-гетероарил-3,5-дигідро-4-оксо-4Н-піридазин(4,5-В|індол-1-ацетаміду.
Відомі похідні З,5-дигідропіридазині4,5-б)індолу, описані у УУО-А-9906406 та УУО-А-0044384, мають спорідненість іп мйго до периферійних бензодіазепінових рецепторів (РВК або р-ділянок). Усе ще існує необхідність шукати та створювати продукти, які демонструють гарну активність іп мімо. Винахід відповідає цій цілі забезпеченням новими сполуками, які демонструють спорідненість іп мйго та іп мімо до периферійних бензодіазепіновий рецепторів. 70 Винахід, по-перше, охоплює сполуки загальної формули (І), наведеної нижче. Винахід також охоплює способи отримання сполук загальної формули (1).
Подалі винахід охоплює сполуки, які можна використовувати, особливо як інтермедіати синтезу сполук загальної формули (І). Винахід додатково охоплює застосування сполук загальної формули (І), особливо у медичних продуктах або у фармацевтичних композиціях. 12 Сполуки винаходу описують загальною формулою (1): хв ма й п й ел с З З 5 ' рено Я з яні те й
А рах щі: я
ШЕ ХКлслрий дк ЗК йн
КО ше й Ж пов в якій со
Х представляє атом гідрогену або галогену, їм
Ку представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл,
Б» та Кз кожна незалежно представляють гідроген або (С -СДалкіл, або, інакше, Бо та Кз разом з атомом СМ нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або їм 4-(С.4-С.)алкілпіперазиніл, а
Неї представляє гетероароматичну групу типу піридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піримідинілу, і - піразинілу або піридазинілу, яка може мати один або більше атомів галогену та/або одну або більше (С4-С)алкіл- та/або (С.-С.)алкокси-груп.
Сполуки винаходу можуть існувати у вигляді основи або кислотно-адитивних солей Такі адитивні солі « складають частину винаходу. Ці солі виготовлені переважно з фармацевтично прийнятних кислот, хоча солі інших кислот, наприклад, корисних для очищення або виділення сполук формули (І), також складають частину ші с винаходу. м Сполуки формули (І) можуть також існувати у вигляді гідратів або сольватів; точніше - у вигляді асоціатів » або сполук з однією або більше молекулами води або розчинником. Такі гідрати та сольвати також складають частину винаходу.
У контексті представленого винаходу - атом галогену представляє флуор, хлор, бром або йод; -1 (С4-С/)алкільна група представляє лінійну або розгалужену насичену аліфатичну групу, що містить від 1 до 4 атомів карбону, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил та трет-бутил; іме) (С4-С/)алкокси-група представляє оксигеновий радикал, що містить від 1 до 4 атомів карбону, який є -1 50 заміщеним алкільною групою, яка описана вище.
Серед передбачених винаходом сполук формули (І) переважними сполуками є сполуки, в яких: с» Х представляє атом галогену; та/або
Ку представляє (С.-С)алкіл; та/або
Е» та Кз, незалежно, представляють (С .-СЛ)алкіл, або інакше К»о та Кз, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, складають піролідиніл або 4-( С.-С.)алкілпіперазиніл; та/або о Неї представляє гетероароматичну групу типу піридинілу, яка може нести один або більше атомів галогену та/або одну або більше (С.-С.)-алкіл та/або (С.-С)алкокси-груп. їмо) Сполуки, для яких усі Х, К 4, Ко, Кз та Неї є, як визначено вище, у підгрупах переважних сполук, більш конкретно, а серед цих - сполуки, в яких Х представляє атом хлору, Кі представляє метил. 60 Серед передбачених винаходом сполук формули (І) є, наприклад, наступні сполуки винаходу: 1: 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-в)індол-1-ацетамд 2: 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазин(і4,5-в|Ііндол-1-ацетамід гідрохлорид (1:1)
З: 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-в|індол-1-ацетамід 65 гідрохлорид (1:1) 4: 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазин(і4,5-в|індол-1-ацетамід
5: 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазин(і4,5-в|індол-1-ацетамд 6: 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-в|індол-1-ацетамід гідрохлорид (1:1) 7: 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-4-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-в|індол-1-ацетамід гідрохлорид (1:1) 8: 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(б-метилпирідин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиніІ4,58|індол-1-ацетамід 9: 7-хлор-М,М-діетил-5-метил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазин(і4,5-в|індол-1-ацетамід 10. 7/0. З-метил-1-(2-(7/-хлор-5-метил-3-(піридин-З-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-5)індол-1-ілІацет-1-ил|піпер азин гідрохлорид (1:1) 11:.1-(2-(7-хлор-5-метил-3-(піридин-3-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазин(4,5-В|індол-1-іл|ацет-1-іл|піролідин 12: 1-(2-(7/-хлор-5-метил-3-(піридин-4-іл)-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазин(4,5-В|індол-1-іл|ацет-1-іл|піролідин 7/5 Підрохлорид (171)
Сполуки загальної формули (І) можна одержати за процесами, які ілюстровані тут нижче. На завершення опису інтермедіати (Ії), (ПІ), (ІМ) та (М) показані у схемі нижче. с (8) со їч- с ча і - « ші с з -І -І іме) - 50 сю
Ф) іме) 60 б5 да
ИН
2 сер як ат і с-Яо я сл Я
ВІ нин : кВ зе аея 1 Шк; р ке я кл а ух х М ок ЧИ свй хро Щи нен с
Я: КТЯИКИ ж. дьшой си і и
ЕВ її. ри ся і ха с
Ко ВА ще заст тв й" Я
Пи ще Як с.
Бе вдо пк сан й ЯН щей зи сито гри ст ай ее пе рей пишних ЗЕ
Б спір тен ри сх Щ дк й и:
Я аг с й еоовщо о
Ех тд с. с АД я Н вх, я ДН во ех вм . й де
Б КО Сира г й м С ж о мих з норки сранй в ла Но ення а ч- з ве Кт я Я й пня Ге ява Не с ря А те п чі м; ви Й Е я Мк до їх - ис тент и пед оо: С т ною ВК АК: с ої Ко яісй й
Е - сект Ша Й ї де те
Е «й. 1. Я лях тя о ві КИ ЩЕ Й Щи нрнкания 2 Я і в ре не кор пав з р 4 г ст з я Е- - х сфе КМ г ; ЕЕ ойнжею Ер: ЖК 8 ее Б: шк: с у р ж. С
І й Ка
Г БІ Іде Кг "» те 5 В я Ще я її ЗА. я М ій Й хр р ООМя Де с о С ца ех сь о -І БЕ Я ТМ: : т
Шо Зк, кА р де ме с 20 міфи неї ге р -і я ви: гі - й РК жиу с
Ен ще Шейк МНК вик сб» ля; т в Б
НЯ ю- Ся я Ж ей а щ 25 Сполуку загальної формули (ІІ), у якій Х та К. визначені вище, а К' представляє (С 4-С/)алкіл, обробляють
ГФ) З-хлор-3-оксопропаноатом загальної формули СІСОСНЬСООМ", у якій К" представляє (С 4-СД)алкіл, у юю дихлоретані, при навколишній температурі у присутності кислоти Льюіса, наприклад, тетрахлориду титану, і отримують естер двохосновної кислоти загальної формули (ПІ).
Щоб одержати сполуку загальної формули (ІМ), кетоестерну функціональну групу естеру двохосновної 60 кислоти загальної формули (Ії) конвертують у кетоамідну дією аміну загальної формули НМК»К», у якій К» та Кз визначені вище, у присутності каталізатора - 4-(диметиламіно)піридину. Згідно з першим способом отримання сполуку загальної формули (ІМ) обробляють у полярному розчиннику в присутності кислоти гетероарилгідразином, що дає амід загальної формули (І). Згідно з другим способом отримання сполуку загальної формули (ІМ) обробляють гідразином при нагріванні у такому розчиннику, як толуол, у присутності бо каталітичної кількості кислоти, що утворює піридазиноїндол загальної формули (М). Остаточно реакцію
М-арилування виконують на піридазиноїндолі загальної формули (М) у присутності гетероалілгалогеніду, або інакше, похідного гетроалілборонової кислоти та такої солі металу, як сіль міді, що дає сполуку загальної формули (1).
Застосовані вище реагенти є у продажу або описані у літературі, або інакше їх можна одержати способами, які описані тут, або які відомі фахівцям. Більш детально: похідне боронової кислоти, що має гетероароматичну групу, одержують способом, що відомий у літературі (Зупій. Соттип. 1996, 26, 3543 та МО9803484).
Отримання початкової сполуки загальної формули (Ії) описано у документі МУ-А-0044751 у випадку, де Х є атом хлору. У випадку, де Х є атом флуору, сполуку загальної формули (Ії) одержують аналогічно, починаючи від 70 метил-6б-флуороіндол-2-карбоксилату, який описано у літературі |У. Мед. Спет. 2000, 43, 47011.
Винахід також охоплює сполуки загальної формули (ЇЇ), в ї свя тд ис їі г зе
З тм ре і мать в іч в якій
Х представляє атом гідрогену або галогену,
Ку представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл,
К та К", незалежно, представляють (С.-СДалкіл, які корисні як інтермедіати для отримання сполук загальної формули (1). с
Винахід додатково охоплює сполуки загальної формули (ІМ), г) «йди. ЯЕНХ се в ше нин о » ик ссання Й М тп алейни Ше: й рес тик ве ІРА сч
Ж ж ї- в якій ча
Х представляє атоми гідрогену або галогену
Ку представляє атом гідрогену або (С.-С)алкіл
К представляє (С.4-С.)алкільну групу,
Е» та Кз, кожна незалежно одна від другої, представляють атом гідрогену або (С .4-С.)-алкіл, або інакше Ко « та Кз, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або З с 4-(С4-С,)-алкілпіперазиніл, які застосовують як інтермедіати для отримання сполуки загальної формули (1).
Винахід подалі охоплює сполуки загальної формули (М) :з» гаї те най я песен РЕД 41 з Мі Же зок де в, бю» г й і: ша
КУ в якій
Х представляє атом гідрогену або галогену, К. представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, Ко та Кз, кожна незалежно одна від другої, представлять атом гідрогену або (С 4-С/)алкіл, або інакше К»о та Кз, разом з атомом (Ф) нітрогену, до якого вони приєднані складають піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або ка 4-(С4-С,)-алкілпіперазиніл, які застосовують, як інтермедіати для отримання сполук загальної формули (1).
Наступні приклади ілюструють отримання деяких сполук винаходу. Ці приклади не лімітують, а тільки бо ілюструють винахід. Численні сполуки у поєднанні з тими, що надані у таблиці подалі, і прикладами, ілюструють хімічні структури та фізичні властивості деяких сполук у відповідності з винаходом. Елементний мікроаналіз та спектри ІЧ та ЯМР підтверджують структури отриманих сполук.
Приклад 1 (Сполука 1). 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазині(І4,5-в|індол-1-ацетамід 65 1.1 Метил 6б-флуоро-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат 6090 суспензія 7,9г (197ммол) гідриду натрію (заздалегідь промитого петролейним ефіром) та З36,1г (17бммол)
метил б-флуоро-1Н-індол-2-карбоксилату (що містить від 10 до 2095 етил б-флуоро-1Н-індол-2-карбоксилату) у 250мл М,М-диметилформаміду перемішують при навколишній температурі 2год. Потім добавляють 12мл (193ммол) йодистого метилу у 5Хбмл М,М-диметилформаміді та суміш перемішують при навколишній температурі 12год.
Усе виливають у суміш лід/вода. Добавляють дихлорметан та водну фазу нейтралізують соляною кислотою (1М). Органічну фазу відокремлюють, промивають водою, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелем сумішшю розчинників (циклогексан/дихлорметан: 50/50-0/1100 потім дихлорметан/етилацетат: 100/0-70/30). Виділяють 32,7г 7/0. А 7Оммол) білої сполуки метил б-флуор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату, що містить від 10 до 2095 етил б-флуор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату. 1.2 Метил 3-(б-флуор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-3-оксопропаноат
Порціями б,бБмл (бОммол) метил З-хлор-3-оксо-пропаноату добавляють до розчину б,бмл (бОммол) тетрахлориду титану у вВОмл 1,2-дихлоретану. Суміш перемішують при навколишній температурі ЗО хвилин.
Добавляють розчин 5г (24,1ммол) метил б-флуоро-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату (що містить від 10 до 2090 етил 6б-флуоро-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату), одержаного у етапі 1.1, і суміш перемішують при 402С 20год.
Суміш виливають у льодяну воду та екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу відокремлюють, промивають водою, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском.
Залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: циклогексан/дихлрометан: 90/10-0/100, потім - дихлорметан/етилацетат 100/0-50/50). Отримують 13г твердої пасти, що містить початкову сполуку. Це використовують, як воно є, (У цьому ж вигляді її використовують)??? у залишку синтезів. 1.3. М,М-диметил-3-Іб-флуор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-3-оксопропанамід
Потік газоподібного диметиламіну пропускають у суміш 13г (44 4ммол) метил 3-Іб-флуор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-3-оксо-пропаноату, одержаного на етапі 1.2, та 02г с (1,6Зммол) 4-(М,М-диметил)амінопіридину у ЗОмл толуолу. Негайно приладжують конденсатор, увінчаний балонною колбою, і розчин перемішують при 1002С 20год. Суміш охолоджують до навколишньої температури та о концентрують під зниженим тиском. Добавляють 200мл дихлорметану, воду та гідрохлоридну кислоту (1Н).
Органічну фазу відокремлюють, промивають водою, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелеміелюент: «У циклогексан/дихлрометан: 50/50, потім - дихлорметан/етилацетат 100/0 до 0/100). Виділяють 4,6бг (14ммол) жовтої твердої речовини, яку використовують, як вона є, у залишку синтезів. т 1.4. 7-флуор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(пирід-2-ил)-3,5-дипдро-4Н-піридазин(і4,5-б|індол-1-ацетамід сі
Розчин 1,4г (4, Іммол)
М,М-диметил-3-(б-флуор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-3-оксх)пропанаміду, одержаного на етапі 1.3, - у 4Омл абсолютного етанолу нагрівають під зворотним холодильником 22год. з кількома краплинами льодяної ч- оцтової кислоти та 1,4г (12,в8ммол) 2-піридилгідразину.
Суміш охолоджують та концентрують під зниженим тиском. Добавляють воду та 200мл дихлорметану. Розчин гідроксиду натрію добавляють до рН 210. Органічну фаза відокремлюють, промивають водою, висушують над « сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на Колонці із силікагелем у суміші розчинників (дихлорметан/етилацетат: від 100/0 до 0/100, потім - щ- с етилацетат/метанол: від 100/0-90/10). Одержаний продукт потім хроматографують на нейтральній алюмінієвій ц колонці у суміші розчинників (дихлорметан/етилацетат: від 100/О до 0/100, потім - етилацетат/метанол: від "» 100/0 до 90/10). Отримують тверду речовину, яку промивають діетиловим етером. Виділяють 0,25г (0,6бммол) білої твердої сполуки.
Температура плавлення: 222-2232С; МН": 380. -і Приклад 2 (Сполука 6) - 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-в|індол-1-ацетамід гідрохлорид 2.1 етил 3-Іб-хлор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-3-оксопропаноат ко Розчин б,2мл (48,4ммол) етил З-хлор-3З-оксопропаноату в 7/Омл 1,2-дихлоретану охолоджують до 0960. -1 50 Маленькими порціями 5,З3мл (48,3ммол) добавляють тетрахлорид титану й суміш перемішують при 0 2 30 хвилин. Добавляють розчин 4,3г (19,2ммол) метил б-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату у Збмл сю 1,2-дихлоретану та суміш перемішують при навколишній температурі 12год. Це виливають у лід/воду та екстрагують дихлорметаном. Відокремлюють органічну фазу, промивають водою, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: циклогексан/(етилацетат: 90/10-80/20). Отримують тверду жовту речовину, яку
ГФ! розпорошують у гептані та потім в ізопро-піловому етері. Одержують 2,84г (8,4мол) твердої кремового кольору сполуки. о 2.2. 3-І(б-хлор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-З3-іл|-М,М-диметил-3-оксопропанамід
Потік газоподібного диметиламіну пропускають у суміш 15г (44 4ммол) етил бо 3-Іб-хлор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-3-оксо-пропаноату, одержаного она етапі 2.1, та 02г (1,63ммол) 4-(М,М-диметил) амінопирідину у 10О0мл толуолу. Негайно приладжують конденсатор, увінчаний балонною колбою, і розчин перемішують при 10092 під зниженим тиском 20год. Суміш охолоджують до навколишньої температури та концентрують під зниженим тиском і залишок хроматографують на колонці із силікагелем (елюент: циклогексан/дихлрометан: 50/50, потім дихлорметан/етилацетат: 100/0 до 0/100). бо Отримують 3,8г твердого жовтого препарату, який перекристалізовують із суміші дихлорметан/етилацетат.
Виділяють 1,8г (5,3ммол) твердої жовто-білої речовини. 2.3 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-в|індол-1-ацетамід
Розчин 1,7г (52ммол) 3-Іб-хлор-2-(метосикарбонт)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-М,М-диметил-З-оксопропанаміду, одержаного на етапі 2.2, у 150мл толуолу нагрівають при 909С 24год. у присутності 1,8мл (З36,8ммол) моногідрат гідразину та каталітичної кількості п-толуолсульфонової кислоти. Суміш охолоджують, нерозчинний продукт збирають фільтрацією та промивають водою і потім діїззопропіловим етером та висушують під приведеним тиском. Виділяють 1,70Ог (5,2ммол) білої твердої сполуки. Температура плавлення: 230020. 2.4 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазин(і4,5-В|індол-1-ацетамід 70 гідрохлорид 0,2г (0,6Зммол) 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-В|індол-1-ацетамід, одержаного на етапі 2.3, розчиняють у 15мл М-метилпіролідону. При навколишній температурі та під атмосферою аргону вводять 0,11мл (1,4ммол) піридину, О,19мл (1,4ммол) триетиламіну, їг молекулярного сита, 0,24г (1,3ммол) ацетату міді та 0,22г (14ммол) 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксоборинану. Після 24год. реакції нерозчинну 75 фракцію видаляють фільтрацією та розчин змішують з 0,1їмл (1,4ммол) піридину, або 0,19мл 1,4ммол) триетиламіну, їіг молекулярного сита, 0,24г (1,3ммол) ацетату міді та 0,22г (14ммол) 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксоборинану. Подалі реакційну суміш перемішують 24год. Нерозчинну фракцію видаляють фільтрацією й фільтрат концентрують під зниженим тиском, видаляючи розчинник. Добавляють дихлорметан та воду. Водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічні фази об'єднують та промивають 2о водою. їх висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: дихлорметан, потім етилацетат/метанол: від 100/0 до 80/20). Одержану тверду речовину розчиняють у суміші дихлорметан/метанол. Добавляють етилацетат і суміш частково концентрують. Тверде виділяють фільтрацією та перекристалізовують із суміші етанолу та дихлорметану. Одержують 110мг білого твердого су т-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-В|індол-1-ацетаміду (Сполука 5).
Температура плавлення: 255-256260. і)
Гідрохлорид утворюють розчиненням виділеної вище твердої речовини у суміші метанолу та дихлорметану та добавленням 5Н розчину гідрохлоридної кислоти у пропан-2-олі. Після перекристалізації з етанолу виділяють 0,09г (0,20ммол) твердої білої сполуки. со
Температура плавлення: 250-2522С: Ман": 396. їч-
Приклад З (Сполука 10). 4-метил-1-(2-(7/-хлор-5-метил-4-окса-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазин(і4,5-В|Ііндол-1-іліІацет-1-ил|п с іперазин гідрохлорид (1:1) їм 3.1. І3-(б-хпор-2-метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-З3-іл|-3-оксопропіон-1-іл|-4-метилпіперазин
Розчин 2,84г (вВ4ммол) етил 3-І(б-хлор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-З-оксопропаноату, їч- одержаного на етапі 2.1 прикладу 2, нагрівають у 1ббмл толуолу під зворотним холодильником 12год. у присутності З,/мл (Заі4ммол) М-метил піперазину та 11О0мг (0, Уммол) 4-(М,М-диметиламіно)піридину. Суміш охолоджують до навколишньої температури. Добавляють 100мл дихлорметану, вОмл води та 1Омл 2095 водного « аміаку. Відокремлюють органічну фазу, водну фазу екстрагують дихлорметаном (2 рази по 100мл) та об'єднують органічні фази. їх промивають водою, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під ші с зниженим тиском ота залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: м дихлорметан/метанол: 100/0 до 90/10). Отримують 1,68г (4,3ммол) жовтого масла. я 3.2. 4-метил-1-(2-(7/-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазин(і4,5-5)індол-1-ілІіацет-1-ил|піперазин
Розчин 1,68г (4,3ммол) |3-І(б-хлор-2-(метосикарбоніл)-1-метил-1Н-індол-3-іл|-3-оксопропіон-1-іл|)-4-метилпіперазину, одержаного на - етапі 3.1, нагрівають у ВОмл толуолу при 90922 24год. у присутності 1,/7мл (Збммол) гідразин моногідрату та -1 каталітичної кількості п-толуолсульфонової кислоти. Суміш охолоджують і нерозчинну фракцію збирають фільтрацією, промивають водою, потім - ізопропіловим етером та висушують під зниженим тиском. Виділяють іме) 1,43г (3,вммол) білої твердої сполуки. - 50 Температура плавлення: х3002С. 3.3 с» 4-метил-1-(2-(7/-хлор-5-метил-4-оксо-3-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-б)індол-1-іл)ацет-1-илі|піпе разин гідрохлорид (1:1)
О,45г (1,2ммол) 59 д-метил-1-(2-(7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-В|індол-1-іл)ацет-1-ил|піперазину,
ГФ) одержаного на етапі 3.2, розчиняють у ЗОмл М-метилпіролідону. При навколишній температурі та під атмосферою аргону вводять 0,2мл (2,4ммол) піридину, 0,34мл (2,4ммол) триетиламіну, 0,30г молекулярного о сита, 0,44г (24ммол) ацетату міді та 0,39г (2,4ммол) 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксоборинану. Після 24год. реакції фільтрацією видаляють нерозчинну фракцію та добавляють до розчину 0,2мл (2,4ммол) піридину, або 60 0,З4мл (2,4ммол) триетиламіну, 0,30г молекулярного сита, 0,44г (2,4ммол) ацетату міді та 0,39г (2,4ммол) 2-(піридин-3-іл)-1,3,2-діоксоборинану. Подалі реакційну суміш перемішують 24год. Нерозчинні фракції видаляють фільтрацією та фільтрат концентрують під зниженим тиском до видалення розчинника. Добавляють дихлорметан та воду. Водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічні фази об'єднують та промивають водою. Їх висушують над сульфатом натрію та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають бо Хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол: від 100/0 до 90/10). Отримують білу тверду речовину, гідрохлорид якої утворюють її розчиненням у суміші пропан-2-олу з метанолом та додаванням 0,1М розчину гідрохлоридної кислоти у пропан-2-олі. Після перекристалізації із суміші пропан-2-олу та метанолу, виділяють 0,34г (0,7Оммол) білої твердої сполуки.
Температура плавлення: 2872 (розклад); МАН": 451.
Приклад 4 (Сполука 8). 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(б-метил)-3,5-дигідро-4Н-піридазиніІ4,5-б|індол-1-ацетамід 04г (1,25ммол) 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигідро-4Н-піридазині4,5-вІіндолі-ацетаміду одержаного на етапі 2.3 у прикладі 2, розчиняють у 45мл М-метилпіролідону. При навколишній температурі та під атмосферою аргону 70 вводять 0,2мл (2,5ммол) піридину, 0,З35мл (2,5ммол) триетиламіну, 0,40г молекулярного сита, 0,45г (2,5мМмол) ацетату міді та О,80г (3,бммол) 4,4,5,5-тетраметил-2-(6-метилпирідин-3-іл)-1,3,2-діоксоборинану. Після 24год. протікання реакції до розчину добавляють 0,2мл (2,5ммол) піридину, О,ЗбБмл (2,5ммол) триетиламін, 0,40г молекулярного сита, 0,45г (2,5ммол) ацетату міді та О,8ог (3З3,бммол) 4,4,5,5-тетраметил-2-(6-метилпирідин-3-іл)-1,3,2-діоксоборинану. Реакційну суміш подалі перемішують 24год. 75 Нерозчинні фракції видаляють фільтрацією та фільтрат концентрують під зниженим тиском, видаляючи розчинник. Добавляють дихлорметан та воду. Водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічні фази об'єднують та промивають водою. Їх висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол: від 100/0 до 80/20). Отримують тверду речовину, яку перекристалізовують із суміші ізопропанол/метанол.
Виділяють 0,12г (0,29ммол) білої твердої сполуки.
Температура плавлення: 253-2552С; Ман": 410.
Таблиця нижче ілюструє хімічні структури та фізичні властивості деяких сполук винаходу. У колонці "Сіль" цієї таблиці "НС!" представляє гідрохлорид, "-" представляє сполуку у вигляді основи. Молярні співвідношення кислота:основа показані оберненими. Абревіатура розкл. означає, що при даній температурі тверда речовина СМ розкладається. чан 7 ре У я г
Ко е ЗМЩ
ШКО Ме. - ке ре ис смій сій и ЗМ см
Шах До Я ЖК
ОВ кот де ВИ і Й ян а. нову лов винний -
ЩІ Ї МЕ руля НІ ли Ши
М З
Бест; ьаюніся г пря . й ВЕ Я іх шк ях Й лиса Я ванни Ул у с сн І МИ я зт пд 0 ШЕ ой. арте пені рр тк ов ет в пили пра в ТЕЖ си нн
Ек ЖИ а щ-- 2-25 тв І. ай Б сет Ес пр ЕР ви льш і По сти й; Го плн су А стос МУ Робити др ди ЧЕН Метр нти БЕ іп но п р но
Г?, зни се Ї Ек Те ННЯ НН 0 Я ВАВ -І ко - 50
Фе (Ф) ко бо б5 їй 6. сх : Нй ма, | пт . бржеочя
Сполуки винаходу складають предмет фармакологічних тестів, сполуки демонструють свою перевагу як м субстанції з терапевтичною активністю. Сполуки винаходу також демонструють характеристики розчинності у воді, які сприяють ефективній активності іп мімо. с
Дослідження зв'язування | ЗНІКо5-4864 з периферійними бензодіазепіновими рецепторами (РВЕ або їм р-ділянками).
Зо Визначено афінність сполук винаходу стосовно РВК або р-ділянок (ділянки зв'язування периферійного типу в. на бензодиіазепінах). Р-ділянки рецепторів мембран можна селективно мітити та інкубувати у присутності
ІЗНІко5-4864. Сполуки винаходу складають предмет дослідження іп мійго відносно їх афінності до цих рецепторів. «
Використовують самців пацюків Зргадое-Оаумлеу (Ша Стедо) вагою 180-30Омг. Після декапітації видаляють нирку і тканину гомогенізують при 42С, використовуючи гомогенізатор Роїуїгоптм, 2хвил при 6/10 максимальної но) с швидкості у 35 об'ємах 50мМ МанНоРО) - фосфатного буферу при рН, що відрегульовано МаНоРО, до 7,5. :з» Гомогенат мембран фільтрують через сітку та розбавляють буфером у 10 разів. | ЗНІКо5-4864 (специфічна активність: 70-90ОКі/ммол; Мем Епдіапа Мисіеаг) при концентрації О,бнм інкубують у присутності 1О0Омкл гомогенату мембрани у кінцевий об'єм тїмл буфера, що містить тестовану сполуку. Після інкубації при 02С на -1 що Згод. мембрани регенерують фільтрацією на фільтрах МУ/пайтап СБ/Втм, промивають 2 рази 4,5 мл холодного (02С) інкубаційного буфера. Розмір радіоактивності, одержаної від фільтра, визначають рідинною сцинтиграфією. і Для кожної концентрації досліджуваної сполуки визначають процент інгібування зв'язування | ЗНІКо5-4864, а ка потім концентрацію ІКео, концентрацію, яка інгібує специфічне зв'язування на 5095. Показники ІК бо найкращих сполук винаходу знаходяться у межах від Інм до 200нм. Таким чином сполуки винаходу є лігандами з афінністю і до рецепторів периферійного бензодіазепину. с» Дослідження нейротропної активності.
Тестування виживання мотонейронів після розрізу лицевого нерва у пацюків віком 4 доби.
Після ураження лицевого нерва у недорозвинених пацюків мотонейрони лицевих ядер гинуть внаслідок апоптозу. Виживання нейронів визначали шляхом гістологічних і нейрональних розрахунків. Недорозвинених 4 денних пацюків анестезують пентобарбі-талом (Змг/кг інтраперитонально). Правий лицевий нерв відокремлюють іФ) і розрізають при його виході із шилососцевидного отвору. Після пробудження молодих пацюків повертають до ко матері і лікують 7 діб одною або двома дозами від 1 до 10 на добу мг/кг перорально, або інтраперитонально дозами від 1 до 1Омг/кг. Через 7 днів після ушкодження, тварин декапітують та головний мозок заморожують в бо ізопентані при -409С. Лицеві ядра ріжуть у кріостаті на секції по 1Омкм. Мотонейрони фарбують крезил фіолетовим та рахують, використовуючи Нівіотм з програмним забезпеченням (Віосоттм).
У цій моделі сполуки винаходу підвищують виживання нейронів приблизно від 10 до 30905.
Результати тестувань показують що сполуки винаходу сприяють регенерації нерву.
Тому сполуки згідно з винаходом можна використати для отримання медичних продуктів. 65 Таким чином, згідно з іншими його аспектами, винахід охоплює медичні продукти, які містять сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль або інакше гідрат або сольват сполуки формули (1).
Ці медичні продукти знаходять застосування у терапії, особливо для попередження та/або лікування таких периферійних невропатій різних типів, як травматичні або ішемічні невропатії, інфекційні, алкогольні, лікарняні або генетичні невропатії, та такі стани моторних нейронів, як спінальні аміотрофії та бічний аміотрофічний склероз. Ці медичні продукти можуть також знайти застосування у лікуванні нейродегенеративних хвороб центральної нервової системи, гострого типу, як-то церебральні судинні травми та черепні та медулярні травми, . або хронічного типу, як-то автоїмунні хвороби (розсіяний склероз), хвороба Альцгеймера, хвороба
Паркінсона та деякі інші хвороби, в яких застосування нейротропних факторів, як передбачають, матиме 7/0 Терапевтичний ефект.
Сполуки винаходу також можна використати у лікуванні гострої або хронічної ниркової недостатності, гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, ішемії серця та серцевої недостатності, інфаркту міокарду, ішемії нижніх кінцівок, спазму коронарних судин, стенокардії, патологій, пов'язанійх з клапанами серця, запалювальних хвороб серця, побічних ефектів, обумовлених кардіотоксичними медікаментами, або наслідків /5 берцевої хірургії, атеросклерозів та тромбоемболічних ускладнень, рестенозів, відторгнення трансплантату або нездужань, пов'язаних з некоректною проліферацією або некоректною міграцією клітин гладеньких м'язів.
Крім того, останні дані у літературі показують, що периферійний бензодіазепіновий рецептор може грати головну роль у регуляції проліферації клітини та процесах злоякісного переродження. Взагалі та у порівнянні з нормальною тканиною, підвищену концентрацію периферійних бензодіазепинових рецепторів спостерігають у різних типах пухлин та раку.
В астроцитомах людини ступінь експресії периферійних бензодіазепинових рецепторів корелює зі ступенем злоякісності пухлини, проліфераційним індексом та виживаністю пацієнтів. У церебральних пухлинах людини підвищення чисельності периферійних бензодіазепинових рецепторів використане як діагностична індикація у медичному відображенні та як терапевтична мішень для кон'югатів, утворених з ліганду периферійного сч бензодіазепинового рецептору та цитостатичних ліків. Високу концентрацію периферійних бензодіазепинових рецепторів також спостерігають в оваріанальних карциномах та при раку молочної залози. Щодо останнього, то і) показано, що ступінь експресії периферійних бензодіазепинових рецепторів стосується агресивного потенціалу пухлини; більше того, присутність агоністу периферійного бензодіазепинового рецептора стимулює ріст лінії раку молочної залози. с зо Сукупність цих результатів, які допускають шкідливу функцію периферійних бензодіазепинових рецепторів у процесі злоякісного переродження, складають відповідну основу для пошуку синтетичних лігандів, специфічних - до периферійних бензодіазепинових рецепторів, які здатні до блокування їх дії. От же сполуки можна с використати для лікування пухлин та раку. Периферичні бензодіазепинові рецептори також присутні у шкірі та у цьому аспекті сполуки, які можна використати згідно з винаходом, можна також використати для профілактики - або лікування стресів шкіри. ї-
Під стресами шкіри розуміють різні ситуації, які здатні викликати пошкодження, особливо епідерми, незалежно від факторів, що викликають стрес. Цей фактор може бути внутрішнім та/або зовнішнім відносно тіла, як-то хімічний або вільно-радикальний фактор, або інший зовнішній, як-то ультрафіолетове опромінювання.
Таким чином, сполуки, які можна використати згідно з винаходом, призначені для запобігання та захисту « подразнення шкіри, сухих бляшок, еритем, втрати відчуття, відчуття жару, свербежу шкіри та/або слизових, або в с старіння, та їх також можна використати у таких розладах шкіри, як наприклад, псоріаз, пруригінозні хвороби, . герпес, фотодерматоз, атонічний дерматит, контактний дерматит, лишаї, свербіж, укуси комах, у фіброзах та а інших колагенових гнійних розладах, у імунологічних розладах або інакше - у таких дерматологічних станах, як екзема, Сполуки винаходу також можна використати для запобігання та лікування хронічних запалень, особливо ревматоїдних артритів. -І Відповідно іншим своїм аспектам винахід охоплює фармацевтичні композиції, які містять, як активну складову, принаймні одну сполуку загальної формули (І). Ці фармацевтичні композиції містять ефективну дозу
Ш- принаймні однієї сполуки винаходу у вигляді основи, фармацевтична прийнятної солі, сольвату або гідрату та, ко як варіант, у комбінації з принаймні одним, фармацевтична прийнятним наповнювачем. Названі наповнювачі підбирають відповідно до фармацевтичної форми бажаного способу застосування серед звичних наповнювачів,
Ш- які відомі фахівцям. 4) У фармацевтичних композиціях винаходу для перорального, під'язичного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, локального, інтратрахеального, інтраназального, трансдермального, внутрішньоочного або ректального застосування наведену вище активну складову загальної формули (І), або її сіль, сольват або гідрат - за відповідністю, можуть застосувати тварини та люди для профілактики або лікування наведених вище розладів та хвороб у вигляді суміші з принаймні одним стандартним фармацевтичним (Ф, наповнювачем. ка Ліки для застосування можуть бути, наприклад, у вигляді таблеток, желатинових капсул, гранул, порошків, пероральних або ін'єкційних розчинів або суспензій, трансдермальних пластирів, форм для сублінгвального, бо внутришньоротового, інтратрахеального, внутрішньоочного, інтраназального застосування або інгаляційного, місцевого, трансдермального, підшкірного, внутріщдньом'язового внутрішньовенного, ректального застосування, або імплантатів. Для місцевого застосування можна розглядати креми, гелі, мазі, лосьйони або примочки для очей. Ці фармацевтичні форми одержують способами, що є звичними у рамках проблеми.
Названі окремі форми є дозовані таким чином, щоб забезпечити добове застосування від 0,001 до 20мг 65 активної складової на кг ваги тіла, залежно від фармацевтичної форми. Можуть бути специфічні випадки, в яких відповідними є вищі чи нижчі дози; таке дозування не є поза рамками винаходу. У відповідності із загальною практикою, дозування, прийнятне для кожного пацієнта, визначає лікар-клініцист згідно зі способом застосування, вагою та реакцією пацієнта.
Представлений винахід згідно з іншими його аспектами також охоплює спосіб лікування наведених вище патологій, який містить, згідно з винаходом, призначення пацієнту ефективних доз сполуки або одної з його фармацевтично прийнятних солей або гідратів або сольватів.
Claims (15)
1. Сполука загальної формули (І) по БУ, че: Ве 9) сх я Й -
с. «й» з: ЗНИЩ хх
Ще. 2 кот в я нако ВЕ пе я ни т ки Се тех Е се Ей ік С пізня кре пес В; д у
20. НЯ зл Ж що? ща «ще р ія сор ств Щ ще В деле ся Її со кл со р що ТА в якій Х представляє атом гідрогену або галогену, Ку представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, ЕР» та Кз, незалежно, представляють атом гідрогену або (С.-СЛДалкіл, або інакше ме) 2 З 174 Ко та Кз, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, складають піролідиніл, піперидиніл, ч- морфолініл або 4-(С.4-С.,)алкілпіперазиніл, а Неї представляє гетероароматичну групу, таку як піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піримідиніл, с піразиніл або піридазиніл, яка може нести один або більше атомів галогену та/або один або більше М
(С.4-С)алкілів та/або (С.4-С/)алкоксилів у формі основи або кислотно-адитивної солі, або у формі гідрату або 32 сольвату. -
2. Сполука за п. 1, де Х представляє атом галогену.
3. Сполука за п. 1 або 2, де К. представляє (С.-С)алкіл.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де Ко та Кз незалежно представляють (С.-СДалкіл, або інакше К» та Ку, « разом з атомом нітрогену, до якого вони поєднані, складають піролідиніл або 4-(С.-С.)алкілпіперазиніл. -
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Неї представляє гетероароматичну групу типу піридинілу, яка може с нести один або більше атомів галогену та/або один або більше (С.-С.)алкілів та/або (С.-С)алкоксилів. з»
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Х представляє атом хлору, а К. представляє метильну групу.
7. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) а: що) - сте ПАН кох» «КА гу кот ю : т Бе Якак за - 50 Ж сах НО, вк лети ру е ЯЕ с ще я й Як дере ее у в, ще ій ния жк Щ ще з ле Я У нд т с роя Здне зо ТА о я Я дж НВ іме) 7 в якій во Х представляє атом гідрогену або галогену,
К. представляє атом гідрогену або (С.4-С.)алкіл, ЕК» та Кз незалежно представляють атом гідрогену або (С .4-С,)алкіл, або інакше Ко та Кз, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані складають піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або 4-(С.4-С.)алкілпіперазиніл, а 65 Неї представляє гетероароматичну групу типу піридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу, яка може нести один або більше атомів галогену та/або один або більше
(С.-С.)алкілів та/або (С.-С.)алкоксилів, згідно зі способом сполуку загальної формули (ІМ) ще (М хи ти ; 2 г суч яго І пк Меч ЩЕ с ій дае р уж а де ШО асалечнив ія Ейай нд рег Я те Ше ж Що ще ВК сн Ех ї. і ПЕН «Інк ЕЕ в якій Х, Ку, К»о та Кз визначені у п.7, К представляє (С ).4-С)/)алкіл, піддають реакції з гетероарилгідразином у полярному розчиннику в присутності кислоти.
8. Спосіб за п. 7, де сполуку загальної формули (ІМ) 00 Ж (М) І ще Бен ійЖ; ор сх генна дня дея Ге) ха йо у ен Б Ма рнку я «Інк со ча я, х х в якій Х, К., Ко», Кз визначені у п.7, а К' є (С4-С/Д)алкіл, одержують реакцією сполуки загальної формули (ЇЇ) с БЕ (т) ше м й я Же 1 п педа же ие цій вті реа С Сас, М « мч их вавнвни еН зе: ек пн : сей шести ча ІМ ЕІ ча - с ЕЕ пиши и т в якій - Х, Ку визначені у п.7, а КК є (С.4-СД)алкіл, К" представляє (С.4-С.)алкіл, з аміном загальної формули НМК»оКз, - в якій Ко та Кз визначені у п.7, у присутності каталізатора - 4-(диметиламіно)піридину.
9. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) дк са що) мета : з ч ве СК Жиняктгя ИМЯ ту їй 5 Бі в сан Не с г і
Кк. я ше содеех вій я з сте Х оре ет ел сви ХЕ лорд щ в. в якій 65 Х представляє атом гідрогену або галогену, Ку представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл,
ЕК» та Кз незалежно представляють атом гідрогену або (С .4-С,)алкіл, або інакше Ко та Кз разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані складають піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або 4-(С.4-С.)алкілпіперазиніл, а Неї представляє гетероароматичну групу типу піридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу, яка може нести один або більше атомів галогену та/або один або більше
(С.-С.)алкілів та/або (С.-С.)алкоксилів, згідно зі способом проводять М-гетероарилування сполуки загальної формули (М) в Ще Ше : 70 ще в нт лі ЕОМ ШЕ ХК же НЕ ля В йо 5: ї. кс ДИ й зв я Я сти Ел Кекси у пе Бе
5. КЕ ре кя в якій Х, Кі, Ко та Кз визначені вище, у присутності гетероарилгалогеніду або іншого похідного с гетероарилборонової кислоти та солі металу, наприклад солі Си. Ге)
10. Спосіб за п. 9, де сполуку загальної формули (М) зер (у) Не З: СЯ ' но о Я ств ін іх я кт та х В с еко СЕ З ШЕ В. рт чнн ав рч- удвстлній? її СЯ Я ся і - Ж котли е Ж Є, з ся рес сг: Й Са зас : Щек ТОК тА Косі ух « Кен не З "з в якій Х, К.4, Ко» та Кз визначені У п.9, одержують реакцією сполуки загальної формули (ІМ) я Й з І , (М) Вже з, і зееквя я Же КК ее -І шо вся лек АЕнй сх і кож зі; пл нів діденвсте зи де; Я У ще ях де с ко ЖК йо у пен Б и Ящ я Ще те риття " отут - 50 а ве че АНЯ с сю» ца: т, в якій Ге! Х, Кі, Ко, Кз визначені у п.9, К представляє (С 4-С/)алкіл, із гідразином нагріванням у толуолі у присутності каталітичної кількості кислоти. де
11. Сполука загальної формули (1) 60 б5 а , (І) ср Ж йо ТА "ДН Я КК ке ПЕ едонвся но. в чів пеня й ще нс: з х Я; р ТИ и Я ий ж зола С ж ой яв, пт: нини НЕ я 706 Буші но в якій Х представляє атом гідрогену або галогену, Ку представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, К та К" незалежно представляють (С.-С.)алкіл.
12. Сполука загальної формули (ІМ)
. 2 ЩО й п ще тв, рес де М Не десерт У ік ес ятк НЕ ше ов ня «я За сна Я й Преси етики о) й ож. я, й Тк но че в якій Х представляє атом гідрогену або галогену, с Ку представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, м К представляє (С.4-С.алкіл, ЕК» та Кз незалежно представляють атом гідрогену або (С .4-Су/)алкіл, або інакше Ко та Кз, разом з атомом їх» нітрогену, до якого вони приєднані складають піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або 4-(С.4-С.)алкілпіперазиніл.
13. Сполука загальної формули (М) « нкеней М як. щі ) ще «НВ, - ря те в с ню ц Ку яЖ а ще : нт В Бек ще У
Б У. св Ж ун воли г я з СЯ -І о за Зм з че сан кіс се : ся р ж яд -І 50 ря ж! т - с» 5 в якій Х представляє атом гідрогену або галогену, Ку представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл,
(Ф. Ко та Кз незалежно представляють атом гідрогену або (С .-С/)алкіл, або інакше Ко та Кз, разом з атомом ГІ нітрогену, до якого вони приєднані складають піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або 4-(С.4-С.)алкілпіперазиніл. во
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат чи сольват названої сполуки, для її використання як медичного продукту.
15. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить принаймні одну сполуку формули (І) за будь-яким із пп. 1-6 або фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат чи сольват цієї сполуки, як варіант, комбіновану з принаймні одним фармацевтично прийнятним наповнювачем. бо тріїгя я " : " " : : пов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о со їч- с ча і - ші с ;»
-І -І іме) - 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0204158A FR2838124B1 (fr) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2003/001027 WO2003082874A2 (fr) | 2002-04-03 | 2003-04-02 | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77273C2 true UA77273C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=28052083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041008012A UA77273C2 (en) | 2002-04-03 | 2003-02-04 | 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4oxo-4h-pyridazino[4,5-?]indol-1-acetamide derivatives, their production and therapeutic use |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7235554B2 (uk) |
| EP (1) | EP1492792B1 (uk) |
| JP (2) | JP4575670B2 (uk) |
| KR (1) | KR100975999B1 (uk) |
| CN (2) | CN100406459C (uk) |
| AT (1) | ATE321763T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003240930B2 (uk) |
| BR (1) | BR0309018A (uk) |
| CA (1) | CA2481460C (uk) |
| CY (1) | CY1104998T1 (uk) |
| DE (1) | DE60304327T2 (uk) |
| DK (1) | DK1492792T3 (uk) |
| EA (1) | EA007219B1 (uk) |
| ES (1) | ES2261940T3 (uk) |
| FR (1) | FR2838124B1 (uk) |
| HK (2) | HK1102371A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040911B1 (uk) |
| IL (2) | IL164257A0 (uk) |
| IS (1) | IS2483B (uk) |
| ME (2) | MEP23708A (uk) |
| MX (1) | MXPA04009635A (uk) |
| NO (1) | NO329426B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ535741A (uk) |
| PL (1) | PL372617A1 (uk) |
| PT (1) | PT1492792E (uk) |
| RS (1) | RS51244B (uk) |
| UA (1) | UA77273C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003082874A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200407945B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080255065A1 (en) * | 2004-08-18 | 2008-10-16 | Genesense Technologies, Inc. | Small Interfering Rna Molecules Against Ribonucleotide Reductase and Uses Thereof |
| JP2009504752A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | シェーリング コーポレイション | 治療剤としての縮合三環式ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト |
| JP2012516327A (ja) * | 2009-01-30 | 2012-07-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法 |
| CN105330665B (zh) * | 2015-11-04 | 2017-10-03 | 衡阳师范学院 | 一种抑制激肽释放酶klk7的化合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2754262B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788696B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2811990A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2833953B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
-
2002
- 2002-04-03 FR FR0204158A patent/FR2838124B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 UA UA20041008012A patent/UA77273C2/uk unknown
- 2003-04-02 DK DK03730299T patent/DK1492792T3/da active
- 2003-04-02 PT PT03730299T patent/PT1492792E/pt unknown
- 2003-04-02 ES ES03730299T patent/ES2261940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 MX MXPA04009635A patent/MXPA04009635A/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 AU AU2003240930A patent/AU2003240930B2/en not_active Ceased
- 2003-04-02 BR BR0309018-3A patent/BR0309018A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 CA CA2481460A patent/CA2481460C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 ME MEP-237/08A patent/MEP23708A/xx unknown
- 2003-04-02 US US10/509,695 patent/US7235554B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 KR KR1020047015629A patent/KR100975999B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 JP JP2003580339A patent/JP4575670B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 DE DE60304327T patent/DE60304327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 AT AT03730299T patent/ATE321763T1/de active
- 2003-04-02 ME MEP-2008-237A patent/ME00081B/me unknown
- 2003-04-02 EA EA200401146A patent/EA007219B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 IL IL16425703A patent/IL164257A0/xx unknown
- 2003-04-02 CN CNB038122227A patent/CN100406459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 RS YUP-869/04A patent/RS51244B/sr unknown
- 2003-04-02 EP EP03730299A patent/EP1492792B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 CN CNB2006101003182A patent/CN100543016C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 NZ NZ535741A patent/NZ535741A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 PL PL03372617A patent/PL372617A1/xx unknown
- 2003-04-02 WO PCT/FR2003/001027 patent/WO2003082874A2/fr active Application Filing
-
2004
- 2004-09-23 IL IL164257A patent/IL164257A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-30 IS IS7478A patent/IS2483B/is unknown
- 2004-09-30 NO NO20044153A patent/NO329426B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-01 ZA ZA2004/07945A patent/ZA200407945B/en unknown
- 2004-10-04 HR HRP20040911 patent/HRP20040911B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-04 HK HK07108859.6A patent/HK1102371A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-10-04 HK HK05108771A patent/HK1074632A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-29 CY CY20061100885T patent/CY1104998T1/el unknown
-
2007
- 2007-05-16 US US11/749,342 patent/US7323467B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-10-04 US US11/867,366 patent/US7405306B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-06-20 US US12/143,059 patent/US20080255129A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-22 JP JP2010141683A patent/JP5277208B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111116492B (zh) | 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途 | |
| CA2516824A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives | |
| KR100737090B1 (ko) | 축합 이미다졸륨 유도체 | |
| KR20180114057A (ko) | 피리미딘 7-원 고리 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도 | |
| WO2019011228A1 (zh) | 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用 | |
| JP5277208B2 (ja) | ３−ヘテロアリール−３，５−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド誘導体、それらの製造、および治療におけるそれらの適用 | |
| US8258168B2 (en) | 2H or 3H-benzo[E]indazol-1-YL carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| CN114008030A (zh) | 用作nlrp3调节剂的稠合的1,2-噻唑和1,2-噻嗪 | |
| JPH11501623A (ja) | ピリミド［４，５−ｂ］インドール | |
| EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
| WO2022171088A1 (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| JP2008536901A (ja) | １Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール誘導体、これらの調製及び治療的使用 | |
| CN104804016A (zh) | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
| CN107304188A (zh) | 一种氘代激酶选择性抑制剂及其应用 | |
| KR102096679B1 (ko) | 화합물의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
| BR112019023480A2 (pt) | derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidina como inibidores de quinase jack | |
| CN116947821A (zh) | 一种化合物及其在制备jak激酶抑制剂中的用途 | |
| MXPA06009859A (en) | 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| TW201043630A (en) | Purine derivatives and anticancer agent using the same |