CN116947821A - 一种化合物及其在制备jak激酶抑制剂中的用途 - Google Patents

一种化合物及其在制备jak激酶抑制剂中的用途 Download PDF

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CN116947821A
CN116947821A CN202310425760.6A CN202310425760A CN116947821A CN 116947821 A CN116947821 A CN 116947821A CN 202310425760 A CN202310425760 A CN 202310425760A CN 116947821 A CN116947821 A CN 116947821A
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高超
傅新元
白秀峰
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Chengdu Kendite Biopharmaceutical Technology Co ltd
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Chengdu Kendite Biopharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种化合物及其在制备JAK激酶抑制剂中的用途，属于医药领域。该化合物的结构如式II所示。本发明提供的化合物能够有效抑制JAK激酶的活性，特别地，化合物1能够选择性的与TYK2结合，可以作为选择性TYK2激酶抑制剂。本发明提供的化合物在制备JAK激酶抑制剂，以及在制备预防和/或治疗与JAK激酶活性有关的疾病(包括免疫缺陷病、过敏性疾病、炎症、肿瘤等)的药物中具有广阔的应用前景。

Description

一种化合物及其在制备JAK激酶抑制剂中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种化合物及其在制备JAK激酶抑制剂中的用途。
背景技术
JAK激酶(Janus kinase)是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶的一个家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAK-STAT(转录蛋白的信号转导和激活剂，SignalTransducer and Activator of Transcription proteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。许多证据表明，JAK-STAT信号传导通路在很多疾病的发病机理中起到不可或缺的驱动作用，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎、红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化、干燥综合征、银屑病、斑秃和白癜风等；过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎和湿疹等等。因此，利用高效的小分子对JAK激酶活性进行抑制可以阻断参与炎症反应的细胞因子介导的信号通路，从而控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和/或过敏性炎症性疾病。
申请号为201980075052.6的中国专利申请公开了一类作为蛋白激酶抑制剂的化合物，例如其实施例2制备的化合物：该化合物能够有效抑制JAK1的活性。但是，一方面，该化合物对JAK1的抑制活性有待进一步提高；另一方面，该化合物无法选择性的抑制TYK2。实际上，目前已上市或处在临床研究的很多抑制剂分子对JAK激酶家族成员的选择性都不高，可能会出现不同程度的毒性反应。因此，设计合成出选择性高，毒性反应小的JAK激酶抑制剂对抗肿瘤药物的研发具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物及其在制备JAK抑制剂中的用途。
本发明提供了一种化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
其中，A环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
m选自0、1、2；
R1各自独立地选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素；
p选自0、1、2；
E选自NHCO、CONH、CO、NH、NHCH2CO；
R3选自氢、硝基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、NH2、CONHR3a、NHCOR3a、NHR3a、COR3a、L1OH，R3a选自C1～5烷基、C1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基，L1选自无或C1～4亚烷基；
Y3选自NH；
R0选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、L2OH、L2NH2、CHO；L2选自无或C1～4亚烷基；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和环烷基、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和杂环基、未被取代或被R2a取代的5～6元芳基、未被取代或被R2a取代的5～6元杂芳基，R2a选自C1～5烷基、C1～5烷氧基；
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、SO2R4a、SR4a；R4a选自C1～5烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式III-1、III-2或III-3所示：
其中，A环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
m选自0、1、2；
R1各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素；
p选自0、1、2；
R3选自氢、硝基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、NH2、CONHR3a、NHCOR3a、NHR3a、COR3a、L1OH，R3a选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基，L1选自无或C1～2亚烷基；
R0选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、L2OH、L2NH2、CHO；L2选自无或C1～2亚烷基；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和环烷基、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和杂环基、未被取代或被R2a取代的5～6元芳基、未被取代或被R2a取代的5～6元杂芳基，R2a选自C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、SO2R4a、SR4a；R4a选自C1～3烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式IV-1或IV-2所示：
其中，A环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
m选自0、1、2；
R1各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～3烷基。
进一步地，所述3～6元饱和杂环基中的杂原子为O、S、N中的一个或两个以上；
所述5～6元杂芳基选自
进一步地，所述化合物的结构如式V-1所示：
其中，B环选自选自
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～3烷基。
进一步地，所述化合物的结构选自：
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物在制备JAK激酶抑制剂中的用途。
进一步地，所述JAK激酶选自JAK1、JAK2、JAK3、TYK2中的一种或两种以上。
进一步地，JAK激酶抑制剂为选择性JAK1抑制剂、选择性JAK2抑制剂、选择性JAK3抑制剂或选择性TYK2抑制剂。
进一步地，所述JAK激酶抑制剂是预防和/或治疗免疫缺陷病、过敏性疾病、炎症、肿瘤、神经退行性疾病的药物。
进一步地，所述免疫缺陷病为自身免疫性疾病；优选地，所述自身免疫性疾病为：风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、干燥综合征、红斑狼疮、慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、1型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、寻常天疱疮、类天疱疮、肺出血肾炎综合征、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症或急性特发性多神经炎；
所述过敏性疾病为哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、湿疹；
所述肿瘤为子宫颈癌、肺癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、白血病、肾癌、睾丸癌、胰腺癌或脑胶质瘤；
所述神经退行性疾病为：脑损伤、脑缺血、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病或脊髓小脑共济失调。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明化合物中，环上的取代基位点画在环内时，表示该取代基可以在该环上的任意位点进行取代。例如，式II所示化合物中，R0、R1、R2可以在各自对应环的任意位点进行取代。
式II所示化合物中，Y3为NH，当R0的取代位点在Y3处时，Y3上的氢被取代，式II所示化合物为当的取代位点在Y3处时，Y3上的氢被取代，式II所示化合物为
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～5烷基是指包含1～5个碳原子的直链或支链的烷基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。
“杂稠环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基。例如，“3～6元环烷基”指环碳原子数为3～6的饱和环烷基，举例如：
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。例如，“3～6元饱和杂环基”指环原子数为3～6的饱和杂环基，举例如：
“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
“其溶剂合物”指本发明化合物与溶剂形成溶剂合物，其中，所述溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
本发明提供的化合物能够有效抑制JAK激酶的活性，特别地，化合物1能够选择性的与TYK2结合，可以作为选择性TYK2激酶抑制剂。
本发明提供的化合物在制备JAK激酶抑制剂，以及在制备预防和/或治疗与JAK激酶活性有关的疾病(包括免疫缺陷病、过敏性疾病、炎症、肿瘤等)的药物中具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：制备化合物1
(1)制备化合物1-7
将化合物1-1(1.5g)、化合物1-3(1.1g)、Pd118(201mg)、碳酸钾(2.56g)、1,4-二氧六环(12.5ml)和水(2.5ml)加到50ml双颈瓶中，氮气置换三次，加热至100℃反应16小时。TLC板监测反应完全，冷却至室温，加入15ml水，乙酸乙酯(3×15ml)萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶粉拌样，层析柱分离，得到化合物1-7(770mg,3.82mmol,62.0％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(br s,1H),8.65(s,1H),7.84(dd,J＝0.8,7.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝2.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.53(dd,J＝2.1,3.0Hz,1H),4.01(s,3H).
(2)制备化合物1-4
将化合物1-7(900mg)溶于20mlDMF，置于0℃，加入氢化钠(272mg)，搅拌10分钟，加入碘甲烷(838mg)，常温反应5小时。TLC板监测反应完全，加入20ml水，乙酸乙酯(3×20ml)萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，层析柱分离，得到化合物1-4(600mg,2.39mmol,52.6％)
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.65(dd,J＝1.1,7.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(dd,J＝1.0,7.3Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),6.52(d,J＝3.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.55(s,3H).
(3)制备化合物1-5
将化合物1-4(600mg)溶于20ml DMF，加入NIS(763mg)，常温反应1小时。TLC板监测反应完全，加入20ml水，乙酸乙酯(3×30ml)萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶粉拌样，层析柱分离，得到化合物1-5(900mg,2.44mmol,86.2％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝1.0,7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.58(s,3H).
(4)制备化合物1
将化合物1-5(350mg)、化合物1-6(274mg)、Pd118(67.5mg)、碳酸钾(429mg)、1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)加到25ml双颈瓶中，氮气置换三次，加热至80℃反应12小时。TLC板监测反应完全，冷却至室温，加入20ml水，乙酸乙酯(4×20ml)萃取四次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶粉拌样，层析柱分离，得到化合物1。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),8.30(dd,J＝1.1,7.6Hz,1H),8.27-8.20(m,2H),7.78(dd,J＝1.4,6.7Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),4.00(s,3H),3.64(s,3H),2.18-2.09(m,1H),1.12-0.97(m,4H).
实施例2：制备化合物2
将化合物1-1(5mmol,1.22g)、化合物2-2(5mmol,573mg)、四(三苯基膦)钯(0.5mmol,578mg)和碳酸钾(10mmol,1.38g)依次添加到反应容器，氮气置换三次，微波加热至90℃，反应1.5h。过滤，用乙酸乙酯萃取反应液。将萃取得到的乙酸乙酯相用饱和食盐水洗两次，减压浓缩，柱层析分离纯化得到中间体2-3(930mg,95.3％)。
将中间体2-3(930mg，4.76mmol)溶于四氢呋喃(20mL),冰浴。在5℃下，向反应溶液中加入氢化钠(240mg),在5℃下搅拌10min，室温搅拌两小时后，向反应溶液中加入碘甲烷(1.06g)，室温下，反应6小时。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应溶液，减压浓缩得到未纯化中间体2-4(983mg，98.7％)。
在室温下，将中间体2-4(983mg，4.7mmol)溶于DMF，向反应液中加入N-碘代丁二酰亚胺(1.3g)，室温反应6小时。TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液。将萃取得到的乙酸乙酯相用饱和食盐水洗两次，减压浓缩，柱层析分离得到中间体2-5(670mg，42.5％)。
将中间体2-5(67mg，0.2mmol)，化合物1-6(58mg，0.2mmol)，1,1，-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钾(55mg，0.4mmol)依次添加到反应容器，氮气置换三次，微波加热至90℃，反应1.5h。过滤，用乙酸乙酯萃取反应液。将萃取得到的乙酸乙酯相用饱和食盐水洗两次，减压浓缩，TLC分离纯化得到化合物2(12mg，16.2％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.99(d,J＝4.9Hz,2H),8.54(s,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.12–8.07(m,1H),7.97(s,1H),7.56(t,J＝4.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),3.50(s,3H),1.40–1.33(m,1H),0.90–0.80(m,4H).
ESI-MS:m/z＝370.3[M+H]+
实施例3：制备化合物3
将中间体2-5(335mg，1mmol)和化合物3-1(320mg，1mmol)，1,1，-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(73mg0，0.1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)溶于1,4-二氧六环和水(5：1)中，氮气置换三次，微波加热至90℃，反应1.5h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液。将萃取得到的乙酸乙酯相用饱和食盐水洗两次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC分离纯化得到中间体3-2(85mg，21.1％)。
将中间体3-2(85mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷，常温下，缓慢加入0.4mL三氟乙酸，室温反应6小时。TLC监测反应完全后，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液至溶液为中性。用二氯甲烷萃取反应溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC分离纯化得到中间体3-3(60mg，99.7％)。
将中间体3-3(60mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mL)溶于二氯甲烷，将反应体系冰浴冷却至5摄氏度，缓慢滴加化合物3-4(59.4mg,0.4mmmol)，室温反应5小时。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，TLC分离纯化得到化合物3(27mg，32.6％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.99(d,J＝4.9Hz,2H),8.57(s,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(t,J＝4.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),3.80(dt,J＝11.5,3.6Hz,4H),3.51(s,3H),2.80(dt,J＝11.1,5.9Hz,1H),1.61–1.47(m,4H).
ESI-MS:m/z＝414.2[M+H]+.
实施例4：制备化合物4
将中间体3-3(50mg，0.17mmol)，三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷，将反应体系冰浴冷却至5℃，缓慢滴加化合物4-1(49.8mg，0.34mmmol)，室温反应5小时。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，TLC分离纯化得到化合物4(20mg，28.6％)。
ESI-MS:m/z＝412.2[M+H]+.
实施例5：制备化合物5
将化合物1-1(480mg)、化合物1-3(320mg)、Pd(Pph3)4(200mg)、碳酸钾(520mg)、1,4-二氧六环(15ml)和水(3ml)加到50ml双颈瓶中，氮气置换三次，加热至100℃反应5小时。TLC板监测反应完全，冷却至室温，加入100ml水，乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶粉拌样，层析柱分离，得到化合物1-7(320mg)。
将化合物1-7(320mg)溶于20ml四氢呋喃，置于0℃，加入氢化钠(80mg)，搅拌10分钟，加入碘甲烷(350mg)，常温反应2小时。TLC板监测反应完全，加入100ml水，乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物1-4(260mg)。
将化合物1-4(260mg)溶于20mlDMF，加入NIS(280mg)，常温反应1小时。TLC板监测反应完全，加入100ml水，乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶粉拌样，层析柱分离，得到化合物1-5(320mg)。
将化合物1-5(320mg)、化合物3-1(280mg)、Pd(PPh3)4(100mg)、碳酸钾(280mg)、1,4-二氧六环(12ml)和水(2.5ml)加到50ml双颈瓶中，氮气置换三次，加热至100℃反应5小时。TLC板监测反应完全，冷却至室温，加入100ml水，乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶粉拌样，层析柱分离，得到化合物5-1(120mg)。ESI-MS:m/z＝405.2[M+H]+。
将化合物5-1(120mg)溶于10ml二氯甲烷，加入三氟乙酸(0.5ml)，25℃反应1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至弱碱性，分离有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物5-2(90mg)。
将化合物5-2(90mg)溶于10ml二氯甲烷，置于0℃，加入三乙胺(0.5ml)和化合物3-4(50mg)，25℃反应2小时，浓缩反应液，制备板分离，得到化合物5(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.72(s,1H),8.72(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),4.05(s,3H),3.51(s,3H),2.75(dd,J＝10.8,5.9Hz,1H),2.59(dd,J＝10.7,4.4Hz,4H),1.89(dd,J＝12.0,4.7Hz,4H).ESI-MS:m/z＝417.2[M+H]+.
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：化合物和激酶的结合亲和力测定
1.实验方法
使用KINOMEscan筛选平台确定化合物1与激酶的结合亲和力(Kd，nM)，以已知化合物Deucravacitinib为对照。结果如表1所示。
2.实验结果
表1.化合物对JAK2(JH2)和TYK2(JH2)结合亲和力
从表1可以看出，本发明化合物1能够选择性地与TYK2结合。
实验例2：化合物对TYK2(JH2)的抑制活性测试
1.实验方法
用HTRF assay检测了化合物对TYK2(JH2)的IC50值，结果如表2所示。
2.实验结果
表2.化合物对TYK2(JH2)的抑制活性
化合物 IC50(nM)
Deucravacitinib 0.14
化合物1 21.01
化合物2 43.23
化合物3 2268.45
化合物4 516.24
化合物5 709.30
从表2可以看出，本发明化合物1、2、3、4、5能够有效抑制TYK2，其中，化合物1、2、4、5的抑制活性更佳，化合物1、2的抑制活性最佳。
实施例3:激酶选择性测试
1.实验方法
使用Eurofins DiscoverX公司的KINOMEscan筛选平台测试了化合物1对135种激酶及相关突变体的选择性，测试浓度为1000nM。该化合物活性的测定是基于其相对于阴性对照(如DMSO)从固相载体上置换激酶的能力。结果以％Ctrl表示，未与激酶相互作用的化合物相对于对照被报告为100％的信号，而完全结合并从固相载体上置换激酶的化合物相对于对照被报告为0％的信号。因此，％Ctrl数值越低表示该化合物与激酶的结合能力越强。
2.实验结果
表3.化合物1的激酶选择性
表3的数据显示，化合物1在1000nM的测试浓度下对TYK2(JH2)展现出很强的结合能力(％Ctrl＝0)，其他％Ctrl<35的激酶有ABL1(H396P)-nonphosphorylate，ABL1(Q252H)-phosphorylated，ABL1(T315I)-phosphorylated，FLT3(ITD,D835V)。说明化合物1能够选择性地与TYK2(JH2)结合。
综上，本发明提供了式II所示化合物及其在制备JAK激酶抑制剂中的用途。本发明提供的化合物能够有效抑制JAK激酶的活性，特别地，化合物1能够选择性的与TYK2结合，可以作为选择性TYK2激酶抑制剂。本发明提供的化合物在制备JAK激酶抑制剂，以及在制备预防和/或治疗与JAK激酶活性有关的疾病(包括免疫缺陷病、过敏性疾病、炎症、肿瘤等)的药物中具有广阔的应用前景。

Claims (10)

1.一种化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
其中，A环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
m选自0、1、2；
R1各自独立地选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素；
p选自0、1、2；
E选自NHCO、CONH、CO、NH、NHCH2CO；
R3选自氢、硝基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、NH2、CONHR3a、NHCOR3a、NHR3a、COR3a、L1OH，R3a选自C1～5烷基、C1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基，L1选自无或C1～4亚烷基；
Y3选自NH；
R0选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、L2OH、L2NH2、CHO；L2选自无或C1～4亚烷基；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、卤素、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和环烷基、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和杂环基、未被取代或被R2a取代的5～6元芳基、未被取代或被R2a取代的5～6元杂芳基，R2a选自C1～5烷基、C1～5烷氧基；
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1～5烷基、C1～5烷氧基、SO2R4a、SR4a；R4a选自C1～5烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III-1、III-2或III-3所示：
其中，A环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
m选自0、1、2；
R1各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素；
p选自0、1、2；
R3选自氢、硝基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、NH2、CONHR3a、NHCOR3a、NHR3a、COR3a、L1OH，R3a选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基，L1选自无或C1～2亚烷基；
R0选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、L2OH、L2NH2、CHO；L2选自无或C1～2亚烷基；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和环烷基、未被取代或被R2a取代的3～6元饱和杂环基、未被取代或被R2a取代的5～6元芳基、未被取代或被R2a取代的5～6元杂芳基，R2a选自C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、SO2R4a、SR4a；R4a选自C1～3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式IV-1或IV-2所示：
其中，A环选自3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
m选自0、1、2；
R1各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～3烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述3～6元饱和杂环基中的杂原子为O、S、N中的一个或两个以上；
所述5～6元杂芳基选自
5.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式V-1所示：
其中，B环选自选自
n选自0、1、2；
R2各自独立地选自氢、C1～3烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构选自：
7.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-6任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物在制备JAK激酶抑制剂中的用途；优选地，所述JAK激酶选自JAK1、JAK2、JAK3、TYK2中的一种或两种以上。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：JAK激酶抑制剂为选择性JAK1抑制剂、选择性JAK2抑制剂、选择性JAK3抑制剂或选择性TYK2抑制剂。
10.根据权利要求8-9任一项所述的用途，其特征在于：所述JAK激酶抑制剂是预防和/或治疗免疫缺陷病、过敏性疾病、炎症、肿瘤、神经退行性疾病的药物；
优选地，所述免疫缺陷病为自身免疫性疾病；更优选地，所述自身免疫性疾病为：风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、干燥综合征、红斑狼疮、慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、1型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、寻常天疱疮、类天疱疮、肺出血肾炎综合征、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症或急性特发性多神经炎；
优选地，所述过敏性疾病为哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、湿疹；
优选地，所述肿瘤为子宫颈癌、肺癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、白血病、肾癌、睾丸癌、胰腺癌或脑胶质瘤；
优选地，所述神经退行性疾病为：脑损伤、脑缺血、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病或脊髓小脑共济失调。
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