CN111825700A - 一种吡嗪并噻唑类化合物、其应用及含其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡嗪并噻唑类化合物、其应用及含其的药物组合物。本发明提供了一种如式A所示的吡嗪并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，本发明的吡嗪并噻唑类化合物具有较佳的SHP2抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡嗪并噻唑类化合物、其应用及含其的药物组合物。
背景技术
SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。目前的研究表明SHP2介导肿瘤发生的机制主要包括：1、作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖；同时，SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生；2、作为PD-1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导。已有研究表明，SHP2是PD-1信号传导的下游分子，它不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。
已经在多种人类疾病中识别到了PTPN11基因中的突变和随后在SHP2中的突变，包括努南(Noonan)综合征、豹斑综合征(Leopard Syndrome)、幼年型粒-单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓样白血病以及乳腺癌、肺癌、结肠癌等。因此，SHP2代表了用于治疗肿瘤的靶标。
本发明的化合物满足了对抑制SHP2活性小分子的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的SHP2抑制剂的结构较为单一的缺陷，因此，本发明提供了一种吡嗪并噻唑类化合物、其应用及含其的药物组合物。本发明的吡嗪并噻唑类化合物具有较佳的SHP2抑制活性。
本发明提供了一种如式A所示的吡嗪并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐；
其中，
R1和R2中的一个为H，另一个为-N(R1-1)(R1-2)、
R1-1和R1-2独立地为H、甲基或NH2CH2-；R2-1和R2-2独立地为H、甲基、NH2-或NH2CH2-；
X为N或CR5；
R3、R4、R5、R6和R7独立地为H、F、Cl、甲基、NH2-、甲氧基或氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1和R2中的R1为H。
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1和R2中的R2为H。
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1和R2中的一个为H，另一个为
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R2-1和R2-2独立地为H或NH2-。
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R3、R4、R5、R6和R7独立地为H、F、Cl或NH2-。
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1和R2中的一个为H，另一个为
R2-1和R2-2独立地为H或NH2-；
X为N或CR5；
R3、R4、R5、R6和R7独立地为H、F、Cl或NH2-。
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐中的所有原子均为以天然丰度的形式存在的原子。
在某一技术方案中，所述的化合物A或其药学上可接受的盐里，所述的化合物A可为下述任一化合物：
本发明还提供了一种如式6a所示的化合物；
本发明提供了一种药物组合物I，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为上述的化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种药物组合物II，其包括物质X和抗肿瘤药物；所述的物质X为上述的化合物A或其药学上可接受的盐。
所述的抗肿瘤药物不为上述的物质X。
所述的抗肿瘤药物例如有丝分裂抑制剂，又例如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春氟宁、顺铂、5-氟尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、氟他胺或吉西他滨。
本发明还提供了一种物质X在制备SHP2抑制剂中的应用；所述的物质X为上述的化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X或上述的药物组合物II在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用；所述的物质X为上述的化合物A或其药学上可接受的盐。
所述的肿瘤可为肝癌、肺癌、直肠癌、子宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、口腔癌、食管癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨癌、肾癌和血液肿瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述的物质X为上述的化合物A或其药学上可接受的盐；所述的药物与抗肿瘤药物联合使用。
所述的药物可为用于治疗肿瘤的药物。所述的肿瘤可为肝癌、肺癌、直肠癌、子宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、口腔癌、食管癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨癌、肾癌和血液肿瘤中的一种或多种。
所述的抗肿瘤药物不为上述的物质X。
所述的抗肿瘤药物例如有丝分裂抑制剂，又例如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春氟宁、顺铂、5-氟尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、氟他胺或吉西他滨。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的“制备抗肿瘤药物中”的药物与物质X联合使用；所述的物质X为上述的化合物A或其药学上可接受的盐。
所述的“制备抗肿瘤药物中”，所述的“肿瘤”可为肝癌、肺癌、直肠癌、子宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、口腔癌、食管癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨癌、肾癌和血液肿瘤中的一种或多种。
所述的抗肿瘤药物不为上述的物质X。
所述的抗肿瘤药物例如有丝分裂抑制剂，又例如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春氟宁、顺铂、5-氟尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、氟他胺或吉西他滨。
本发明中，所述的室温为20℃。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受的”是指(制备盐所使用的)酸或碱、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、亚磷酸、硫酸、硫酸氢根等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“化合物A”和“药学上可接受的盐”可以以无定型或晶型的形式存在。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“化合物A”和“药学上可接受的盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指该化合物中，某一立体异构体的质量含量不低于95％。典型的单一的立体异构体例如纯度大于98.5％的L-谷氨酸。
术语“化合物A”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。丙酮和1-丙烯-2-醇相互间是典型的互变异构体。
术语“化合物A”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。或者，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的所有原子也可均为以天然丰度的形式存在的原子。
当任意变量(例如R1-1-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R1-1-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R1-1-1取代，该位置R1-1-1的定义与其余位置R1-1-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的吡嗪并噻唑类化合物具有较佳的SHP2抑制活性，并有潜力克服此靶点临床化合物的致心脏猝死的副作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
在冰浴下将NaH(11.2g,275mmol)加入化合物1a(24.2g,90mmol)的DME(500mL)溶液中，然后反应液在冰浴下搅拌0.5小时，然后加入(Boc)2O(19g,94.5mmol)，室温搅拌过夜。加入冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩得到浅黄色固体产物化合物2a(31g,yield:98％)。
1H-NMR(CDCl3):8.41(s,1H),7.36(s,1H),1.55(s,9H).
第2步：
在N2保护下，将LiHMDS(1M,29.74mL,29.74mmol,1.5eq)加入化合物2a(7g,19.83mmol)的0℃THF(100mL)溶液中，然后反应液在室温下搅拌0.5小时，然后冷却到0℃，加入化合物3(6.23g,29.74mmol,1.5eq)，反应液于室温搅拌8小时。加入饱和氯化铵淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)得到化合物4a(8.87g,yield:85.54％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3):8.63(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),1.26(s,9H).
第3步：
在冰浴下将三氟乙酸(25mL)加入化合物4a(8.87g,16.86mmol)的DCM(120mL)溶液中，然后反应液在室温搅拌过夜。反应液浓缩干，然后加入DCM(100mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩得到白色固体产物化合物5a(6.82g,95％)。
1H-NMR(DMSO):11.32(s,1H),8.82(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.49(m,2H).
第4步：
在N2保护下，将劳森试剂(4.25g,10.5mmol)加入化合物5a(3.0g,7mmol)的甲苯(100mL)溶液中，然后反应液在115℃下搅拌5小时。将反应液浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)得到化合物6a(1.0g,40％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3):8.82(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.41(m,1H)。
第5步：
将化合物6a(100mg,0.28mmol)，化合物7(72mg,0.336mmol)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)的NMP(3mL)溶液在115℃下搅拌12小时。冷却至室温，用DCM(20mL)稀释，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物8a(120mg,86.7％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3):8.32(s,1H),8.23(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),4.44(brs,1H),4.12-3.98(m,2H),3.51-3.42(m,2H),2.21-2.15(m,2H),1.56(s,9H),1.45(s,3H).
第6步：
在冰浴下将三氟乙酸(0.36mL)加入化合物8(120mg,0.243mmol)的DCM(5mL)溶液中，然后反应液在室温搅拌2小时。反应液浓缩干，然后加入DCM(100mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物JC-004a(86mg,90％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CD3OD):8.48(s,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),3.57-3.45(m,2H),1.92-1.85(m,4H),1.49(s,3H).
实施例2
第1步：
在冰浴下将NaH(60percent)(3.63g,90.8mmol)加入化合物9(4g,30.27mmol)的DMF(80mL)溶液中，然后反应液在16℃搅拌0.5小时，然后滴加化合物10(8.06g,33.29mmol)，反应液于60℃搅拌过夜。加入饱和食盐水(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％)得到化合物11(790mg,8.7％)，为棕红色液体。
1H-NMR(CDCl3):7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.03(m,2H),3.07-2.98(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.51-1.43(m,2H)1.50(s,9H).
第2步：
将化合物11(790mg,2.62mmol)，化合物11-1(950mg,7.86mmol)的钛酸四乙酯(7.9g,34.37mmol)溶液在90℃搅拌过夜。将反应液降温，用乙酸乙酯(200mL)和饱和食盐水(200mL)稀释，于室温搅拌0.5小时，析出的白色固体过滤除去。分出有机层，无水硫酸钠干燥旋干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～15％)得到化合物12(700mg,66％)，为黑色固体。
第3步：
将化合物12(700mg,1.73mmol)的THF(8ml)溶液冷却至-50℃，然后分批加入硼氢化钠(98mg,2.6mmol)。反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。将反应液倒入乙酸乙酯(50mL),然后用饱和食盐水(50mLx3)洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物13(500mg,71％)，为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3):7.35-7.15(m,4H),4.52-4.45(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.68-3.48(m,1H),3.17-2.58(m,4H),1.51-1.43(m,1H),1.49(s,9H),1.22(s,9H).
第4步：
在冰浴下将三氟乙酸(0.4mL)加入化合物13(160mg,0.39mmol)的DCM(2mL)溶液中，然后反应液在室温搅拌1小时。反应液浓缩干，然后加入DCM(10mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩得到物化合物14(115mg,95％)，为棕色油状物。
1H-NMR(DMSO):7.26-7.16(m,4H),4.50-4.45(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.25-2.56(m,7H),2.22-2.15(m,1H),1.78-1.59(m,2H),1.20(s,9H).
第5步：
将化合物6a(100mg,0.28mmol)，化合物14(103mg,0.336mmol)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)的NMP(3mL)溶液在115℃下搅拌12小时。冷却至室温，用DCM(20mL)稀释，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物15a(140mg,85％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3):8.32(s,1H),8.24(d,J＝6.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.38-7.28(m,5H),4.62-4.55(m,1H),4.42-4.35(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.38-3.20(m,4H),1.92-1.68(m,1H),1.52-1.48(m,2H),1.20(s,9H).
第6步：
在冰浴下将HCl/EA(5mL)加入化合物15a(140mg,0.24mmol)的DCM(5mL)溶液中，然后反应液在室温搅拌1小时。反应液浓缩干，然后加入DCM(10mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(DCM/MeOH＝0～10％)得到化合物JC-010a(60mg,52％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3):8.45(s,1H),8.24(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6,1H),7.57(t,J＝1.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.265-7.22(m,3H),4.37-4.27(m,2H),4.01(s,1H),3.35-3.25(m,2H),3.22-3.10(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.78-1.62(m,2H),1.52-1.42(m,2H).
实施例3
将化合物6a(100mg,0.28mmol)，化合物16(81.3mg,0.336mmol)(外购)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)的NMP(3mL)溶液在115℃下搅拌12小时。冷却至室温，用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸钠洗,用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物JC-008a(50mg,39.8％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3):8.32(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),4.15-3.92(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.52-3.38(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.04-1.65(m,4H),1.33-1.22(m,5H).
实施例4
第一步：
在N2保护下，把CuI(11mg,0.09mmol),DMEDA(7mg,0.09mmol)and K2CO3(720mg,5.22mmol)加入化合物5a(740mg,1.74mmol)的甲苯(5mL)溶液中，然后反应液在110℃下搅拌12小时。将反应液浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)得到化合物17(150m g,25％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3):8.75(s,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H)。
第二步：
将化合物17(100mg,0.29mmol)，化合物7(75mg,0.35mmol)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)的NMP(3mL)溶液在115℃下搅拌12小时。冷却至室温，用DCM(20mL)稀释，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物18(104mg,75％)，为浅黄色固体。
第三步：
在冰浴下将三氟乙酸(0.5mL)加入化合物18(100mg,0.20mmol)的DCM(2mL)溶液中，然后反应液在室温搅拌2小时。反应液浓缩干，然后加入DCM(100mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物JC-003(70mg,90％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD):8.52(s,1H),8.08(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),3.57-3.45(m,2H),1.92-1.85(m,4H),1.49(s,3H).
实施例5
第一步：
在冰浴下将NIS(4.4g,19.5mmol)加入化合物19(2g,13mmol)的甲醇(50mL)溶液中，然后反应液在室温搅拌2小时。加入冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩,硅胶柱纯化得到浅黄色固体产物化合物20(2.7g,yield:74.3％)。
H NMR(DMSOd6):8.68(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(d,J＝5.5Hz,1H),7.62(s,1H).
第二步：
在冰浴下将NaH(260mg,6.5mmol)加入化合物20(1.5g,5.4mmol)的DMF(15mL)溶液中，然后反应液在冰浴下搅拌0.5小时，然后加入PMB-Cl(0.86mL,6.3mmol)，室温搅拌过夜。加入冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩，硅胶柱纯化得到浅黄色固体产物化合物21(1.4g,yield:65％)。
MS(ESI):[m+H]279.88
第三步：
在N2保护下将化合物22(270mg,1.42mmol)加入化合物21(300mg,0.75mmol)的甲苯(10mL)和乙醇(1.5mL)溶液中，然后依次加入碳酸钾(200mg,1.45mmol)和四三苯基膦钯(100mg,0.087mmol).该反应液在110度搅拌过夜。加入冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩，硅胶柱纯化得到白色固体产物化合物23(260mg,yield:85％)。
MS(ESI):[m+H]418.26
第四步：
在氮气保护下将化合物7(226mg,1.06mmol)加入化合物23(200mg,0.24mmol)的2-Ethoxyethanol(5mL)溶液中，然后反应液在150度搅拌12小时。加入冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩,硅胶柱纯化得到浅黄色固体产物化合物24(160mg,yield:56％)。
MS(ESI):[m+H]596.28
第五步：
在冰浴下将三氟乙酸(0.5mL)加入化合物24(80mg,0.13mmol)的DCM(2mL)溶液中，然后反应液在室温搅拌2小时。反应液浓缩干，然后加入DCM(10mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥然后浓缩干得到粗品。然后粗品用柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％)得到化合物JC-005(11mg,21.8％)，为黄色固体。
1H-NMR(CD3OD):8.78(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),3.57-3.45(m,2H),1.92-1.85(m,4H),1.49(s,3H).
实施例6
合成路线：
第1步：
化合物1b(40.6g，386mmol)和碳酸钾(60.4g，437.0mmol)分散至DMF(200mL)中，0度下，滴加苄溴(30.0g，175mmol)，滴加完毕，升至室温70度反应过夜，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得无色液体化合物2b(30g，yield:40％)。
第2步：
0度下，三溴化膦(72.7g，268mmol)滴加到化合物2b(35.0g，179mmol)的甲苯(200mL)溶液中，滴加完毕，升至室温105度反应过夜，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，NaOH水溶液(1N)调pH至10，二氯甲烷萃取。滤饼NaOH水溶液(4N)溶解，二氯甲烷萃取，合并滤液萃取有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得无色液体化合物3b(26g，yield:45％)。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ7.33-7.24(m,5H),3.33(s,2H),8.32(t,J＝7.6Hz,4H),2.97(t,J＝7.6Hz,4H).
第3步：
在0度下，NaH(5.8g，145mmol，60％)加至6,7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-酮(9.7g，30mmol)的DMF(60mL)溶液中，0度下搅拌30分钟，加入化合物3b(26g，73mmol)，并在0度下反应2小时，TLC显示反应完全。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得白色固体化合物4b(5.2g，yield:59％)。
LC-MS:m/z＝293.2[M+H]+.
第4步：
化合物4b(4.2g，14.4mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(4.6g，38.0mmol)悬浮于四乙氧基钛(30mL)中，升温至100度搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得白色固体化合物5b(4.6g，yield:81％)。
LC-MS:m/z＝396.2[M+H]+.
第5步：
化合物5b(4.6g，11.6mmol)溶于THF(30mL)中，降温至-40度，滴加BH3(34.8mL，34.8mmol，1M THF solution)，加完缓慢升至室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品溶于甲醇中(20mL)，加热至回流过夜，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得白色固体化合物6b(3.8g，yield:83％)。
LC-MS:m/z＝398.3[M+H]+.
第6步：
化合物6b(3.8g，9.6mmol)溶于盐酸甲醇(30mL，1N)中，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，剩余物用水溶解，乙酸乙酯萃取，丢弃有机相，水相用饱和碳酸钠水溶液调pH至9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品二氯甲烷溶解，加入Boc2O(2.5g，11.45mmol)和DIPEA(2.4g，18.6mmo)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得无色液体化合物7b(2.7g，yield:71％)。
LC-MS:m/z＝394.3[M+H]+.
第7步：
化合物7b(2.7g，6.86mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(1.0g，10％)，氢气氛围中室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得白色固体化合物8b(1.9g，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝304.2[M+H]+.
第8步：
化合物9b(20.0g,135.1mmol)溶于THF(300mL)中，降温至-65℃，滴加n-BuLi(59.1mL，141.9mmol，2.5M正己烷溶液)，加完-65℃下反应1.5小时，滴加碘(41.0g，161.5mmol)的THF溶液(100mL)，滴加完毕后，-65℃下继续反应1小时。反应液加饱和氯化铵水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到白色固体化合物10b(16.0g，yield:43％)。
LC-MS:m/z＝274.1[M+H]+.
第9步：
化合物10b(7.0g，25.6mmol)和氨水(50mL，30％)加入到闷罐中，升温至160℃反应10小时。反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到白色固体化合物11b(2.0g，yield:31％)。
LC-MS:m/z＝254.9[M+H]+.1H NMR(CDCl3,400Hz)δ7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.25(s,2H).
第10步：
化合物11b(4.0g，15.7mmol)、Boc2O(7.8g，35.7mmol)和DMAP(219mg，1.7mmol)分散至二氯甲烷(56mL)中，室温反应16小时。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析得到白色固体化合物12b(6.0g，yield:86％)。
LC-MS:m/z＝299.0[M-154]+.1H NMR(CDCl3,400Hz)δ8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),1.42(s,18H).
第11步：
化合物12b(200mg，0.44mmol)溶于甲苯(7mL)中，干冰乙醇降温至-70℃，滴加正丁基锂(0.2mL,,0.48mmol，2.5M)，加完-70℃反应1小时，加入Sn(Bu)3Cl，-70℃继续反应1小时，升至室温反应1小时。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到无色油状物化合物13b(150mg，yield:55％)。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),1.56-1.50(m,6H),1.38(s,18H),1.36-1.30(m,6H),1.21-1.17(m,6H),0.89(t,J＝7.6Hz,9H).
第12步：
化合物14b(4.9g，23.5mmol)溶于丙酮(60mL)中，室温下加入异硫氰酰甲酸乙酯(15.4g，117.4mmol)，升温至80℃搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液加入甲醇(30mL)，80℃继续搅拌30分钟。反应液降温至0度，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇洗涤，干燥得淡黄色固体化合物15b(5.6g，yield:92％)。
1H NMR(DMSO-d6,400Hz)δ12.75(s,1H),8.72(s,1H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H).
第13步：
化合物15b(4.9g，18.9mmol)溶于甲醇(30mL)中，室温下加入NaOH水溶液(22mL，5N)，升温至80℃搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，1N HCl调pH至5，有固体析出，过滤，滤饼依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得淡黄色固体化合物16b(3.7g，粗品)。
LC-MS:m/z＝187.1[M+H]+.
第14步：
化合物16b(3.7g，粗品)溶于乙腈(30mL)中，加入亚硝酸叔丁酯(3.1g，29.8mmol)和CuBr2(6.7g，29.8mmol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得白色固体化合物17b(4.1g，yield:86％over 2steps)。
LC-MS:m/z＝251.9[M+H]+.
第15步：
化合物13b(1.4g，5.7mmol)，化合物17b(2.7g，4.4mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(39mg，0.21mmol)，三叔丁基磷(89mg，0.44mmol)，CuI(418mg，2.2mmol)和LiCl(370mg，8.8mmol)分散至1,4-二氧六环(20mL)中，氮气置换两次，升温至80℃反应3小时。反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品pre-TLC纯化得到化合物18b(750mg，yield:34％)。
第16步：
化合物18b(750mg，1.5mmol)溶于DMF(25mL)中，室温下加入化合物8b(500mg，1.66mmol)和碳酸钾(416mg，3.0mmol)，升温至70℃搅拌2小时，TLC显示反应完全。冷却，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得无色液体化合物19b(750mg，yield:65％)。
LC-MS:m/z＝765.3[M+H]+
第17步：
007C-16(1.25g，1.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入盐酸甲醇溶液(30mL，1N)，升温至50℃搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液浓缩，剩余物加甲醇打浆，过滤，滤饼用水溶解，加NaOH水溶液(1N)调pH至10左右，有黄色固体析出，过滤，滤饼依次用水和甲醇洗涤，干燥得黄色固体化合物JC-004b(610mg，yield:80％)。
LC-MS:m/z＝465.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,400Hz)δ8.63(s,1H),8.32(d,J＝4.4Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.68(s,2H),4.40-4.34(m,2H),3.90(s,1H),3.38-3.35(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.14(d,J＝16.0Hz,1H),2.78(d,J＝16.0Hz,1H),1.87-1.73(m,4H),1.61-1.58(m,1H),1.19-1.16(m,1H).
效果实施例1 SHP2变构抑制实验
SHP2的催化活性采用BPS biosciences公司的试剂盒Homogeneous SHP-2AssayKit(Cat#79317)。具体而言，磷酸酶反应在平底、非结合表面的96孔黑色聚苯乙烯板(Nunc)中采用100μl的最终反应体积于室温进行：
按照说明书准备1*的assay buffer和Master mixture:N wells*(19.5μl H2O,5μl 5*buffer+0.5μl 1mM SHP-2substrate)。每个孔加入25μl maxter mixture，然后加入5μl 10倍测试浓度的待测化合物。用assay buffer将SHP2酶稀释到0.2ng/μl，每个孔加入20μl SHP2酶。
室温孵育30分钟，检测荧光信号，激发波长为360nM，检测波长460nM。作回归曲线，并计算IC50值。上文的实施例的化合物的IC50结果入如下：
表1
| 化合物 | SHP2抑制活性(nM) |
| SHP099 | 316 |
| JC-003 | >500 |
| JC-005 | >500 |
| JC-004a | 135 |
| JC-010a | 56 |
| JC-008a | 65 |
效果实施例2 KYSE-520增殖抑制实验
将稀细胞(3000个细胞/孔)铺在96孔板的100μl培养基(含10％FBS的RPMI-1640，Giboco)中，隔天加入不同浓度的待测化合物，72h后，加入CKK8试剂(碧云天)，按照说明书检测OD450值。上文实施例的化合物的活性结果如下：
表2
| 化合物 | KYSE-520细胞增殖抑制活性(μM) |
| SHP099 | 15 |
| JC-003 | >10 |
| JC-005 | >10 |
| JC-004a | 2.1 |
| JC-008a | 0.52 |
| JC-010a | 0.48 |
效果实施例3化合物JC-010a在小鼠的药代动力学
采用15％PEG+15％丙二醇+5％DMSO+65％生理盐水，配置所需浓度的测试化合物。Balb/c小鼠(购自上海灵畅生物技术公司)，分别静脉(5mg/kg)和口服给药(10mg/kg)，在5min,30min,2h,4h,8h,24h,32h,48h,72h(静脉)等时间点以及30min,1h,2h,4h,8h,24h,32h,48h,72h(口服)等时间点采集血浆，每个时间点采集3只小鼠，LC/MS检测血浆药物浓度，具体数据如下：
表3
Claims (10)
1.一种如式A所示的吡嗪并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐；
其中，
R1和R2中的一个为H，另一个为-N(R1-1)(R1-2)、
R1-1和R1-2独立地为H、甲基或NH2CH2-；R2-1和R2-2独立地为H、甲基、NH2-或NH2CH2-；
X为N或CR5；
R3、R4、R5、R6和R7独立地为H、F、Cl、甲基、NH2-、甲氧基或氰基。
2.一种如权利要求1所述的式A所示的吡嗪并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2中的R2为H；
和/或，R1和R2中的一个为H，另一个为
和/或，R2-1和R2-2独立地为H或NH2-；
和/或，R3、R4、R5、R6和R7独立地为H、F、Cl或NH2-；
和/或，所述的化合物A或其药学上可接受的盐中的所有原子均为以天然丰度的形式存在的原子。
3.一种如权利要求1所述的式A所示的吡嗪并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2中的一个为H，另一个为
R2-1和R2-2独立地为H或NH2-；
X为N或CR5；
R3、R4、R5、R6和R7独立地为H、F、Cl或NH2-。
4.一种如权利要求1所述的式A所示的吡嗪并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物A为下述任一化合物：
5.一种药物组合物I或II，所述的药物组合物I包括物质X和药用辅料；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的化合物A或其药学上可接受的盐；
所述的药物组合物II包括物质X和抗肿瘤药物；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项化合物A或其药学上可接受的盐。
6.一种物质X在制备SHP2抑制剂中的应用；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的化合物A或其药学上可接受的盐。
7.一种物质X或如权利要求5所述的药物组合物II在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的化合物A或其药学上可接受的盐。
8.一种物质X在制备药物中的应用；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的化合物A或其药学上可接受的盐；所述的药物与抗肿瘤药物联合使用。
9.一种抗肿瘤药物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的药物与物质X联合使用；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的化合物A或其药学上可接受的盐。
10.一种如式6a所示的化合物；
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20201027 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |