JP6930748B2 - キナゾリン誘導体、そのための調製方法、医薬組成物、および適用 - Google Patents
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Description
発明の分野
キナゾリン誘導体、その調製工程、医薬組成物、および使用が提供される。
腫瘍壊死因子−α(TNF−α)は一種の炎症性サイトカインであって、免疫の恒常性、炎症、および宿主防御において重要な役割を果たす。TNF−αは炎症の主要なメディエーターの1つであることが証明されている。TNF−αは癌によっても作製される。癌の形成を促進することができる一方で、TNF−αは、癌細胞のプログラム細胞死も引き起こすこともできる。加えてTNF−αは、アポトーシス、ネクローシス、血管新生、免疫細胞活性化、分化と細胞移動などの過程にも影響し、これらは全て腫瘍形成と腫瘍進行において重要な役割を果たす。
キナゾリン誘導体、その調製工程、医薬組成物、および使用が提供される。本発明のキナゾリン誘導体は、TNF−αなどのサイトカインの生成と活性を調整することができ、それによって、癌と炎症性疾患を効果的に治療することができる。
[ここで、Xはハロゲン、ヒロドキシル、シアノ、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および6〜10員環アリールにより置換されたC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
ここで「6〜10員環アリールにより置換されたC1〜C6アルコキシ」における「6〜10員環アリール」は、下記の基;
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および置換または非置換のC1〜C6アルコキシ、
の1つ以上によって任意に置換されており、ここで2つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっており;
Zは
R1はヒドロキシル、置換または非置換のC1〜C6アルコキシ、および−NR1’R2’からなる群から選択され;ここでR1’とR2’はそれぞれ独立に、H、D、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および−C(O)R3’からなる群から選択され;R3’は置換または非置換のC1〜C6アルキルであり;
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立にHまたはDであり;
R4はCH3、CH2D、CHD2またはCD3であり;
上記の「置換または非置換のC1〜C6アルコキシ」と「置換または非置換のC1〜C6アルキル」の中の「置換」は、下記の基;
D、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、および4〜10員環ヘテロシクロアルキル、
の1つ以上による置換を独立に表し、ここで2つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっている。]。
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および4〜10員環により置換されたC1〜C4アルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより置換されたC1〜C4アルキル);
の1つ以上により任意に置換され;より好ましくはフェニルにより置換されたメトキシから選択され、ここでフェニルは下記の基:
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたC1〜C4アルキル
の1つ以上により任意に置換され、ここで2つ以上の置換基が存在するときに、それらは同一であるかまたは異なっている。
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたC1〜C4アルキル
の1つ以上により任意に置換され、ここで2つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。
化合物A1を還元または脱保護して式Iの化合物を与え、
B3の化合物を脱保護して化合物B2を与え;その後化合物B2をアミド化にかけて式Iの化合物を与える。
化合物B3を環化反応にかけて式Iの化合物を与える。
Ra’とRb’の一方は
化合物C1と化合物Z−NH2を下記に示すように反応させて式Iの化合物を与え、
態様の詳細な説明
本発明は、以下の例によりさらに例証されるが、本発明がこの例の範囲に限定されると解釈すべきではない。以下の例で詳細に特定されない実験方法は、従来方法および状態、または生成マニュアルによるものである。
化合物K101の合成
合成スキーム
濃H2SO4(150mL)中のK101−a(60g、38.7mmol)の溶媒に、濃HNO3(36mL)および濃H2SO4(200mL)の混合物を、0℃にて2時間かけて滴下添加しつつ、反応混合物の温度を0℃〜15℃にて制御した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、砕氷中に注ぐことによりクエンチした。次いで、水層をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィーカラムによりシリカゲル上で精製して、生成物K101−b(16g、21%)を得た。
工程2:化合物K101−cの合成
EtOH(100mL)中のK101−b(9.0g、45.0mmol)の溶液に、H2O(50mL)中のNa2S(16.2g、67.5mmol)の溶液を、25℃にて30分かけて滴下添加した。混合物を4時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製(PE/EtOAc=10/1)して、生成物K101−c(5.0g、65%)を得た。
工程3:化合物K101−eの合成
THF(150mL)中のK101−c(1.60g、9.40mmol)の溶液に(Boc)2O(2.25、10.0mmol)およびDMAP(1.15g、9.40mmol)を添加した。混合物を25℃にて18時間撹拌し、濃縮して、THFを除去した。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、次いで1N/HCl(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(1.7g)を得た。粗生成物を、ピリジン(30mL)およびH2O(15mL)の混合物に添加した。混合物を80℃に加熱し、次いでKMnO4(3.2g、19.8mmol)を4バッチで2時間かけて添加した(30分ごとに1バッチ)。生じた混合物を終夜撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを温水で洗浄した。濾液をDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラムによりシリカゲル上で精製(EtOAc/PE=1/5)して、生成物K101−e(2工程で1.0g、30%)を得た。
工程4:化合物K101−gの合成
1,4−ジオキサン(80mL)中の4N/HClの溶液に、K101−e(1.0g、3.3mmol)を添加した。混合物を25℃にて2時間撹拌し、濃縮して粗生成物(800mg)を得た。粗生成物およびAc2O(10mL)の混合物を加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を(EtOAc/Et2O=1/2、30mL)で30分間撹拌した。固体不純物を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、生成物K101−g(670mg、2工程で91%)を得た。
工程5:化合物K101−hの合成
MeCN(25mL)中のK101−g(500mg、2.23mmol)の混合物に、(S)−tert−ブチル4,5−ジアミノ−5−オキソペンタノエートヒドロクロリド(640mg、2.68mmol)、イミダゾール(334mg、4.91mmol)および亜リン酸トリフェニル(832mg、2.68mmol)を添加した。反応溶液を還流状態で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、H2O(150mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラムを用いてシリカゲル上で精製(EtOAc/PE=1/3)して、生成物K101−h(600mg、66%)を得た。
工程6:化合物K101−jの合成
EtOH(60mL)中のK101−h(600mg、1.47mmol)の溶液に、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加した。混合物を80℃に加熱し、Fe粉末(600mg、10.7mmol)を添加した。反応混合物を撹拌しながらさらに3時間加熱し、濾過し、濃縮して、EtOHの大多数を除去した。留まった混合物をEtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物K101−j(540mg、97%)を得た。
工程7:化合物K101−kの合成
1,4−ジオキサン(20mL)中の4N/HClの溶液に、K101−j(540mg、1.43mmol)を添加した。この混合物を25℃にて2時間撹拌し、次いで、濃縮して、生成物K101−k(492mg)を得た。
工程8:化合物K101の合成
MeCN中のK101−k(400mg、1.24mmol)の溶液に、CDI(400mg、2.48mmol)を添加した。反応溶液を95℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、HPLCにより精製して、生成物K101(210mg、56%)を得た。
例2
化合物K105の合成
CH3CN(30mL)中のK101−g(800mg、3.57mmol)の混合物に、K105−a(726mg、3.57mmol)、イミダゾール(533mg、7.85mmol)および亜リン酸トリフェニル(1.33g、4.28mmol)を添加した。反応溶液を、還流状態で、16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラムを用いてシリカゲル上で精製(EtOAc/PE=1/1)して、生成物K105−bを得た(480mg、収率:33%)。
工程2:化合物K105−cの合成
EtOH(60mL)中のK105−b(480mg、1.17mmol)の溶液に、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加した。混合物を80℃に加熱し、Fe粉末(6570mg、11.72mmol)を反応溶液に添加した。混合物を80℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、EtOHの大多数を除去した。留まった水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラムを用いてシリカゲル上で精製(EtOAc/PE=1/1)して、生成物K105−cを得た(437mg、収率:98%)。
工程3:化合物K105の合成
1,4−ジオキサン(30mL)中の6N/HClの溶液に、K105−c(437mg、1.15mmol)を添加した。この混合物を、25℃にて2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDMF(3mL)およびDCM(30mL)中に溶解した。混合物を−40℃に冷却し、DCM(2mL)中のSOCl2(685mg、5.76mmol)を滴下添加した。次いで、混合物を−40〜−30℃にて1.5時間反応させた。DCM(2mL)中のピリジン(912mg、11.52mmol)を添加し、混合物を−40〜−30℃にて1時間撹拌した。DCM(1mL)中のEt3N(237mg、2.7mmol)を添加し、混合物を−40〜−30℃にて1時間撹拌した。次いで、H2O(10mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、K105(68mg)を得た。
例3
化合物K102の合成
例4
化合物K106の合成
例5
化合物K103の合成
例6
化合物K104の合成
例7
化合物K501の合成
THF(90mL)中の化合物K501−A(14.0g、51.1mmol)の溶液に、LiOH(6.4g、153mmol)およびH2O(30mL)を添加した。反応混合物を25℃にて終夜撹拌し、次いで濃縮した。留まった液体をEt2O(60mL)および水(100mL)で希釈した。有機層を分離した。水層を2N HClでpH=2に調整し、EtOAc(150mL)で抽出した。有機層を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、K501−B(12.9g)を黄色固体として得た。
工程2:化合物K501−Cの合成
t−BuOH(200mL)中のK501−B(12.9g、49.61mmol)の溶液に、ホスホルアジド酸ジフェニルエステル(20.5g、74.42mmol)およびEt3N(7.5g、74.4mmol)を添加した。混合物を80℃にて終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、留まった液体を、EtOAc(300mL)および水(200mL)で希釈し、有機層を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、PE:EA(10:1)で精製して、K501−C(15.3g)を黄色固体として得た。
工程3:化合物K501−Dの合成
ピリジン(300mL)およびH2O(150mL)の混合物に、K501−C(15.3g、46.2mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し、KMnO4(29.2g、184.8mmol)を6バッチで3時間かけて添加した(30分ごとに1バッチ)。生じた混合物を終夜撹拌し、次いで、反応溶液を濾過した。濾過ケーキをEtOAc(800mL)および温水(200mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、1N HClでpH=2に調整し、EtOAc(800mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、固体残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製(PE:EA 30:1〜5:1)して、K501−D(9.8g)を黄色固体として得た。
工程4:化合物K501−Eの合成
DCM(100mL)中のK501−Dの溶液に、CF3COOHを0℃にて添加した。混合物を終夜25℃にて反応し、次いで濃縮した。1,4−ジオキサン(30ml)中のHClを添加した。混合物を25℃にて20分間撹拌し、次いで濃縮して、K501−E(6.7g)を得た。
工程5:化合物K501−Fの合成
Ac2O(20mL)およびHOAc(60mL)中のK501−E(2.8g)の溶液を加熱還流し、3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を撹拌し、EtOAc:PE(2:1、15mL)で1時間スラリー化し、次いで、濾過して、K501−F(2.3g)を黄色固体として得た。
工程6:化合物K501−Gの合成
CH3CN(20mL)中のK501−F(500mg、1.75mmol)、3−アミノピペリジン−2,6−ジオンヒドロクロリド(433mg、2.63mmol)の混合物に、イミダゾール(262mg、3.86mmol)、(PhO)3P(816mg、2.63mmol)を添加した。混合物を85℃にて16時間撹拌した。反応が完了した後で、溶媒を真空中で除去した。残渣に9mLのEtOAcおよび9mLのH2Oを添加し、混合物を撹拌し、1時間スラリー化し、濾過して、K501−G(382mg、粗製物)を灰色固体として得た。
工程7:化合物K501の合成
HOAc(15mL)中のK501−Gの混合物を、80℃に加熱し、次いでFe粉末(965mg、17.3mmol)を添加した。混合物を2時間反応させ、次いで、濾過して、Fe粉末を除去した。HOAcを真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製(CH3CN:DCM 1:1)して生成物を得、これを分取HPLCによりさらに精製して、K501(180mg)を得た。
例8
化合物K401の合成
化合物K401は、化合物K501−Bの代わりに、対応する開始材料5−クロロ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸を使用することを除いて、例7に記載されている化合物K501と類似した方法により合成した。
例9
化合物K633およびK635の合成
10mLのDMF中のK101(300mg、0.99mmol)の溶液に、Ac2O(1mL)を添加した。混合物を油浴中で50℃に加熱し、5時間反応させ、25℃に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をCH3CNから再結晶化し、次いで分取HPLCにより精製して、K633(250mg)を得た。
化合物K635の合成
化合物K635は、Ac2Oの代わりに、対応する基材の無水イソ酪酸を使用することを除いて、化合物K633と類似した方法により合成した。
例10
化合物K627の合成
K627−A(10.0g、37.0mmol)を、HCl/ジオキサン(5M、100mL)中に溶解し、15℃にて2時間撹拌した。溶媒をロータリー蒸発により除去した。残渣を、15℃にてPE(100mL)で1時間スラリー化して、生成物K627−B(7.1g)を固体として得た。
工程2:化合物K627−Cの合成
濃H2SO4(75mL)および水(37mL)の混合した溶媒に、0℃にてK627−B(6.5g)を添加した。NaNO2(2.86g、42mmol)をゆっくり添加し、反応溶液を0℃にてさらに2時間撹拌した。混合物を115℃に加熱し、H2SO4(50%、110mL)を滴下添加した。次いで、混合物を115℃にてさらに2時間撹拌した。室温に冷却した後で、混合物をEtOAc(300mL×2)で抽出した。有機層を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物K627−C(5.4g)を得た。
工程3:化合物K627−Dの合成
K627−C(5.4g、31.6mmol)およびK2CO3(21.8g、158mmol)を、DMF(100mL)中に溶解した。混合物に、CH3I(13.5g、94.7mmol)を0℃にて添加した。混合物を20℃にて終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(500mL)で溶解し、水(300mL×2)および飽和ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、K627−D(5.23g)を褐色固体として得た。
工程4:化合物K627−Eの合成
KMnO4(13.6g、86mmol)およびH2O(550mL)の混合した溶液に、K627−D(5.2g、28.1mmol)および5%NaOH水溶液(55mL)を添加した。この混合物を、3時間加熱還流した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを温水(100mL×2)で洗浄し、濾液を2N HClでpH=2に調整して、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、K627−E(2.5g)を黄色固体として得た。
工程5:化合物K627−Fの合成
K627−E(2.5g、11.6mmol)を、MeOH(30mL)に溶解し、10%Pd/C(0.5g、50%水)を添加した。混合物を、H2雰囲気下(50psi)で、25℃にて終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液をロータリー蒸発により濃縮して、K627−F(1.9g)を白色固体として得た。
工程6:化合物K627−Gの合成
化合物K627−F(1.9g、10.3mmol)を、Ac2O(20mL)およびAcOH(60mL)に溶解した。混合物を100℃に加熱し、6時間反応させた。混合物をロータリー蒸発により濃縮して、固体を得た。固体をEtOAc(5mL)およびPE(5mL)に分散させ、20℃にて0.5時間撹拌し、濾過して、K627−G(1.96g)を黄色固体として得た。
工程7:化合物K627の合成
CH3CN(20mL)中のK627−G(250mg、1.2mmol)、3−アミノピペリジン−2,6−ジオンヒドロクロリド(257mg、1.56mmol)、イミダゾール(245mg、3.6mmol)およびリン酸トリフェニル(1.12g、3.6mmol)を、N2条件下で終夜加熱還流した。混合物を25℃に冷却し、ロータリー蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによりさらに精製して、K627(168mg)を得た。
例11
化合物K631の合成
化合物K627−G(1.0g、4.78mmol)、tert−ブチル4,5−ジアミノ−5−オキソペンタノエート(1.26g、6.21mmol)、イミダゾール(0.98g、14.34mmol)およびリン酸トリフェニル(4.45g、14.34mmol)をCH3CN(100mL)に溶解し、次いで、混合物をN2下で終夜還流させた。混合物を25℃に冷却し、ロータリー蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製(PE:EtOAc 1:1)して、K631−G(1.18g)をオフホワイト固体として得た。
工程2:化合物K631の合成
K631−G(600mg、1.53mmol)を、DCM(10mL)に溶解した。BBr3(1.15g、4.6mmol)を0℃にて添加した。混合物を50℃にて終夜撹拌し、次いで氷(10g)中に注いだ。溶媒をロータリー蒸発により除去した。水(20mL)を残渣に添加した。混合物を25℃にて3時間撹拌し、濾過し、固体を分取HPLCにより精製して、K631(80mg)をオフホワイト固体として得た。
例12
化合物K700の合成
CH3CN(40mL)中のK501−F(500g、1.754mmol)、tert−ブチル4,5−ジアミノ−5−オキソペンタノエート(433mg、2.631mmol)の溶液に、イミダゾール(525mg、7.717mmol)、(PhO)3P(1.3g、4.209mmol)を添加した。反応混合物を85℃に加熱し、16時間反応させた。反応が完了したら、溶媒を真空により除去した。残渣に、EtOAc(100mL)およびH2O(50mL)を添加した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製(PE:EtOAc 3:1〜1:1)して、K700−A(1.29g)を黄色固体として得た。
工程2:化合物K700−Bの合成
EtOH(180mL)中のK700−A(1.29g、2.76mmol)の溶液に、飽和NH4Cl水溶液(60ml)を添加した。混合物を80℃に加熱し、Fe粉末(1.54g、27.6mmol)を添加した。混合物を3時間反応させた。次いで、反応溶液を濾過して、Fe粉末を除去した。EtOHを真空により除去した。残渣をEtOAc(150mL)で抽出し、分割し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製(PE:EtOAc 1:1〜1:5)して、K700−B(994mg)を黄色固体として得た。
工程3:化合物K700−Cの合成
ジオキサン(50mL)中のK700−B(894mg、2.04mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.03g、4.07mmol)、CH3CO2K(399mg、4.07mmol)およびPd(dppf)Cl2(156mg、0.20mmol)を添加した。混合物をAr下で100℃に加熱し、3時間反応させた。反応溶液を濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、DCM:MeOH(20:1)で精製して、K700−C(1.26g)を得た。
工程4:化合物K700−Dの合成
THF(30mL)中のK700−C(1.45g、2.98mmol)の溶液に、H2O(15mL)中のNH4Cl(159mg、2.98mmol)を添加し、H2O2(22.5mL)を25℃にて滴下添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物をNa2SO3水溶液により洗浄し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより精製して、K700−D(437mg)を黄色固体として得た。
工程5:化合物K700−Eの合成
1,4−ジオキサン(20mL)中の8N HClの溶液に、K700−D(300mg、0.80mmol)を添加した。混合物を40℃にて2時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗生成物K700−E(307mg)を得た。
工程6:化合物K700の合成
CH3CN(20mL)中のK700−E(307mg、0.96mmol)の混合物に、25℃にてCDI(466mg、2.88mmol)を添加した。混合物を85℃に加熱し、終夜反応させた。反応溶液に、H2O(20mL)を添加した。混合物を60℃に加熱し、3時間反応させ、濃縮し、分取HPLCにより精製して、粗生成物を得、次いで、これを撹拌し、CH3CN(5mL)中で1時間スラリー化して、K700(119mg)を黄色固体として得た。
例13
化合物K613の合成
K101−e(3.4g、11.32mmol)を、25℃にて30mLのDMF中に溶解し、Cs2CO3(9.23g、28.31mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。CH3I(2.1mL、34.0mmol)を添加した。混合物を25℃にて終夜撹拌し、200mLのEtOAcで希釈し、水および飽和ブラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮乾固して、K613−B(3.5g)を得た。
工程2:K613−Cの合成
100mLのMeOH中のK613−B(3.5g、10.66mmol)の溶液に、10%Pd/C(700mg、50%水)を添加した。混合物を、H2雰囲気下において、50psiで終夜撹拌した。Pd/Cを、濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固して、生成物K613−C(3.0g)を得た。
工程3:化合物K613−Dの合成
60mLのMeOHおよび20mLのH2O中のK613−C(3.0g、10mmol)の溶液に、LiOH.H2O(2.11g、50.2mmol)を添加した。混合物を70℃に加熱し、5時間反応させ、次いで、25℃に冷却し、50mLのH2Oを添加した。混合物を濃縮して、MeOHを除去し、次いで、氷水で冷却し、2N HClでpH=2に調整した。固体沈殿物が形成された。濾過を実施した。固体を冷水および石油エーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて生成物K613−D(2.8g)を得た。
工程4:化合物K613−Eの合成
K613−D(2.8g、9.85mmol)を50mLのAc2Oに溶解した。混合物を50℃に加熱し、5時間反応させ、次いで、25℃に冷却し、濃縮乾固して、粗生成物K613−E(3.0g)を得、これを次の工程で直接使用した。
工程5:化合物K613−Fの合成
K613−E(3.0g、9.85mmol)を50mLのCH3CNに溶解した。混合物に、3−アミノピペリジン−2,6−ジオンヒドロクロリド(2.43g、14.78mmol)、亜リン酸トリフェニル(6.72g、21.67mmol)およびイミダゾール(2.01g、29.55mmol)を直ちに添加した。混合物を終夜還流させ、次いで、25℃に冷却し、濃縮乾固した。50mLの氷水および30mLの石油エーテル/EtOAc(1:1)を添加した。混合物を30分間撹拌し、濾過し、氷水および石油エーテル:EtOAc(1:1)で連続して洗浄し、乾燥させて生成物K613−F(2.8g)を得た。
工程6:化合物K613の合成
K613−F(2.8g)を、50mL DCMに溶解し、氷水で冷却し、50mLのTFAを滴下添加した。次いで、反応溶液を25℃にて2時間撹拌し、濃縮乾固した。次いで、20mLの氷水を添加し、混合物を飽和NaHCO3で塩基性化した。固体沈殿物が形成された。濾過を実施した。固体を氷水および石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、分取HPLCにより精製して、K613(719mg)を白色固体として得た。
例14
化合物K617の合成
例15
化合物K704の合成
工程1:化合物K704−Aの合成
DMF(15mL)中のK702−D(800mg、2.12mmol)の混合物に、K2CO3(352mg、2.55mmol)および臭化ベンジル(436mg、2.55mmol)を25℃にて添加した。混合物を25℃にて16時間反応させた。反応溶液を氷水(100mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(100mL)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりC18上で精製して、K704−A(567mg)を得た。
工程2:化合物K704の合成
1,4−ジオキサン(20mL)中の4.5N/HClの溶液に、K704−A(567mg、1.2mmol)を添加した。混合物を25℃にて4時間撹拌した。濃縮後、15mLのCH3CNを添加し、次いで濃縮して(3回繰り返した)、粗生成物(570mg)を得た。粗生成物をMeCN(15mL)に溶解した。CDI(675mg、4.17mmol)を添加した。混合物を85℃に加熱し、終夜反応させた。氷水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(70mL×2)で抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりC18上で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、K704(71mg)を得た。
例16
化合物K706の合成
例17
化合物K720の合成
工程1:化合物K720−Bの合成
K720−A(1.5g、3.4mmol)、メチルボロン酸(1.23g、3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.5g、0.68mmol)、K2CO3(0.94g、6.8mmol)を、ジオキサン(20mL)および水(5mL)の混合物溶液に溶解した。混合物を、N2下で、100℃にて終夜加熱した。水(100mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製(PE:EtOAc 1:2)して、化合物K720−B(0.8g)を得た。
工程2:化合物K720の合成
化合物K720−B(0.8g、2.13mmol)を、HCl/ジオキサン溶液(4.5N、100mL)に添加した。混合物を20℃にて3時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をCH3CN(60mL)に溶解した。CDI(0.69g、4.26mmol)を溶液に添加した。反応溶液を80℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して、生成物K720(85mg)をオフホワイト固体として得た。
例18
化合物K722の合成
例19
化合物K724の合成
DMF(30mL)中のK720−A(1.0g、2.28mmol)およびCuCN(1.02g、11.4mmol)の溶媒を、N2下で140℃にて終夜反応させた。H2O(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、飽和ブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製(PE:EtOAc 1:3)して、生成物K724−A(0.24g)を黄色固体として得た。
工程2:化合物K724−Bの合成
DCM(10mL)中の化合物K724−A(0.22g、0.57mmol)の溶液に、TFA(10mL)を添加した。混合物を20℃にて4時間撹拌し、次いで濃縮し、C18カラムにより精製(CH3CN:H2O 10:90)して、生成物K724−B(0.18g)を黄色固体として得た。
工程3:化合物K724の合成
CH3CN(40mL)中のK724−B(180mg、0.547mmol)の溶液に、CDI(133mg、0.82mmol)を添加した。反応溶液を80℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで濃縮し、分取HPLCにより精製して、K724(45mg)を得た。
例20
化合物K402〜K406および化合物K502〜K506の合成
K401−Fを、例7に記載されている化合物K501−Fと類似した方法により合成した。
アッセイ用試薬
DPBS(10×):Invitrogen、Cat#14190
RPMI1640:RPMI1640培地(1×)、液体、GIBCO、Cat#22400−105
熱不活化FBS:Invitrogen、Cat#10100147
DMSO:ジメチルスルホキシド、Sigma、Cat#D8418
LPS:Sigma、Cat#L6529
Pen/Strep(100×):Gibco、Cat#15140
hPBMC:CTL、Cat#CTL−UP1
CTL−Anti−Aggregate Wash 20X:CTL、Cat#CTL−AA−005
ヒトTNF ELISAセット:BD、Cat#555212
1.細胞回収
1)かき混ぜを37℃の水浴中で継続的に行って、細胞を急速に解凍した。
2)細胞を15mlの遠心管に穏やかに添加し、次いでこれに、新鮮な、予熱した10mlの回収培地を穏やかに添加し、次いで遠心分離を1000rpmで10分間行った。
3)上清培地を廃棄し、新鮮な、予熱した10mlのRPMI1640完全培地で再懸濁を行った。
2.96ウェルプレート播種
1)実験に必要な細胞の合計数を計算し、ml当たりの適切な細胞濃度に調整した。ウェル当たり100ulおよび細胞105個。
2)細胞懸濁液を適切な体積の細胞培養培地で希釈した。
3)細胞懸濁液を使い捨ての無菌試料ウェルに添加した。
4)100ulの細胞懸濁液を96ウェルプレートの各ウェルに添加した。
5)プレートを、37℃、5%CO2のインキュベーターで2時間インキュベートした。
1.LPS:1mg/mLのストック溶液は、水で希釈し、アリコートにし、−80℃にて保存した。各試験の前に、LPSの使用液をストック溶液から、無血清RPMI1640培地で希釈した。
2.試験化合物
20mMストック溶液を、DMSOに溶解し、化合物を溶解度についてチェックし、アリコートにし、−80℃にて保存した。
8×化合物グラジエント調製:
DMSOで希釈した一連の化合物の濃度グラジエント:10mM、2mM、0.4mM、80uM、16uM、3.2uM、0.64uM、0.128uMを得、次いで、化合物を無血清RPMI1640培地で125倍に希釈し、最終的に8×に希釈した。細胞培養におけるDMSOの最終濃度は0.1%であった。
1.細胞播種:新鮮な細胞を、上の手順に従って、ウェル当たり100ulおよび細胞105個で、96ウェル細胞培養プレートに播種し、次いで、37℃、5%CO2のインキュベーターで2時間インキュベートした。
2.化合物の調製:試験前に、上の説明に従って、化合物をプレートに添加した。8×濃度での用量の化合物を、無血清RPMI1640培地を用いて調製し、すべてのグラジエントの溶液を化合物プレートに添加した。
3.化合物の添加:16.7ulの化合物溶液を、作用濃度で、細胞培養プレートの各ウェルに添加した。プレートを、37℃、5%CO2のインキュベーターで1時間インキュベートした。
4.ウェル当たり16.7ulの8×LPS(最終濃度のLPSはEC80である、判定に必要な各PBMCの量)を添加した。プレートを、37℃、5%CO2のインキュベーターで18時間インキュベートした。
5.ウェル当たり80ulの上清を収集し、次いで、TNF−αELISAアッセイを施した。収集した上清は、−80℃にて保存できる。上清は、様々な比で希釈して、実験用量が、別のドナーにおいて放出されたTNF−αの量に応じて、TNF−α標準曲線の直線範囲を超えないことを確実にするために必要であった。典型的には、20〜100ulの上清を200ulに希釈し、次いで、ELISA実験に使用した。
TNF−αELISA試験手順は、BDヒトTNF−αELISAキット実験手順を参照した。
実験計画
プレート当たり4種の化合物。10uMから開始して、8種のグラジエントにより5倍希釈を行い、同様のウェルを作った。合計16種の化合物を試験した。
MM.1S細胞(骨髄腫細胞)(ATCC、カタログナンバーCRL−2974)、DOHH2細胞(マントル細胞リンパ腫細胞)(DSMZ、カタログナンバーACC−47)、NCI−H929細胞(骨髄腫細胞)(ATCC、カタログナンバーCRL−9068)、またはWSU−DLCL−2細胞(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞)(DSMZ、カタログナンバーACC−575)、Namalwa.CSN/70細胞(非ホジキンリンパ腫細胞、DSMZ、カタログナンバーACC−70)を、37℃、5%CO2のインキュベーターで24時間培養した特定の媒体(Corning、カタログナンバーCLS3903)を含有する、壁が白色の底面が透き通った96ウェルプレートにおいて、ウェル当たり(1.8〜15)×103として接種した。化合物を、150mMストックとしてDMSO(Sigma、カタログナンバー276855)中に配合し、これを要求される濃度に培養培地中に希釈し(DMSO最終濃度は0.2%である)、2ウェル/濃度で各ウェルに添加した。プレートを37℃、5%CO2のインキュベーターで72〜120時間インキュベートした。その後、100μlのCellTiter−Glo(登録商標)細胞活性アッセイ試薬(Promega、カタログナンバーG7570)を各ウェルに添加し、これをプレートシェーカーで10分間混合して、細胞溶解を誘導した。96ウェルプレートを室温にて10分間放置して、発光シグナルを安定させる。白色ベースフィルムをプレートの底面に貼り付け、EnSpireを使用してプレートを読み取った。XLfitソフトウェアでデータ処理を行って、IC50値を得た。様々なバッチに対する特定の実験データは、表2、表3および表4に示されている。
[1] 式I
[ここで、Xはハロゲン、ヒロドキシル、シアノ、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル、および6〜10員環アリールにより置換されたC 1 〜C 6 アルコキシからなる群から選択され;
ここで「6〜10員環アリールにより置換されたC 1 〜C 6 アルコキシ」における「6〜10員環アリール」は、下記の基;
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル、および置換または非置換のC 1 〜C 6 アルコキシ、
の1つ以上によって任意に置換されており、ここで2つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっており;
Zは
R 1 はヒドロキシル、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルコキシ、および−NR 1’ R 2’ からなる群から選択され;ここでR 1’ とR 2’ はそれぞれ独立に、H、D、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル、および−C(O)R 3’ からなる群から選択され;R 3’ は置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立にHまたはDであり;
R 4 はCH 3 、CH 2 D、CHD 2 またはCD 3 であり;
上記の「置換または非置換のC 1 〜C 6 アルコキシ」と「置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル」の中の「置換」は、下記の基;
D、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 〜C 6 アルコキシ、および4〜10員環ヘテロシクロアルキル、
の1つ以上による置換を独立に表し、ここで2つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっている。]
[2] [1]に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
[ここで、
Xのハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
および/または「6〜10員環アリール」が任意にハロゲンにより置換されているときに、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
および/または「置換または非置換のC 1 〜C 6 アルコキシ」と「置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル」の中の「置換」は、独立に「ハロゲン」による置換を表し、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
および/または「置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル」の中の「C 1 〜C 6 アルキル」は「C 1 〜C 4 アルキル」であり;
および/または「置換または非置換のC 1 〜C 6 アルコキシ」の中の「C 1 〜C 6 アルコキシ」は「C 1 〜C 4 アルコキシ」であり;
および/または「4〜10員環ヘテロシクロアルキル」は、「5〜6員環ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子はN、OおよびSからなる群から選択される1つ以上であり、ここでヘテロ原子の数は1または2である」からなる群から選択され、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
および/または「6〜10員環アリールにより置換されたC 1 〜C 6 アルコキシ」は、フェニルで置換されたC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から選択され;ここでフェニルは下記の基;
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
の1つ以上により任意に置換され;、ここで2つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。]
[3] [1]に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
[ここで、Zは下記の構造;
[4] [1]に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
[ここで、
R 1 は−NR 1’ R 2’ であり;
および/またはR 1’ とR 2’ はそれぞれ独立に、H、D、置換または非置換のC 1 〜C 4 アルキル、および−C(O)R 3’ からなる群から選択され;好ましくはR 1’ とR 2’ はそれぞれ独立に、H、D、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、およびイソブチリルからなる群から選択され;
および/またはR 3’ は置換または非置換のC 1 〜C 4 アルキルからなる群から選択され;R 3’ は好ましくは、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。]
[5] [1]に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
[ここで、
Xはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のC 1 〜C 4 アルキル、およびフェニルにより置換されたメトキシからなる群から選択され;ここで、フェニルは下記の基;
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたC 1 〜C 4 アルキルの1つ以上により任意に置換され、ここで2つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。]
[6]
[5]に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
[ここで、
Xはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、ベンジルオキシ、2−フルオロ−4−(モルホリニル−1−メチル)ベンジルオキシ、メチル、エチル、CD 3 、C 2 D 5 、およびCH 2 CD 3 からなる群から選択される。]
[7] [1]に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
[ここで、
Xはハロゲンであり、R 1 はNH 2 、NHDまたはND 2 であり;
R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 は、独立にHまたはDであり;
R 4 はCH 3 、CH 2 D、CHD 2 またはCD 3 である。]
[8] [1]に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
[ここで、式Iの化合物は下記の構造;
[9] [1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグを調製するための工程であって、その工程は下記の群からなる何れか1つから選択される;
下記のステップを含む工程Aであって:
化合物A1を還元または脱保護して式Iの化合物を与え、
下記のステップを含む工程B−1であって:
B3の化合物を脱保護して化合物B2を与え;その後化合物B2をアミド化にかけて式Iの化合物を与える、
下記のステップを含む工程B−2であって:
化合物B3を環化反応にかけて式Iの化合物を与える、
ここで工程B−1とB−2において、R a とR b の一方は
R a’ とR b’ の一方は
R a’’ とR b’’ はそれぞれ独立にHまたはDであり;R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、XおよびZの定義は[1]〜[8]の何れか1において規定されたとおりであり;
下記のステップを含む工程C−1であって:
化合物C−1と化合物Z−NH 2 を下記に示すように反応させて式Iの化合物を与え、
[10] 式A1、A1−1、A1−2、B2、B3、C1、またはC1−1の中間体化合物であって、
[11] [1]〜[8]の何れか1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
[12]
TNF−αの生成または活性を調整するための方法であって、
それを必要とする被験体に、[1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または[11]に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む;または
それを必要とする被験体に、[1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または[11]に記載の医薬組成物の治療有効量、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤の治療有効量を投与することを含む、方法。
[13] [1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、TNF−αの生成または活性のための調整剤を製造するための使用、または、
[1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤の組み合わせの、TNF−αの生成または活性のための調整剤を製造するための使用。
[14] 疾患、障害、または病気を治療または予防するための方法であって、前記方法は、
[1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または[11]に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含むか、
または、[1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または[11]に記載の医薬組成物の治療有効量、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含み、
前記疾患、障害、または病気は、TNF−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、PDE−4関連疾患またはIL−2関連疾患からなる群から選択され;
前記疾患、障害、または病気は、好ましくは、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、I型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、T細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、方法。
[15] [1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤を製造するための使用、または、
[1]〜[8]の何れか1に記載の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物の組み合わせの、疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤を製造するための使用であって;
前記疾患、障害、または病気は、TNF−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、PDE−4関連疾患またはIL−2関連疾患からなる群から選択され;
前記疾患、障害、または病気は、好ましくは、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、I型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、T細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、使用。
Claims (23)
- 式I
[ここで、Xはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および6〜10員環アリールにより置換されたC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
ここで「6〜10員環アリールにより置換されたC1〜C6アルコキシ」における「6〜10員環アリール」は、下記の基;
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および置換または非置換のC1〜C6アルコキシ、
の1つ以上によって任意に置換されており、ここで2つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっており;
Zは
R1はヒドロキシル、置換または非置換のC1〜C6アルコキシ、および−NR1’R2’からなる群から選択され;ここでR1’とR2’はそれぞれ独立に、H、D、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および−C(O)R3’からなる群から選択され;R3’は置換または非置換のC1〜C6アルキルであり;
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立にHまたはDであり;
R4はCH3、CH2D、CHD2またはCD3であり;
上記の「置換または非置換のC1〜C6アルコキシ」と「置換または非置換のC1〜C6アルキル」の中の「置換」は、下記の基;
D、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、および4〜10員環ヘテロシクロアルキル、
の1つ以上による置換を独立に表し、ここで2つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっている。] - 請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
[ここで、
Xのハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
および/または「6〜10員環アリール」が任意にハロゲンにより置換されているときに、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
および/または「置換または非置換のC1〜C6アルコキシ」と「置換または非置換のC1〜C6アルキル」の中の「置換」は、独立に「ハロゲン」による置換を表し、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
および/または「置換または非置換のC1〜C6アルキル」の中の「C1〜C6アルキル」は「C1〜C4アルキル」であり;
および/または「置換または非置換のC1〜C6アルコキシ」の中の「C1〜C6アルコキシ」は「C1〜C4アルコキシ」であり;
および/または「4〜10員環ヘテロシクロアルキル」は、「5〜6員環ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子はN、OおよびSからなる群から選択される1つ以上であり、ここでヘテロ原子の数は1または2である」からなる群から選択され;
および/または「6〜10員環アリールにより置換されたC1〜C6アルコキシ」は、フェニルで置換されたC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;ここでフェニルは下記の基;
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより置換されたC1〜C4アルキル、
の1つ以上により任意に置換され;、ここで2つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。] - 前記「4〜10員環ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
[ここで、
R1は−NR1’R2’であり;
および/またはR1’とR2’はそれぞれ独立に、H、D、置換または非置換のC1〜C4アルキル、および−C(O)R3’からなる群から選択され;
および/またはR3’は置換または非置換のC1〜C4アルキルからなる群から選択される。] - 前記R1’およびR2’は、それぞれ独立して、H、D、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、およびイソブチリルからなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
- 前記R3’は、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
[ここで、
Xはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のC1〜C4アルキル、およびフェニルにより置換されたメトキシからなる群から選択され;ここで、フェニルは下記の基;
D、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたC1〜C4アルキル
の1つ以上により任意に置換され、ここで2つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。] - 請求項9に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
[ここで、
Xはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、ベンジルオキシ、2-フルオロ-4-(モルホリニル-1-メチル)ベンジルオキシ、メチル、エチル、CD3、C2D5、およびCH2CD3からなる群から選択される。] - 請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物。
[ここで、
Xはハロゲンであり、R1はNH2、NHDまたはND2であり;
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立にHまたはDであり;
R4はCH3、CH2D、CHD2またはCD3である。] - 請求項1〜12の何れか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体もしくは同位体化合物、および、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- TNF−αの生成または活性を調整するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤を更に含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 疾患、障害、または病気を治療または予防するための請求項18に記載の医薬組成物であって、
前記疾患、障害、または病気は、TNF−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、PDE−4関連疾患またはIL−2関連疾患からなる群から選択される、医薬組成物。 - 疾患、障害、または病気を治療または予防するための請求項18に記載の医薬組成物であって、
前記疾患、障害、または病気は、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、I型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、T細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、医薬組成物。 - 血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤を更に含む、請求項21または22に記載の医薬組成物。
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