KR20180100211A - 퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 적용 - Google Patents

퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 적용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다. 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 결정 형태, 공융 결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 제공한다. 세포 인자의 생성 또는 활성이 조절될 수 있으므로, 암 및 염증성 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 적용
본 출원은 2016 년 1 월 14 일자로 출원된 중국 특허 출원 CN201610023840.9의 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
발명의 분야
퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 용도가 제공된다.
발명의 배경
종양괴사인자-α(TNF-α)는 면역 항상성, 염증 및 숙주 방어(host defense)에 중요한 역할을 하는 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 일종이다. TNF-α는 염증의 주요 매개체 중 하나임이 입증되었다. TNF-α는 또한 종양에 의해 생성될 수 있다. 종양의 형성을 촉진할 수 있는 반면, TNF-α는 또한 종양 세포의 프로그램된 죽음(programmed death)을 일으킬 수 있다. 또한, TNF-α는 세포사멸, 괴사, 혈관신생, 면역세포 활성화, 분화 및 세포 이동과 같은 과정에 영향을 미치며, 이들 모두는 종양형성 및 종양진행에 중요한 역할을 한다.
제어되지 않은 TNF-α의 활성 또는 TNF-α의 과잉생산은 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 질병, 예를 들어 결장암, 직장암, 유방암, 뇌 및 장암; 및 염증성 질환, 특히 암 관련 염증의 병리학과 관련된다. TNF-α의 조절장애는 또한 자가면역 질환, 독성 쇼크 증후군, 악액질, 관절염, 건선, HIV 감염 및 에이즈, 신경계 질환 및 중추 신경계 질환, 패혈증, 울혈성 심장기능상실, 이식거부 및 바이러스 감염으로 이어질 수 있다. 따라서, TNF-α의 수준을 감소시키거나 또는 TNF-α의 활성을 조절하는 것은 많은 면역학적, 염증성 및 악성 질환 (예를 들어, 암 및 염증)을 치료하는데 유망한 전략이다. 예를 들어, Sethi et al. Front. Biosci. (2008) 13, 5094-5107 및 Results Prob. Cell Differ. (2009) 49, 1-15.
레날리도마이드(Lenalidomide, 3-(4-아미노-1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온)는 소분자 면역 조절제이다. 레날리도마이드가 TNF-α 및 다른 전염증성 사이토카인의 분비를 억제하고 항염증성 사이토카인의 분비를 증가시킬 수 있음이 입증되었다. 레날리도마이드는 다발성 골수종(2006년), 골수형성이상 증후군(2005년) 및 맨틀 세포 림프종(2013년) 치료를 위해 승인되었다. 또한, 임상시험에서 레날리도마이드 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 유두 및 소포 갑상선암종(papillary and follicular thyroid carcinoma), 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 아밀로이드증, I형 복합부위 통증 증후군, 악성 흑색종, 신경근증(radiculopathy), 골수섬유증(myelofibrosis), 교모세포종(glioblastoma), 신경아교육종(gliosarcoma), 악성 신경아교종(malignant glioma), 골수성 백혈병, 난치성 형질세포종, 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 소포 림프종(follicular lymphoma), 섬모체 및 만성 흑색종(ciliary body and chronic melanoma), 홍채 흑색종(iridic melanoma), 재발성 안구 흑색종(recurrent interocular melanoma), 외안 확산 흑색종(extraocular spreading melanoma), 고형종양, T-세포 림프종, 적혈구 림프종, 단엽 및 단핵구 백혈병(monoblastic and monocytic leukemia); 골수 백혈병(myeloid leukemia) 및 뇌 종양, 수막종(meningioma), 척추종양, 갑상선암, 맨틀 세포 림프종, 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암, 신장 세포 암, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 대 세포 림프종 및 마크로글로불린 혈증(macroglobulinemia)을 치료할 수 있다(WO 2012/015986 참조).
그러나 레날리도마이드는 많은 부작용이 있다. 사실 레날리도마이드의 처방 정보에는 이러한 약물이 골수 억제, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 및 기형발생의 위험이 있음이 명확하게 명시되어 있다. 임상시험 동안에, 레날리도마이드를 복용한 대다수의 환자는 혈액학적 독성으로 인해 복용량을 줄일 필요가 있다. 따라서 레날리도마이드는 유용한 활성에도 불구하고, 부작용의 현저한 발생에 의해 그 효과가 제한적이다. 따라서, 현장에서 성능을 최적화하기 위해 개선된 구조를 갖는 레날리도마이드 유도체를 갖는 것이 바람직하다.
발명의 개시
퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 용도가 제공된다. 본 발명의 퀴나졸리논 유도체는 TNF-α와 같은 사이토카인의 생성 또는 활성을 조절함으로써 암 및 염증질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 일면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체(polymorph), 공-결정체(co-crystal), 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 식에서 ,
X는 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 6 내지 10 원 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 "6 내지 10 원 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시"에서의 "6 내지 10 원 아릴"은 하기의 기 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; D, 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하고;
Z는
Figure pct00002
이며, 여기서 *로 표시된 탄소는 비대칭 중심이고;
R1은 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시 및 -NR1'R2'로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R1' 및 R2'는 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 -C(O)R3'로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3'은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 D이고;
R4는 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이고;
상기 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시" 및 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬"에서의 "치환된"은 독립적으로 하기의 기 중의 하나 이상에 의한 치환을 나타내고: D, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-C6 알콕시 및 4 내지 10 원 헤테로 사이클로알킬, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하다.
본 발명의 일 실시양태에서, 비대칭 중심은 바람직하게는 S로 구성된 탄소 원자, 농축된 S로 구성된 탄소원자, R로 구성된 탄소원자, 농축된 R로 구성된 탄소 원자 또는 라세미 탄소원자(racemic carbon atom)이다.
본 발명의 일 실시양태에서, X 중의 "할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 일 실시양태에서, "6 내지 10 원 아릴"이 할로겐으로 임의로 치환되는 경우, "할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 일 실시양태에서, "치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시" 및 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬"에서의 "치환된" 이란 용어는 독립적으로 "할로겐"에 의한 치환을 나타내며, "할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 일 실시양태에서, "치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬"에서의 "C1-C6 알킬"은 바람직하게 "C1-C4 알킬"이다. "C1-C4 알킬"은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 일 실시양태에서, "치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시"에서의 "C1-C6 알콕시"는 바람직하게는 "C1-C4 알콕시" 이다. "C1-C4 알콕시"는 바람직하게는 메톡시,에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n- 펜틸옥시 또는 n-헥실옥시, 보다 바람직하게는 메톡시이다.
본 발명의 일 실시양태에서, "4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬" 은 바람직하게는 "5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 여기서 헤테로 원자는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이고, 헤테로 원자의 수는 1 또는 2인"(예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)이고, 가장 바람직하게는
Figure pct00003
이다.
본 발명의 일 실시양태에서, "6 내지 10 원 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시"는 바람직하게는 페닐로 치환된 C1-C4 알콕시이고; 여기서, 페닐은 하기의 기 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고: D, 할로겐, 히드록실, 시아노, 및 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로 치환된 C1-C4 알킬); 보다 바람직하게는 페닐로 치환된 메톡시로부터 선택되고, 여기서 페닐은 하기의 기 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고: D, 할로겐, 히드록실, 시아노 및 모르폴리닐로 치환된 C1-C4 알킬, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하다.
본 발명의 일 실시양태에서, Z는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된다:
Figure pct00004
; Z는 바람직하게는
Figure pct00005
이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1은 -NR1'R2'이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1' 및 R2'는 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 및 -C(O)R3'로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, R3'은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R3'은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1' 및 R2'는 H, D, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, X는 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 및 페닐로 치환된 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 페닐은 하기의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환되고: D, 할로겐, 히드록실, 시아노, 및 모르폴리닐로 치환된 C1-C4 알킬, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하다.
본 발명의 일 실시양태에서, X는 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 시아노, 벤질옥시, 2-플루오로-4-(모르폴리닐-l-메틸)벤질옥시, 메틸, 에틸, CD3, C2D5 및 CH2CD3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태에서, X는 할로겐이고, R1은 NH2, NHD 또는 ND2이고; R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 D이고; R4는 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3 이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 구조식 중 임의의 것으로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
.
상업적으로 입수 가능한 출발물질을 사용하여 공지된 방법으로 합성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 제조방법도 제공된다. 본 발명은 특히 하기 중 임의의 하나를 선호한다.
공정 A는 하기 단계를 포함한다:
화합물 A1을 환원시키거나 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00010
상기 식에서, R1a는 니트로, 아자이드 또는
Figure pct00011
이고; R1b' 및 R1b"는 독립적으로 H, D 또는 아미노 보호기이고, 단 R1b' 및 R1b"는 동시에 H 또는 D가 아니다. R1, R2, R3, R4, X 및 Z의 정의는 상기에 정의된 바와 같다.
아미노 보호기는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 아미노 보호기 일 수 있으며, 벤질옥시카보닐(Cbz), tert-부톡시카보닐(Boc), 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), p-메톡시벤질(PMB), 벤질(Bn) 등을 예로들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
공정 B-1은 하기 단계를 포함한다:
화합물 B3를 탈보호시켜 화합물 B2를 수득하는 단계; 및 이후에 화합물 B2를 아미드 화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00012
공정 B-2는 하기 단계를 포함한다:
화합물 B3를 고리화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00013
공정 B-1 및 공정 B-2에서, Ra 및 Rb 중 하나는
Figure pct00014
이고 다른 하나는
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, 또는
Figure pct00017
이고; Ra' 및 Rb'중 하나는
Figure pct00018
이고, 다른 하나는
Figure pct00019
이고; Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 H 또는 D 이다. R1, R2, R3 ,R4, R5, R6, R7, R8, R9, X 및 Z의 정의는 상기 정의된 바와 같다.
공정 C-1은 하기 단계를 포함한다 :
하기에 나타낸 바와 같이 화합물 C1 및 화합물 Z-NH2를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00020
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Z의 정의는 상기 정의된 바와 같다.
한편, 공정 C-1에서, 화합물 Z-NH2의 Z 기는
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
로 대체될 수 있고, 및/또는 화합물 C1의 R1 기는 R1a
(즉,
Figure pct00023
)로 대체될 수 있고, 상응하는 반응을 수행하여 중간체 화합물 B3 또는 B2 또는 A1을 수득한다. 마찬가지로, 공정 A에서 화합물 A1의 Z 기가
Figure pct00024
(즉,
Figure pct00025
) 또는
Figure pct00026
(즉,
Figure pct00027
)로 대체될 수 있고, 상응하는 반응을 수행하여 중간체 화합물 B3 또는 B2를 수득한다; 상기 식에서 R1a, Ra, Rb, Ra', Rb', R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
상기 공정에 포함된 화학 반응에 적용되는 조건 및 단계는 당해 기술 분야에서 이러한 유형의 반응에 대한 일상적인 조건 및 단계를 참조하여 수행될 수 있으며, 상기 방법으로 수득된 화합물은 주변 위치에서 추가로 변형되어 본 발명의 다른 표적 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 하기 화학식 A1, A1-1, A1-2, B2, B3, C1, C1-1의 중간체 화합물을 제공한다:
Figure pct00028
상기 식에서, R1a, Ra, Rb, Ra', Rb', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물도 제공된다.
약학적으로 허용 가능한 부형제는 약물 제조에 널리 사용되는 것일 수 있다. 부형제는 안전하고 안정하며 관능화된 약학 조성물을 제공하기 위해 주로 사용되며, 활성성분을 원하는 속도로 용해시키거나 대상체에게 투여한 후 활성성분의 효과적인 흡수를 용이하게하는 방법을 제공할 수 있다. 부형제는 불활성 충전제 또는 조성물의 전체 pH 값을 안정화시키거나 조성물의 활성성분의 분해를 방지하는 것과 같은 일부 기능을 제공하는 것일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 하기 성분으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다: 결합제, 현탁화제, 유화제, 희석제, 충전제, 과립화제, 접착제, 붕괴제, 윤활제, 점착 방지제, 활택제, 습윤제, 겔화제, 흡수 억제제, 용해 억제제 또는 보강제, 흡착제, 완충제, 킬레이트 제(chelating agent), 방부제, 착색제, 미각조절제 및 감미료.
본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 본원에 개시된 내용물을 기초로하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 약제의 통상적인 제조 기술에 기초하여 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합함으로써 제조 될 수 있다. 기술은 기존의 혼합, 용해, 과립화, 유화, 가루화, 포장, 삽입 또는 동결건조 공정을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 주사(정맥 내), 점막, 경구투여(고체 및 액체 제제), 흡입, 안구투여, 직장투여, 국소 또는 비경구(주입, 주사, 이식, 피하, 정맥, 동맥, 근육 내) 투여를 포함하는 임의의 경로로 투여하기 위해 제제화 될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 조절된 방출 또는 지연방출 투약 형태일 수 있다. 고체 경구 제제의 예는 분말, 캡슐, 캡슐, 연질 캡슐 또는 정제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 경구 또는 점막 투여를 위한 액체 제제의 예는 현탁액, 에멀젼, 엘릭서제 및 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 국소 제제의 예는 에멀젼, 겔, 연고, 크림, 패치, 페이스트, 폼, 로션, 점적 또는 세럼(serum) 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여를 위한 제제의 예는 주사 용액, 약학적으로 허용 가능한 담체에 용해 또는 현탁될 수 있는 건식 제제, 주사 가능한 현탁액 및 주사 가능한 에멀젼을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약학 조성물의 다른 적합한 제제의 예로는 점안제 및 다른 안과제제; 비강 분무 또는 흡입과 같은 에어로졸; 비경구 투여에 적합한 액체 투약 형; 좌약 및 향정을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 다른 치료제에 대한 더 많은 정보는 하기에 개시된다. 다른 치료제의 양 및 유형은 치료되거나 예방 될 질병, 장애 또는 상태, 질병, 장애 또는 상태의 중증도 및 조성물이 투여될 대상체의 인자, 예를 들어 연령, 체중, 신체 조건 등; 및 투여 경로 등에 좌우된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 임의의 약학 조성물 또는 이의 제조물의 치료적 또는 예방적 양은 일정기간(약물 전달주기)에 걸쳐 대상체에 투여될 수 있고, 이어서 화합물이 없는 기간(비-약물 전달주기)이 뒤따른다. 약물 전달주기와 비-약물 전달주기는 필요한 시간 동안 반복될 수 있다. 약물 전달주기 및 비-약물 전달주기의 필요한 길이 및 시간은 치료 또는 예방되는 질병, 장애 또는 상태의 유형 및/또는 중증도 및 성별, 연령, 대상체의 체중 및 다른 변수(예: 대상체의 생물학적, 물리적 및 생리적 조건 등)에 좌우된다. 당업자는 본원에 개시된 내용에 기초하여 약물 전달주기 및 비-약물 전달주기에 적합한 길이 및 시간을 충분히 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, TNF-α의 생성 또는 활성을 조절하는 방법이 제공되며, 이는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, TNF-α의 생성 또는 활성 조절제의 제조에 있어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 용도가 제공된다.
일 실시양태에서, 용어 "조절하다"가 특정 분자의 활성 또는 생성을 기술하는데 사용되는 경우, 이것은 분자의 활성 또는 생성을 억제하는 것을 말한다. 또다른 실시양태에서, 용어 "조절하다"가 특정 분자의 활성 또는 생성을 기술하는데 사용되는 경우, 이것은 분자의 활성 또는 생성을 증가시키거나 강화시키는 것을 말한다. 그러나, 다른 실시양태에서, 용어 "조절하다"가 특정 분자의 활성 또는 생성을 기술하는데 사용되는 경우, 이것은 분자의 활성 또는 생성을 감소시키거나 증가시키는것을 말한다.
질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 용도를 제공한다. 또 다른 양태에서, 질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되는데, 이는 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 및 전구약물 또는 이의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 치료되거나 예방 될 질병, 장애 또는 상태의 예는 TNF-α 관련 장애, 암, 바람직하지 않은 혈관신생 관련 질병 및 장애, 통증, 황반변성(MD) 증후군, 피부 질환, 각화증, 호흡기 질환(예: 폐 질환), 면역 결핍성 질환, 중추신경계(CNS) 질병, 자가면역 질환, 죽상 경화증, 유전, 알러지, 바이러스, 수면 장애 및 관련된 증후군, 염증성 질환, PDE-4 관련 질환 또는 IL-2 관련 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당해 분야의 질병, 장애 또는 상태의 잘 알려진 예는 PCT 특허 공보 WO2012015986 및 WO2006018182 및 미국 특허공보 US20100204227에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 TNF-α 관련 질병의 예는 WO9803502에 기술된 질병 또는 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 예는 염증; 암; 내독소 혈증 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡곤란 증후군; 관절염과 같은 뼈 재흡수 질환; 고칼슘 혈증; 이식편-대-숙주 반응; 뇌 유형 질환; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근 경색증; 뇌졸중; 순환 충격; 류마티스 관절염; 크론 병; HIV 감염 및 에이즈; 류마티스 척추염, 골관절염, 건선 관절염, 패혈성 쇼크, 패혈증, 낭비병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신홍반루푸스와 같은 다른 질병; 천식; 자가면역 질환; 방사선 손상; 고산소성 폐포 손상; 헤르페스 바이러스로 인한 바이러스 감염; 바이러스성 결막염 또는 아토피성 피부염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 TNF-α 관련 질병, 장애 또는 상태는 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome), 다발성 골수종, 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 광범위한 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 중추 신경계 림프종, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma); 유두 및 소포 갑상선암종(papillary and follicular thyroid carcinoma); 유방암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 아밀로이드증(amyloidosis), I형 복합부위 통증 증후군(type I complex regional pain syndrome), 악성 흑색종(malignant melanoma), 신경근증(radiculopathy), 골수섬유증(myelofibrosis), 교모세포종(glioblastoma), 신경아교육종(gliosarcoma), 악성 신경아교종(malignant glioma), 난치성 형질세포종(refractory plasma cell tumor), 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 소포 림프종(follicular lymphoma), 섬모체 및 만성 흑색종(ciliary body and chronic melanoma), 홍채 흑색종(iridic melanoma), 재발성 안구 흑색종(recurrent interocular melanoma), 외안 연장 흑색종(extraocular extension melanoma), 고형종양, T-세포 림프종, 적혈구 림프종, 단엽 및 단핵구 백혈병(monoblastic and monocytic leukemia); 골수 백혈병, 뇌 종양, 수막종(meningioma), 척추종양, 갑상선암, 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암, 신장 세포 암, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 거대 세포 림프종(large cell lymphoma), 성상 세포종(astrocytoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 일차 마크로글로불린혈증(발덴스트롬 마크로글로불린혈증)으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 암은 전이성이다. 또다른 실시양태에서, 암은 화학요법 또는 방사선요법의 치료로 난치성이거나 비효율적이다.
본 발명의 질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 및 전구약물을 임의의 적합한 수단, 예를 들어 주사, 점막, 구강, 흡입, 안구, 직장, 장시간 사용 임플란트, 리포좀, 유제 또는 지속 방출법으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
당해 기술분야의 숙련가는 본 발명에 사용된 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량이 특정 대상체에 대한 인자, 예를 들어 나이, 식이요법, 건강 등, 치료하거나 예방할 질병, 장애 또는 상태의 중증도, 합병증 및 유형, 및 사용된 제제 등에 따라 다를 수 있다는 것을 이해한다. 본 발명의 개시에 기초하여, 당업자는 대상체에게 투여될 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 용이하게 결정할 수 있으므로, 대상체에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있다.
본 발명에 기재된 임의의 방법 또는 적용에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 단독으로 또는 방사선 요법 또는 방사성 면역 요법과 조합하여 사용될 수 있고, 약학적 활성을 갖는 하나 이상의 치료제(이하, "다른 치료제(들)" 이라 함)와 추가로 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 다른 치료제(들)는 천연, 반합성 또는 합성 화합물 일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 다른 치료제(들)는 합성 유기 또는 무기분자와 같은 작은 분자, 또는 약리학적 활성을 갖는 단백질 또는 핵산과 같은 더 큰 분자 또는 생체분자 일 수 있다. 다른 실시양태에서, 다른 치료제(들)는 항-혈관 신생제, 면역 조절제, 면역 요법제, 화학 요법제 또는 호르몬 화합물 일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 포함하는 조성물 및 또다른 치료제는 대상체에게 동시에 투여된다 . 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 및 다른 치료제는 순차적으로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 및 다른 치료제는 별도로 투여된다. 다른 치료제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 투여 전, 연속적으로 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물과 함께 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 치료제는 치료 또는 예방될 질병, 장애 또는 상태 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 본 명세서에 개시된 내용에 기초하여 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물과 함께 조합하여 투여되는 적합한 다른 치료제를 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 다른 치료제의 치료적 유효량은 당업자에게 공지되어 있으며, 투여 지침은 본원에 인용된 특허 및 공개된 출원 및 Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook , 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) 및 여기에 인용된 다른 의학문헌을 참조할 수 있다. 그러나, 당업자는 다른 치료제의 최적 용량 범위를 결정할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 다른 치료제(들)과 조합하여 투여될 때, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 치료적 유효량은 다른 치료제(들)와 조합되지 않은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 필요한 치료적 유효량 보다 적다. 또다른 실시양태에서, 다른 치료제(들)의 치료적 유효량은 투여가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 없이 수행되는 경우 보다 적다. 이 방법으로 임의의 약물의 고용량과 관련된 부작용을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 투여 요법을 개선하고 및/또는 약물의 비용을 낮추는 것과 같은 다른 잠재적 이점은 당업자에게 자명하다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 및 다른 치료제(들)가 질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 대상체에 투여될 때, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 및 다른 치료제(들)는 동일하거나 다른 경로로 투여될 수 있다. 다른 치료제(들)는 경구, 흡입, 주사, 안구, 점막, 직장, 에멀젼, 리포솜, 장시간 -작용의 임플란트 또는 지속 방출방법을 포함하나 이에 제한되지 않는 본원에 기술 된 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 다른 치료제(들)의 특정 투여경로는 제제 자체 및 제조, 및 예방 또는 치료될 질병, 장애 또는 상태에 좌우된다. 본원의 개시 내용에 따르면, 당업자는 다른 치료제(들)의 투여 경로를 결정할 수 있다.
본 출원은 다양한 출판물, 논문 및 특허를 인용하거나 기술하며, 이들 인용 문헌을 인용하거나 기술하거나 또는 이들 문헌 전체를 통합하거나 이들 참고문헌을 논의하는 목적은 이들 참고문헌의 내용이 본 발명의 선행기술의 일부에 기여한다는 것을 인정하는 것이 아니라, 본 발명의 배경을 예시하기 위한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않은 경우, 본 명세서에서 사용된 특정 용어는 본 명세서에서 기술된 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 출판물은 본 명세서에서 상세하게 설명하는 것과 같이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 문맥상 특별히 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 단수형태는 복수의 의미를 포함한다는 것을 유의해야한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 염, 조성물 및 부형제 등이 "약학적으로 허용가능하다" 라고 언급된 경우, 이는 염, 조성물 또는 부형제 등이 일반적으로 무독성이고, 안전하며, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간인 대상체에 투여하기 적합하다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 염의 예는 황산염, 구연산염, 아세테이트염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소 니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤조술폰산염, p-톨루엔 술폰산염 및 엠보네이트(즉, 1-1-메틸렌-비스(2-히드록실-3- 나프토에이트)). 본 발명의 화합물은 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 사용될 수 있다. 적합한 알칼리 염은 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염, 비스무트 염 및 디에탄올아민 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염에 관한 검토는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)에 참조되었다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대사산물"은 생체 내(in vivo)에서 화학 구조 변화를 겪은 약물분자에 의해 생성된 활성물질을 지칭하며, 활성물질은 일반적으로 전술한 약물분자의 유도체이고 또한 화학적으로 변형될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 다르게 특정되지 않는 한, "다형체"라는 용어는 결정화 될 때 격자공간에서 분자의 상이한 배열에 의해 형성된 하나 이상의 종류의 결정구조를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "공-결정"은 하나 이상의 API(활성 약학 성분) 분자 및 하나 이상의 목적(또는 리간드) 분자를 포함하는 다중-성분 시스템을 지칭한다. 공-결정에서, API 분자와 목적(또는 리간드) 분자는 순수한 형태로만 사용되는 경우 상온에서 고체로 존재한다(공-결정을 용매화물 또는 수화물과 구별하기 위해). 이 특정 정의에서, API 분자와 손님 분자(guest molecule) 사이에서 중요하거나 완전한 양성자 교환이 일어나는 염은 제외된다. 공-결정에서, API 및 리간드는 수소 결합 및 다른 가능한 비공유 상호작용을 통해 상호작용한다. 공-결정 자체가 수화물을 포함하는 용매화물을 형성할 수 있음을 주목한다.
본원에서 사용된 "용매화물"이란 용어는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 결정 형태를 지칭하며, 이는 또한 결정구조 내에 혼입 된 하나 이상의 용매분자를 가진다. 용매화물은 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있고, 용매 중의 용매분자는 규칙적 또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 비-화학양론적 양의 용매분자를 함유하는 용매화물은 용매화물로부터 하나 이상의 용매분자(그러나 전부는 아님)를 잃음으로써 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매화물은 수화물을 지칭하는데, 이는 화합물의 결정이 물 분자를 추가로 포함하고 물이 용매로서 사용되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "전구약물"은 생물학적 반응성 작용기를 포함하는 화합물의 유도체를 지칭하고, 생물학적 반응성 작용기는 화합물로부터 절단되거나, 생물학적 상태(생체 내 또는 시험관 내)하에서 화합물을 제공하기 위해 다른 방식으로 반응할 수 있다. 일반적으로, 전구약물은 불활성이거나, 적어도 화합물보다 낮은 활성을 갖는데, 이는 생물학적 반응성 작용기로부터 절단된 후에 화합물이 그의 활성을 나타내도록 만든다. 생물학적 반응성 작용기는 생물학적 상태 하에서 가수분해되거나 산화되어 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 생물학적으로 가수분해 가능한 기를 포함할 수 있다. 생물학적으로 가수분해 가능한 기의 예는 생물학적으로 가수분해 가능한 포스페이트, 생물학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 생물학적으로 가수분해 가능한 아미드, 생물학적으로 가수분해 가능한 카보닉 에스터(carbonic ester), 생물학적으로 가수분해 가능한 카바메이트(carbamate) 및 생물학적으로 가수분해 가능한 우레이드(ureide)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 전구약물에 관한 검토는 예를 들어 J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 및 Prodrugs: Challenges 和 Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007)를 참고한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 하나 이상의 비대칭 중심("입체이성질체")을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "입체이성질체"는 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 에피머(epimer), 엔도-엑소 이성질체, 아트로프 이성질체(atropisomer), 위치 이성질체, 시스- 및 트랜스-이성질체를 포함하는 모든 입체이성질체를 지칭한다. 본원의 "입체이성질체"는 또한 상기 다양한 입체이성질체의 "순수 입체이성질체" 및 "농축된 입체이성질체" 또는 "라세미 이성질체"를 포함한다. 이들 입체이성질체는 비대칭 합성 공정에 따라 제조되거나, 키랄 분리공정(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있을 뿐만 아니라, 다른 키랄 화합물(들)과의 결합(화학적 결합 등) 또는 염화(물리적 결합 등)에 의한 키랄 분리에 의해 수득될 수 있다. 본원에서 용어 "순수 입체이성질체"는 화합물의 입체이성질체의 질량 함량이 화합물의 다른 입체이성질체와 비교하여 95 % 이상인 것을 지칭한다. 본원에서 용어 "농축된 입체이성질체"는 화합물의 입체이성질체의 질량 함량이 화합물의 다른 입체이성질체에 비해 50 % 이상인 것을 지칭한다. 본원에서 용어 "라세미 이성질체"는 화합물의 입체이성질체의 질량 함량이 화합물의 다른 입체이성질체의 그것과 동일한 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "동위원소 화합물"은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 대사산물 또는 전구약물에 포함된 천연 또는 비-천연 존재량을 가진 하나 이상의 원자 동위원소가 존재한다는 것을 지칭한다. 비-천연 존재량을 가진 원자 동위원소는 중수소(2H 또는 D), 삼중수소(3H 또는 T), 요오드-125(125I), 인-32(32P), 탄소-13(13C) 또는 탄소-14(14C)를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 동위원소 화합물은 또한 치료제 또는 진단제(즉, 내부 현상제) 또는 연구 도구로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 방사성 여부와 관계없이 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "동위원소 농축"은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물에 포함된 비-천연 존재량을 가진 하나 이상의 원자 동위원소가 존재한다는 것을 지칭한다. 용어 "동위원소 농축"은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 화합물이 비-천연 존재량을 가진 하나 이상의 동위원소 원자를 포함한다는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자" 또는 "대상체"라는 용어는 본 발명의 일 실시양태에 따라 화합물 또는 조성물로 치료되거나 치료된 임의의 동물을 지칭하며, 포유동물이 바람직하고 인간이 가장 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유류의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니고, 인간이 가장 바람직하다. "대상체" 및 "환자" 라는 용어는 여기서 상호교환하여 사용된다.
일 실시양태에서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 암 또는 질병의 증상을 감소 시키거나 안정화시킴으로써 암을 치료하는 것과 같은, 질병 또는 장애 또는 이들의 식별 가능한 증상 중 하나 이상을 개선, 예방 또는 역전시키는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 치료되는 질병 또는 장애의 하나이상의 측정 가능한 신체 매개변수의 개선, 예방 또는 역전을 지칭하며, 질병 또는 장애는 포유동물에서 식별되지 않을 수 있다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 식별 가능한 증상의 안정화와 같은 물리적, 또는 물리적 매개변수의 안정화와 같은 생리학적, 또는 두 가지 모두에서 질병 또는 장애의 진행을 늦추는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 예방 목적으로 투여된다. 본원에서 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질병 또는 증상의 위험 감소를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 지정된 화합물은 예방 목적으로 가족력이나 암 또는 자가 면역 질환의 경향이 있는 대상체와 같은 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"은 조직 시스템, 동물 또는 사람에 대해 생물학적 또는 의학적 반응(연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는)을 일으킬 수 있는 화합물 또는 조성물의 양을 지칭하는데, 이는 치료를 받고있는 증상이나 질병의 증상을 완화시키는 것을 포함 할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료적 유효량은 바람직하지 않은 혈관신생 또는 TNF-α와 관련된 암, 증상 또는 장애를 효과적으로 치료, 개선가능하게 치료 또는 예방하기에 충분한 양이다.
용어 "예방적 유효량"은 대상체에서 질병의 발병을 억제할 수 있는 활성 화합물 또는 활성제(연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는)의 양을 지칭한다. 화합물의 예방적 유효량은 질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기위한 치료효과를 제공할 수 있는, 단독으로 또는 다른 활성 화합물과 조합하여 사용되는 치료제의 양을 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용된 "a" 또는 "an" 이라는 단수 형태는 또한 복수 의미를 포함한다.
달리 툭정되지 않는 한, 본원에서 사용된 "또는" 또는 "및" 은 "및/또는" 을 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, 여기에서 특정 기의 "
Figure pct00029
"또는 "
Figure pct00030
"은 연결 위치를 지칭한다.
용어 "임의" 또는 "임의로"는 이에 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수도 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미한다. 이 용어는 사건 또는 상황이 일어날 수도 또는 일어나지 않을 수도 있는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의 치환"또는 "임의로 치환된"은 치환되지 않거나 또는 치환되는 경우를 포함한다.
중수소(D 또는 2H)는 수소의 안정한 비-방사성 동위 원소이고, 그 원자량은 2.0144이다. 수소는 천연상태에서 H(수소 또는 프로튬(protium)), D(2H 또는 중수소) 및 T(3H 또는 삼중수소)의 동위원소 혼합물의 형태로 존재하며, 중수소 존재량은 0.0156 %이다. 이 분야의 통상의 기술지식에 따르면, 구조가 천연 수소원자를 포함하고 있는 모든 화합물 중의 수소원자는 실제로 H, D 및 T의 혼합물을 나타낸다. 따라서, 화합물이 어떤 위치에서 천연 중수소 존재량인 0.0156% 보다 많은 중수소를 포함한다면, 이들 화합물은 비-천연 또는 중수소로 농축된 것으로 간주되어야 하며, 따라서 이들 화합물은 비-농축된 유사체에 비해 신규하다.
본 발명에서, "중수소 농축된" 화합물은 어떤 관련 위치에서 중수소 존재량이 그의 천연 존재량보다 큰 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 지칭한다. 그러므로, "중수소 농축된" 화합물에서, 관련 위치 중 어느 하나에서의 중수소 존재량은 0.0156% 이상과 100% 사이일 가능성이 높다. 중수소 농축된 위치는 D로 표시되고, 비-중수소 농축된 위치는 H로 표시된다. 이 분야의 통상의 기술지식에 따라, 기호 H는 비-중수소 농축된 위치에서 생략될 수 있다. 중수소 농축된 화합물을 제조하는 방법의 예는 수소를 중수소로 대체하거나 중수소-농축된 출발물질을 사용하여 화합물을 합성하는 것이다.
본 발명에서, 농축된 중수소 중 중수소의 퍼센트 또는 중수소 존재량은 몰 퍼센트를 지칭한다.
본 발명에서, 농축된 비-중수소는 동위원소 H(수소 또는 프로튬), D(2H 또는 중수소) 및 T(3H 또는 삼중수소)의 혼합물의 형태인, 천연 수소를 지칭한다.
전술한 각각의 바람직한 조건은 당해 분야의 통상의 지식을 벗어나지 않으면서 임의의 방식으로 조합 될 수 있고, 따라서 본 발명의 다양한 바람직한 실시양태를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 시약 및 출발 물질은 모두 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명에 의해 달성되는 긍정적인 효과는 화학식 I의 화합물이 암 및 염증성 질환을 효과적으로 치료하기 위해 사이토카인(예: TNF-α)의 생성 및/또는 활성을 조절할 수 있다는 것이다.
실시양태의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예들에 의해 추가로 설명될 것이나, 본 발명이 실시예들의 범위로 제한되도록 구성되어서는 안된다. 하기 실시예들에서 상세히 기술되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건, 또는 제품 매뉴얼에 따른 것이다.
실시예 1 화합물 K101의 합성
합성 경로
Figure pct00031
단계 1: 화합물 K101-b의 합성
농축된 H2SO4 (150 mL)중 K101-a(60 g, 38.7 mmol)의 용매에, 농축된 HNO3 (36 mL) 및 농축된 H2SO4 (150 mL)의 혼합물을 반응 혼합물의 온도를 0 ℃ 내지 15 ℃로 조절하면서 0 ℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고 분쇄된 얼음에 부어서 반응을 종결시켰다. 그 후, 수층(water layer)을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물(crude product)을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 생성물 K101-b(16 g, 21%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.78(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55(s, 3H).
단계 2 : 화합물 K101-c의 합성
EtOH(100 mL) 중 K101-b(9.0 g, 45.0 mmol)의 용액에, H2O(50 mL)중 Na2S (16.2 g, 67.5 mmol)의 용액을 25 ℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 H2O(200 mL)로 희석시키고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하고, 합해진 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 칼럼(PE/EtOAc=10/1)으로 정제하여 생성물 K101-c(5.0 g, 65 %)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 6.84(dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.90(br s, 2H), 2.03(s, 3H).
단계 3 : 화합물 K101-e의 합성
THF(150 mL) 중 K101-c(1.60 g, 9.40 mmol)의 용액에 (Boc)2O(2.25, 10.0 mmol) 및 DMAP(1.15 g, 9.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 1N/HCl (100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물 (1.7 g)을 수득하였다. 조 생성물을 피리딘(30 mL) 및 H2O(15 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열한 다음, KMnO4(3.2g, 19.8mmol)를 2시간에 걸쳐 4 배치(batch)로 첨가하였다(매 30 분마다 한 배치). 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응용액을 여과하고, 케이크를 뜨거운 물로 세척하였다. 여과액을 DCM(150 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/PE=1/5)으로 정제하여 생성물 K101-e(1.0 g, 2 단계 동안 30 %)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 10.53(br s, 1H), 8.01(dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 4 : 화합물 K101-g의 합성
1,4-디옥산(80 mL) 중 4N/HCl의 용액에 K101-e(1.0 g, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 조 생성물(800mg)을 수득하였다. 조 생성물 및 Ac2O(10 mL)의 혼합물을 가열 환류시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응용액을 농축시키고, 잔류물을 30분 동안 (EtOAc/Et2O=1/2, 30 mL)과 함께 교반하였다. 고체 불순물을 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하여 생성물 K101-g(670 mg, 2 단계 동안 91 %)을 수득하였다
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.14(dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.42(s, 3H).
단계 5 : 화합물 K101-h의 합성
MeCN(25 mL) 중 K101-g(500 mg, 2.23 mmol)의 혼합물에 (S)-tert-부틸4,5- 디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드(640 mg, 2.68 mmol), 이미다졸 (334 mg, 4.91 mmol) 및 트리페닐 포스파이트(832 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 H2O(150 mL)로 희석시키고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피 칼럼(EtOAc/PE=1/3)으로 정제하여 생성물 K101-h(600 mg, 66 %)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz): δ 7.98(dd, J = 8.7, 2.4Hz, 1H), 7.68(dd, J = 9.9, 2.4Hz, 1H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.13 -7.21(m, 1H), 4.68-4.92(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.05-2.43 (m, 4H), 1.28(s, 9H).
단계 6 : 화합물 K101-j의 합성
EtOH(60 mL) 중 K101-h(600 mg, 1.47 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 Fe 분말(600 mg, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하면서 가열하고, 여과하고, 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하였다. 나머지 혼합물을 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고 농축시켜 생성물 K101-j(540 mg, 97 %)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 6.97-7.50(m, 4H), 6.30-6.33(m, 2H), 4.56-4.73(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.06-2.32(m, 4H), 1.32(s, 9H).
단계 7 : 화합물 K101-k의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 4N/HCl의 용액에 K101-j(540 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 생성물 K101-k (492 mg)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 7.12-7.56(m, 4H), 6.64(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80(br s, 1H), 2.76(s, 3H), 1.98-2.3(m, 4H).
단계 8 : 화합물 K101의 합성
MeCN 중 K101-k(400 mg, 1.24 mmol)의 용액에 CDI(400 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 95 ℃로 가열하고 밤새 교반한 다음, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 생성물 K101(210 mg, 56 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.99(s, 1H), 7.32(br s, 2H), 6.34(d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.13-5.19(m, 1H), 2.82-2.88(m, 1H), 2.58-2.78(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.11-2.18(m, 1H). LCMS: 305.1([M+1]+).
실시예 2 화합물 K105의 합성
Figure pct00032
단계 1: 화합물 K105-b의 합성
CH3CN(30 mL) 중 K101-g(800 mg, 3.57 mmol)의 혼합물에, K105-a(726 mg, 3.57 mmol), 이미다졸(533 mg, 7.85 mmol) 및 트리페닐 포스파이트(1.33 g, 4.28 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피 칼럼(EtOAc/PE=1/1)으로 정제하여 생성물 K105-b(480 mg, 수율:33 %)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.00(dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.21-7.38(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.24-2.51(m, 2H), 2.08-2.18(m, 2H), 1.31(s, 9H).
단계 2: 화합물 K105-c의 합성
EtOH(60 mL) 중 K105-b(480 mg, 1.17 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고, Fe 분말(6570 mg, 11.72 mmol)을 반응용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하였다. 나머지 수층을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피 칼럼(EtOAc/PE = 1/1)으로 정제하여 생성물 K105-c(437 mg, 수율 98 %)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ7.07-7.49(m, 4H), 6.30-6.35(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.07-2.34(m, 4H), 1.33(s, 9H).
단계 3 : 화합물 K105의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 6N/HCl의 용액에 K105-c(437 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 DMF(3 mL) 및 DCM(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 -40 ℃로 냉각시키고, DCM(2 mL) 중의 SOCl2(685 mg, 5.76 mmol)를 적가하였다. 그런다음 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. DCM(2 mL) 중의 피리딘(912 mg, 11.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM(1 mL) 중의 Et3N (237 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O(10 mL)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 예비(prep)-HPLC로 정제하여 K105(68mg)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 10.94(br s, 1H), 7.35(br s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.14-5.19(m, 0.21H ), 2.87-2.77(m, 1H), 2.63-2.54(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.11-2.16(m, 1H). MS: 306.1([M+1]+).
실시예 3 화합물 K102의 합성
Figure pct00033
화합물 K102는 단계 1에서 화합물 K105-a 대신에 상응하는 기질을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 K105와 유사한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ11.01(s, 1H), 7.32(br s, 2H), 6.32-6.36(m, 2H), 5.16(dd, J = 11.6, 5.6Hz, 1H) 2.78-2.83(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.08-2.17(m, 1H). MS: 305.1([M+1]+).
실시예 4 화합물 K106의 합성
Figure pct00034
단계 1에서 K105-a 대신 상응하는 기질
Figure pct00035
을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 화합물 K105와 유사한 방법으로 화합물 K106을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.03(s, 1H), 7.34(br s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.14-5.18(m, 0.11H), 2.76-2.87(m, 1H), 2.59-2.63(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.13-2.17(m, 1H). LCMS: 306.0([M+1]+).
실시예 5 화합물 K103의 합성
Figure pct00036
단계 1에서 K105-a 대신 상응하는 기질
Figure pct00037
을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 화합물 K105와 유사한 방법으로 화합물 K103을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.00(s, 1H), 7.32(br s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.14-5.18(m, 1H), 2.78-2.87(m, 1H), 2.59-2.67(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.08-2.17(m, 1H). LCMS: 305.1([M+1]+).
실시예 6 화합물 K104의 합성
Figure pct00038
단계 1에서 K105-a 대신 상응하는 기질
Figure pct00039
을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 화합물 K105와 유사한 방법으로 화합물 K104를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01(s, 1H), 7.33(brs, 1H), 6.33-6.36(m, 2H), 2.79-2.83(m, 1H), 2.57-2.62(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.12-2.16(m, 1H). LCMS: 306.1([M+1]+).
실시예 7 화합물 K501의 합성
Figure pct00040
단계 1: 화합물 K501-B의 합성
THF(90 mL) 중 화합물 K501-A(14.0 g, 51.1 mmol)의 용액에 LiOH(6.4 g, 153 mmol) 및 H2O(30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반한 후 농축시켰다. 남아있는 액체를 Et2O(60 mL) 및 물(100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하였다. 수층을 2N HCl로 pH=2로 조정하고, EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 K501-B(12.9 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d 6): δ 8.30(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 2.45(s, 3H)
단계 2: 화합물 K501-C의 합성
t-BuOH(200 mL) 중 K501-B(12.9 g, 49.61 mmol)의 용액에 포스포라지드산 디페닐 에스테르(20.5 g, 74.42 mmol) 및 Et3N(7.5 g, 74.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응용액을 농축시키고, 남아있는 액체를 EtOAc(300 mL) 및 물(200 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 식염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 고체 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피 PE:EA (10:1)로 정제하여 K501-C(15.3g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 7.64(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 2.29(s, 3H), 1.53(s, 9H).
단계 3: 화합물 K501-D의 합성
피리딘(300 mL) 및 H2O(150 mL)의 혼합물에 K501-C(15.3 g, 46.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 3 시간에 걸쳐 6 배치로 KMnO4(29.2 g, 184.8 mmol)를 첨가하였다(30 분마다 한 배치). 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 반응용액을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(800 mL) 및 열수(200 mL)로 세척하였다. 합해진 여과액을 농축시키고 1N HCl로 pH=2로 조정하고, EtOAc(800 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(PE:EA 30:1~ 5:1)로 정제하여 K501-D(9.8 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55(s, 1H), 8.29(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.47(s, 9H).
단계 4: 화합물 K501-E의 합성
DCM(100 mL) 중 K501-D의 용액에 0 ℃에서 CF3COOH를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 밤새 반응시킨 다음, 농축시켰다. 1,4-디옥산(30ml) 중의 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, 농축시켜 K501-E(6.7 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19-7.24(m, 1H), 7.11-7.13(m, 1H).
단계 5: 화합물 K501-F의 합성
Ac2O(20 mL) 및 HOAc(60 mL) 중 K501-E(2.8 g)의 용액을 가열 환류시키고 3 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 농축시키고, 잔류물을 교반하고 EtOAc:PE (2:1, 15 mL) 중에서 1시간 동안 슬러리화 시킨 후 여과하여 K501-F(2.3 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.42(s, 3H).
단계 6: 화합물 K501-G의 합성
CH3CN(20 mL) 중 K501-F(500 mg, 1.75 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온히드로클로라이드(433 mg, 2.63 mmol)의 혼합물에 이미다졸(262 mg, 3.86 mmol), (PhO)3P(816 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 9 mL의 EtOAc 및 9mL의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 슬러리화하고 여과하여 K501-G(382 mg, 조질(crude))를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 화합물 K501의 합성
HOAc(15 mL) 중 K501-G의 혼합물을 80 ℃로 가열한 다음, Fe 분말(965 mg, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 반응시킨 다음, 여과하여 Fe 분말을 제거하였다. HOAc를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(CH3CN:DCM 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 예비-HPLC로 더 정제하여 K501(180mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.00(s, 1H), 7.24(s, 2H), 6.74(dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 2H), 5.15-5.19(m, 1H), 2.78-2.87(m, 1H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.14-2.18(m, 1H). LCMS: 367.0 ([M+2]+).
실시예 8 화합물 K401의 합성
화합물 K501-B 대신에 상응하는 출발물질 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 7에 기재된 화합물 K501과 유사한 방법으로 화합물 K401을 합성하였다.
Figure pct00041
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d 6): δ 11.00(s, 1H), 7.24(br s, 2H), 6.76(d, J = 1.6 Hz, 1H ), 6.73(d, J = 1.6 Hz, 1H ), 5.15-5.19(m, 1H), 2.82-2.83(m, 1H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.07-2.16(m, 1H). LCMS: 321.0 ([M+1]+).
실시예 9 화합물 K633 및 K635의 합성
Figure pct00042
화합물 K633의 합성
10 mL DMF 중 K101(300 mg, 0.99 mmol)의 용액에 Ac2O(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 오일 욕(oil bath) 속에서 50 ℃로 가열하고 5 시간 동안 반응시키고, 25 ℃로 냉각시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 재결정화시킨 다음 예비-HPLC로 정제하여 K633(250 mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 11.82(s, 1H), 11.09(s, 1H), 8.36(dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.32-5.36(m, 1H), 2.81-2.91(m, 1H), 2.61-2.73(m, 5H), 2.19-2.23(m, 4H). LCMS: 347.1[(M+1)]+.
화합물 K635의 합성
Ac2O 대신에 상응하는 기질 이소부티르산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 K633과 유사한 방법으로 화합물 K635를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 11.96(s, 1H), 11.11(s, 1H), 8.39(dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.34(dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.81-2.90(m, 1H), 2.51-2.73(m, 6H), 2.17-2.23(m 1H), 1.16(d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: 375.0 [(M+1)]+.
실시예 10 화합물 K627의 합성
Figure pct00043
단계 1: 화합물 K627-B의 합성
K627-A(10.0 g, 37.0 mmol)를 HCl/디옥산(5 M, 100 mL)에 용해시키고, 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 1 시간 동안 15 ℃에서 PE(100 mL)로 슬러리화하여 생성물 K627-B(7.1 g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(br s, 2H), 6.92(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.06(s, 3H).
단계 2: 화합물 K627-C의 합성
농축 H2SO4(75 mL) 및 물(37 mL)의 혼합 용매에 0 ℃에서 K627-B(6.5 g)를 첨가하였다. NaNO2(2.86 g, 42 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응용액을 0 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 115 ℃로 가열하고 H2SO4(50 %, 110 mL)를 적가 하였다. 그런다음 혼합물을 115 ℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물 K627-C (5.4 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91(s, 1H), 7.26(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 2.18(s, 3H).
단계 3 : 화합물 K627-D의 합성
K627-C(5.4 g, 31.6 mmol) 및 K2CO3(21.8 g, 158 mmol)을 DMF(100 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 0 ℃에서 CH3I(13.5 g, 94.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(500 mL)로 용해시키고, 물(300 mL × 2) 및 포화 식염수(300 mL)로 세척하고, 건조 및 농축시켜 K627-D(5.23 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39-7.41(m, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.19(s, 3H).
단계 4: 화합물 K627-E의 합성
KMnO4(13.6 g, 86 mmol) 및 H2O(550 mL)의 혼합 용액에 K627-D(5.2 g, 28.1 mmol) 및 5% NaOH 수용액(55 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응용액을 여과하고, 필터 케이크를 열수(100 mL x 2)로 세척하고, 여과액을 2 N HCl로 pH=2로 조정하고, EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 K627-E(2.5 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.70(br s, 1H), 7.64(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91(s, 3H).
단계 5: 화합물 K627-F의 합성
K627-E(2.5 g, 11.6 mmol)를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.5 g, 50 % 물)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기(50 psi)하에 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 회전 증발에 의해 농축시켜 K627-F(1.9g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.14(dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.07(dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.75(s, 3H).
단계 6: 화합물 K627-G의 합성
화합물 K627-F(1.9g, 10.3mmol)를 Ac2O(20mL) 및 AcOH(60mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 6 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc(5 mL) 및 PE(5 mL)에 분산시키고, 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 여과시켜 K627-G(1.96 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09(dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.34(s, 3H).
단계 7: 화합물 K627의 합성
CH3CN(20 mL) 중의 K627-G(250 mg, 1.2 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드(257 mg, 1.56 mmol), 이미다졸(245 mg, 3.6 mmol) 및 트리페닐 포스페이트(1.12 g, 3.6 mmol)를 N2 하에 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 예비-HPLC로 추가로 정제하여 K627(168mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98(s, 1H), 6.88-6.94(m, 2H), 5.12-5.18(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.57-2.64(m, 5H), 2.08-2.15(m, 1H). LCMS: 320.1[(M+1)]+.
실시예 11 화합물 K631의 합성
Figure pct00044
단계 1: 화합물 K631-G의 합성
화합물 K627-G(1.0 g, 4.78 mmol), tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트(1.26 g, 6.21 mmol), 이미다졸(0.98 g, 14.34 mmol) 및 트리페닐 포스페이트(4.45 g, 14.34 mmol)을 CH3CN(100 mL)에 용해시킨 후, 혼합물을 N2 하에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc 1:1)로 정제하여 K631-G (1.18g)를 미색(off-white) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.99-7.36(m, 2H), 6.83-6.91(m, 2H), 4.67(br s, 1H), 3.86(s, 3H), 2.43-2.45(m, 3H), 2.07-2.31(m, 4H), 1.32(s, 9H).
단계 2: 화합물 K631의 합성
K631-G(600 mg, 1.53 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. BBr3(1.15g, 4.6mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반한 다음 얼음 (10g)에 부었다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 물(20 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 예비-HPLC로 정제하여 K631(80 mg)을 미색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48(br s, 1H), 11.17(br s, 1H), 6.90(dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 5.33-5.39(m, 1H), 2.85-2.86(m, 1H), 2.58-2.80(m, 5H), 2.19-2.26(m, 1H). LCMS: 306.1[(M+1)]+
실시예 12 화합물 K700의 합성
Figure pct00045
단계 1: 화합물 K700-A의 합성
CH3CN(40 mL) 중 K501-F(500 g, 1.754 mmol), tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트(433 mg, 2.631 mmol)의 용액에 이미다졸(525 mg, 7.717 mmol) ,(PhO)3P(1.3 g, 4.209 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 가열하고 16 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 용매를 진공을 통해 제거하였다. 잔류물에 EtOAc(100 mL) 및 H2O(50 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc 3:1~1:1)로 정제하여 K700-A (1.29 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47(br s, 1H), 7.19(br s, 1H), 4.83(br s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.27-2.47(m, 2H), 2.20-2.23(m, 1H), 2.07-2.09(m, 1H), 1.23(s, 9H).
단계 2: 화합물 K700-B의 합성
EtOH(180 mL) 중 K700-A(1.29 g, 2.76 mmol)의 용액에 포화 NH4Cl 수용액(60ml)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 Fe 분말(1.54 g, 27.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 여과하여 Fe 분말을 제거하였다. EtOH를 진공을 통해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)로 추출하고, 분배하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 1:1~1:5)로 정제하여 K700-B(994 mg)를 황색 고체로서 수득하였다 .
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.42(m, 1H), 7.22-7.33(m, 2H), 7.02-7.06(m, 1H), 6.69-6.73(m, 2H), 4.70(br s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.02-2.37(m, 4H), 1.32(s, 9H).
단계 3: 화합물 K700-C의 합성
디옥산(50 mL) 중 K700-B(894 mg, 2.04 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.03 g, 4.07 mmol), CH3CO2K(399 mg, 4.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (156 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에서 100 ℃로 가열하고 3 시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 DCM:MeOH (20:1)으로 정제하여 K700-C(1.26 g)를 수득하였다.
단계 4: 화합물 K700-D의 합성
THF(30 mL) 중 K700-C(1.45 g, 2.98 mmol)의 용액에 H2O(15 mL) 중의 NH4Cl(159 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고, H2O2(22.5 mL)를 25 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 수용액으로 세척하고 EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 예비-HPLC로 정제하여 K700-D(437 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86(s, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 6.97-7.03(m, 3H), 5.99(s, 2H), 4.56(br s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.05-2.27(m, 4H), 1.34(s, 9H).
단계 5: 화합물 K700-E의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 8N HCl의 용액에 K700-D(300 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 조 생성물 K700-E(307 mg)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 K700의 합성
CH3CN(20 mL) 중 K700-E(307 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 25 ℃에서 CDI(466 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 반응용액에 H2O(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 3 시간 동안 반응시킨 후, 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 조 생성물을 수득한 다음, 이를 교반하고 CH3CN(5 mL) 중에서 1 시간 동안 슬러리화하여 K700(119 mg)을 황색 고체로서 수득하였다 .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91(s, 1H), 9.92(s, 1H), 6.93(s, 2H), 5.99-6.01(m, 2H), 5.04-5.08(m, 1H), 2.76-2.81(m, 1H), 2.55-2.61(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.009-2.13(m, 1H). LCMS: 303.0([M+1]+).
실시예 13 화합물 K613의 합성
Figure pct00046
단계 1: 화합물 K613-B의 합성
K101-e(3.4 g, 11.32 mmol)를 30 mL의 DMF에 25 ℃에서 용해시키고, Cs2CO3 (9.23 g, 28.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. CH3I(2.1 mL, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하고, EtOAc 200 mL로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 K613-B(3.5g)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 8.09(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.10(s, 3H), 1.28(s, 9H).
단계 2: K613-C의 합성
100 mL MeOH 중 K613-B(3.5 g, 10.66 mmol)의 용액에 10 % Pd/C(700 mg, 50% 물)를 첨가하였다. 혼합물을 50 psi의 H2 대기하에 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축 건조시켜 생성물 K613-C(3.0g)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 6.43-6.48(m, 1H), 6.38(s, 2H), 6.29-6.33(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.03(s, 3H), 1.24(s, 9H).
단계 3: 화합물 K613-D의 합성
60 mL의 MeOH 및 20 mL의 H2O 중 K613-C(3.0 g, 10 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(2.11 g, 50.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 5 시간 동안 반응시킨 다음, 25 ℃로 냉각시키고, 50 mL의 H2O를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거한 후, 얼음-물로 냉각시키고, 2N HCl로 pH=2로 조정하였다. 고체 침전물이 형성되었다. 여과를 수행했다. 고체를 냉수 및 석유 에테르로 세척한 다음 건조시켜 생성물 K613-D(2.8 g)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 6.40-6.45(m, 1H), 6.27(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.03(s, 3H), 1.26(s, 9H).
단계 4: 화합물 K613-E의 합성
K613-D(2.8 g, 9.85 mmol)를 50 mL의 Ac2O에 용해시켰다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 5 시간 동안 반응시킨 다음, 25 ℃로 냉각시키고 농축 건조시켜 조 생성물 K613-E(3.0g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: 화합물 K613-F의 합성
K613-E(3.0 g, 9.85 mmol)를 50 mL의 CH3CN에 용해시켰다. 혼합물에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드(2.43 g, 14.78 mmol), 트리페닐포스파이트 (6.72 g, 21.67 mmol) 및 이미다졸(2.01 g, 29.55 mmol)을 즉시 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 25 ℃로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 50 mL의 얼음물 및 30 mL의 석유 에테르/EtOAc (1:1)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 얼음물 및 석유 에테르:EtOAc (1:1)로 연속적으로 세척하고, 건조시켜 생성물 K613-F(2.8g)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 K613의 합성
K613-F(2.8 g)를 50 mL DCM에 용해시키고, 얼음물로 냉각시키고, 50 mL의 TFA를 적가하였다. 그런 다음 반응용액을 25oC에서 2 시간 동안 교반하고 농축 건조 시켰다. 그 다음, 20 mL의 얼음물을 첨가하고, 혼합물은 포화 NaHCO3로 염기화되었다. 고체 침전물이 형성되었다. 여과를 수행했다. 고체를 얼음물 및 석유 에테르로 세척하고, 건조시키고 예비-HPLC로 정제하여 K613(719 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01(s, 1H), 8.47(s, 1H), 6.38(dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.26(dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 5.19(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.84(m, 4H), 2.56-2.65(m, 5H), 2.13-2.19(m, 1H). LCMS: ([M+1]+) = 319.2
실시예 14 화합물 K617의 합성
Figure pct00047
화합물 K617은 단계 1에서 CH3I 대신에 (CH3)2CHI가 사용된 것을 제외하고는, 실시예 13에 기재된 화합물 K613과 유사한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02(s, 1H), 8.52(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.35-6.38(m, 2H), 5.17-5.21(m, 1H), 3.67-3.72(m, 1H), 2.79-2.83(m, 1H), 2.55-2.63(m, 5H), 2.11-2.17(m, 1H), 1.18-1.20(m, 6H). LCMS:[(M+1)]+ = 347.0
실시예 15 화합물 K704의 합성
Figure pct00048
단계 1에서 tert-부틸4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대신에 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12에 기재된 화합물 K700-D와 유사한 방법으로 출발물질 K702-D를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85(s, 1H), 7.35(br s, 1H), 6.98-6.99(m, 3H), 5.98(s, 2H), 4.54(br s, 1H), 2.10-2.38(m, 7H), 1.33(s, 9H).
단계 1: 화합물 K704-A의 합성
DMF(15 mL) 중 K702-D(800 mg, 2.12 mmol)의 혼합물에 25 ℃에서 K2CO3(352 mg, 2.55 mmol) 및 벤질 브로마이드(436 mg, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 얼음-물(100 mL)로 반응종결시킨다음 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, C18상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 K704-A(567 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.44(m, 6H), 7.06(br s, 3H), 6.19-6.22(m, 2H), 5.14(s, 2H), 4.60(br s, 1H), 2.05-2.41(m, 7H), 1.33(s, 9H).
단계 2: 화합물 K704의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 4.5 N/HCl의 용액에 K704-A(567 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 15 mL의 CH3CN을 첨가한 후 농축시켜(3 회 반복) 조 생성물(570 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 MeCN(15 mL) 중에 용해시켰다. CDI(675 mg, 4.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 얼음물(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(70 mL x 2)로 추출하고, 건조 및 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 C18 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 예비-HPLC로 정제하여 K704(71mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96(s, 1H), 7.35-7.43(m, 5H), 7.02(br s, 2H), 6.21-6.24(m, 2H), 5.04-5.18(m, 3H), 2.77-2.81(m, 1H), 2.51-2.62(m, 5H), 2.08-2.11(m, 1H). LC-MS: 393.0 ([M+1]+).
실시예 16 화합물 K706의 합성
Figure pct00049
단계 1에서 벤질 브로마이드 대신에 상응하는 기질을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 화합물 K704와 유사한 방법으로 화합물 K706을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96(s, 1H), 7.48(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 7.02(s, 2H), 6.27(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09-5.13(m, 3H), 3.56-3.59(m, 4H), 3.49(s, 2H), 2.76-2.87(m, 1H), 2.55-2.61(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.36(s, 4H), 2.08-2.17(m, 1H). LCMS: 510.0 ([M+1]+).
실시예 17 화합물 K720의 합성
Figure pct00050
tert-부틸4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 대신에 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12에 기재된 화합물 K700-B와 유사한 방법으로 화합물 K720-A를 합성 하였다.
단계 1: 화합물 K720-B의 합성
디옥산(20 mL) 및 물(5 mL)의 혼합 용액에 K720-A(1.5 g, 3.4 mmol), 메틸 붕소산(1.23 g, 3.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.5 g, 0.68 mmol), K2CO3(0.94 g, 6.8 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 N2 하에 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc 1:2 )로 정제하여 화합물 K720-B(0.8 g)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.96-7.39(m, 4H), 6.40(s, 1H), 6.36(s, 1H), 4.61(br s, 1H), 2.09-2.50(m, 10H), 1.33(s, 9H).
단계 2: 화합물 K720의 합성
화합물 K720-B(0.8 g, 2.13 mmol)를 HCl/디옥산 용액(4.5 N, 100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH3CN(60 mL)에 용해시켰다. CDI(0.69 g, 4.26 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응용액을 80 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음 예비-HPLC에 의해 정제하여 미색 고체로서 생성물 K720(85 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97(s, 1H), 6.94(br s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.39(s, 1H), 5.12(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.78-2.87(m, 1H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.10-2.16(m, 1H). LCMS: [(M+1)+] = 301.0
실시예 18 화합물 K722의 합성
Figure pct00051
단계 1에서 메틸붕소산 대신 에틸붕소산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 17에 기재된 화합물 K720과 유사한 방법으로 화합물 K722를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97(s, 1H), 6.94(s, 2H), 6.47(s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.12(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.78-2.82(m, 1H), 2.51-2.63(m, 7H), 2.11-2.14(m, 1H), 1.16(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: [(M+1)+] = 315.0.
실시예 19 화합물 K724의 합성
Figure pct00052
단계 1: 화합물 K724-A의 합성
DMF(30 mL) 중 K720-A(1.0 g, 2.28 mmol) 및 CuCN(1.02 g, 11.4 mmol)의 용액을 N2 하에서 140 ℃에서 밤새 반응시키고, H2O(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하고, 포화 식염수(100 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc 1:3)로 정제하여 생성물 K724-A(0.24 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.05-7.44(m, 4H), 6.90(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71(br s, 1H), 2.16-2.48(m, 7H), 1.32(s, 9H).
단계 2: 화합물 K724-B의 합성
DCM(10 mL) 중 화합물 K724-A(0.22 g, 0.57 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 농축시키고 C18 컬럼(CH3CN:H2O 10:90)으로 정제하여 생성물 K724-B(0.18g)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 화합물 K724의 합성
CH3CN(40 mL) 중 K724-B(180 mg, 0.547 mmol)의 용액에 CDI(133 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 80 ℃로 가열하고 밤새 교반한 후, 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 K724(45mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05(s, 1H), 7.42(s, 2H), 6.93(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22(dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.79-2.88(m, 1H), 2.57-2.65(m, 5H), 2.14-2.20(m, 1H). LCMS:([M+1]+) = 312.0
실시예 20 화합물 K402-K406 및 화합물 K502-K506의 합성
Figure pct00053
단계 1에서 화합물 K101-g 대신에 출발 화합물
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
가 사용된 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 화합물 K105와 유사한 방법으로 이들 화합물을 합성하였고, 상응하는 기질을 사용하여 K105-a를 대체하였다. 실시예 7에 기재된 화합물 K501-F와 유사한 방법으로 K401-F를 합성하였다.
효능 실시예 1: TNF-α 활성 억제 검정
분석용 시약
DPBS(10X): Invitrogen, Cat # 14190
RPMI 1640: RPMI 배지 1640(1X), 액상, GIBCO, Cat # 22400-105
열 비활성화된 FBS: Invitrogen, Cat # 10100147
DMSO: 디메틸 술폭사이드, Sigma, Cat # D8418
LPS: Sigma, Cat # L6529
Pen/Strep(100X): Gibco, Cat # 15140
hPBMC: CTL, Cat # CTL-UP1
CTL-항-응집체 세척 20X: CTL, Cat # CTL-AA-005
인간 TNF ELISA 세트: BD, Cat # 555212
PBMC 회수 및 세포 도말 단계
1. 세포 회수
1) 세포를 빠르게 녹이기 위해 37℃ 수욕(water bath)에서 연속적으로 교반을 수행하였다.
2) 세포를 부드럽게 15 ml 원심분리 관에 넣고, 여기에 10 ml의 신선한 예열된 회수배지를 부드럽게 넣고 1000rpm으로 10 분간 원심분리 하였다.
3) 상층액 배지를 버리고, 신선한 예열된 RPMI 1640 완전배지 10㎖로 재현 탁시켰다.
2. 96-웰 플레이트(96-well plate) 도말
1) 실험에 필요한 총 세포수를 계산하여 ml 당 적절한 세포 농도로 맞췄다. 웰 당 100 ㎕ 및 105 개 세포.
2) 세포 현탁액을 적절한 양의 세포 배양 배지로 희석시켰다.
3) 세포 현탁액을 일회용 살균 샘플 웰에 첨가하였다.
4) 세포 현탁액 100㎕를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
5) 플레이트를 2 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 배양하였다.
화합물 준비 단계
1. LPS: 1 mg/mL 스톡(stock)용액을 물로 희석하고 분주한 다음 -80℃에서 보관하였다. 각 테스트 전에, LPS의 작용용액을 무-혈청 RPMI 1640 배지로 스톡용액으로부터 희석시켰다.
2. 테스트 화합물
20 mM 스톡용액을 DMSO에 용해시키고 화합물의 용해도를 확인하고, 분주하고, -80℃에서 보관하였다.
8X 화합물 구배 준비:
일련의 화합물 농도 구배를 DMSO로 희석하였다: 10 mM, 2 mM, 0.4 mM, 80 uM, 16 uM, 3.2 uM, 0.64 uM, 0.128 uM을 수득한 후, 화합물을 무-혈청 RPMI 1640 배지로 125-배 희석하여 최종 8X가 되었다. 세포 배양에서 DMSO의 최종 농도는 0.1 %이었다.
화합물 처리 실험절차 및 상층액 수집
1. 세포 도말: 신선한 세포를 위의 절차에 따라 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰 당 100㎕ 및 105 세포로 도말한 다음, 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 2 시간 동안 배양하였다.
2. 화합물 제조: 테스트 전에 화합물을 상기 설명에 따라 플레이트에 첨가하였다. 무-혈청 RPMI 1640 배지를 사용하여 8X 농도의 화합물을 제조하고 모든 구배의 용액을 화합물 플레이트에 첨가하였다.
3. 화합물 첨가: 세포 배양 플레이트의 각 웰에 작용농도의 화합물 용액 16.7 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 1 시간 동안 배양하였다.
4. 웰 당 8X LPS 16.7 ㎕(LPS의 최종농도는 EC80 이고, 각 PBMC의 양을 결정할 필요 있음)를 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 18 시간 동안 배양하였다.
5. 웰 당 80 ㎕의 상층액을 수집하고, 이후에 TNF-α ELISA 분석을 실시하였다. 수집된 상층액은 -80 ℃에서 보관할 수 있다. 상층액은 다양한 도너에서 방출된 TNF-α의 양에 따라 실험 투여량이 TNF-α 표준곡선의 선형범위를 초과하지 않도록 다양한 비율로 희석될 필요가 있었다. 전형적으로, 상층액 20-100ul를 200ul로 희석한 다음 ELISA 실험에 사용하였다.
TNF-α ELISA 단계
TNF-α ELISA 테스트 절차는 BD 인간 TNF-α ELISA 키트 실험절차를 참조했다.
실험적 설계
플레이트 당 4 개의 화합물. 10 uM에서 시작하여 8개 구배까지 5-배 희석이 수행되었고, 평행 웰을 만들었다. 총 16 개의 화합물을 테스트 하였다.
각 플레이트에 TNF-α 표준을 첨가하였다.(첫번째 웰, 500 pg/ml에서 시작, 2-배 희석, 7개 구배)
ZPE(0 % 억제)는 15 pg/ml LPS + 0.1% DMSO 를 사용하는 반면, HPE(100 % 억제)는 0.1 % DMSO만을 사용했다.
억제율 통계를 계산하였다. 억제율(%) = [1-(최대값-최소값)/(테스트 cpd-최소값)]*100%. 50 % 억제에서 시험 화합물의 농도(nM)를 평가하기 위해 IC50을 사용 하였다. 두 실험 결과는 표 1과 표 1-1에 나타내어져 있다.
본 효능 실시예 및 효능 실시예 2에서, 본 발명의 화합물에 대한 코드에 상응하는 구조식은 모두 전술한 바와 같다. 기준 화합물의 코드 및 구조식은 표 N에 요약되어있다.
[표 N]
Figure pct00056
화합물 TNF-α억제를 위한 IC50 값(nM)
K101 27.77
K001 32.54
B001 192.5
[표 1-1]
Figure pct00057
효능 실시예 2: CTG 세포 증식 실험 방법
MM.1S 세포(골수종 세포)(ATCC, 카탈로그 번호 CRL-2974), DOHH2 세포(맨틀 세포 림프종 세포) (DSMZ, 카탈로그 번호 ACC-47), NCI-H929 세포(골수종 세포) (ATCC, 카탈로그 번호 CRL-9068) 또는 WSU-DLCL-2 세포(광범위한 거대 B 세포 림프종 세포) (DSMZ, 카탈로그 번호 ACC-575), 나말와(Namalwa).CSN/70 세포(비-호지킨 림프종 세포 (DSMZ, 카탈로그 번호 ACC-70))를 특정 배지(Corning, 카탈로그 번호 CLS3903)가 들어있는 백색 벽, 투명한 바닥 96-웰 플레이트에 웰 당 (1.8-15) x 103 씩 접종하고, 이를 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 화합물은 DMSO(Sigma, 카탈로그 번호 276855)로 150mM 스톡으로 제형화 되었고, 이를 요구되는 농도(DMSO 최종 농도는 0.2 %)가 되도록 배양 배지에서 희석하고 각 웰에, 2 웰/농도로 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 72-120 시간 동안 배양하였다. 이후에, CellTiter-Glo® 세포 활성 검정 시약(Promega, 카탈로그 번호 G7570) 100㎕를 각 웰에 첨가하고, 10 분 동안 플레이트 쉐이커에서 혼합하여 세포 용해를 유도하였다. 96-웰 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치하여 발광신호를 안정화시켰다. 백색 바탕 필름을 플레이트의 바닥에 붙이고 EnSpire를 사용하여 플레이트를 읽었다. IC50 값을 얻기 위해 데이터 프로세싱은 XLfit 소프트웨어로 수행되었다. 다양한 배치에 대한 특정 실험 데이터는 표 2, 표 3 및 표 4에 나타내어져있다.

화합물		 MM.1S
억제를 위한
IC50 값(μM) 		WSU-DLCL2
억제를 위한
IC50 값(μM) 		DOHH2
억제를 위한
IC50 값(μM) 		NCI-H929
억제를 위한
IC50 값(μM) 		나말와.CSN/70
억제를 위한
IC50 값(μM)
K101 0.0133 0.1793 0.1254 0.0304 0.0068
B001 0.3618 >300 >300 1.0021 >300
K001 0.0498 0.4691 0.4589 0.0861 0.0658
화합물 MM.1S 억제를 위한 IC50 값(μM)
K001 0.0375
기준 1 2.4035
기준 2 >300
기준 3 1.170
K627 5.929
K633 0.3144
K635 2.8118
K700 0.5068
K401 0.022
K501 0.0267
K631 0.9565
화합물 MM.1S 억제를 위한 IC50 값(μM)
K001 0.275
K102 0.104
K105 0.033
K104 0.192
K106 0.504
K103 0.465

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물:

    화학식 I
    Figure pct00058


    상기 식에서 ,
    X는 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 6 내지 10 원 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 "6 내지10 원 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시" 에서의 "6 내지 10 원 아릴"은 하기의 기 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; D, 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하고;
    Z는
    Figure pct00059
    이며, 여기서 *로 표시된 탄소는 비대칭 중심이고;
    R1은 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시 및 -NR1'R2'로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R1' 및 R2'는 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 -C(O)R3'로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3'은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
    R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 D이고;
    R4는 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이고;
    상기 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시" 및 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬"에서의 "치환된"은 독립적으로 하기 기 중의 하나 이상에 의한 치환을 나타내고: D, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-C6 알콕시 및 4 내지 10 원 헤테로 사이클로알킬, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 중의 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    및/또는 "6 내지 10 원 아릴"이 할로겐으로 임의로 치환되는 경우, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    및/또는 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시" 및 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬"에서의 "치환된"이 독립적으로 "할로겐"에 의한 치환을 나타내는 경우, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    및/또는 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬" 에서의 "C1-C6 알킬"은 "C1-C4 알킬"이고;
    및/또는 "치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시" 에서의 "C1-C6 알콕시"는 "C1-C4 알콕시"이고;
    및/또는 "4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬" 은 "5 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 여기서 헤테로 원자는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이고, 헤테로 원자의 수는 1 또는 2 인"으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고;
    및/또는 "6 내지 10 원 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시"는 페닐로 치환된 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐은 하기의 기 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고: D, 할로겐, 히드록실, 시아노, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피 페라지닐 또는 모르폴리닐로 치환된 C1-C4 알킬, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물.
  3. 제1항에 있어서,
    Z는 하기 구조들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00060

    Z는 바람직하게는
    Figure pct00061
    또는
    Figure pct00062
    인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 -NR1'R2'이고;
    및/또는 R1' 및 R2'는 각각 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 및 -C(O)R3'로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R1' 및 R2'는 각각 H, D, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는 R3'은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3'은 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    X는 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 및 페닐로 치환된 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 페닐은 하기의 기 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고: D, 할로겐, 히드록실, 시아노, 및 모르폴리닐로 치환된 C1-C4 알킬, 여기서 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물.
  6. 제5항에 있어서,
    X는 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 시아노, 벤질옥시, 2-플루오로-4-(모르폴리닐-l-메틸)벤질옥시, 메틸, 에틸, CD3, C2D5 및 CH2CD3로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물.
  7. 제1항에있어서,
    X는 할로겐이고, R1은 NH2, NHD 또는 ND2이고;
    R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 D이고;
    R4는 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3 인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물.
  8. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 구조식 중 임의의 것으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물:
    Figure pct00063


    Figure pct00064


    Figure pct00065

    Figure pct00066


    Figure pct00067
    및
    Figure pct00068
    .
  9. 하기 공정 중 어느 하나로 구성되는 군으로부터 선택되는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 제조방법:
    하기 단계를 포함하는 공정 A:
    화합물 A1을 환원시키거나 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00069

    여기서, R1a는 니트로, 아자이드 또는
    Figure pct00070
    이고; R1b' 및 R1b"는 독립적으로 H, D 또는 아미노 보호기이고, 단 R1b' 및 R1b"는 동시에 H 또는 D가 아니며; R1, R2, R3, R4, X 및 Z의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    하기 단계를 포함하는 공정 B-1:
    화합물 B3를 탈보호시켜 화합물 B2를 수득하는 단계; 및 화합물 B2를 아미드 화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00071

    하기 단계를 포함하는 공정 B-2:
    화합물 B3를 고리화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00072

    여기서, 공정 B-1 및 공정 B-2에서, Ra 및 Rb 중 하나는
    Figure pct00073
    이고 다른 하나는
    Figure pct00074
    ,
    Figure pct00075
    , 또는
    Figure pct00076
    이고; Ra' 및 Rb'중 하나는
    Figure pct00077
    이고, 다른 하나는
    Figure pct00078
    이고; Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 H 또는 D 이고; R1, R2, R3 ,R4, R5, R6, R7, R8, R9, X 및 Z의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    하기 단계를 포함하는 공정 C-1:
    하기에 나타낸 바와 같이 화합물 C1 및 화합물 Z-NH2를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00079

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Z의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  10. 하기 화학식 A1, A1-1, A1-2, B2, B3, C1 또는 C1-1의 중간체 화합물:
    Figure pct00080

    상기 식에서, R1a , Ra, Rb, Ra', Rb', R1, R2, R3 ,R4, R5, R6, R7, R8, R9, X 및 Z는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 및
    하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. TNF-α의 생성 또는 활성을 조절하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 또는 제11항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나;
    치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 또는 제11항에 따른 약학 조성물, 및 항-혈관신생제, 면역 조절제, 면역 치료제, 화학요법제 또는 호르몬 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. TNF-α의 생성 또는 활성 조절제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 용도; 또는
    TNF-α의 생성 또는 활성 조절제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 및 항-혈관신생제, 면역 조절제, 면역 치료제, 화학요법제 또는 호르몬 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제의 조합물의 용도.
  14. 질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 또는 제11항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나;
    또는 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 또는 제11항에 따른 약학 조성물, 및 항-혈관신생제, 면역 조절제, 면역 치료제, 화학요법제 또는 호르몬 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고;
    상기 질병, 장애 또는 상태는 TNF-α 관련 장애, 암, 바람직하지 않은 혈관신생 관련 질병 및 장애, 통증, 황반변성 증후군(macular degeneration syndrome), 피부 질환, 각화증(keratosis), 호흡기 질환, 면역 결핍성 질환, 중추 신경계 질병, 자가면역 질환, 죽상 경화증(atherosclerosis), 유전, 알러지, 바이러스, 수면 장애 및 관련된 증후군, 염증성 질환, PDE-4 관련 질환 또는 IL-2 관련 질환으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 질병, 장애 또는 상태는 바람직하게는 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma), 맨틀 세포 림프종, 광범위한 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 중추 신경계 림프종, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma); 유두 및 소포 갑상선암종(papillary and follicular thyroid carcinoma); 유방암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 아밀로이드증, I형 복합부위 통증 증후군, 악성 흑색종, 신경근증(radiculopathy), 골수섬유증(myelofibrosis), 교모세포종(glioblastoma), 신경아교육종(gliosarcoma), 악성 신경아교종(malignant glioma), 난치성 형질세포종, 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 소포 림프종(follicular lymphoma), 섬모체 및 만성 흑색종(ciliary body and chronic melanoma), 홍채 흑색종(iridic melanoma), 재발성 안구 흑색종(recurrent interocular melanoma), 외안 연장 흑색종(extraocular extension melanoma), 고형종양, T-세포 림프종, 적혈구 림프종, 단엽 및 단핵구 백혈병(monoblastic and monocytic leukemia); 골수 백혈병(myeloid leukemia), 뇌 종양, 수막종(meningioma), 척추종양, 갑상선암, 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암, 신장 세포 암, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 대 세포 림프종, 성상 세포종(astrocytoma), 간세포 암종 또는 일차 마크로글로불린 혈증(primary macroglobulinemia)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 용도; 또는
    질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 공-결정체, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 및 항-혈관신생제, 면역 조절제, 면역 치료제, 화학요법제 또는 호르몬 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제의 조합물의 용도로서,
    상기 질병, 장애 또는 상태는 TNF-α 관련 장애, 암, 바람직하지 않은 혈관신생 관련 질병 및 장애, 통증, 황반변성 증후군, 피부 질환, 각화증, 호흡기 질환, 면역 결핍성 질환, 중추 신경계 질병, 자가면역 질환, 죽상 경화증, 유전, 알러지, 바이러스, 수면 장애 및 관련된 증후군, 염증성 질환, PDE-4 관련 질환 또는 IL-2 관련 질환으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 질병, 장애 또는 상태는 바람직하게는 골수형성이상 증후군, 다발성 골수종, 맨틀 세포 림프종, 광범위한 거대 B 세포 림프종, 중추 신경계 림프종, 비-호지킨 림프종; 유두 및 소포 갑상선암종; 유방암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 아밀로이드증, I형 복합부위 통증 증후군, 악성 흑색종, 신경근증, 골수섬유증, 교모세포종, 신경아교육종, 악성 신경아교종, 난치성 형질세포종, 만성 골수단핵구 백혈병, 소포 림프종, 섬모체 및 만성 흑색종, 홍채 흑색종, 재발성 안구 흑색종, 외안 연장 흑색종, 고형종양, T-세포 림프종, 적혈구 림프종, 단엽 및 단핵구 백혈병; 골수 백혈병, 뇌 종양, 수막종, 척추종양, 갑상선암, 비소 세포 폐암, 난소암, 신장 세포 암, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 대 세포 림프종, 성상 세포종, 간세포 암종 또는 일차 마크로글로불린 혈증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6930748B2 (ja) * 2016-01-14 2021-09-01 カンプ・バイオファーマスーティカルズ、リミテッドＫａｎｇｐｕ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ キナゾリン誘導体、そのための調製方法、医薬組成物、および適用
LT3784663T (lt) * 2018-04-23 2023-10-25 Celgene Corporation Pakeistieji 4-aminoizoindolin-1,3-diono junginiai ir jų naudojimas limfomos gydymui
CN108654689B (zh) * 2018-06-22 2021-08-03 南京大学 一种低共熔非腐蚀酸性催化剂、制备方法及其用途
SG11202109024YA (en) 2019-04-12 2021-09-29 C4 Therapeutics Inc Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
WO2021168314A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Plexium, Inc. Quinazolinone compounds and related compounds
WO2022033548A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 上海科技大学 免疫调节化合物及其抗肿瘤应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039489A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Celgene Corporation 5-substituted quinazolinone derivatives as antitumor agents
WO2014039421A1 (en) * 2012-09-04 2014-03-13 Celgene Corporation Isotopologues of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl) piperidine-2-6-dione and methods of preparation thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009042177A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
CA2829592A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-20 Celgene Corporation Methods of treating cancer using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
US9540340B2 (en) * 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
EP2968334A4 (en) * 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
JP6930748B2 (ja) * 2016-01-14 2021-09-01 カンプ・バイオファーマスーティカルズ、リミテッドＫａｎｇｐｕ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ キナゾリン誘導体、そのための調製方法、医薬組成物、および適用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039489A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Celgene Corporation 5-substituted quinazolinone derivatives as antitumor agents
WO2014039421A1 (en) * 2012-09-04 2014-03-13 Celgene Corporation Isotopologues of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl) piperidine-2-6-dione and methods of preparation thereof

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