WO2000012511A1 - Imidazotriazolopyrimidine - Google Patents

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WO2000012511A1
WO2000012511A1 PCT/EP1998/005455 EP9805455W WO0012511A1 WO 2000012511 A1 WO2000012511 A1 WO 2000012511A1 EP 9805455 W EP9805455 W EP 9805455W WO 0012511 A1 WO0012511 A1 WO 0012511A1
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WO
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alkyl
substituted
optionally
phenyl
benzyl
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PCT/EP1998/005455
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike Küfner-Mühl
Werner Kummer
Gerald Pohl
Wolfram Gaida
Erich Lehr
Joachim Mierau
Thomas Weiser
Adrian Carter
Christopher John Montague Meade
Stefan Blech
Matthias Hoffmann
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the new imidazotriazolopyrimidine derivatives have the structure of the general formula (I):
  • imidazotriazolopyrimidines of the general formula (I) have an affinity for adenosine receptors and thus represent a new class of adenosine antagonists.
  • Adenosine is an endogenous neuromodulator with predominantly inhibitory (inhibitory) effects in the CNS, heart, kidneys and others Organs.
  • the effects of adenosine are mediated via at least three receptor subtypes: adenosine Aj, A2 and A3 receptors.
  • adenosine exerts inhibitory effects primarily through the activation of A-
  • Receptors pre-synaptic by inhibiting synaptic transmission (inhibiting the release of neurotransmitters such as acetylcholine, dopamine, noradrenaline, serotonin, glutamate, etc.), postsynaptically by inhibiting neuronal activity.
  • Antagonists abolish the inhibitory effects of adenosine and promote neuronal transmission and activity.
  • A1 antagonists are therefore of great interest for the therapy of central nervous degenerative diseases such as senile dementia of the Alzheimer's type and age-related disorders of memory and learning performance.
  • the disease includes a number of other accompanying symptoms such as sleep disorders, moto-coordination disorders up to the picture of Parkinson's disease, an increased affectability and depressive symptoms.
  • the disease is progressive and can lead to death.
  • the previous therapy is unsatisfactory.
  • Specific therapeutic agents have so far been completely lacking.
  • Attempted therapy with acetylcholinesterase inhibitors only shows an effect in a small part of the patients, but is associated with a high rate of side effects.
  • the pathophysiology of Alzheimer's disease and SDAT is characterized by severe impairment of the cholinergic system, but other transmitter systems are also affected. Due to the loss of presynaptic cholinergic and other neurons and the resulting lack of provision of neurotransmitters, neuronal transmission and neuronal activity in the brain areas essential for learning and memory are significantly reduced.
  • Selective adenosine A-] receptor antagonists promote neuronal transmission by increasing the availability of neurotransmitters, increase the excitability of postsynaptic neurons and can thus counteract the disease symptomatically.
  • the high receptor affinity and selectivity of some of the compounds claimed should make it possible to treat M. Alzheimer and SDAT with low doses, so that side effects that are not attributable to the blocking of A-] receptors can hardly be expected.
  • Depression is another indication for centrally acting adenosine A ⁇ antagonists.
  • the therapeutic success of antidepressant substances appears with an upregulation of A-
  • Antagonists can lead to upregulation of adenosine A receptors and thus offer a new therapeutic approach for the treatment of depressed patients.
  • Adenosine inhibits the release of dopamine from central synaptic endings through interactions with dopamine D2 receptors.
  • A2 antagonists increase the release and availability of dopamine and thus offer a new therapeutic principle for the treatment of Parkinson's disease.
  • Adenosine antagonists can also be used to treat peripheral indications.
  • -Receptors in the lungs lead to bronchoconstriction.
  • antagonists relax the tracheal smooth muscles, cause bronchodilation and can therefore be useful as anti-asthma agents.
  • adenosine By activating A2 receptors, adenosine can cause respiratory depression and respiratory arrest, among other things.
  • A2 antagonists cause respiratory stimulation.
  • adenosine antagonists (theophylline) are used to treat shortness of breath and to prevent "sudden child death" in premature babies.
  • Adenosine Ai receptor antagonists are able to prevent damage to the heart and lungs caused by ischemia and subsequent reperfusion. Therefore adenosine antagonists for the prevention or early treatment of ischemia reperfusion-related damage to the heart could e.g. after coronary bypass surgery, heart transplantation, angioplasty or thrombolytic therapy of the heart and similar interventions. The same applies to the lungs.
  • Antagonists act on the kidney like strong potassium-sparing diuretics and can therefore be used for kidney protection as well as for the treatment of edema, renal insufficiency and acute kidney failure.
  • Antagonists can be used therapeutically effectively in various cardiovascular diseases, e.g. for heart failure, arrhythmias (bradyarrhythmias) associated with hypoxia or ischemia, conduction disorders, hypertension, ascites for liver failure (hepato-renal syndrome) and as an analgesic for circulatory disorders.
  • arrhythmias bradyarrhythmias
  • conduction disorders e.g., conduction disorders, hypertension
  • ascites for liver failure hepato-renal syndrome
  • an analgesic for circulatory disorders e.g. for heart failure, arrhythmias (bradyarrhythmias) associated with hypoxia or ischemia, conduction disorders, hypertension, ascites for liver failure (hepato-renal syndrome) and as an analgesic for circulatory disorders.
  • A3 antagonists inhibit degranulation of mast cells caused by A3 receptor activation and are therefore therapeutically useful in all
  • Antagonists increase the efflux of chloride ions, for example in CF PAC cells. Based on these findings, it can be expected that, in patients suffering from cystic fibrosis (cystic fibrosis), the compounds according to the invention will regulate the disturbed electrolyte balance of the cells and the symptoms of the disease will be alleviated.
  • the invention relates to new imidazotriazolopyrimidine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the new imidazotriazolopyrimidine derivatives have the structure of the general formula (I):
  • -CH NOH
  • -CH NOR 9 , -NR 7 R 8 , -NHCOR 9 , -NHCONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 , -NHCONHPhenyl, -OR 9 , -OCOR 9 , -OCOPyridyl, -OCH 2 COOR 9 , -OCH 2 -CONR 7 R 8 , -OCH 2 -CH 2 -NR 7 R 8 , -OCH 2 CH 2 OR 9 , -OCH 2 -CH OCOR 9 , OCONR 7 R 8 , halogen, optionally substituted by methyl 1, 3-dioxolane or 1, 3-dioxane may be substituted;
  • R C3-C7-cycloalkyl, preferably cyclopentyl or cyclohexyl, which can optionally be substituted by 0, -OR 9 , OCOR 9 or -OCOPyhdyl;
  • R 1 is phenyl, which is optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl, -CN, -COOR 9 , NR 7 R 8 , -OR 9 , -OCH 2 COOR 9 , -OCH2CONR 7 R 8 , -S ⁇ 3H, or Halogen may be substituted;
  • R 1 phenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, preferably phenyl-C 4 -C 4 -alkyl, phenyl-C2-C6-alkenyl or phenyl-C2-C6-alkynyl-, the
  • R 1 C3-C7-Cycloalkyl-C ⁇ -Ce-alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkene l-,
  • R 1 is a norbornane, norbornene, C3-C6-dicycloalkyl-methyl, preferred
  • R 1 is a radical of the formula ACi-Cß-alkyl, A-CONH-C ⁇ -C 6 alkyl,
  • A-CONH-C 2 -C 6 -alkenyl-, A-CONH-C 2 -C 6 -alkynyl-, A-NH-CO-Ci-C ⁇ -alkyl-, A-NH-CO-C2-C 6 - Alkenyl, A-NH-CO-C2-C6-alkynyl, A-C2-C6-alkenyl, A-C2-C6-alkynyl or A-, where A is a C- or N-linked 5, 6 or 7 -linked heterocycle, which contains one or more heteroatoms from the group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally one or more, preferably once, by benzyl, optionally methoxy-substituted benzyl, -C -C alkyl, -CN, -CH 2 NR 7 R 8 , -COOR 9 , -CONR 7 R 8 , -COR 10 , -NO2, -NH2, -OR 9 , 0, a
  • Halogen may be substituted
  • -CH NOH
  • -CH NOR 9 , -NR 7 R 8 , -NHCOR 9 , -NHCONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 , -NHCONHPhenyl, -OR 9 , -OCOR 9 , -OCOPyridyl, -OCH 2 COOR 9 , -OCH 2 -CONR 7 R 8 , -OCH 2 -CH 2 -NR 7 R 8 , -OCH 2 CH 2 OR 9 , -OCH 2 -CH 2 OCOR 9 , OCONR 7 R 8 , halogen, optionally by methyl- substituted 1, 3-dioxolane or 1, 3-dioxane may be substituted;
  • R 2 or R 3 phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, preferably phenyl-C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 2 or R 3 is a radical of the formula A-Ci-Ce-alkyl, A-CONH-C ⁇ -C6-alkyl, A-CONH-C 2 -C 6 alkenyl, A-CONH-C2-C 6 -Alkynyl-, A-NH-CO-Ci-C ⁇ -alkyl-, A-NH-CO-C 2 -C 6 -alkenyl-, A-NH-CO-C2-C6-alkynyl-, A-C2-C6 -Alkenyl-, A-C2-C6-alkynyl or A- where A is a C- or N-linked 5, 6 or 7-membered heterocycle which contains one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally one or more, preferably monosubstituted by benzyl, optionally methoxy-substituted benzyl , Ci -C ⁇ alkyl, -CN, -CH
  • a ketal, ethylene ketal, -SO3H, -S0 2 -R 9 or halogen, may be substituted;
  • R 4 or R 6 is hydrogen, -CC 4-alkyl, which may optionally be substituted by -NR 7 R 8 , benzyl, preferably hydrogen;
  • R C3 - C7-cycloalkyl preferably cyclopentyl or cyclohexyl, which may be substituted by 0, -OH, -OR 9 , OCOR 9 or -OCOPyridyl;
  • R 5 is phenyl which may be replaced by -OH, halogen, -OR 9 ,
  • -C -C 4 -alkyl - preferably -CH 3 -, -NH 2 , -COOH, -SO3H, -COOR 9 , -OCH COOR 9 , -CN or -OCH 2 CONR 7 R 8 can be substituted;
  • Phenyl-C2-C6-alkenyl- or phenyl-C2-C6-alkynyl-, where the phenyl ring can optionally be substituted either directly or via an alkylene bridge with 1 to 4 carbon atoms by one or more of the residues C 3 -C 3 -alkyl, -CN, -CH 2 OCOR 9 , -COOR 9 , -CF 3 , -CONR 7 R 8 , -CH 2 OR 9 , -CHO, -CH NOR 9 , -COR 10 , -CH (OH) R 10 , -CH (OR 9 ) 2 ,
  • -CH CH-R 11 , -CH 2 -0-CONR 7 R 8 , -CH 2 -CH 2 -O-CONR 7 R 8 , -CO-R 9 , -CO-C 1 -C 4 -alkyl- NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , -NO 2 , -NHCOR 9 , -NHCONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 , -OR 9 , -OCOR 9 , -OCOPyridyl, -OCH 2 COOR 9 , -OCH 2 -CONR 7 R 8 , -OCH 2 -CH 2 -NR 7 R 8 , -OCH 2 CH 2 OR 9 , -OCH2-CH2OCOR 9 , -OCONR 7 R 8 , halogen, 1, 3-dioxolane or 1, 3-dioxane optionally substituted by methyl;
  • R 5 is a norboman, norbornene, Cs-C ⁇ -dicycloalkyl-methyl, preferably dicyclopropylmethyl, adamantane or noradamantane radical, which is optionally replaced by C-
  • R 5 -CHO, -COOR 9 , -CONR 7 R 8 or NR 7 R 8 ;
  • R 5 is a radical of the formula AC-
  • A-NH-CO-C1 -C-6-alkyl, A-NH-CO-C 2 -C 6 -alkenyl, A-NH-CO-C2-C6-alkynyl, A ⁇ -Cß-alkenylene, A ⁇ - C ⁇ -alkynylene or A-, where A is a C- or N-linked 5, 6 or 7-membered heterocycle which contains one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally one or more, preferably simply, by Benzyl, optionally methoxy-substituted benzyl, -C -C 4 alkyl, -CN, -CH 2 NR 7 R 8 , -COOR 9 , -CONR 7 R 8 , -COR 10 , -N0 2 , -NH 2 , -OR 9 , 0, a ketal, ethylene ketal,
  • R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alky !, preferably C 4 -C 4 -alkyl, which may be substituted by -COOR 9 , -COR 10 , -OR 9 , -OCOR 9 , amino, phenyl, methoxy-substituted phenyl or amino can, or a Cs-Cß-cycloalkyl; R 7 is a C-linked directly or via an alkyl chain with 1 to 4 carbon atoms
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, preferably C-
  • R 8 is a C-linked directly or via an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C2-C-alkenyl, C2-C4-alkynyl, a benzyl or phenyl radical, which may be substituted one or more times by OCH3;
  • R 10 C-
  • R 11 can be hydrogen, C ⁇
  • Preferred compounds of the general formula (I) are those in which
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, which may be replaced by -COOH,
  • -OCO-phenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylene, or halogen may be substituted;
  • R 1 -CHO, -COOH, -COO-C ⁇ -C 4 alkyl, -COO-phenyl, -COO-benzyl, -CONR 7 R 8 ; or an amine of the general formula NR 7 R 8 ;
  • R 1 is phenyl, which is optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl, -CO-C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 1 is a norbornane, norbornene, adamantane or noradamantane radical which can optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl; R 1 phenyl -CC-C4-alkyl, preferably benzyl, phenyl-C ⁇ -Cg-alkenyl or
  • Phenyl-C2-C6-alkynyl- where the phenyl ring is optionally substituted by C -C 4 -alkyl, -CO-C-
  • -C4-alkyl NOH, -COOH, -COO-C - ⁇ - alkyl, -COO-phenyl, -COO-benzyl, -CONR 7 R 8 , -CO-C-
  • -C-C4-alkyloxy benzyloxy, phenyloxy, -OCO-C ⁇ -C4-alkyl, -OCO-phenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -0-C2-C4-alkylene or halogen, preferably chlorine or fluorine, can be substituted;
  • R 1 is an optionally either directly or via an alkylene bridge having 1 to 4 carbon atoms, C or N-linked 5 or 6-membered heterocycle, which contains one, two or three heteroatoms from the group consisting of nitrogen or oxygen and, if appropriate, one or more times Benzyl or Cj-C4-alkyl may be substituted;
  • R 2 or R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, which can optionally be substituted by NR 7 R 8 , OH or COOH, C2-C8-alkenyl, phenyl-C 4 -C 4 -alkyl, preferably benzyl, phenyl-C ⁇ - Cß-alkenyl or phenyl-C2-Cß-alkynyl, the phenyl ring optionally being substituted by hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C-
  • R 2 or R 3 is optionally either directly or via an alkylene bridge with 1 to 4 carbon atoms C- or N-linked 5 or 6-membered heterocycle, which has one, two or three heteroatoms from the group nitrogen or
  • R 4 or R 6 are hydrogen, C-
  • R 5 is hydrogen, Ci-Cs-alkyl, preferably C-
  • R 5 is phenyl which may be replaced by C-
  • R 5 phenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, preferably benzyl, the phenyl ring optionally being C 1 -C 4 -alkyl, C-
  • R 5 is an optionally substituted amine, preferably NR 7 R 8 ;
  • R 5 is a 5 or 6-membered heterocycle, optionally either directly or via an alkylene bridge having 1 to 4 carbon atoms, C or N-linked, which contains one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen or oxygen and optionally by benzyl or C-
  • R 5 optionally substituted by C-] -C4-alkyl, preferably methyl
  • R 7 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group with
  • R 8 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group with
  • R 8 is a C-linked 5 or 6-membered heterocycle which contains one, two or three heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally by benzyl, C-
  • -C4-alkyloxy, halogen, -CN, -NO2, -NH2, -OH or O may be substituted; or
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5- or 6-ring, which are further heteroatoms
  • heterocycle can be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, or by a radical - (CH2) ⁇ _4-phenyl, preferably benzyl, can mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • R 1 is hydrogen, Cj-Cß-alkyl, preferably C-] -C4-alkyl, which may be replaced by -CO-C-
  • NR 7 R 8 -NHCO-C ⁇
  • -C 4 alkyl, -NHCO-phenyl, hydroxy, O, C ⁇ -C ⁇ alkyloxy, phenyloxy, -0-phenyl-OC- ⁇ -C4-alkyloxy, benzyloxy, -0-benzyl-0-C ⁇ - C 4 alkyloxy, -OCO-C-
  • R 1 is phenyl, the phenyl ring being C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy,
  • R 1 phenyl-Cj -C3-alkyl, preferably benzyl, the phenyl ring through
  • -OCO-pyridyl, -0-C2-C4-alkylene or halogen, preferably fluorine or chlorine, may be substituted;
  • R 1 is a cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentanone linked via a single bond or via an alkylene chain with 1 to 4 carbon atoms,
  • R 1 -CHO, -COOH, -COO-C ⁇ -C4-alkyl, -COO-phenyl, -COO-benzyl,
  • R 1 is an amine of the general formula NR 7 R 8 ;
  • R 1 is via a single bond or via an alkylene chain with 1 to 4 C-
  • R 2 or R 3 is hydrogen, C - ⁇ - C alkyl, preferably C-
  • Chlorine or fluorine may be substituted
  • R 2 or R 3 is a furan, tetrahydrofuran, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, thiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrrole, linked via a single bond or via an alkylene chain with 1 to 4 carbon atoms,
  • R 4 or R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, preferably C 3 -C 3 alkyl, C 3 -C 3 alkyl-NR 7 R 8 benzyl;
  • R .5 D is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, preferably C 1 -C 4 -alkyl;
  • R 5 pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, furyl, a morpholine or piperidine or optionally substituted by C 1-4 alkyl or benzyl
  • R 5 is a phenyl radical, optionally by C -C4 alkyl, halogen or
  • Hydroxy may be substituted
  • R 5 is a norbornene, norbornane, adamantane or noradamantane residue which may be replaced by C ⁇
  • R 7 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group with
  • R 7 is optionally substituted by C 1-4 alkyl, NO 2, NH 2, hydroxy,
  • R 8 is a C-linked pyrrole which is optionally substituted by C 1 -C 4 -Al yl, NO2, NH2, hydroxy, C -] - C4-alkyloxy, chlorine or bromine,,
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, which may be through
  • -NHCO-C ⁇ -C-4-alkyl, NR 7 R 8 , hydroxy, C ⁇ -C4-alkyloxy, chlorine or bromine may be substituted, -CHO, -COOH, -COO-Ci -C ⁇ alkyl, phenyl,
  • Phenyl-C 1 -C 3 -alkyl preferably benzyl, which may optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkyl, C 4 -C 4 -alkyl-NR 7 R 8 , hydroxy, benzyloxy or fluorine, phenyloxy-C 3 -C 3 Alkyl, preferably phenyloxymethyl, which may optionally be substituted by methoxy, benzyloxy-C-
  • R 2 or R 3 is hydrogen, -CC-5-alkyl, C2-C4-alkenyl or benzyl;
  • R 8 is hydrogen, C-
  • R 1 is hydrogen, methyl, which may be replaced by -NH2, -NHMe, -NM ⁇ 2,
  • -N (propyl) 2, -NHAcetyl hydroxy, methoxy, ethoxy, phenyloxy, methoxyphenyloxy, methoxybenzyloxy, piperazine, methylpiperazine, morpholine, benzoyloxy, pyridylcarbonyloxy, pyridine, pyridylamino, pyrrole or bromine can be substituted, ethyl, which can optionally be substituted by NH or hydroxy, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, benzyl, which can optionally be substituted by hydroxy, methoxy, benzyloxy, Dimethylaminoethoxy, N-morpholinoethoxy or fluorine may be substituted, phenyl,
  • R 2 or R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, butenyl, n-pentyl or benzyl;
  • R 4 or R 6 are hydrogen, methyl, ethyl, which may optionally be substituted by morpholine, n-propyl or benzyl;
  • R 1 is hydrogen, methyl, which may be replaced by -NM ⁇ 2, hydroxy,
  • Methoxy, ethoxy, phenyloxy, methoxyphenyloxy, methoxybenzyloxy, morpholine, benzoyloxy, pyridylcarbonyloxy, pyridine, pyridylamino or pyrrole can be substituted, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, benzyl, which may optionally be substituted by hydroxy, methoxy, dimethylaminoethoxy or fluorine, phenyl, phenylethyl, -COOH, -COOMe or furan;
  • R 2 or R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl or benzyl;
  • R 4 or R 6 is hydrogen;
  • R 5 is hydrogen, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, phenyl, benzyl,
  • Pyridine, piperidine, morpholine, piperazine, 4-benzylpiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, -NM ⁇ 2, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornanyl or 5-norbor ⁇ enyl can mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers
  • R 1 is methyl which is replaced by -NH2, -NHMe, -N (i-propyl) 2, -NHAcetyl, hydroxy,
  • Phenyloxy, methylpiperazine or pyrrole is substituted, ethyl which is substituted by NH2 or hydroxy, cyclopentyl, benzyl which may optionally be substituted by hydroxy, methoxy, benzyloxy, dimethylaminoethoxy, N-morpholinoethoxy or fluorine, phenylethyl, -COOH, -COOPropyl, -COOButyl or furan;
  • R 2 or R 3 is ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, butenyl or n-pentyl;
  • R 4 or R 6 is hydrogen, methyl or ethyl which is substituted by morpholine;
  • R 5 can mean methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl, cyclopentyl or norbornenyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in the form of their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable
  • R 1 is methyl which is substituted by phenyloxy or pyrrole, benzyl which is optionally substituted by hydroxy, methoxy, dimethylaminoethoxy or fluorine, cyclopentyl, furan or phenylethyl;
  • R 2 or R 3 is ethyl, n-propyl
  • R 4 or R 6 is hydrogen
  • R 5 can mean methyl, n-propyl, tert-butyl, cyclopentyl or norbornenyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, in Form of their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the isomers of the general formulas (Ia) and (Ib) are preferred, in particular those in which R 4 or R 6 are hydrogen or C-
  • Compounds of the general formulas (Ia) and (Ib) in which R 4 and R 6 are hydrogen are particularly preferred - in this case the isomers (Ia) and (Ib) are tautomers.
  • the isomers (Ia) are particularly preferred, especially those which have a substituent in positions 2, 4 and 7.
  • the compounds of the general formula (I) can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically compatible salts with an inorganic or organic acid.
  • an inorganic or organic acid for example, succinic acid
  • Hydrobromic acid acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid. Mixtures of the aforementioned acids can also be used.
  • alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals), branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms, are considered, for example: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- Butyl, sec. Butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, Hexyl, heptyl and octyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. are also used for the groups mentioned above.
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms, provided that they have at least one double bond, for example also alkyl groups mentioned above, provided that they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no volatile enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkynyl groups are alkynyl groups with 2 to 8 carbon atoms if they have at least one triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
  • Cycloalkyl radicals having 3 to 6 carbon atoms are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which can also be substituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, and / or halogen or as previously defined.
  • Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • N-linked cyclic radicals of the general formula NR 7 R 8 are: pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, preferably morpholine, piperazine, and Piperidine, where the heterocycles mentioned can also be substituted by benzyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, or as indicated in the definitions.
  • the C-linked 5- or 6-membered heterocyclic rings which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms are, for example, furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butylrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, Thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, tetrazole, pyridine, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, oxyzoline, morpholine, morpholine, tetrazine, morpholine Isoxazole, oxazine, thiazole, iso
  • the alkylation or benzylation to be carried out leads to the compounds (5). If necessary, the isomeric alkylation products (5 ') can also be obtained. Any product mixtures of (5) and (5 ') that occur can be separated into the pure alkylation products (5) and (5') by purification processes familiar to those skilled in the art, such as fractional crystallization or chromatography.
  • the compounds (Ia) are usually isolated as main products.
  • the compounds (Ia), (Ib), (Ic) or (Id), in which the radicals R 1 to R 6 can have the meanings mentioned above can be further functionalized by methods known from the literature. These functionalizations include the processes of oxidation, reduction, ether cleavage, acylations, alkylations, etc. familiar to the person skilled in the art. Furthermore, the use of common protective groups, in particular common hydroxyl and amino protective groups, may be necessary. The use of the p-methoxybenzyl group as a protective group, for example a hydroxyl function in combination with the benzyl group as an amino protective group, is particularly preferred.
  • Example I 7-Cvclopentyl-4-ethyl-2-phenyloxymethyl-imidazor4.5-el-s-triazoloH .5-alpyrimidin-5-one
  • the mixture After adding 45.2 ml of ethyl iodide, the mixture is stirred at room temperature for about 1.5 days.
  • the dimethylformamide is distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in 500 ml of water (distilled), 500 ml of saturated NaCl solution and 1000 ml of dichloromethane.
  • the organic phase After the organic phase has been separated off, the remaining aqueous phase is extracted three times with 200 ml of dichloromethane each time.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and then freed from the solvent. About 180 g of a solid remain, which is used in the next stage without further purification.
  • the dimethylformamide is distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in 20 ml of water and 20 ml of diethyl ether.
  • the precipitated solid is separated off and washed with water and diethyl ether. After drying the crystals obtained (1.27 g), the acylation product thus obtained is used in the next step without further purification.
  • 5-alpyrimidin-5-one In 50 ml of dimethylformamide, 2.11 7-Cyclopentyl-4-ethyl-2 - [(4-methoxybenzyloxy) methyl-imidazo [4.5-e] -s-triazolo [1.5-a] pyrimidin-5-one and 0.76 g of potassium carbonate were added. While cooling and stirring, 0.65 ml of benzyl bromide is added dropwise. The solution obtained is then stirred at room temperature for 2 to 3 days.
  • the dimethylformamide is distilled off in vacuo and the remaining residue is taken up in 20 ml of dichloromethane and washed with 20 ml of water. The organic phase is separated off and dried over magnesium sulfate. After the solvent has been distilled off, the remaining residue is stirred in 20 ml of diethyl ether. The solid which precipitates is separated off and dried. 2.6 g of 6-benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2 - [(4-methoxybenzyloxy) methyl-imidazo [4.5-e] -s-tri-azolo [1.5-a] pyrimidin-5-one receive. No further cleaning takes place. 6-Benzyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-2-hvdroxymethyl-imidazor4.5-el-s-triazolof1.5-a1pyrimidine-5-one:
  • 6-benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2 - [(4-methoxybenzyloxy) methyl-imidazo [4.5-e] -s-tri-azolo [1.5-a] pyrimidin-5-one (1, 03 g) is dissolved in 20 ml of dichloromethane and mixed with 1.2 ml of water. At room temperature, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone (DDQ, 0.68 g) is added and the mixture is stirred for a further 4 hours.
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone
  • 0.3 ml of 6-benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-hydroxymethyl-imidazo [4.5-e] -s-triazolo [1.5-a] pyrimidin-5-one are prepared in 1.1 ml of dichloromethane (for preparation see Synthesis example 1) dissolved and mixed with 0.45 g pyridinium dichromate. The brown suspension obtained is stirred for about 24 hours at room temperature. The solvent is distilled off and the remaining residue is stirred with an ethyl acetate-cyclohexane mixture (2: 1.5 ml). The clear, supernatant, slightly yellow solution is filtered through silica gel. After the solvent has been distilled off, 0.15 g of the title compound remains in the form of a colorless resin.
  • 6-Benzyl-2-cvanomethyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazo [4.5-el-s-triazolo ⁇ .5-alpyrimidin-5-one: to a heated to boiling solution of 0.72 g KCN in 0 , 7 ml of water and 2.4 ml of ethanol 0.46 g of 6-benzyl-2-bromomethyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-imidazo [4.5-e] - s-triazolo [1.5-a] pyrimidine-5- on (preparation see synthesis example 1). Cook for a further 30 minutes until complete conversion.
  • KiA-] human receptor binding values
  • A3 receptor binding values mentioned below were determined in analogy to Salvatore et al. "Molecular cloning and characterization of the human A3 adenosine receptor” (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10365-10369, 1993).
  • Table 3 contains KiA3 (human) receptor binding values.
  • the new compounds of the general formula (Ia) to (Id) can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds according to the invention are present here as active constituents in customary dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, coated tablets, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, supplements, transdermal systems etc.
  • a effective dose of the compounds according to the invention is between 1 and 100, preferably between 1 and 50, particularly preferably between 5-30 mg / dose in the case of oral use, between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / in the case of intravenous or intramuscular use.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active compounds. Suitable forms of use are, for example, tablets. Capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose,
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose,
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers in order to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet to achieve a depot effect can consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar and a taste-improving agent, for example flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates. Injection solutions are prepared in a conventional manner, for example with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and are filled into injection bottles or ampoules.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent for example flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending agents or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10-300 mg per adult.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • domed dragee cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tablet machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as the isotonic agent, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed .
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.
  • Distilled water is heated to 70 ° C. Hydroxyethyl cellulose is dissolved therein with stirring. After adding sorbitol solution and glycerin, the mixture is cooled to room temperature. Sorbic acid, aroma and substance are added at room temperature. To vent the suspension, evacuate with stirring.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Imidazotriazolopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Adenosin-Antagonisten, worin die gestrichelten Linien den Stickstoffatomen die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreiben, so daß die Reste R?4 und R6¿, beziehungsweise R?3 und R2¿, nicht gleichzeitig vorhanden sein können und worin die Reste R?1 bis R6¿ die in der Beschreibung und in den Ansprüchen genannte Bedeutung aufweisen können.

Description

Imidazotriazolopyrimidine
Die Erfindung betrifft neue Imidazotriazolopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die neuen Imidazotriazolopyrimidinderivate besitzen die Struktur der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000003_0001
worin die gestrichelten Linien zwischen den Stickstoffatomen der zuvor genannten allgemeinen Formel I die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreiben, sodaß die Reste R4 und R6 beziehungsweise R3 und R2 nicht gleichzeitig vorhanden sein können und wo n die Reste R1 bis R6 die in der nachfolgenden Beschreibung genannten Bedeutungen aufweisen können.
Stand der Technik
Die ersten und einzigen beiden Vertreter der Klasse der Imidazotriazolopyrimidin- Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I) sind im Stand der Technik seit Mitte der sechziger Jahre bekannt (E. Tenor und C.-F. Kroger, Chem. Ber. Vol. 97 (1964) S. 1373-1382). Sie weisen an Position 7 der allgemeinen Formel (I) einen Methylsubstituenten und an Position 2 einen Ethyl- oder n-Propyl-Rest auf.
Hintergrund der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Imidazotriazolopyrimidine der allgemeinen Formel (I) eine Affinität zu Adenosin-Rezeptoren aufweisen und somit eine neue Klasse von Adenosin-Antagonisten darstellen.
Adenosin-Antagonisten können in den Fällen eine therapeutisch nutzbare Wirkung entfalten, in denen Krankheiten oder pathologische Situationen mit einer Aktivierung von Adenosin-Rezeptoren verbunden sind.
Adenosin ist ein endogener Neuromodulator mit überwiegend hemmenden (inhibitorischen) Wirkungen im ZNS, im Herzen, in den Nieren und anderen Organen. Die Effekte von Adenosin werden über mindestens drei Rezeptor- Subtypen vermittelt: Adenosin A-j-, A2- und A3- Rezeptoren.
Im ZNS entfaltet Adenosin inhibitorische Wirkungen vorwiegend über die Aktivierung von A-| -Rezeptoren: praesynaptisch durch Hemmung der synaptischen Übertragung (Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern wie Acetylcholin, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat u.a.), postsynaptisch durch Hemmung der neuronalen Aktivität.
A-| -Antagonisten heben die inhibitorischen Wirkungen von Adenosin auf und fördern die neuronale Transmission und die neuronale Aktivität.
A1 Antagonisten sind deshalb von großem Interesse für die Therapie zentralnervöser degenerativer Erkrankungen wie senile Demenz vom Morbus Alzheimer Typ und altersassoziierte Störungen der Gedächtnis- und Lernleistungen.
Die Krankheit umfaßt neben der Vergeßlichkeit in der milden Form und der völligen Hilflosigkeit und absoluten Pflegebedürftigkeit bei der schwersten Form eine Reihe anderer Begleitsymptome wie Schlafstörungen, Moto-Koordinationsstörungen bis zum Bild eines Morbus Parkinson, ferner eine erhöhte Affektlabilität sowie auch depressive Symptome. Die Krankheit ist progredient und kann zum Tode führen. Die bisherige Therapie ist unbefriedigend. Spezifische Therapeutika fehlen bis jetzt vollständig. Therapieversuche mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren zeigen nur bei einem geringen Teil der Patienten eine Wirkung, sind jedoch mit einer hohen Nebenwirkungsrate verbunden.
Die Pathophysiologie des M. Alzheimer und SDAT ist charakterisiert durch eine schwere Beeinträchtigung des cholinergen Systems, jedoch sind auch andere Transmittersysteme betroffen. Durch den Verlust praesynaptischer cholinerger und anderer Neurone und der daraus resultierenden mangelnden Bereitstellung von Neurotransmittern ist die neuronale Übertragung und die neuronale Aktivität in den für Lernen und Gedächtnis essentiellen Hirnarealen empfindlich vermindert.
Selektive Adenosin A-] -Rezeptor Antagonisten fördern die neuronale Transmission durch vermehrte Bereitstellung von Neurotransmittern, erhöhen die Erregbarkeit postsynaptischer Neurone und können damit der Krankheit symptomatisch entgegenwirken. Die hohe Rezeptoraffinität und -Selektivität einiger der beanspruchten Verbindungen sollte es erlauben, M. Alzheimer und SDAT mit niedrigen Dosen zu therapieren, so daß kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen ist, die nicht auf die Blockade von A-] -Rezeptoren zurückzuführen sind.
Eine weitere Indikation für zentralwirksame Adenosin-A^ -Antagonisten ist die Depression. Der Therapieerfolg antidepressiver Substanzen scheint mit einer Aufregulation von A-| -Rezeptoren verbunden zu sein. A-| -Antagonisten können zur Aufregulierung von Adenosin-A-] -Rezeptoren führen und somit einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von depressiven Patienten bieten.
Weitere Einsatzgebiete insbesondere für A2-selektive Adenosinantagonisten sind neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson und darüberhinaus die Migräne. Adenosin hemmt die Freisetzung von Dopamin aus zentralen synaptischen Endigungen durch Interaktionen mit Dopamin-D2-Rezeptoren. A2 Antagonisten steigern die Freisetzung und die Verfügbarkeit von Dopamin und bieten damit ein neues therapeutisches Prinzip zur Behandlung des M. Parkinson.
Bei der Migräne scheint eine über A2-Rezeptoren mediierte Vasodilatation cerebraler Gefäße mitbeteiligt zu sein. Selektive A2-Antagonisten hemmen die
Vasodilatation und können somit nützlich zur Behandlung der Migräne sein.
Auch zur Therapie peripherer Indikationen können Adenosinantagonisten Verwendung finden.
Beispielsweise kann die Aktivierung von A-| -Rezeptoren in der Lunge zu einer Bronchokonstriktion führen. Selektive Adenosin A-|- Antagonisten relaxieren die tracheale glatte Muskulatur, bewirken eine Bronchodilatation und können dadurch als Antiasthmamittel nützlich sein.
Über die Aktivierung von A2-Rezeptoren kann Adenosin unter anderem eine respiratorische Depression und Atemstillstand hervorrufen. A2-Antagonisten bewirken eine respiratorische Stimulation. Beispielsweise werden Adenosin- Antagonisten (Theophyllin) zur Behandlung der Atemnot und zur Vorbeugung des "plötzlichen Kindstodes" bei Frühgeburten eingesetzt.
Wichtige Therapiefelder für Adenosin-Antagonisten sind ferner kardiovaskuläre Erkrankungen und Nierenerkrankungen. Am Herzen entfaltet Adenosin über die Aktivierung von A-| -Rezeptoren eine Hemmung der elektrischen und kontraktilen Aktivität. Verbunden mit einer über A2- Rezeptoren mediierten koronaren Vasodilatation wirkt Adenosin negativ chronotrop,-inotrop,-dromotrop, -bathmotrop, bradykard und erniedrigt das Herzminutenvolumen.
Adenosin Ai -Rezeptor-Antagonisten vermögen durch Ischämie und nachfolgende Reperfusion bedingte Schädigungen am Herzen und an der Lunge zu verhindern. Deshalb könnten Adenosinantagonisten zur Prävention oder frühen Behandlung von Ischämie-Reperfusions bedingten Schädigungen des Herzenz z.B. nach coronar Bypass-Chirurgie, Herztransplantation, Angioplastie oder thrombolytischer Therapie des Herzens und ähnlicher Eingriffe eingesetzt werden. Entsprechendes gilt für die Lunge.
An den Nieren bewirkt die Aktivierung von A-j -Rezeptoren eine Vasokonstriktion afferenter Arteriolen und dadurch bedingt einen Abfall des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtration.
A<| Antagonisten wirken an der Niere wie starke kaliumsparende Diuretika und können somit zur Nierenprotektion sowie zur Behandlung von Oedemen, Niereninsuffizienz und akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Aufgrund des Adenosin-Antagonismus am Herzen und der diuretischen Wirkung können A-| -Antagonisten bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen therapeutisch wirksam eingesetzt werden wie z.B. bei Herzinsuffizienz, Arrhytmien (Bradyarrhytmien) assoziiert mit Hypoxie oder Ischämie, Überleitungsstörungen, Hypertonie, Ascites bei Leberversagen (hepato-renales Syndrom) und als Analgetikum bei Durchblutungsstörungen.
A3-Antagonisten hemmen die durch A3-Rezeptor-Aktivierung bedingte Degranulation von Mastzellen und sind daher therapeutisch nützlich bei allen
Krankheiten und pathologischen Situationen, die in Zusammenhang mit Mastzellen- Degranulation stehen: z.B. als antiinflammatohsche Substanzen, bei Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Asthma, allergischer Rhinitis, Urticaria, bei myocardialer reperfusion injury, Scleroderma, Arthritis, Autoimmun-Krankheiten, entzündlichen Darmkrankheiten u.a..
Die zystische Fibröse - auch als Mukoviszidose bekannt - ist eine erbliche Stoffwechselstörung, hervorgerufen durch einen genetischen Defekt eines bestimmten Chromosoms. Durch eine vermehrte Produktion und erhöhte Viskosität des Sekrets der mukösen Drüsen in den Bronchien kann es zu schweren Komplikationen im Bereich der Atemwege kommen. Erste Untersuchungen haben gezeigt, daß A-| -Antagonisten den Efflux von Chloridionen z.B. bei CF PAC Zellen erhöhen. Ausgehend von diesen Befunden kann erwartet werden, daß bei Patienten, die an zystischer Fibröse (Mukovizidose) erkrankt sind, die erfindungsgemäßen Verbindungen den gestörten Elektrolythaushalt der Zellen regulieren und die Symptome der Erkrankung gemildert werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Die Erfindung betrifft neue Imidazotriazolopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die neuen Imidazotriazolopyrimidinderivate besitzen die Struktur der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000007_0001
(I) worin die gestrichelten Linien zwischen den Stickstoffatomen der zuvor genannten allgemeinen Formel I die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreiben, sodaß die Reste R4 und R6 beziehungsweise R3 und R2 nicht gleichzeitig vorhanden sein können und
worin
R1 Wasserstoff, ein Ci -Cs-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinyl-Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -CHO, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9) , -CH=CH-R11,
-CH=NOH, -CH=NOR9, -NR7R8, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -NHCONHPhenyl, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH OCOR9, OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl-substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan substituiert sein kann;
R1 -CHO, -COOR9, -CONR7R8 oder NR7R8; R C3-C7-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das gegebenenfalls durch = 0, -OR9, OCOR9 oder -OCOPyhdyl substituiert sein kann;
R1 Phenyl, das gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, -CN, -COOR9, NR7R8, -OR9, -OCH2COOR9, -OCH2CONR7R8,-Sθ3H, oder Halogen substituiert sein kann;
R1 Phenyl-Ci -Cß-alkyl-, bevorzugt Phenyl-Cι -C4-alkyl-, Phenyl-C2-C6-alkenyl- oder Phenyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der
Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste Cι -C3-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8, -CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9,
-CO-C-i-C Alkyl-NR'R8, NR7R8, -N02, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyhdyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R1 C3-C7-Cycloalkyl-Cι -Ce-alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alken l-,
C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste
C-|-C3-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8, -CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9, -CO-C-ι-C4-Alkyl-NR7R8, NR7R8, -N02, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyhdyl, -OCH2COOR9,
-OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R1 ein Norbornan-, Norbornen-, C3-C6-Dicycloalkyl-methyl-, bevorzugt
Dicyclopropylmethyl-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann; R1 einen Rest der Formel A-C-i-Cß-Alkyl-, A-CONH-Cι -C6-Alkyl-,
A-CONH-C2-C6-Alkenyl-, A-CONH-C2-C6-Alkinyl-, A-NH-CO-Ci-Cβ-Alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-Alkenyl- , A-NH-CO-C2-C6-Alkinyl-, A-C2-C6-Alkenyl-, A-C2-C6-Alkinyl oder A-, wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus ist, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Benzyl, Cι -C -Alkyl, -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -COR10, -NO2, -NH2, -OR9, =0, ein Ketal, Ethylenketal, -SO3H, -Sθ2-R9 oder
Halogen, substituiert sein kann;
R ,2^ o _d-jer n R3 Wasserstoff, ein C-i -Cg-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinyl-Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -CHO, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11,
-CH=NOH, -CH=NOR9, -NR7R8, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -NHCONHPhenyl, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl-substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan substituiert sein kann;
R2 oder R3 Phenyl-Ci-Cß-alkyl-, bevorzugt Phenyl-Cι-C4-alkyl-,
Phenyi-C2-C6-alkenyl- oder Phenyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C^Cs-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8, -CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9, -CO-Cι -C4-Alkyl-NR7R8, NR7R8, -NO2, -NHCOR9, -NHCONR7R8,
-NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7Rδ, -OCH2CH2OR9, -OCH -CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R2 oder R3 einen Rest der Formel A-Ci-Ce-Alkyl-, A-CONH-Cι-C6-Alkyl-, A-CONH-C2-C6-Alkenyl-, A-CONH-C2-C6-Alkinyl-, A-NH-CO-Ci-Cβ-Alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-Alkenyl- , A-NH-CO-C2-C6-Alkinyl-, A-C2-C6-Alkenyl-, A-C2-C6-Alkinyl oder A- wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus ist, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Benzyl, Ci -C^-Alkyl, -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -COR10,
-N02, -NH2, -OR9, =0, ein Ketal, Ethylenketal, -SO3H, -S02-R9 oder Halogen, substituiert sein kann;
R4 oder R6 Wasserstoff, Cι -C-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -NR7R8 substituirt sein kann, Benzyl, bevorzugt Wasserstoff;
R5 Wasserstoff, ein Ci -Cβ-Alkyl-, C2-Cδ-Alkenyl- oder C2-Cδ-Alkinyl-Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -CHO, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH=NOH, -CH=NOR9, -NR7R8, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9,
-NHCONHPhenyl, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl-substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan substituiert sein kann;
R C3 - C7-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das ggeeggeebbeenneennffaallllss dduurrcchh = 0, -OH, -OR9, OCOR9 oder -OCOPyridyl substituiert sein kann;
R5 Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -OR9,
Cι -C-4-Alkyl, - bevorzugt -CH3-, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR9, -OCH COOR9, -CN oder -OCH2CONR7R8 substituiert sein kann;
,5 R° Phenyl-Ci -Cß-alkyl-, bevorzugt Phenyl-Cι -C4-alkyl-,
Phenyl-C2-C6-alkenyl- oder Phenyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste Cι -C3-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8, -CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2,
-CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-O-CONR7R8, -CO-R9, -CO-C1 -C4-Alkyl-NR7R8, NR7R8, -NO2, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R5 ein Norboman-, Norbornen-, Cs-Cß-Dicycloalkyl-methyl-, bevorzugt Dicyclopropylmethyl-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R5 -CHO, -COOR9, -CONR7R8 oder NR7R8;
R5 C3-C7-Cycloalkyl-C-ι -Cß-alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkenyl-,
C3-C7-CycloalkyI-C2-C6-alkinyl-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C<| -C3-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8,
-CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9, -CO-Cι -C4-Alkyl-NR7R8, NR7R8, -NO2, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9,
-OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R5 einen Rest der Formel A-C-| -C-6-Alkyl-, A-CONH-C1 -Cß-Alkyl-, A-CONH-C2-C6-Alkenyl-, A-CONH-C2-C6-Alkinyl-,
A-NH-CO-C1 -C-6-Alkyl, A-NH-CO-C2-C6-Alkenyl, A-NH-CO-C2-C6-Alkinyl, A^-Cß-Alkenylen, A^-Cß-Alkinylen oder A-, wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus ist, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, gegebenenfalls Methoxy- substituiertes Benzyl, Cι -C4-Alkyl, -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -COR10, -N02, -NH2, -OR9, =0, ein Ketal, Ethylenketal,
-SO3H, -SO2-R oder Halogen, substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, C^ -Cg-Alky!, bevorzugt Cι -C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -COOR9, -COR10, -OR9, -OCOR9, Amino, Phenyl, Methoxy- substituiertes Phenyl oder Amino substituiert sein kann, oder ein Cs-Cß-Cycloalkyl; R7 ein direkt oder über eine Alkylkette mit 1 bis 4 C-Atomen C-verknüpfter
5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, Methoxy-substituiertes Benzyl, C<| -C4-Alkyl, Halogen, -OR9,
-CN, -NO2, -NH2, =0, -SO3H oder -COOR9 substituiert sein kann;
R8 Wasserstoff, C-j -Cg-Alkyl, bevorzugt C-| -C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -COOR9, -COR10, -OR9, -OCOR9, Amino, Phenyl, Methoxy- substituiertes Phenyl oder Amino substituiert sein kann, oder ein C3-C6-
Cycloalkyl;
R8 ein direkt oder über eine Alkylkette mit 1 bis 4 C-Atomen C-verknüpfter
5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, Methoxy-substituiertes Benzyl, Cι -C4-Alkyl, Halogen, -OR9, -CN, -NO2, -NH2, =0, -SO3H oder -COOR9 substituiert sein kann; oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl substituiert sein kann oder einen der Reste -CN, -COOR9, -CONH2, -N02, -NH2, -OR9,
-SO3H, -SO2-R9, Halogen, oder -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-NH2, = 0, -0-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-CH2-0-, -(CH2)nNH-C1 -C4-Alkyl, -(CH2)n-N(Cι -C4-Alkyl)2, -(CH2)n-NHCOOR9, wobei n = 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, tragen kann;
R9 Wasserstoff, Cι -C4-Alkyl, C2-C -Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, einen Benzyl- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OCH3 substituiert sein kann;
R10 C-| -C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls Methoxy- substituiertes Phenyl, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Benzyl, C3-C6-Cycloalkyl; R11 Wasserstoff, C<|-C3-Aikyl, -COOR9, -CH2OR9, -CH2NR7R8, -CONR7R8 oder gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Phenyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, Ci -Cβ-Alkyl, das gegebenenfalls durch -COOH,
-COO-Cι-C-4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-C1-C -Alkyl-NR7R8, -CO-C1-C4-Alkyl, -CHO, NR7R8, =NOH, -NHCO-C-ι -C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, Hydroxy, =0, C-ι -C4-Alkyloxy, Phenyloxy , -0-Phenyl-C-ι -C4-Alkyloxy, Benzyloxy, -0-Benzyl-O-Cι-C4-Alkyloxy, -OCO-C-i -C^-Alkyl,
-OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Pyridyl, -O-C2-C4-Alkylen, oder Halogen, substituiert sein kann;
R1 -CHO, -COOH, -COO-Cι-C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8; oder ein Amin der allgemeinen Formel NR7R8;
R1 Phenyl, welches gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, -CO-C-|-C4-Alkyl,
-C1 -C -Alkyl-NR7R8, -C -C -Alkyl-OH, -C-j-C^-Alky^NOH, -COOH, -COO-Cι-C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-Cι -C4-Alkyl-NH2, NR7R8, Hydroxy, C<| -C4-Alkyloxy, Benzyloxy,
Phenyloxy, -OCO-C-i-C^-Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Pyridyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, substituiert sein kann;
R1 ein Cs-Cß-Cycloalkyl- oder C3-Ce-Cycloalkyl-Cι -C4-Alkyl-Rest, der gegebenenfalls durch =0, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl oder C-j-C^-Alkyloxy substituiert sein kann;
R1 ein Norbornan-, Norbornen-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch C-ι -C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann; R1 Phenyl-Cι-C4-alkyl-, bevorzugt Benzyl, Phenyl-C^-Cg-alkenyl- oder
Phenyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch C -C4-Alkyl, -CO-C-|-C -Alkyl, -Ci-C^-Alkyl-NR , -C -C -Alkyl-OH, -C-|-C4-Alkyl=NOH, -COOH, -COO-C-^-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-C-| -C4-Alkyl-NH2, NR7R8, Hydroxy,
Cι-C4-Alkyloxy, Benzyloxy, Phenyloxy, -OCO-Cι-C4-Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Pyridyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, substituiert sein kann;
R1 ein gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen C- oder N-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff oder Sauerstoff enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Benzyl oder C-j-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R2 oder R3 Wasserstoff, Ci -Cδ-Alkyl, das gegebenenfalls durch NR7R8, OH oder COOH substituiert sein kann, C2-C8-Alkenyl, Phenyl-Cι -C4-alkyl, bevorzugt Benzyl, Phenyl-C^-Cß-alkenyl oder Phenyl-C2-Cß-alkinyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, C-ι -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkyloxy, NR7R8 oder Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, substituiert sein kann;
R2 oder R3 ein gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen C- oder N-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff oder
Sauerstoff enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Benzyl oder C-| -C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 oder R6 Wasserstoff , C-| -C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch NR7R8 substituiert sein kann, Benzyl;
R5 Wasserstoff, Ci -Cs-Alkyl, bevorzugt C-| -C6-Alkyl;
R5 Phenyl, das gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl, Cι -C-4-Alkyloxy, Hydroxy, NR7R8 oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann; R5 Phenyl-C-i -Cß-alkyl-, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Cι -C-4-Alkyl, C-| -C4-Alkyloxy, Hydroxy, NR7R8 oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann;
R5 ein gegebenenfalls substituiertes Amin, bevorzugt NR7R8;
R5 ein gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen C- oder N-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff oder Sauerstoff enthält und gegebenenfalls durch Benzyl oder C-| -C4-Alkyl substituiert sein kann; R5 ein Cs-Cß-Cycloalkyl welches gegebenenfalls durch =0, Hydroxy,
Cι -C4-Alkyl oder C-j -C^-Alkyloxy substituiert sein kann;
R5 gegebenenfalls durch C-] -C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiertes
Norbornan, Norbornen, Adamantan oder Noradamantan;
R7 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R7 ein C-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch Benzyl, C-] -C4-Alkyl, Cι -C4-Alkyloxy, Halogen, -CN, -NO2, -NH2, -OH oder =0 substituiert sein kann;
R8 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R8 ein C-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch Benzyl, C-| -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkyloxy, Halogen, -CN, -NO2, -NH2, -OH oder =O substituiert sein kann; oder
R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als weitere Heteroatome
Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder durch einen Rest -(CH2)ι_4-Phenyl, bevorzugt Benzyl substituiert sein kann, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), worin
R1 Wasserstoff, C-j-Cß-Alkyl, bevorzugt C-] -C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -CO-C-| -C -Alkyl, -CHO, -COOH, -COO-Cι-C-4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-Cι-C4-Alkyl-NR7R8,
NR7R8, -NHCO-C<| -C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, Hydroxy, =O, C^ -C^-Alkyloxy, Phenyloxy, -0-Phenyl-O-C-ι -C4-Alkyloxy, Benzyloxy, -0-Benzyl-0-Cι-C4-Alkyloxy, -OCO-C-|-C4-Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Pyridyl, -OCO-Benzyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen substituiert sein kann;
R1 Phenyl, wobei der Phenylring durch Cι -C4-Alkyl, Hydroxy,
C-|-C4-Alkyloxy, NR7R8 Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann;
R1 Phenyl-C-j -C3-Alkyl, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylring durch
C1-C4-Alkyl, -CO-C-]-C4-Alkyl, -C -C4-Alkyl-NR7R8, -C^-Alkyi-OH, -COOH, -COO-C<| -C -Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-C -C -Alkyl-NR7R8, NR7R8, Hydroxy, C -C -Alkyloxy, Benzyloxy, Phenyloxy, -OCO-C-j-C^-Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl,
-OCO-Pyridyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann;
R1 ein über eine Einfachbindung oder über eine Alkylenkette mit 1 bis 4 C- Atomen verknüpftes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentanon,
Cyclohexanon, Hydroxycyclopentan oder Hydroxycyclohexan;
R1 -CHO, -COOH, -COO-C<ι-C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl,
-CO-NH-Cι-C4-Alkyl, -CO-N(C1-C -Alkyl)2 oder -CO-NH-Phenyl;
R1 ein Amin der allgemeinen Formel NR7R8;
R1 ein über eine Einfachbindung oder über eine Alkylenkette mit 1 bis 4 C-
Atomen verknüpftes Furan, Tetrahydrofuran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol oder Pyrazolidin;
R2 oder R3 Wasserstoff, C-^-C -Alkyl, bevorzugt C-| -C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch NR7R8, OH oder COOH substituiert sein kann, C2-C5-Alkenyl, Phenyl-C-ι -C3-alkyl, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylπng durch C-ι -C-4-Alkyl, NR7R8, Hydroxy, C-j-C4-Alkyloxy oder Halogen, bevorzugt
Chlor oder Fluor, substituiert sein kann;
R2 oder R3 ein über eine Einfachbindung oder über eine Alkylenkette mit 1 bis 4 C- Atomen verknüpftes Furan, Tetrahydrofuran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin,
Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol oder Pyrazolidin;
R4 oder R6 Wasserstoff, Cι -C-4-Alkyl, bevorzugt Cι -C3-Alkyl, Cι -C3-Alkyl-NR7R8 Benzyl;
R .5D Wasserstoff, Ci -Cß-Alkyl, bevorzugt Cι -C-4-Alkyl;
R .5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentanon, Cyclohexanon,
Hydroxycyclopentan oder Hydroxycyclohexan;
R5 Pyridyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Furyl ein gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituierter Morpholin-, Piperidin- oder
Piperazinrest;
R5 ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl, Halogen oder
Hydroxy substituiert sein kann;
R .5 ein Phenyl-C<|-C4-Alkyl, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch C<|-C4-Alkyl, NR7R8, Hydroxy, C-| -C4-Alkyloxy oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor.substituiert sein kann; R5 ein Amin der allgemeinen Formel NR7R8;
R5 ein Norbornen-, Norbornan-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch C<| -C-4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R7 ein gegebenenfalls durch C-^ -C4-Alkyl, NO2, NH2, Hydroxy,
C-ι -C-4-Alkyloxy, Chlor oder Brom substituiertes C-verknüpftes Pyrrol, , Pyrrolidin, Pyrazol, Imidazol, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Morpholin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol oder Thiadiazol;
R8 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R8 ein gegebenenfalls durch Cι -C4-Al yl, NO2, NH2, Hydroxy, C-]-C4-Alkyloxy, Chlor oder Brom substituiertes C-verknüpftes Pyrrol, ,
Pyrrolidin, Pyrazol, Imidazol, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Morpholin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol oder Thiadiazol; oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder durch einen Rest -(CH2)i -4-Phenyl, bevorzugt Benzyl substituiert sein kann, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch
-NHCO-Cι -C-4-Alkyl, NR7R8, Hydroxy, Cι -C4-Alkyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann, -CHO, -COOH, -COO-Ci -C^-Alkyl, Phenyl,
Phenyl-Cι-C3-Alkyl, bevorzugt Benzyl, das gegebenenfalls durch C-ι -C-4-Alkyl, Cι -C4-Alkyl-NR7R8, Hydroxy, Benzyloxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenyloxy-Cι -C3-Alkyl, bevorzugt Phenyloxymethyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, Benzyloxy-C-| -C3-Alkyl, bevorzugt Benzyloxymethyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, Benzyloxybenzyl, Benzoyloxymethyl, Pyridylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylmethyl, Pyridylmethyl, N-Pyrrolylmethyl, N-Morpholinomethyl, Cyclopentyl oder Furyl;
R2 oder R3 Wasserstoff, Cι -C-5-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder Benzyl;
R4 oder R6 Wasserstoff, C-ι-C3-Alkyl, C-ι -C3-Alkyl-NR7R8, N-Morpholinoethyl oder
Benzyl;
R Wasserstoff, C-| -C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, Pyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, NR7R8, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Noradamantyl, Norbornyl oder Norbomenyl;
R7 Wasserstoff, Cι -C-4-Alkyl oder Pyridyl;
R8 Wasserstoff, C-| -C4-Alkyl oder Pyridyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, Methyl, das gegebenenfalls durch -NH2, -NHMe, -NMβ2,
-N(Propyl)2, -NHAcetyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyloxy, Methoxyphenyloxy, Methoxybenzyloxy, Piperazin, Methylpiperazin, Morpholin, Benzoyloxy, Pyridylcarbonyloxy, Pyridin, Pyridylamino, Pyrrol oder Brom substituiert sein kann, Ethyl, das gegebenenfalls durch NH oder Hydroxy substituiert sein kann, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Dimethylaminoethoxy, N-Morpholinoethoxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenyl,
Phenylethyl, -CHO, -COOH, -COOMe, COOEt, COOPropyl, COOButyl oder Furan;
R2oder R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Butenyl, n-Pentyl oder Benzyl;
R4oder R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, das gegebenenfalls durch Morpholin substituiert sein kann, n-Propyl oder Benzyl;
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Phenyl,
Benzyl, Pyridyl, -NH2, -NHMe, -NMβ2, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, das gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantanyl, Noradamantanyl, Norbomanyl oder Norbornenyl bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, Methyl, das gegebenenfalls durch -NMβ2, Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy, Phenyloxy, Methoxyphenyloxy, Methoxybenzyloxy, Morpholin, Benzoyloxy, Pyridylcarbonyloxy, Pyridin, Pyridylamino oder Pyrrol substituiert sein kann, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylaminoethoxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenyl, Phenylethyl, -COOH, -COOMe oder Furan;
R2oder R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder Benzyl;
R4oder R6 Wasserstoff; R5 Wasserstoff, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Phenyl, Benzyl,
Pyridin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 4-Benzylpiperazinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, -NMβ2, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Noradamantyl, Norbornanyl oder 5-Norborπenyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in
Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Methyl, das durch -NH2, -NHMe, -N(i-Propyl)2, -NHAcetyl, Hydroxy,
Phenyloxy, Methylpiperazin oder Pyrrol substituiert ist, Ethyl, das durch NH2 oder Hydroxy substituiert ist, Cyclopentyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Dimethylaminoethoxy, N-Morpholinoethoxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenylethyl, -COOH, -COOPropyl, -COOButyl oder Furan;
R2oder R3 Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Butenyl oder n-Pentyl;
R4oder R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, das durch Morpholin substituiert ist;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl, Cyclopentyl oder Norbornenyl bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Methyl, das durch Phenyloxy oder Pyrrol substituiert ist, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylaminoethoxy oder Fluor substituiert ist, Cyclopentyl, Furan oder Phenylethyl;
R2oder R3 Ethyl, n-Propyl;
R4oder R6 Wasserstoff;
R5 Methyl, n-Propyl, tert-Butyl, Cyclopentyl oder Norbornenyl bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden die folgenden Isomere:
Figure imgf000022_0001
wobei die Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) bevorzugt sind, insbesondere solche worin R4 oder R6 Wasserstoff oder C-| -C4-Alkyl sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la) und (Ib), worin R4 und R6 Wasserstoff bedeuten - in diesem Fall sind die Isomere (la) und (Ib) Tautomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Isomeren (la), besonders jene, die in den Positionen 2, 4 und 7 einen Substituenten tragen.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure,
Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit I bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 - 4 Kohlenstoffatomen betrachtet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentvl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgrupppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die auch durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen oder wie zuvor definiert substituiert sein können. Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Als Beispiele für N-verknüpfte cyclische Reste der allgemeinen Formel NR7R8 werden genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, bevorzugt Morpholin, Piperazin, und Piperidin, wobei die genannten Heterocyclen auch durch Benzyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder wie in den Definitionen angegeben substituiert sein können.
Als C-verknüpfte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann. "=0" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in der durch den Stand der Technik (Tenor et a\.,Chem. Ber. Vol. 97 (1964) S. 1373-1382) beschriebenen Vorgehensweise erfolgen, auf die an dieser Stelle inhaltlich Bezug genommen wird (Schema 1 ).
1. Reduktion
2. Acylierung
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Schema 1 :
Obige, bereits durch den Stand der Technik offenbarte Syntheseroute ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anwendbar, bei denen die Reste R2 bzw. R3 und R4 bzw. R6 Wasserstoff bedeuten. In diesem Fall sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Tautomere, deren eine tautomere Form durch die in Schema 1 genannte Formel (4) verkörpert wird. Die Herstellung der in Schema 1 als Verbindungen (1 ) bezeichneten Triazolopyrimidone kann in der durch Tenor et al. einleitend beschriebenen Umsetzung von Cyanessigesterderivaten mit geeignet substituierten 3-Amino-1 ,2,4- triazolen erfolgen. Letztere sind gemäß literaturbekannter Verfahren zugänglich (J. Org, Chem. 1926, S. 1729; Org. Synthesis 26, S. 11 ; J Chem. Soc. 1929, S. 816).
Zum Erhalt der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R4 bzw. R6 und die Reste R3 bzw. R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweisen, ist die folgende Vorgehensweise denkbar. Vor der durch den Stand der Technik beschriebenen Reaktionsfolge nach Schema 1 kann eine Derivatisierung der Verbindungen (1 ) gemäß Schema 2 erfolgen. Erfindungesgemäß ist als Derivatisierung eine Alkylierung oder Benzylierung bevorzugt.
Figure imgf000025_0001
Schema 2:
Die durchzuführende Alkylierung oder Benzylierung führt zu den Verbindungen (5). Gegebenenfalls können auch die isomeren Alkylierungsprodukte (5') erhalten werden. Gegebenenfalls auftretende Produktgemische von (5) und (5') lassen sich durch dem Fachmann vertraute Reinigungsverfahren wie fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie in die reinen Alkylierungsprodukte (5) und (5') auftrennen.
Die Verbindungen (5) bzw. (5') werden anschließend der von Tenor et al. beschriebenen Reaktionsfolge unterworfen, was exemplarisch für die Umsetzung der Verbindungen (5) in Schema 3 skizziert ist.
1. Reduktion
2. Acylierung
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Schema 3:
Vorstehend beschriebene und in Analogie zum Stand der Technik durchführbare Vorgehensweise ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anwendbar, bei denen die Reste R4 bzw. R6 Wasserstoff bedeuten. In diesem Fall sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Tautomere, deren eine tautomere Form durch die in Schema 3 genannte Formel (8) verkörpert wird. Ausgehend von den Alyklierungsprodukten (5') lassen sich in entsprechender Art und Weise die Verbindungen (8') erhalten (Schema 4).
Nitrosie- 1. Reduktion rung 2. Acylierung
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Schema 4:
Vorstehend beschriebene und in Analogie zum Stand der Technik durchführbare Synthesestrategie ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anwendbar, bei denen die Reste R4 bzw. R6 Wasserstoff bedeuten. In diesem Fall sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Tautomere, deren eine tautomere Form durch die in Schema 4 genannte Formel (8') verkörpert wird.
Durch erneute Alkylierung der Verbindungen (8) sind die Verbindungen (la) bzw. (Ib) zugänglich (Schema 5)
Figure imgf000026_0004
Schema 5:
Hierbei werden zumeist die Verbindungen (la) als Hauptprodukte isoliert.
In analoger Weise führt die Umsetzung der Derivate (8') zu den Verbindungen (Ic) und (Id, Schema 6).
Figure imgf000027_0001
(8') (Ic) (Id)
Schema 6:
Hierbei werden zumeist die Verbindungen (Ic) als Hauptprodukte isoliert.
Je nach Substitutionsmuster lassen sich die Verbindungen (la), (Ib), (Ic) oder (Id), in denen die Reste R^ bis R6 die zuvor genannten Bedeutungen haben können, nach literaturbekannten Verfahren weitergehend funktionalisieren. Diese Funktionalisierungen umfassen die dem Fachmann vertrauten Prozesse der Oxidation, Reduktion, Etherspaltung, Acylierungen, Alkylierungen, etc. Ferner kann der Einsatz gängiger Schutzgruppen, insbesondere gängiger Hydroxyl- und Aminoschutzgruppen erforderlich sein. Besonders bevorzugt ist der Einsatz der p-Methoxybenzylgruppe als Schutzgruppe beispielsweise einer Hydroxylfunktion in Kombination mit der Benzylgruppe als Aminoschutzgruppe.
Wesentliche Unterschiede der erfindungsgemäßen Vorgehensweise gegenüber den aus dem Stand der Technik bereits bekannten Verfahren werden im folgenden experimentellen Teil anhand wichtiger Schlüsselschritte detaillierter erläutert. Die folgenden Beispiele dienen der Illustration, ohne die Erfindung auf deren Umfang zu beschränken.
Svnthesebeispiel I: 7-Cvclopentyl-4-ethyl-2-phenyloxymethyl-imidazor4.5-el-s-tri- azoloH .5-alpyrimidin-5-on
Vorstufen: Ausgehend von Anisalkohol und Chloressigsäure wird unter alkalischen Reaktionsbedingungen 4-Methoxybenzyloxy-essigsäure zugänglich. Die experimentelle Durchführung solcher Ethersynthesen ist dem Fachmann bekannt und bedarf keiner detaillierteren experimentellen Betrachtungsweise. In Anlehnung an literaturbekannte Verfahren (J. Org, Chem. 1926, S. 1729; Org. Synthesis 26, S. 11 ; J. Chem. Soc. 1929, S. 816) ist daraus durch Umstzung mit Aminoguanidin das entsprechend substituierte 3-Aminotriazol-derivat zugänglich, welches in der durch Tenor et al. (siehe oben) offenbarten Vorgehensweise in das 7-Amino-2-[(4- methoxybenzyloxy)methyl]-s-triazolo[1.5-alovrimidin-5-on überführt wird 7-Amino-4-ethyl-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyll-s-triazoloπ .5-alpyhmidin-5-on: In 1500 ml Dimethylformamid weren 145,6 g 7-Amino-2-[(4-methoxybenzyloxy) methyl]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on gelöst und mit 76,8 g Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 45,2 ml Ethyliodid wird ca. 1 ,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 500 ml Wasser (destilliert), 500 ml gesättigte NaCI- Lösung und 1000 ml Dichlormethan aufgenommen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die verbleibende wässrige Phase nochmals dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend vom Lösemittel befreit. Es verbleiben ca. 180 g eines Feststoffs, der ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
7-Amino-4-ethyl-2-f(4-methoxybenzyloxy)methyll-6-nitroso-s-triazolori .5-alpyrimidin- 5-on:
In 17 ml Dimethylformamid weren 3,7 g der Vorstufe (7-Amino-4-ethyl-2-[(4-methoxy- benzyloxy)methyl]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on) gelöst und unter Eiskühlung mit 2,69 ml Isoamylnitrit versetzt. Anschließend wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz (ca. 3 Stunden) werden bei 5-10°C 34 ml Wasser zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und aus 80 ml Ethanol umkristallisiert. Es verbleiben 2,0 g 7-Amino-4-ethyl-2-[(4- methoxybenzyloxy)methyl]-6-nitroso-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on.
6,7-Diamino-4-ethyl-2-r(4-methoxybenzyloxy)methyll-s-triazolo[1.5-alpyrimidin-5-on: In 64 ml wässriger Ammoniaklösung (25%-ig) und 13 ml Ethanol werden bei
Raumtemperatur 1 ,5 g 7-Amino-4-ethyl-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyl]-6-nitroso-s- triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on eingetragen und gelöst. Bei 30-35°C wird eine Lösung aus 3,3 g Na2S2θ4in 30 ml Wasser zugetropft. Die so erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz gerührt (ca. 3-4 Stunden). Nach Abkühlen im Eisbad werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Es werden 1 ,2 g 6,7-Diamino-4-ethyl-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyl]- s-triazolo[1.5- a]pyrimidin-5-on erhalten, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
7-Amino-6-cvclopentylcarbonylamino-4-ethyl-2-r(4-methoxybenzyloxy)methyll-s- triazoloH .5-a1pyrimidin-5-on:
In 19 ml Dimethylformamid werden 1 ,1 g 6,7-Diamino-4-ethyl-2-[(4-methoxy- benzyloxy)methyl]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on aufgenommen und mit 0,7 g Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt. Bei 3-5 °C erfolgt unter Rühren die Zugabe von 0,5 ml Cyclopentancarbonsäurechlorid (gelöst in 2 ml Dimethylformamid). Die erhaltene Mischung wird bei konstanter Temperatur 2 Stunden gerührt. Unter Rühren wird der Ansatz bis zum vollständigen Umsatz (ca. 12-16 Stunden) bei Raumtemperatur gehalten. Zur Aufarbeitung wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 20 ml Wasser und 20 ml Diethylether aufgenommen. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Nach Trocknen der erhaltenen Kristalle (1 ,27 g) wird das so erhaltene Acylierungsprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
7-Cyclopentyl-4-ethyl-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyl-imidazo[4.5-e1-s-triazoloM .5- alpyrimidin-5-on:
In 15 ml Wasser und 7 ml Ethanol werden 1 ,25 g des zuvor synthetisierten
Acylierungsproduktes aufgenommen und nacheinander mit 3,5 ml einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (50%-ig) sowie 0,95 g Calziumhydroxid versetzt. Die so erhaltene Mischung wird bei erhöhter Temperatur (ca. 95°C) bis zum vollständigen Umsatz gerührt (ca. 6 Stunden). Zur Aufarbeitung wird abgekühlt (Eiskühlung) und mit ca. 20 ml wässriger, 4 n HCI-Lösung versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und getrocknet. Es verbleiben 1 ,1 g für die Folgeumsetzungen ausreichend reines 7-Cyclopentyl-4-ethyl-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyl-imi- dazo[4.5-e]-s-tπ'azolo[1.5-a]pyrimidin-5-on.
6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-r(4-methoxybenzyloxy)methyl-imidazo[4.5-e1-s-th- azolofl .5-alpyrimidin-5-on: In 50 ml Dimethylformamid werden 2,11 g 7-Cyclopentyl-4-ethyl-2-[(4- methoxybenzyloxy)methyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on und 0,76 g Kaliumcarbonat aufgenommen. Unter Kühlung und Rühren werden 0,65 ml Benzylbromid tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Lösung wird anschließend 2 bis 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 20 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels wird der verbleibende Rückstand in 20 ml Diethylether verrührt. Der dabei ausfallende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet. Es werden 2,6 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyl-imidazo[4.5-e]-s-tri- azolo[1.5-a]pyrimidin-5-on erhalten. Eine weitergehende Reinigung erfolgt nicht. 6-Benzyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-2-hvdroxymethyl-imidazor4.5-el-s-triazolof1.5-a1pyri- midin-5-on:
6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyl-imidazo[4.5-e]-s-tri- azolo[1.5-a]pyrimidin-5-on (1 ,03 g ) wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ,2 ml Wasser versetzt. Bei Raumtemperatur wird unter Rühren 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- benzochinon (DDQ, 0,68 g) zugegeben und weitere 4 Stunden gerührt. Nach Abtrennen des ausgefallenen 2,3-Dichlor-5,6-dicyanohydrochinons wird die verbleibende Lösung mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Diethylether kristallisiert. Es werden 0,74 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2- hydroxymethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on in Form leicht rötlicher Kristalle erhalten, die in die nächste Stufe ohne weitergehende Reinigung eingesetzt werden können.
6-Benzyl-2-brommethyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazof4.5-el-s-triazolo[1.5-alpyri- midin-5-on:
In 7 ml Dichlormethan werden 0,6 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyI-2-hydroxymethyl- imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,25 ml Triethylamin versetzt. Anschließend erfolgt die Zugabe von 0,15 ml Thionylbromid. Nach 2 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur ist die Reaktion vollständig. Zur Aufarbeitung wird mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus
Diethylether umkristallisiert. Es verbleiben 0,45 g der für die Folgeumsetzungen ausreichend reinen Titelverbindung.
6-Benzyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-2-phenyloxymethyl-imidazof4.5-el-s-triazolori .5- alpyrimidin-5-on:
Zu einer Lösung von 0,16 g Phenol in 15 ml Dimethylformamid werden 66 mg Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur erfolgt die Zugabe von 0,68 g 6-Benzyl-2-brommethyl-7-cyclo- pentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on. Es wird bei erhöhter Temperatur (ca. 100°C) bis zum vollständigen Umsatz gerührt (ca. 8 Stunden). Zur Aufarbeitung wird etwas Wasser zugesetzt und anschließend das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser aufgenommen. Nach Ansäuern mit wässriger, 1 n HCI-Lösung wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Diethylether umkristallisiert. Es werden 0,6 g der für die Folgeumsetzungen ausreichend reinen Titelverbindung erhalten.
7-Cvclopentyl-4-ethyl-2-phenyloxymethyl-imidazor4.5-e1-s-triazolo[1.5-alpyrimidin-5- on:
0,6 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-phenyloxymethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazo- lo[1.5-a]pyrimidin-5-on werden in 30 ml Methanol an 0,1 g Pearlman-Katalysator hydriert (60°C, 5 bar). Nach Abtrennen des Katalysators wird der Rückstand zur Trockne eingeengt. Die Reinigung der Titelverbindung erfolgt durch
Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 99:1 ).
Gemäß vorstehender Vorgehensweise wurden 0,2 g der Titelverbindung
(Schmp.:229°C) erhalten.
Svnthesebeispiel II: 7-Cvclopentyl-4-ethyl-2-(methylaminomethyl)-imidazol"4.5-e1-s- triazolo[1.5-al pyrimidin-5-on
6-Benzyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-2-formyl-imidazo[4.5-e1-s-triazolof1.5-alpyhmidin-5- on:
In 1 ,1 ml Dichlormethan werden 0,3 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2- hydroxymethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on (Herstellung siehe Synthesebeispiel 1 ) gelöst und mit 0,45 g Pyridiniumdichromat versetzt. Die erhaltene braune Suspension wird ca. 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit einem Ethylacetat- Cyclohexan Gemisch (2:1 , 5 ml) ausgerührt. Die klare, überstehende leicht gelbe Lösung wird über Kieselgel filtriert. Nach Abdestillieren des Lösemittels verbleiben 0,15 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Harzes.
6-Benzyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-2-(methylaminomethyl)-imidazof4.5-el-s-triazolof1.5- alpyrimidin-5-on:
In 30 ml Methanol werden 0,5 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-formyl-imidazo[4.5- e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on gemeinsam mit 0,1 g Methylamin an 50 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) hydriert (5 bar, 20°C, 3 Stunden). Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 95:5) und liefert 0,42 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls. 7-Cvclopentyl-4-ethyl-2-(methylaminomethyl)-imidazof4.5-el-s-triazolori .5-alpyri- midin-5-on:
In 30 ml Eisessig werden 0,37 g 2-Aminomethyl-6-benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-imi- dazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on an 50 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) hydriert (5 bar, 20°C, 19 Stunden). Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 90:10) und liefert 0,18 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle (Schmp.: 172-175 °C).
Synthesebeispiel III: 2-(N-AcetylaminomethvO-7-cvclopentv[-4-ethyl-imidazo["4.5-e]- s-triazoloH .5-a1pyrimidin-5-on
6-Benzyl-2-(N-acetylaminomethyl)-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazof4.5-e1-s-triazo- lo[1.5-alpyrimidin-5-on:
In 10 ml Dichlormethan und 0,2 ml Pyridin werden 0,5 g 2-Aminomethyl-6-benzyl-7- cyclopentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1 ,5-a]pyrimidin-5-on (Herstellung siehe Synthesebeispiel II) gelöst und unter Kühlung mit 0,1 ml Acetylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur wird der Ansatz zur Aufarbeitung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit verdünnter, wässriger Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 0,7 g der Titelverbindung in Form eines amorphen, farblosen Feststoffs.
2-(N-Acetylaminomethyl)-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazof4.5-el-s-triazolori .5-a1pyri- midin-5-on:
In 30 ml Eisessig werden 0,7 g 6-Benzyl-2-(N-acetylaminomethyl)-7-cyclopentyl-4- ethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on an 50 mg Pearlman-Katalysator hydriert (5 bar, 60°C, 5,3 Stunden). Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 95:5) und liefert 0,3 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle (Schmp.: 269-271 °C). Svnthesebeispiel IV: 2-Aminomethyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-e1-s-thazo- loM .5-a] pyrimidin-5-on
2-Aminomethyl-6-benzyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-el-s-triazoloπ .5-alpyri- midin-5-on:
In 30 ml Methanol werden 2 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-formyl-imidazo[4.5- e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on (Herstellung siehe Synthesebeispiel II) gemeinsam mit 1 g Ammoniak an 0,2 g Palladium auf Kohle (10%-ig) hydriert (5 bar, 20°C, 2,3 Stunden). Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch
Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 95:5) und liefert 0,65 g der Titelverbindung in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs.
2-Aminomethyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazof4.5-e1-s-triazolo[1.5-alpyrimidin-5-on: In 30 ml Eisessig werden 0,56 g 2-Aminomethyl-6-benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-imi- dazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on an 1 g Palladium auf Kohle (10%-ig) hydriert (5 bar, 60°C, 6,4 Stunden). Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichiormethan:Methanol 90:10) und liefert 0,18 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle (Schmp.: 240-245X).
Svnthesebeispiel V: 7-Cvclopentyl-4-ethyl-2-(N-pyrrolylmethyl)-imidazo[4.5-el-s-tri- azolofl .5-a]pyhmidin-5-on
6-Benzyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-2-(N-pyrrolylmethyl)-imidazo[4.5-e1-s-thazolo[1.5- alpyrimidin-5-on:
Zu einer Lösung von 0,8 g Pyrrol in 10 ml Dimethylformamid werden 48 mg
Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur erfolgt die Zugabe von 0,46 g 6-Benzyl-2-brommethyl-7-cyclo- pentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on (Herstellung siehe Synthesebeispiel 1 ). Es wird bei erhöhter Temperatur (ca. 60°C) bis zum vollständigen Umsatz gerührt (ca. 6 Stunden). Zur Aufarbeitung wird etwas Wasser zugesetzt und anschließend das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 15 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser aufgenommen. Nach Ansäuern mit wässriger, 1n HCI-Lösung wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Ethylaceta Cyclohexan 1 :1 ). Es werden 0,2 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
7-Cvclopentyl-4-ethyl-2-(N-pyrrolylmethyl)-imidazof4.5-el-s-triazolof1.5-alpyrimidin- 5-on:
1 g 6-Benzyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-2-(N-pyrrolylmethyl)-imidazo[4.5-e]-s-triazo- lo[1.5-a]pyrimidin-5-on werden in 100 ml Methanol an 0,1 g Pearlman-Katalysator hydriert (60°C, 5 bar, 4,5 Stunden). Nach Abtrennen des Katalysators wird der Rückstand zur Trockne eingeengt. Die Reinigung der Titelverbindung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 97:3).
Gemäß vorstehender Vorgehensweise wurden 0,67 g der Titelverbindung (Schmp.:282-283°C) erhalten.
Svnthesebeispiel VI: 2-(2-Aminoethyl)-7-cyclopentyl-4-ethyl-imidazof4.5-e1-s-triazo- lo[1.5-al pyrimidin-5-on
6-Benzyl-2-cvanomethyl-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-el-s-triazoloπ .5-alpyri- midin-5-on: Zu einer zum Sieden erhitzten Lösung von 0,72 g KCN in 0,7 ml Wasser und 2,4 ml Ethanol werden 0,46 g 6-Benzyl-2-brommethyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-e]- s-triazolo[1.5-a]pyrimidin-5-on (Herstellung siehe Synthesebeispiel 1 ) gegeben. Es wird weitere 30 Minuten bis zum vollständigen Umsatz gekocht. Zur Aufarbeitung wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan:Methanol 99:1 ). Es werden 0,3 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
2-(2-Aminoethyl)-7-cvclopentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-el-s-triazolo[1.5-al pyrimidin-5- on:
0,26 g 6-Benzyl-2-cyanomethyl-7-cyclopentyl-4-ethyl-imidazo[4.5-e]-s-triazolo[1.5- a]pyrimidin-5-on werden in 30 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure (32%- ig) an 50 mg Palladium-Katalysator (10%-ig) hydriert (60°C, 5 bar, 3,3 Stunden) hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird der Rückstand zur Trockne eingeengt. Die Reinigung der Titelverbindung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol. Gemäß vorstehender Vorgehensweise wurden 0,23 g der Titelverbindung (Schmp.:272-275°C) erhalten. Gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren oder in Anlehnung an Analogieverfahren konnten die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
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Figure imgf000035_0002
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Die nachfolgend beschriebenen Rezeptorbindungswerte wurden in Analogie zu Ensinger et al. in "Cloning and functional characterisation of human A-| adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, Vol 187, No. 2, 919-926, 1992" bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle enthält KiA-] (human) Rezeptorbindungswerte.
Tabelle 2:
Figure imgf000051_0001
Die nachstehend genannten A3-Rezeptorbindungswerte wurden in Analogie zu Salvatore et al. "Molecular cloning and characterization of the human A3-adenosine receptor" (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90, 10365-10369, 1993) ermittelt. Tabelle 3 enthält KiA3 (human) Rezeptorbindungswerte.
Tabelle 3:
Figure imgf000051_0002
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (la) bis (Id) können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositohen, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten. Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten. Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 - 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mα 500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg 400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositohen
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims

Patentansprüche
1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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(I) worin die gestrichelten Linien zwischen den Stickstoffatomen der zuvor genannten allgemeinen Formel I die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreiben, sodaß die Reste R4 und R6 beziehungsweise R3 und R2 nicht gleichzeitig vorhanden sein können und
worin
R1 Wasserstoff, ein Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinyl-Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -CHO, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH=NOH, -CH=NOR9, -NR7R8, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9,
-NHCONHPhenyl, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl-substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan substituiert sein kann;
R1 -CHO, -COOR9, -CONR7R8 oder NR7R8;
R1 C3-C7-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das ggeeggeebbeenneernfalls durch = 0, -OR9, OCOR9 oder -OCOPyridyl substituiert sein kann;
R1 Phenyl, das gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, -CN, -COOR9, NR7R8, -OR9, -OCH2COOR9, -OCH2CONR7R8,-Sθ3H, oder Halogen substituiert sein kann; R1 Phenyl-C^ -Cß-alkyl-, bevorzugt Phenyl-C<|-C4-alkyl-,
Phenyl-C2-C6-alkenyl- oder Phenyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C-ι-C3-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8,
-CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9, -CO-C-| -C -Alkyl-NR7R8, NR7R8, -N02, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9,
-OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R1 C3-C7-Cycloalkyl-C-ι -Cß-alkyl-, C3-C7-Cycloal yl-C2-C6-alkenyl-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-aIkinyl-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C -Cs-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8, -CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9,
-CO-C-i -C^Alkyl-NR'R8, NR7R8, -N02, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R1 ein Norbornan-, Norbornen-, Cs-Cß-Dicycloalkyl-methyl-, bevorzugt
Dicyclopropylmethyl-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R einen Rest der Formel A-C1 -C6-Alkyl-, A-CONH-C1 -Ce-Alkyl-,
A-CONH-C2-C6-Alkenyl-, A-CONH-C2-C6-Alkinyl-, A-NH-CO-C<|-C6-Alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-Alkenyl- , A-NH-CO-C2-C6-Alkinyl-, A-C2-C6-Alkenyl-, A-C2-Ce-Alkinyl oder A-, wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus ist, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Benzyl, C-j-C^Alkyl, -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -COR10, -N02, -NH2, -OR9, =0, ein Ketal, Ethylenketal, -S03H, -S02-R9 oder Halogen, substituiert sein kann;
R2 oder R3 Wasserstoff, ein Ci -Cg-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinyl-Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -CHO, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH=NOH, -CH=NOR9, -NR7R8, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -NHCONHPhenyl, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9,
-OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl-substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan substituiert sein kann;
R2 oder R3 Phenyl-Cι-C6-alkyl-, bevorzugt Phenyl-C<| -C4-alkyl-,
Phenyl-C2-C6-alkenyl- oder Phenyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C^-Alky!, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8,
-CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9, -CO-C<| -C -Alkyl-NR7R8, NR7R8, -N02, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9,
-OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R2 oder R3 einen Rest der Formel A-C-i-Ce-Alkyl-, A-CONH-Cι-C6-Alkyl-, A-CONH-C2-C6-Alkenyl-, A-CONH-C2-C6-Alkinyl-,
A-NH-CO-C<|-C6-Alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-Alkenyl- , A-NH-CO-C2-C6-Alkinyl-, A-C2-C6-Alkenyl-, A-C2-Ce-Alkinyl oder A-, wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus ist, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Benzyl, C^-Alkyl, -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -COR .110
-N02, -NH2, -OR9, =0, ein Ketal, Ethylenketal, -SO3H, -S02-R9 oder Halogen, substituiert sein kann; R4 oder R6 Wasserstoff, Cι -C-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -NR7R8 substituiert sein kann, Benzyl, bevorzugt Wasserstoff;
R5 Wasserstoff, ein C-j -Cβ-Alkyl-, C2-Cs-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinyl-Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch -CN, -CH2NR7R8, -COOR9,
-CONR7R8, -CHO, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH=NOH, -CH=NOR9, -NR7R8, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -NHCONHPhenyl, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch
Methyl-substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan substituiert sein kann;
R5 C3 - C7-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das gegebenenfalls durch = O, -OH, -OR9, OCOR9 oder -OCOPyridyl substituiert sein kann;
R5 Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -OR9,
C1 -C -Alkyl, - bevorzugt -CH3-, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR9, -OCH2COOR9, -CN oder -OCH2CONR7R8 substituiert sein kann;
R5 Phenyl-C-| -C6-alkyl-, bevorzugt Phenyl-Cι -C4-alkyl-,
Phenyl-C2-C6-alkenyl- oder Phenyl^-Cß-alkinyl-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C-i-Cs-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8, -CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9, -CO-C1 -C4-Alkyl-NR7R8, NR7R8, -N02, -NHCOR9, -NHCONR7R8, -NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9,
-OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R5 ein Norbornan-, Norbornen-, Cs-Cß-Dicycloalkyl-methyl-, bevorzugt
Dicyclopropylmethyl-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann; R5 -CHO, -COOR9, -CONR7R8 oder NR7R8;
R5 C3-C7-Cycloalkyl-C-ι -C6-alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkenyl-,
C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkinyl-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4
C-Atomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C -C3-Alkyl, -CN, -CH2OCOR9, -COOR9, -CF3, -CONR7R8, -CH2OR9, -CHO, -CH=NOR9, -COR10, -CH(OH)R10, -CH(OR9)2, -CH=CH-R11, -CH2-0-CONR7R8, -CH2-CH2-0-CONR7R8, -CO-R9, -CO-C-ι -C4-Alkyl-NR7R8, NR7R8, -N02, -NHCOR9, -NHCONR7Rδ,
-NHCOOR9, -OR9, -OCOR9, -OCOPyridyl, -OCH2COOR9, -OCH2-CONR7R8, -OCH2-CH2-NR7R8, -OCH2CH2OR9, -OCH2-CH2OCOR9, -OCONR7R8, Halogen, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
•,5
R° einen Rest der Formel A-Ci-Cß-Alkyl-, A-CONH-C-i-Cß-Alkyl-,
A-CONH-C2-C6-Alkenyl-, A-CONH-C2-C6-Alkinyl-, A-NH-CO-Ci -Cβ-Alkyl, A-NH-CO-C2-C6-Alkenyl, A-NH-CO-C2-C6-Alkinyl, A-C2-C6-Alkenylen, A-C2-C6-Alkinylen oder A-, wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger
Heterocyclus ist, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, gegebenenfalls Methoxy- substituiertes Benzyl, Cι -C-4-Alkyl, -CN, -CH2NR7R8, -COOR9, -CONR7R8, -COR10, -NO2, -NH2, -OR9, =0, ein Ketal, Ethylenketal,
-SO3H, -Sθ2-R9 oder Halogen, substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, C-i -Cs-Alkyl, bevorzugt C-| -C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -COOR9, -COR10, -OR9, -OCOR9, Amino, Phenyl, Methoxy- substituiertes Phenyl oder Amino substituiert sein kann, oder ein C3-C6-
Cycloalkyl;
R7 ein direkt oder über eine Alkylkette mit 1 bis 4 C-Atomen C-verknüpfter
5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, Methoxy-substituiertes Benzyl, C-| -C4-Alkyl, Halogen, -OR9, -CN, -NO2, -NH2, =0, -SO3H oder -COOR9 substituiert sein kann; R8 Wasserstoff, C-i -Cß-Alkyl, bevorzugt C-| -C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -COOR9, -COR10, -OR9, -OCOR9, Amino, Phenyl, Methoxy- substituiertes Phenyl oder Amino substituiert sein kann, oder ein Cs-Cß-Cycloalkyl;
R8 ein direkt oder über eine Alkylkette mit 1 bis 4 C-Atomen C-verknüpfter
5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Benzyl, Methoxy-substituiertes Benzyl, C-| -C4-Alkyl, Halogen, -OR9,
-CN, -NO2, -NH2, =0, -SO3H oder -COOR9 substituiert sein kann; oder
R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der
Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl substituiert sein kann oder einen der Reste -CN, -COOR9, -CONH2, -N02, -NH2, -OR9, -SO3H, -S02-R9, Halogen, oder -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-NH2, = 0, -0-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-CH2-0-, -(CH2)nNH-C1 -C4-Alkyl,
-(CH2)n-N(C1 -C4-Alkyl)2, -(CH2)n-NHCOOR9, wobei n = 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, tragen kann;
R9 Wasserstoff, Cι -C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, einen Benzyl- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OCH3 substituiert sein kann;
R10 C-| -C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls Methoxy- substituiertes Phenyl, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Benzyl, Cs-Cß-Cycloalkyl;
R11 Wasserstoff, C^Cs-Alkyl, -COOR9, -CH2OR9, -CH2NR7R8, -CONR7R8 oder gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Phenyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. ) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin
R1 Wasserstoff, C-i -Cs-Alkyl, das gegebenenfalls durch -COOH,
-COO-Cι-C-4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-C1-C4-Alkyl-NR7R8, -CO-C-ι-C4-Alkyl, -CHO, NR7R8, =NOH,
-NHCO-Cι -C -Alkyl, -NHCO-Phenyl, Hydroxy, =0, Cι-C4-Alkyloxy, Phenyloxy , -0-Phenyl-Cι -C4-Alkyloxy, Benzyloxy, -O-Benzyl-O-C-i -C4-Alkyloxy, -OCO-C-] -C4-Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Pyridyl, -0-C2-C4-Alkylen, oder Halogen, substituiert sein kann;
R1 -CHO, -COOH, -COO-C -C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl,
-CONR7R8; oder ein Amin der allgemeinen Formel NR7R8>
R1 Phenyl, welches gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl, -CO-C-|-C4-Alkyl,
-Cι -C4-Alkyl-NR7R8, -C1-C4-Alkyl-OH, -C1 -C4-Alkyl=NOH, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-Cι -C4-Alkyl-NH2, NR7R8, Hydroxy, Cι -C4-Alkyloxy, Benzyloxy, Phenyloxy, -OCO-Cι-C-4-Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Pyridyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen, bevorzugt Chlor oder
Fluor, substituiert sein kann;
R1 ein Cs-Cß-Cycloalkyl- oder C3-Ce-Cycloalkyl-C-ι -C4-Alkyl-Rest, der gegebenenfalls durch =0, Hydroxy, C-| -C4-Alkyl oder C-| -C4-Alkyloxy substituiert sein kann;
R1 ein Norbornan-, Norbornen-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch C-j-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R1 Phenyl-C-j-C4-alkyl-, bevorzugt Benzyl, Phenyl-C2-C6-alkenyl- oder
Phenyl-C^-Cß-alkinyl-, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl, -CO-C-|-C4-Alkyl, -C-|-C4-Alkyl-NR7R8, -C<|-C4-Alkyl-OH, -C-|-C4-Alkyl=NOH, -COOH, -COO-C-ι -C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-C1-C -Alkyl-NH2, NR7R8, Hydroxy,
Cι-C4-Alkyloxy, Benzyloxy, Phenyloxy, -OCO-C-|-C4-Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Pyridyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, substituiert sein kann; R1 ein gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen C- oder N-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff oder Sauerstoff enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Benzyl oder C-|-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R2 oder R3 Wasserstoff, C-j-Cs-Alkyl, das gegebenenfalls durch NR7R8, OH oder COOH substituiert sein kann, C2-C8-Alkenyl, Phenyl-Cι -C4-alkyl, bevorzugt Benzyl, Phenyl-C2-Cß-alkenyl oder Phenyl-C^-Cß-alkinyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, C-| -C4-Alkyl,
C-ι -C4-Alkyloxy, NR7R8 oder Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, substituiert sein kann;
R2 oder R3 ein gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen C- oder N-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff oder Sauerstoff enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Benzyl oder Cι-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 oder R6 Wasserstoff , C-ι-C4-Alky das gegebenenfalls durch NR7R8 substituiert sein kann, Benzyl;
R5 Wasserstoff, Ci-Cß-Alkyl, bevorzugt Ci-Cβ-Alkyl;
R5 Phenyl, das gegebenenfalls durch C-j-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkyloxy,
Hydroxy, NR7R8 oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann;
R5 Phenyl-C-i-Cß-alkyl-, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkyloxy, Hydroxy, NR7R8 oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann;
R5 ein gegebenenfalls substituiertes Amin, bevorzugt NR7R8;
R5 ein gegebenenfalls entweder direkt oder über eine Alkylenbrücke mit 1 bis 4 C-Atomen C- oder N-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff oder Sauerstoff enthält und gegebenenfalls durch Benzyl oder C-|-C4-Alkyl substituiert sein kann; R5 ein Cs-Cß-Cycloalkyl welches gegebenenfalls durch =0, Hydroxy,
C-| -C4-Alkyl oder C-| -C4-Alkyloxy substituiert sein kann;
R5 gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiertes Norbornan, Norbornen, Adamantan oder Noradamantan;
R7 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R7 ein C-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch Benzyl, Cι -C4-Alkyl, C-| -C4-AIkyloxy, Halogen, -CN, -NO2, -NH2, -OH oder =0 substituiert sein kann;
R8 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R8 ein C-verknüpfter 5 oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch Benzyl, C-| -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkyloxy,
Halogen, -CN, -NO2, -NH2, -OH oder =0 substituiert sein kann; oder
R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder durch einen Rest -(CH2)i -4-Phenyl, bevorzugt Benzyl substituiert sein kann, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 3) Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
worin
R1 Wasserstoff, Ci-Cß-Alkyl, bevorzugt Cι-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch -CO-Cι-C4-Alkyl, -CHO, -COOH, -COO-C-| -C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8, -CO-C-^-Alkyl-NR^8, NR7R8, -NHCO-C-|-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, Hydroxy, =0, Cι -C4-Alkyloxy, Phenyloxy, -0-Phenyl-0-Cι-C4-Alkyloxy, Benzyloxy, -0-Benzyl-0-Cι -C4-Alkyloxy, -OCO-Cι -C-4-Alkyl, -OCO-Phenyl,
-OCO-Pyridyl, -OCO-Benzyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen substituiert sein kann;
R1 Phenyl, wobei der Phenylring durch C-| -C4-Alkyl, Hydroxy, C-ι-C4-Alkyloxy, NR7R8 Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann;
R1 Phenyl-C-ι -C3-AIkyl, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylring durch
C1-C -Alkyl, -CO-Cι-C4-Alkyl, -C-ι-C4-Alkyl-NR7R8, -C1-C4-Alkyl-OH, -COOH, -COO-Cι-C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl, -CONR7R8,
-CO-Cι -C4-Alkyl-NR7R8, NR7R8, Hydroxy, C1 -C -Alkyloxy, Benzyloxy, Phenyloxy, -OCO-Cι-C -Alkyl, -OCO-Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Pyridyl, -0-C2-C4-Alkylen oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein kann;
R1 ein über eine Einfachbindung oder über eine Alkylenkette mit 1 bis 4 C-
Atomen verknüpftes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Hydroxycyclopentan oder Hydroxycyclohexan;
R1 -CHO, -COOH, -COO-C -C4-Alkyl, -COO-Phenyl, -COO-Benzyl,
-CO-NH-C1 -C4-Alkyl, -CO-N(C1 -C4-Alkyl)2 oder -CO-NH-Phenyl;
R1 ein Amin der allgemeinen Formel NR7R8;
R1 ein über eine Einfachbindung oder über eine Alkylenkette mit 1 bis 4 C- Atomen verknüpftes Furan, Tetrahydrofuran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan,
Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol oder Pyrazolidin;
R2 oder R3 Wasserstoff, Cι -C7-Alkyl, bevorzugt C-| -C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch NR7R8, OH oder COOH substituiert sein kann, C2-C-5-Alkenyl,
Phenyl-C-ι -C3-alkyl, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylring durch C-| -C4-Alkyl, NR7R8, Hydroxy, C-| -C4-Alkyloxy oder Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, substituiert sein kann;
R2 oder R3 ein über eine Einfachbindung oder über eine Alkylenkette mit 1 bis 4 C- Atomen verknüpftes Furan, Tetrahydrofuran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol,
Thiadiazol, Oxadiazol oder Pyrazolidin;
R4 oder R6 Wasserstoff, C1 -C4-Alkyl, bevorzugt Cι -C3-Alkyl, C -C3-Alkyl-NR7R8, Benzyl;
R5 Wasserstoff, Ci -Cß-Alkyl, bevorzugt Cι -C-4-Alkyl;
R5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentanon, Cyclohexanon,
Hydroxycyclopentan oder Hydroxycyclohexan;
R5 Pyridyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Furyl ein gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl oder Benzyl substituierter Morpholin-, Piperidin- oder Piperazinrest;
R5 ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl, Halogen oder
Hydroxy substituiert sein kann;
R5 ein Phenyl-C-|-C4-Alkyl, bevorzugt Benzyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Cι -C-4-Alkyl, NR7R8, Hydroxy, Cι -C4-Alkyloxy oder Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor,substituiert sein kann;
R5 ein Amin der allgemeinen Formel NR7R8; R5 ein Norbornen-, Norbornan-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest, der gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl, bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R7 ein gegebenenfalls durch C-| -C4-Alkyl, NO2, NH2, Hydroxy,
C-ι -C4-Alkyloxy, Chlor oder Brom substituiertes C-verknüpftes Pyrrol, , Pyrrolidin, Pyrazol, Imidazol, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin,
Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Morpholin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol oder Thiadiazol;
R8 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 - Kohlenstoffatomen;
R8 ein gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl, NO2, NH2, Hydroxy,
C-ι -C4-Alkyloxy, Chlor oder Brom substituiertes C-verknüpftes Pyrrol, , Pyrrolidin, Pyrazol, Imidazol, Imidazolidin, Triazol, Pyridin, Piperidin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Morpholin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol,
Isothiazol oder Thiadiazol; oder
R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder durch einen Rest -(CH2)-| -4-Phenyl, bevorzugt Benzyl substituiert sein kann, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 4) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
worin
R1 Wasserstoff, C-] -C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -NHCO-Cι -C-4-Alkyl, NR7R8, Hydroxy, C-| -C4-Alkyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann, -CHO, -COOH, -COO-C-| -C4-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C-| -C3-Alkyl, bevorzugt Benzyl, das gegebenenfalls durch Cι -C-4-Alkyl, C-ι -C4-Alkyl-NR7R8, Hydroxy, Benzyloxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenyloxy-C-ι -C3-Alkyl, bevorzugt Phenyloxymethyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, Benzyloxy-Cι -C3-Alkyl, bevorzugt Benzyloxymethyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, Benzyloxybenzyl, Benzoyloxymethyl, Pyridylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylmethyl, Pyridylmethyl, N-Pyrrolylmethyl, N-Morpholinomethyl, Cyclopentyl oder Furyl;
R2 oder R3 Wasserstoff, C-j -Cs-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder Benzyl;
R4 oder R6 Wasserstoff, C<| -C3-Alkyl, C-j -C3-Alkyl-NR7R8, N-Morpholinoethyl oder Benzyl;
R5 Wasserstoff, C-] -C4-AlkyI, Phenyl, Benzyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, Pyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, NR7R8, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl,
Noradamantyl, Norbornyl oder Norbornenyl;
R7 Wasserstoff, C-ι -C4-Alkyl oder Pyridyl;
R8 Wasserstoff, C-| -C4-Alkyl oder Pyridyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 5) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4,
worin
R1 Wasserstoff, Methyl, das gegebenenfalls durch -NH2, -NHMe, -NMβ2, -N(Propyl)2, -NHAcetyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyloxy,
Methoxyphenyloxy, Methoxybenzyloxy, Piperazin, Methylpiperazin, Morpholin, Benzoyloxy, Pyridylcarbonyloxy, Pyridin, Pyridylamino, Pyrrol oder Brom substituiert sein kann, Ethyl, das gegebenenfalls durch NH2 oder Hydroxy substituiert sein kann, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Dimethylaminoethoxy, N-Morpholinoethoxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenyl, Phenylethyl, -CHO, -COOH, -COOMe, COOEt, COOPropyl, COOButyl oder Furan;
R2oder R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Butenyl, n-Pentyl oder Benzyl;
R4oder R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, das gegebenenfalls durch Morpholin substituiert sein kann, n-Propyl oder Benzyl;
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Phenyl,
Benzyl, Pyridyl, -NH2, -NHMe, -NMβ2, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, das gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantanyl, Noradamantanyl, Norbornanyl oder
Norbornenyl bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
6) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5,
worin R1 Wasserstoff, Methyl, das gegebenenfalls durch -NMe2, Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy, Phenyloxy, Methoxyphenyloxy, Methoxybenzyloxy, Morpholin, Benzoyloxy, Pyridylcarbonyloxy, Pyridin, Pyridylamino oder Pyrrol substituiert sein kann, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylaminoethoxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenyl, Phenylethyl, -COOH, -COOMe oder Furan;
R3oder R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i.Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder Benzyl;
R oder R6 Wasserstoff;
R5 Wasserstoff, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Phenyl, Benzyl,
Pyridin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 4-Benzylpiperazinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, -NMβ2, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Noradamantyl, Norbomanyl oder 5-Norbornenyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
7) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R1 Methyl, das durch -NH2, -NHMe, -N(i-Propyl)2, -NHAcetyl, Hydroxy,
Phenyloxy, Methylpiperazin oder Pyrrol substituiert ist, Ethyl, das durch NH2 oder Hydroxy substituiert ist, Cyclopentyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy,
Dimethylaminoethoxy, N-Morpholinoethoxy oder Fluor substituiert sein kann, Phenylethyl, -COOH, -COOPropyl, -COOButyl oder Furan;
R2oder R3 Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Butenyl oder n-Pentyl;
R4oder R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, das durch Morpholin substituiert ist;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl, Cyclopentyl oder Norbornenyl bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 8) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 Methyl, das durch Phenyloxy oder Pyrrol substituiert ist, Benzyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylaminoethoxy oder Fluor substituiert ist, Cyclopentyl, Furan oder Phenylethyl;
R2oder R3 Ethyl, n-Propyl;
R oder R6 Wasserstoff;
R5 Methyl, n-Propyl, tert-Butyl, Cyclopentyl oder Norbornenyl bedeuten können gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, in Form ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
9) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Isomere der Formeln (la) oder (Ib)
Figure imgf000072_0001
vorliegen.
10) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Isomere der Formel (la)
Figure imgf000072_0002
'.3 R (lb) vorliegen. 1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Isomere der Formel (la)
Figure imgf000073_0001
vorliegen.
12) Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel.
13) Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.
14) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder
Trägerstoffen.
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