EP0071102B1 - Neue Benztriazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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EP0071102B1
EP0071102B1 EP82106354A EP82106354A EP0071102B1 EP 0071102 B1 EP0071102 B1 EP 0071102B1 EP 82106354 A EP82106354 A EP 82106354A EP 82106354 A EP82106354 A EP 82106354A EP 0071102 B1 EP0071102 B1 EP 0071102B1
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EP
European Patent Office
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methyl
carbon atoms
pyridazinone
dihydro
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EP82106354A
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English (en)
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EP0071102A1 (de
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Norbert Dr. Dipl.-Chem. Hauel
Volkhard Dr. Dipl.-Chem. Austel
Joachim Dr. Dipl.-Chem. Heider
Manfred Dr. Dipl.-Chem. Reiffen
Willi Dr. Diederen
Walter Dr. Haarmann
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • EP-A 0 008 391 and DE-A 2 845 220 already describe 3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazines which are substituted in the 6-position and have valuable pharmacological properties.
  • the compounds of EP-A 0 008 391 have an antiviral, interferon-inducing and ulcer-inhibiting effect, in particular cardiovacular effects, namely cardiotonic, hypotensive and / or antithrombotic, and the compounds of DE-A 2 845 220 have an inhibitory effect platelet aggregation and an antihypertensive effect.
  • the present invention thus relates to the new benzotriazoles of the above general formula I, their acid addition salts, in particular their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids, their preparation and medicaments containing these compounds.
  • the reaction is conveniently carried out in a suitable solvent, e.g. B. with an inorganic nitrite such as sodium nitrite in water, water / methanol or water / dioxane and in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or glacial acetic acid, but preferably in semi-concentrated hydrochloric acid as a solvent, or with an organic nitrite such as an ester of nitrous acid, e.g. B ethyl nitrite or tert-butyl nitrite, in methanol, ethanol or dioxane at low temperatures, e.g. B. at temperatures between -10 and 40 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 25 ° C.
  • a suitable solvent e.g. B. with an inorganic nitrite such as sodium nitrite in water, water / methanol or water / dioxane and in the presence of an acid such as hydrochloric acid
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, propionic acid and / or in an excess of hydrazine or hydrazine hydrate at temperatures between 0 and 200 ° C., for. B. at temperatures between 20 and 150 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture, and optionally in the presence of an acid as a condensing agent such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, propionic acid and / or in an excess of hydrazine or hydrazine hydrate at temperatures between 0 and 200 ° C., for. B. at temperatures between 20 and 150 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture, and optionally in the presence of an acid as a condensing agent such as sulfuric acid or p-tolu
  • reaction can also be carried out without a solvent.
  • the compounds of the general formula thus obtained can be separated into their optically active antipodes by means of racemate resolution.
  • the resolution is advantageously carried out by fractional crystallization of the corresponding salts with optically active acids, such as tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, malic acid, camphoric acid or camphor sulfonic acid, or by chromatography on optically active adsorbents.
  • the compounds of the general formula obtained can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of general formulas II and 111 used as starting materials are obtained by methods known from the literature.
  • a compound of general formula II is obtained by reacting an appropriately substituted 3- (nitro-aminobenzoyl) propionic acid ester with hydrazine and then reducing the nitro group.
  • a compound of the general formula III is obtained by reacting a compound of the general formula with malonic ester.
  • the compound thus obtained is then saponified, decarboxylated, nitrated, the chlorine atom replaced by an appropriate amino group, the amino compound thus obtained optionally alkylated or acylated, the nitro group reduced and cyclized with a nitrite to the desired triazole.
  • the new compounds of general formula I and their optically active antipodes and their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids have valuable pharmacological properties, in particular in addition to an antithrombotic effect, cardiovascular effects, namely a cardiotonic and hypotensive effect.
  • the substances to be examined were injected into a femoral vein.
  • Physiological saline or polydiol 200 was used as the solvent.
  • Each substance was tested on at least 3 cats, dose 0.1 or 2.0 mg / kg i. v.
  • the duration of action of the investigated substances is at least 45 minutes.
  • substance B on the mouse has a peroral LD 50 of> 50 mg / kg.
  • the compounds of the general formula and their optically active antipodes and their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids which are prepared according to the invention, are suitable for the treatment of chronic heart failure or angina pectoris and / or for the prophylaxis of arterial thromboembolism and arterial occlusive diseases.
  • the new compounds if appropriate in combination with other active substances, can be incorporated into the customary pharmaceutical use forms, such as tablets, coated tablets, powders, suspensions, suppositories or ampoules.
  • the single dose in adults is 1-4 X daily with intravenous administration 10-50 mg, preferably 20 to 40 mg, and with oral administration 50-150 mg, preferably 75 to 100 mg.
  • 1 tablet contains:
  • 1 coated tablet contains:
  • the finished kernels are coated with sugar in the coating pan in the usual way.
  • 1 suppository contains:
  • the suppository mass is melted.
  • the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt at 38 ° C. It is cooled to 35 ° C and poured into pre-cooled suppository molds.
  • 1 ampoule contains:
  • the active ingredient is dissolved in a mixture of polyethylene glycol, solubilizer and approx. Half of the water with stirring in a suitable volume-balanced vessel. When the solution is complete, the isotonans sodium chloride is added and the volume is made up to the nominal volume with water.
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.

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Description

  • In der EP-A 0 008 391 und in der DE-A 2 845 220 werden bereits in 6-Stellung substituierte 3-Oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazine beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So weisen die Verbindungen der EP-A 0 008 391 neben einer antiviralen, Interferon-induzierenden und Ulcus-hemmenden Wirkung, insbesondere cardiovaculäre Wirkungen, nämlich cardiotonische, blutdrucksenkende und/oder antithrombotische, und die Verbindungen der DE-A 2 845 220 eine Hemmwirkung auf die Aggregation der Thrombocyten und eine blutdrucksenkende Wirkung auf.
  • Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benztriazole der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    überlegene pharmakologische Eigenschaften aufweisen, bei einer antithrombotischen Wirkung cardiovasculäre Wirkungen, nämlich cardiotonische und blutdrucksenkende.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Benztriazole der obigen allgemeinen Formel I, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
    • Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Phenyl-, Pyridyl- oder Methylpyridylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei der vorstehend erwähnte Phenylkern durch eine Aminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine oder zwei Hydroxygruppen, eine bis drei Methoxygruppen und/oder ein bis drei Halogenatome mono-, di- odertrisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine endständig durch eine Hydroxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe und
    • R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Für die bei der Definition der Reste R, und R2 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
    • für Ri die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-,Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 1 -Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Pyridylmethyl-, Methylpyridylmethyl-, 2-Pyridyläthyl-, 3-(Methyl-pyridyl)-propyl-, Aminobenzyl-, Dimethylaminobenzyl-, Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Trimethoxybenzyl-, Hydroxybenzyl-, Dihydroxybenzyl-, Fluorbenzyl-, Difluorbenzyl-, Chlorbenzyl-, Dichlorbenzyl-, Trichlorbenzyl-, Brombenzyl-, Dibrombenzyl-, Amino-dichlorbenzyl-, Amino-dibrombenzyl-, Dimethylamino-dichlor-benzyl-, Dimethylamino-dibrombenzyl-, Hydroxy-dichlorbenzyl-, Hydroxy-dibrombenzyl-, Methoxy-chlorbenzyl-, Methoxy-dichlorbenzyl-, Methoxy-brombenzyl-, Methoxxy-dibrombenzyl-, 2-(Methoxyphenyl)-äthyl-, 2-(Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 2-(Chlorphenyl)-äthyl-, 3-(Methoxyphenyl)-propyl-, 3-(Fluorphenyl)-propyl-, 3-(Bromphenyl)-propyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Dipropylaminoäthyl-, 3-Dipropylaminopropyl-, 4-Dimethylaminobutyl-, 4-Diäthylaminobutyl-, 4-Dipropylaminobutyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Dimethylacetyl-, Benzoyl-, Methoxybenzoyl-, Phenyl-di-methylacetyl-, Cyclopropanoyl-, Cyclopentanoyl-, Cyclohexanoyl-, Cycloheptanoyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, 4-Phenylbutanoyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl- oder Methoxyphenyl-sulfonylgruppe und
    • für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe in Betracht. Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen
    • R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine oder zwei Methoxygruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Benzylgruppe, eine endständig durch eine Hydroxy-, Methoxyphenyl-oder Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylmethyl-, Methylpyridylmethyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Cyclohexanoyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe und
    • R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen der Pyridazinonring in 5-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel
    Figure imgb0002
    in der
    • R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dimethylaminoethyl-, Cyclohexanoyl-, p-Methoxybenzoyl- oder p-Methoxybenzylgruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
    • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0003
      in der
      • R, und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem anorganischen oder organischen Nitrit.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. mit einem anorganischen Nitrit wie Natriumnitrit in Wasser, Wasser/Methanol oder Wasser/Dioxan und in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Eisessig, vorzugsweise jedoch in halbkonzentrierter Salzsäure als Lösungsmittel, oder mit einem organischen Nitrit wie einem Ester der salpetrigen Säure, z. B Äthylnitrit odertert.Butylnitrit, in Methanol, Äthanol oder Dioxan bei niederen Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen -10 und 40°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C, durchgeführt.
  • b) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0004
    in der
    • R, und R2 wie eingangs definiert sind, oder deren Anhydride, Ester, Thioester, Amide, Imidazolide oder Halogenide mit Hydrazin.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Eisessig, Propionsäure und/oder in einem Überschuß von Hydrazin bzw. Hydrazin-hydrat bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt.
  • Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durch geführt werden.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel können aufgrund ihres optisch aktiven Kohlenstoffatoms in Position 5 des Pyridazinon-Ringes, sofern R2 kein Wasserstoffatom darstellt, in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung aufgetrennt werden. Die Racematspaltung wird zweckmäßigerweise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Äpfelsäure, Camphersäure oder Camphersulfonsäure, oder durch Chromatographie an optisch aktiven Adsorbentien durchgeführt.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und 111 erhält man nach literaturbekannten Methoden. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 3-(Nitro-aminobenzoyl)-propion- säureesters mit Hydrazin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure imgb0005
    mit Malonester. Die so erhaltene Verbindung wird anschließend verseift, decarboxyliert, nitriert, das Chloratom durch eine entsprechende Aminogruppe ersetzt, die so erhalteneAminoverbindung gegebenenfalls entsprechend alkyliert oder acyliert, die Nitrogruppe reduziert und mit einem Nitrit zu dem gewünschten Triazol cyclisiert.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren optisch aktiven Antipoden sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren weisen, wie bereits eingangs erwähnt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere neben einer antithrombotischen Wirkung cardiovasculäre Wirkungen, nämlich eine cardiotonische und blutdrucksenkende.
    • Beispielsweise wurden die Verbindungen
    • A = 5-Methyl-6-(1'-p-methoxybenzoylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
    • B = 5-Methyl-6-(1'-cyclohexanoylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
    • C = 5-Methyl-6-(1'-isopropylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
    • D = 5-Methyl-6-(1'-ethylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
    • E = 5-Methyl-6-(1'-p-methoxybenzylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
    • F = 5-Methyl-6-[1'-(2-dimethylaminoethyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und
    • G = 5-Methyl-6-(1'-methylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
      auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
  • 1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)): Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Vertauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Sigma, St. Louis/USA, welches 1 mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der »optical density« (0. D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Figure imgb0006
  • 2. Bestimmung der blutdrucksenkenden und positiv inotropen Wirkung an der narkotisierten Katze: Die Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, die mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg i. p.) narkotisiert waren. Die Tiere atmeten spontan. Der arterielle Blutdruck wurde in der Aorta abdominalis mit einem Statham-Druckwandler (P 23 Dc) gemessen. Für die Erfassung der positiv inotropen Wirkung wurde mit einem Kathetertipmanometer (Milliar PC-350 A) der Druck in der linken Herzkammer gemessen. Daraus wurde der Kontraktilitätsparameter dp/dtmax mittels eines Analogdifferenzierers gewonnen.
  • Die zu untersuchenden Substanzen wurden in eine Vena femoralis injiziert. Als Lösungsmittel diente physiologische Kochsalz-Lösung oder Polydiol 200. Jede Substanz wurde an mindestens 3 Katzen geprüft, Dosis 0,1 oder 2,0 mg/kg i. v. Die Wirkungsdauer der untersuchten Substanzen beträgt jeweils mindestens 45 Minuten.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte:
    Figure imgb0007
    • 3. Akute Toxizität:
  • In therapeutischen Dosen sind die untersuchten Substanzen untoxisch. So weist beispielsweise die Substanz B an der Maus eine perorale LD50 von >50 mg/kg auf.
  • Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel und deren optisch aktive Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz oder der Angina Pectoris und/oder zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlußkrankheiten.
  • Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Suppositorien oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei beim Erwachsenen 1-4 X täglich bei intravenöser Applikation 10-50 mg, vorzugsweise 20 bis 40 mg, und bei oraler Applikation 50-150 mg, vorzugsweise 75 bis 100 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
    • Beispiel I 5-Methyl-6-[3'-nitro-4'-benzylamino-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • 10,9 g (40,0 mMol) 3-Methyl-4-oxo-4-(3'-nitro-4'-chlor-phenyl)-buttersäure und 21,4 g (200,0 mMol) Benzylamin werden in 100 ml Ethanol gelöst und 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf ein Gemisch aus 500 ml Eiswasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegeben, wobei sich ein öliges Produkt abscheidet. Nach dem Abtrennen von der wäßrigen Phase wird dieses Öl ohne vorherige Reinigung in einer Lösung aus 20 ml Hydrazinhydrat (99%) und 100 ml Eisessig eine Stunde lang auf 110°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet.
    • Ausbeute: 13,4 g (99% der Theorie),
    • Schmelzpunkt: 187-191 °C.
  • Figure imgb0008
    • Beispiel II 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-benzylamino-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • 12,5 g (36,9 mMol) 5-Methyl-6-[3'-nitro-4'-benzylamino-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in ein Gemisch aus 20 ml Hydrazinhydrat (99%) und 350 ml Ethanol gegeben und 10 g Raney-Nickel hinzugefügt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die festen Bestandteile abgesaugt, in Dimethylformamid gelöst, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird mit Ethanol digeriert, mit Ether nachgewaschen und getrocknet.
    • Ausbeute: 9,5 g (82,5% der Theorie),
    • Schmelzpunkt: 186-188°C.
    Beispiel 111 3-Methyl-4-oxo-4-[3'-nitro-4'-(4-dimethylaminobutylamino)-phenyl]buttersäure
  • 4 g (14,75 mMol) 3-Methyl-4-oxo-4-(3'-nitro-4'-chlor-phenyl)-buttersäure und 5,8 g (50,0 mMol) 4-Dimethylaminobutylamin werden in 50 ml Ethanol 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft. Man erhält ein zähes Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
    • Ausbeute: 5,18 g (100% der Theorie),
    • Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,12 (Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1
    Beispiel IV 3-Methyl-4-oxo-4-[3'-amino-4'-(4-dimethylaminobutylamino)-phenyl]-buttersäure
  • 5,18 g (ca. 14,75 mMol) rohe 3-Methyl-4-oxo-4-[3'-nitro-4'-(4-dimethylaminobutylamino)-phenyl]buttersäure werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Raney-Nickel in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (5 bar) behandelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Reaktion abgebrochen, der Katalysator vom Reaktionsgemisch abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird ohne Reinigung umgesetzt.
    • Ausbeute: 4,8 g (ca. 100% der Theorie),
    • Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,19 (Kieselgel, Laufmittel: Ethanol).
    Beispiel V 3-Methyl-4-oxo-4-(1'-(4-dimethylaminobutyl)-benztriazol-5'-yl]-buttersäure
  • 4,8 g (ca. 14,7 mMol) rohe 3-Methyl-4-oxo-4-[3'-amino-4'-(4-dimethylaminobutylamino)-phenyl]-buttersäure werden in 100 ml 2 N Salzsäure gelöst und bei 0-5°C eine Lösung von 1,38 g (20 mMol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser hinzugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
    • Ausbeute: 5,3 g Rohprodukt
    • Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,38 (Kieselgel, Laufmittel: Ethanol).
    Beispiel VI 3-Methyl-4-oxo-4-[3'-nitro-4'-(α-methyl-α-phenyl-propionylamino)]-buttersäuremethylester
  • 6 g (22,5 mMol) 3-Methyl-4-oxo-4-(3'-nitro-4'-amino-phenyl)-buttersäuremethylester werden zusammen mit 9 ml a-Methyl-a-phenylpropionsäurechlorid in 50 ml Chlorbenzol 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und aus dem Rückstand das Reaktionsprodukt als gelbes Öl durch Säulenchromatographie (800 g Kieselgel, Methylenchlorid) gewonnen.
    • Ausbeute: 9,25 g (100% der Theorie),
    • Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,73 (Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).
    Beispiel VII 5-Methyl-6-[3'-nitro-4'-(a-methyl-a-phenyl-propionylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • 9 g (21,8 mMol) 3-Methyl-4-oxo-4-[3'-nitro-4'-(a-methyl-a-phenylpropionylamino)]buttersäuremethylester werden in einer Lösung von 20 ml Hydrazinhydrat (99%) in 100 ml Eisessig 1,5 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen. Das dabei ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (500 g Kieselgel, Methylenchlorid mit 0,5% Ethanol).
    • Ausbeute: 7,0 g (79% der Theorie),
    • Schmelzpunkt: 160-169°C.
      Figure imgb0009
    Beispiel VIII 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(α methyl-α-phenylpropionylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
  • 6,78 g (17,2 mMol) 5-Methyl-6-[3'-nitro-4'-(a-methyl-a-phenylpropionylamino)-phenyl]-4,5-dihy- dro-3(2H)-pyridazinon werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1 g Palladium auf Kohle (10%) in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (5 bar) behandelt. Nach vollständiger Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das so als öliger Rückstand erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
    • Ausbeute: 6,3 g (ca. 100% der Theorie),
    • Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,55 (Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).
    Beispiel 1 5-Methyl-6-( 1 '-benzylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
  • 9 g (29,2 mMol) 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-benzylamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst. Bei 0-5°C wird unter Rühren langsam eine Lösung von 4,13 g (60 mMol) Natriumnitrit in 40 ml Wasser zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch noch weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
    • Ausbeute: 6,5 g (69,6% der Theorie),
    • Schmelzpunkt: 160-162°C
      Figure imgb0010
    Beispiel 2 5-Methyl-6-[1 '-(4-dimethylaminobutyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
  • 5,3 g (ca. 14 mMol) rohe 3-Methyl-4-oxo-4-[1'-(4-dimethylaminobutyl)-benztriazol-5'-yl]buttersäure werden zu einer Lösung von 15 ml Hydrazinhydrat (99%) in 50 ml Eisessig gegeben und das Gemisch 2 Stunden lang auf 110°C erwärmt, anschließend in 150 ml Wasser gegossen, die Lösung mit 2 n Ammoniak schwach alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat werden die vereinigten organischen Extrakte im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt (300 g Kieselgel, Methylenchlorid + 10% Ethanol).
    • Ausbeute: 1,4 g (28,8% der Theorie),
    • Schmelzpunkt: 134-136°C
      Figure imgb0011
    Beispiel 3 5-Methyl-6-(benztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3',4'-diaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 39,5% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 247-249°C
      Figure imgb0012
    Beispiel 4 5-Methyl-6-(1'-methylbenztriazol=5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-methylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 29,4% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 223-224°C
    • C12H13N5O (243,3)
      Figure imgb0013
    Beispiel 5 5-Methyl-6-(1'-ethylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-ethylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 29,5% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 189-192°C
    • C13H15N50 (257,3) 4
      Figure imgb0014
    Beispiel 6 5-Methyl-6-(1'-isopropylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-isopropylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 51,3% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 185-187°C
    • C14H17N5O (271,3)
      Figure imgb0015
    Beispiel 7 5-Methyl-6-(1'-cyclopropylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-cyclopropylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 39,5% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 219-221 °C
    • C14H15N5O (269,3)
      Figure imgb0016
    Beispiel 8 5-Methyl-6-( 1 '-n-hexylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-n-hexylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 38,2% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 162-164°C
    • C17H23N5O (313,4)
      Figure imgb0017
    Beispiel 9 5-Methyl-6-[1'-(2-hydroxyethyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(2-hydroxyethyl)-aminophenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 26% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 182-183°C
    • C13H15N50 (273,3)
      Figure imgb0018
    Beispiel 10 5-Methyl-6-[1'-(2-dimethylaminoethyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-dimethylaminoethylaminophenyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 32% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 146-148°C
    • C15H20N6O (300,37)
      Figure imgb0019
    Beispiel 11 5-Methyl-6-[1'-(3-di-n-propylaminopropyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(3-di-n-propylaminopropylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 11 % der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 142-144°C
    • C20H30N6O (370,51)
      Figure imgb0020
    Beispiel 12 5-Methyl-6-( 1'-cyclohexylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-cyclohexylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 64% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 212-213°C
    • C17H21N5O (309,4)
      Figure imgb0021
    Beispiel 13 5-Methyl-6-(1'- phenylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-phenylaminophenyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 38,4% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 218-219°C
    • C17H15N5O (305,3)
      Figure imgb0022
    Beispiel 14 5-Methyl-6-(1'-p-fluorphenylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-p-fluor-phenylaminophenyl)-4,5-dihy- dro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 58% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: >250°C
    • C17H14N5OF (323,34)
      Figure imgb0023
    Beispiel 15 5-Methyl-6-(1'-p-methoxybenzylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-p-methoxybenzylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 14,3% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 157-159°C
    • C19H19N5O2 (349,4)
      Figure imgb0024
    Beispiel 16 5-Methyl-6-(1'-p-hydroxybenzylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-p-hydroxybenzylaminophenyl)-4,5-dihy- dro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 26,9% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 193-195°C
    • C18H17N5O2 (335,4)
      Figure imgb0025
    Beispiel 17 5-Methyl-6-[1'-[2'-(p-methoxyphenyl)-ethyl]benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-[2-(p-methoxyphenyl)-ethylamino]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 20,8% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 218-220°C
    • C2OH21 N5O2 (363,4)
      Figure imgb0026
    Beispiel 18 5-Methyl-6-[1'-(3,4-dimethoxybenzyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(3,4-dimethoxybenzylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 52,5% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 197-200°C
    • C20H21N5O3 (379,4)
      Figure imgb0027
    Beispiel 19 5-Methyl-6-(1'-p-dimethylaminobenzylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-p-dimethylaminobenzylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 35% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 196-198°C
    • C20H22N6O (362,44)
      Figure imgb0028
    Beispiel 20 5-Methyl-6-(1'-p-methoxyphenylsulfonylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-p-methoxyphenylsulfonylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 33% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 170-173°C
    • C18H17N5O4S (399,44)
      Figure imgb0029
    Beispiel 21 5-Methyl-6-[1'-(2-picolyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(2-picolylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 39,7% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 95-97°C
    • C17H16N6O (320,36)
  • Figure imgb0030
    • Beispiel 22 5-Methyl-6-[1'-(3-picolyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(2-picolylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 39,8% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 202-204°C
    • C17H16N60 (320,36)
      Figure imgb0031
    Beispiel 23 5-Methyl-6-[1'-(6-methyl-2-picolyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(6-methyl-2-picolylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 40% der Theorie,
    • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 213-218°C
    • C18H18N6O x HCI (370,85)
      Figure imgb0032
    Beispiel 24 5-Methyl-6-[1 '-(3,5-dichlor-4-aminobenzyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 5-Methyl-6-[3 -amino-4'-(3,4-dichlor-4-aminobenzylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 10,5% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 250-252°C
    • C18H18N6OCl2 (401,27)
    Beispiel 25 5-Methyl-6-[1 =(α methyl-α phenyl-propionyl)-benztriazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-[3'-amino-4'-(a-methyl-a-phenyl-propionylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 36,4% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 196-198°C
    • C21H21N5O2 (375,4)
      Figure imgb0033
    Beispiel 26 5-Methyl-6-(1'-acetylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-acetyl-amino-phenyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 8,0% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 213-215°C
    Beispiel 27 5-Methyl-6-(1'-n-hexanoylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-n-hexanoylamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 55,5% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 147-149°C
    • C17H21N5O2 (327,4)
      Figure imgb0034
    Beispiel 28 5-Methyl-6-( 1'-p-methoxybenzoylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(3'-amino-4'-p-methoxybenzoylamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 61,3% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 220-225°C
    • C19H17N5O3 (363,4)
      Figure imgb0035
    Beispiel 29 5-Methyl-6-( 1'-cyclohexanoylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-6-(1'-amino-4'-cyclohexanoylamino-phenyl)-4,5-dihy- dro-3(2H)-pyridazinon.
    • Ausbeute: 76,3% der Theorie,
    • Schmelzpunkt: 218-221 °C
    • C18H21N5O2 (339,4)
      Figure imgb0036
    Beispiel A Tabletten zu 100 mg 5-Methyl-6-(1 '-methylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
  • Figure imgb0037
    Wirkstoff und Milchzucker mit wäßriger Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchten.
    Figure imgb0038
  • Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
    Figure imgb0039
    • Beispiel B
  • Dragees zu 50 mg 5-Methyl-6-(1'-methylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
    • 1 Drageekern enthält:
  • Figure imgb0040
  • Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
    Figure imgb0041
  • Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
    Figure imgb0042
  • Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
    Figure imgb0043
    • Beispiel C
  • Suppositorien zu 75 mg 5-Methyl-6-(1 '-methylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
    • 1 Zäpfchen enthält:
  • Figure imgb0044
    • Herstellungsverfahren
  • Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
    Figure imgb0045
    • Beispiel D
  • Ampullen zu 25 mg 5-Methyl-6-(1'-methylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
    • Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält:
  • Figure imgb0046
    • Herstellungsverfahren
  • In einem geeigneten volumengeeichten Gefäß wird der Wirkstoff in einem Gemisch aus Polyäthylenglykol, Lösungsvermittler und ca. der Hälfte des Wassers unter Rühren gelöst. Nach vollständiger Lösung wird das Isotonans Natriumchlorid zugesetzt und mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
    • Beispiel E
  • Suspension mit 75 mg 5-Methyl-6-(1'-methylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 ml Suspension enthalten:
    Figure imgb0047
    • Herstellungsverfahren
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

Claims (11)

1. Benztriazole der allgemeinen Formel
Figure imgb0048
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Phenyl-, Pyridyl- oder Methylpyridylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei der vorstehend erwähnte Phenylkern durch eine Aminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine oder zwei Hydroxygruppen, eine bis drei Methoxygruppen und/oder ein bis drei Halogenatome mono-, di- odertrisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine endständig durch eine Hydroxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Benztriazole der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyllgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine oder zwei Methoxygruppen oder eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Benzylgruppe, eine endständig durch eine Hydroxy-, Methoxyphenyl- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylmethyl-, Methylpyridylmethyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Cyclohexanoyl- oder Methoxyphenylsulfonylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
3. Benztriazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 und Rz wie im Anspruch 2 definiert sind und der Pyridazinonring in 5-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze.
4. Benztriazole der allgemeinen Formel
Figure imgb0049
in der
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dimethylaminoethyl-, Cyclohexanoyl-, p-Methoxybenzoyl- oder p-Methoxybenzylgruppe darstellt.
5. 5-Methyl-6-(1 '-cyclohexanoylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon und dessen Säureadditionssalze.
6. 5-Methyl-6-(1 '-p-methoxybenzylbenztriazol-5 '-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und dessen Säureadditionssalze.
7. 5-Methyl-6-(1'-methylbenztriazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und dessen Säureadditionssalze.
8. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 8 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz und/oder zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgb0050
in der
R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem anorganischen oder organischen Nitrit umgesetzt wird oder
b) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0051
in der
R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder deren Anhydrid, Ester, Thioester, Amid, Imidazolid oder Halogenid mit Hydrazin umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in der R2 kein Wasserstoffatom darstellt, mittels Racematspaltung in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt wird und/oder
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in ihr Säureadditionssalz oder in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
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