CS226747B2 - Method of preparing new benztriazols - Google Patents
Method of preparing new benztriazolsInfo
- Publication number
- CS226747B2 CS226747B2 CS825592A CS559282A CS226747B2 CS 226747 B2 CS226747 B2 CS 226747B2 CS 825592 A CS825592 A CS 825592A CS 559282 A CS559282 A CS 559282A CS 226747 B2 CS226747 B2 CS 226747B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- pyridazinone
- amino
- theory
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
-1' 228 747
Vynález popisuje nová benztriazoly obecného 1
vzorce I
jejich adiční soli s kyselinami, zejména jejich fyzio-logicky snášitelná adiční soli s anorganickými neboorganickými kyselinami, způsob výroby těchto látek aláěiva obsahující zmíněná sloučeniny·
Tyto nová sloučeniny mají cenná farmakologickávlastnosti, zejména kardiovaskulární účinky, jmenovitěkardiotonický účinek, účinek na snižování krevníhotlaku nebo/a antithrombotický účinek.
Ve shora uvedeném obecném vzorce I
Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinuse 3 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu -5 226 747 β 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylo-vou, pyridylovou nebo methylpyridylovou sku-pinou, přičemž shora uvedené fenylové jádromůže být mono-, di- nebo trisubstituovánoaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, jednounebo dvěma hydroxyskupinami, jednou až třemimethoxyskupinami nebo/a jedním až třemi atomyhalogenů, přičemž jednotlivé substituenty mohoubýt stejné nebo rozdílné, dále znamená alkylovouskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanouv koncové poloze hydroxyskupinou nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě halogensubstituoevanou fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenoualkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,popřípadě substituovanou fenylovou skupinou,methoxyfenylovou skupinou nebo cykloalkylovouskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku» nebo fenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou methy-lovou nebo methoxylovou skupinou a
Eg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku.
Jako příklady shora definovaných zbytků vevýznamu symbolů a Rg se uvádějí» -4- 22B 747 pro Rj atom vodíku» methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, lsobutylová, terč.butylová,pentylová, isopentylová, neopentylová, terc.pen-tylová, hexylová, heptylová, cyklopropylová,cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová,cykloheptylová, benzylová, 1-fenylethylová, 2-fe-nylethylová, 1-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, 3-fenylpropylová, pyridylmethylová, methylpyridyl-methylová, 2-pyridylethylová, 3-(methylpyridyl)-propylová, aminobenzylová, dimethylaminobenzylová,methoxybenzylová, dimethoxybenzylová, trimethoxy-benzylová, hydroxybenzylová, dihydroxybenzylová,fluorbenzylová, difluorbenzylová, chlorbenzylová,dichlorbenzylová, trichlorbenzylová, brombenzylo-vá, dibrombenzylová, amino-dichlorbenzylová,amino-dibrombenzylová, dimethylamino-dichlorbenzy-lová, dimethylamino-dibrombenzylová, hydroxy-dichlor-benzylová, hydroxy-dibrombenzylová, methoxy-chlor-benzylová, methoxy-dichlorbenzylová, methoxy--bromhenzylová, methoxy-dibrombenzylová, 2-(met-hoxyfenyl)ethylová, 2-(dimethoxyfeny1)ethylová, 2- (chlorfeny1)ethylová, 3- (methoxyfeny1)propylová, 3- C fluorfeny1)propylová, 3-(bromfenyl)propylová, 2-hydroxyethylová, 3-hydroxypropylová, 4-hydro- pro R2 xybutjlová, 2a)7„ 2-dimathylaminoathy- lová, 2-dipropylaminoethylová,. 3-dipropylarai-nopropylová, 4-dimethylaminobutylová, 4-di-ethylarainobutylová, 4-dipropylaminobutylová,fenylová, fluorfenylová, chlorfenylová, brom-fenylová, formylová, acetylová, propionylová,butanoylová, pentanoylová, hexanoylová,dimathylácetylová, benzoylová, methoxybenzo-ylová, feny1-dimathylácetylová, cyklopropa-noylová, cyklopentanoylová, cyklohexanoylová,cykloheptanoylová, fenylácetylová, 3-fenylpro-pionylová, 4-fenylbutanoylová, fenylsulfonylová,methylfenylsulfonylová nebo methoxyfenylsul-fonylová skupina a atom vodíku, methylová, ethylová, propylovánebo isopropylová skupina· Výhodnými látkami shora uvedeného obecného vzor-ce I Jsou ty sloučeniny, v nichž R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu,popřípadě substituovanou jednou hydroxyskupi- -6- 226 747 nou, jednou dimethylaminoskupinou, jednou nebodvěma methoxyskupinami nebo jednou aminoskupinoua dvěma atomy chloru nebo bromu, alkylovou sku-pinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanouv koncové poloze hydroxyskupinou, methoxyfeny-lovoa skupinou nebo dialkylaminoskupinou obsa-hující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomyuhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, popřípadě substituovanou fenylovounebo methoxyfenylovou skupinou, pyridylmethylovouskupinu, methylpyridylmethylovou skupinu, feny-lovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, chlorfeny-lovou skupinu, bromfenylovou skupinu, cyklohexa-noylovou skupinu nebo methoxyfenylsulfonylovouskupinu a
Rg představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, zejména pak ty sloučeniny, v nichž pyridazinonový kruhje navázán v poloze 5, a jejich adiČní soli s kyselinami,zejména jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anor-ganickými nebo organickými kyselinami·
Zvláší výhodné sloučeniny odpovídají obecnémuvzorci Ia
I R. ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminoethylovou skupinu, cyklohexanoylovouskupinu, p-methoxybenzoylovou skupinu něhop-methoxybenzylovou skupinu, a zahrnují rovněž fyziologicky snášitelné adiční solitěchto látek a anorganickými nebo organickými kyselina-mi. V souhlase s vynálezem se nové sloučeniny
uvedené výše připravují tak, že se sloučenina obecnéhovzorce II
226 747 (II) / R1 ve kterém R^ a Rg mají shora uvedený význam, nechá reagovat s anorganickým nebo organickýmdusitanem.
Reakce se provádí účelně ve vhodném rozpouš-tědle, působením například anorganického dusitanu,jako dusitanu sodného ve vodě, vodném methanolu nebovodném dioxanu a v přítomnosti kyseliny jako kyselinychlorovodíkové, kyseliny sírové nebo ledové ky.selinyoctové, výhodně však zředěné kyseliny chlorovodíkovéjako rozpouštědla» nebo působením organického dusitanu,jako esteru kyseliny dusité, například ethylnitritunebo terč.butylnitrítu, v methanolu, e^hanolu nebodioxanu při nižších teplotách, například při teplotě 226 747 © $ - mezi -10 a 40 °c, s výhodou při teplotě mezi 0 a 25 °C.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce Ije možno vzhledem k tomu, že obsahují opticky aktivníatomy uhlíku v poloze 5 pyridazinonového kruhu v přípa-dě, že Rg neznamená vodík, připravovat štěpením racemátuve formě opticky aktivních antipodů. Štěpení racemátuse účelně provádí frakční krystalizací příslušných holís opticky aktivními kyselinami^ jako s kyselinou vinnou,kyselinou dibenzoylvinnou, kyselinou jablečnou, kyselinoukafrovou nebo kyselinou kafrsulfonovou, nebo chromatografiína opticky aktivních adsorbentech· Výsledné sloučeniny obecného vzorce I je možnopřevádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickýminebo organickými kyselinami, Jako kyseliny přicházejí v daném případě v úvahu například kyselinachlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová,kyselina fosforečná, kyselina’fumarová, kyselina jantarová,kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebokyselina maleinová·
Sloučeniny obecného vzorte II, používané jakovýchozí látky» lze připravit metodami známými z literatury.Tak se například sloučenina obecného vzorce II získáreakcí příslušně substituovaného esteru 3-(nitro-amino- 220 747
Menzoyl)propionové kyseliny s hydrazinem a následujícíredukcí nitroskupiny·
Ková sloučeniny obecného vzorce I a jejichopticky aktivní antipody, jakož i jejich fyziologickysnášitelné adiční soli s anorganickými nebo organic-kými kyselinami mají, jak již bylo uvedeno výše, cennéfarmakologické vlastnosti, zejména kardiovaskulárníúčinky, jmenovitě kardiotonický účinek, účinek na snižo-vání krevního tlaku nebo/a antithrombotický účinek·
Tak například byly níže popsaným způsobemzkoumány biologické vlastnosti následujících sloučenin: A = 5-methyl-6-(l*-p-metkoxybenzoylbenztriazol-5*--y1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, B e 5-methyl-6-(l*-cyklohexanoylbenztriazol-5*-yl)--4,5-dihy dro-3(2H)-pyridazinon, C » 5-methyl-6-(l*-isopropylbenztriazol-5*-yl)-4,5--dihydro-3( 2Ít)-pyridazinon, D « 5-methy1-6-(l*-ethylbenztriazol-5*-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, £ as 5-methy1-6-(l*-p-methoxybenzylbenztriazol-5 *-yl)--4,5-dihy dro-3(2H)-pyridazinon, 226 747 Ρ «s 5-methyl-6-[l *-(2-dimethylaminoethyl) benztriazol-»-5 \yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon a G « S-methyl-o-Cl^-methylbenztriazol-S^yl)^,?--dihydro-3(2H)pyridazinon, 1. Stanovení shlukování thrombocytů podle Borna a Crosse[J. Physiol. 170, 397 (1964)]
Shlukování thrombocytů se měří v plasmě zdravých pokusných osob, bohaté na destičky* K tomuto účelu se fotometričky měří a registruje průběh úbytku* optické hustoty po přidání komerčního aa&žxgB kolagenuobsahujícího v ml 1 mg kolagenových fibril. B úhlusklonu křivky hustot se odvozuje rychlost shlukování(V «_)· Ten bod křivky, který odpovídá nejvyšší pro-pustnosti světla, slouží k výpočtu "optické hustoty"(O.D.). K vyvolání maximálního shlukování se k 1 mlplasmy bohaté na destičky přidává cca 0,01 ml roztokukolagenu.
Nalezené hodnoty jsou uvedeny v následujícítabulce: % látka ΒΟςο [mol/1] - 226 747 A 2,7 x 10 " B 2,8 x 10’7 0 3,3 x 10’8 D 4,1 x 10’8 P 3,0 x 10" 7 G 5,1 x 10”8 2. Stanovení hypotonického a positivně inotropního účin-ku na narkotizované kočce
Pokusy se provádějí na kočkách narkotizováných intraperitoneálním podáním 40 mg/kg sodné soli pentobar- bitalu. Pokusná zvířata dýchají spontánně. Arteriální krevní tlak se měří převaděčem tlaku Statham (P 23 Dc) umístěným v břišní aortě. K zjištění pozitivně inotropního účinku se měří tlak v levé srdeční komoře, a to Za použití* manometru v katetru (Milliar PC-350 A). Pomocí analogovéhoderivačního zařízení se pak z naměřených hodnot získáparametr kontraktility dp/dtmax . 226 747
Testované sloučeniny se podávají injekčnědo Véna femoralis. Jako rozpouštědlo slouží fyziologic-ký roztok chloridu sodného nebo Polydiol 200· Každásloučenina se zkouší nejméně na třech kočkách, a topři intravenózním podání v dávce 0,1 nebo 2,0 mg/kg.Doba trvání účinku zkoušených látek činí vždy nejméně45 minut·
Zjištěné průměrné hodnoty jsou shrnuty donásledující tabulky: átka dávka [mg/kg] (intravenozně) změna krevního tlaku (v mm Hg) přírůstekdp/dt V % A 0,1 -16/-16 + 105 B 2,0 -6Ο/-37 + 154 G 0,1 -27/-33 + 116 D 0,1 -30/-32 + 125 E 0,1 -48/-48 + 167 G 0,1 -33/-38 + 168 3. Akutní toxicita 226 747 V terapeuticky účinných dávkách jsou zkoumanélátky ne toxické. Tak například sloučeniny B pří orál-ní aplikaci myším má hodnotu LD^q vyšší než 50 mg/kg.
Na základě svých faimakologických vlastnostíse sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejichopticky aktivní antipody, jakož i jejich fyziologickysnášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickýmikyselinami hodí k léčbě chronické srdeční nedostateč-nosti nebo anginy pectoris nebo/a k profylaxi arteriál-ních thromboembolií a arteriálnich oklusivních chorob. K danému účelu je možno nové sloučeniny, po-případě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zpraco-vávat na obvyklé farmaceutické aplikační formy, jakojsou tablety, dražé, prášky, suspenze, čípky neboampule. Jednotková dávka pro dospělé, podávaná jednouaž čtyřikrát denně, činí při intravenúzní aplikaci10 až 50 mg, s výhodou 20 až 40 mg, a při orálníaplikaci 50 až 150 mg, s výhodou 75 až 100 mg.
Vynález ilustrují následující příklady prove-dení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směruneomezuje.
řří k lad I 228 747 5-methy 1-6-(3 *-nitro-4 *-benzylaminofenyl)-4,5-dihy dro--3(2H>pyridazinon 10,9 g (40,0 mmol) 3-methyl-4-oxo-4“(3*--nitro-4*-chlorfenyl)má9elné kyseliny a 21,4 g(200,0 mmol) benzylaminu se rozpustí ve 100 ml ethanolua roztok se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem.Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vnese dosměsi 500 ml vody s ledem a 50 ml koncentrované kyseli-ny chlorovodíkové, přičemž se vyloučí olej ovitý produkt.Tento olejovitý materiál se po oddělení odvodně fázebez předchozího čištění zahřívá 1 hodinu na 110 °Cv roztoku 20 ml 99% hydrazinhydrátu a 100 ml ledovékyseliny octové, geakční směs se za míchání vylijedo 200 ml vody, vyloučený produkt se odsaje, promyjese vodou a vysuší se při teplotě 80 °G. Výtěžek produktu tajícího při 18? až 191 °Cčiní 13*4 g (99 % teorie).
Analýza: pro 0^ (330,37) vypočteno 63,89 % C, 5,36 % H, 16,56 % N/ nalezeno 64,5S % 0, 5,48 % H, 16,22 % K.
Příklad II 228 747 5-methyl-6-(3 -amino-4 -benzylaminofenyl)-4,5-dihyd-ro-3(2H)-pyridazinon K směsi 20 ml 99% hydražinhydrátu a 350 mlethanolu se přidá 12,5 g (36,9 mmol) 5-methyl-6-(3*--nitro-4*-benzylaminofenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinonu, pak se přidá 10 g Raney-niklu, po dvacetičtyř-hodinovém míchání při teplotě místnosti se pevné podílyodsají, rozpustí se v dimethylformamidu, katalyzátorse odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto získaný krystalický zbytek se digeruje s ethanolem, pak se promyjeetherem a vysuší· Výtěžek produktu tajícího při 186 až 188 °Cčiní 9,5 g- (82,5 % teorie).
Příklad III
Methylester 3-méthyl-4-oxo-4-[3 *~nitro-4 *-(a-methyl--a-fenylpropionylamino)]máselné kyseliny 6 g (22,5 mmol) methylesteru 3-methyl-4-oxo«--4-(3*-nitro-4*-arainofenyl)máselné kyseliny se spolus 9 ml chloridu α-methyl-a-fenylpropionové kyseliny 226 747 v 50 ml chlorbenzenu 8 hodin zahřívá k varu pod zpět-ným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a z od-parku se chromatografií na sloupci 800 g silikagelu,za použití methylenchloridu jako elučního činidla, izoluje reakční produkt ve formě žlutého oleje. Výtěžekproduktu činí 9,25 g (100 % teorie). Při chromatografií na tenké vrstvě silikageluza použití směsi methylenchloridu a ethanolu (19 J 1)jako rozpouštědlového systému má produkt R^ - 0,73»
Příklad IV 5-methyl-6“[3 *-nitro-4 *-(a-methyl-a-fenylpropionyl-amino) feny 1 ] - 4,5- di hy dro-3(2H)- py ri dazinon 9 g (21,8 mmol) methylesteru 3-methyl-4-oxo--4-[3 *-nitro-4 z-(a-methyl-a-fenylpropionylamino)]má-selné kyseliny se v roztoku 20 ml hydražinhydrátu(99$) ve 100 ml ledové kyseliny octové 1,5 hodiny za-hřívá na 110 °C· Reakční směs se pak vylije do 200 mlvody s ledem, vyloučený reakční produkt se odsaje apo vysušení θβ chřomatografuje na sloupci 500 g silika·gelu zá použití methylenchloridu s 0,5 % ethanolu jakoelučního činidla· 228 747 Výtěžek produktu tajícího při 160 až 162 °Cčiní 7,0 g (79 % teorie).
Analýza i pro ^2^22¾^ (394,4) vypočteno 63,95 % O, 5,62 % H, 14,20 % Kj nalezeno 64,05 % C, 5,65 % H, 14,51 % N.
Příklad V 5-methyl-6-[3 '-amino-4 '-(a-methyl-a-fenylpropionyl-emino)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 6,78 g (17,2 mmol) 5-methyl-6-[3 *-nitro-4 *--(a-methyl-a-fenylpropionylamino)fenyl]~4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinonu se rozpustí v 80 ml dimethylform-amidu a po přidání 1 g 10% paladia na uhlí se v Paero-vě aparatuře hydrogenuje vodíkem za tlaku 0,5 MPa.
Po odeznění spotřeby vodíku se katalyzátor odxiltru-je a filtrát se odpaří ve vakuu· Surový produkt rezul-tující jako olejovitý zbytek se bez čištění používák další reakci. Výtěžek produktu činí 6,3 g (cca 100 % teorie). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu 226 747 za použití směsi methylenchloridu a ethanolu (9 : ~í )Jako rozpouštědlového systému má produkt R^ = 0,55. Příklad 1 5-methy1-6-(1 -benzylbenztriazol-5 -yl)-4,5-dihyd-ro- 3(2H)-pyridazinon 9 g (29,2 mmol) 5-methyl-6-(3z-amino-4*-benzyl-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu se rozpus-tí ve 200 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a k roz-toku se při teplotě 0 až 5 °C za míchání pomalu při-kape roztok 4,13 g (60 mmol) dusitanu sodného ve 40ml vody· Reakční směs se ještě 5 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se reakční produkt odsaje a překry-staluje se z acetonu· Výtěžek produktu tajícího při 160 až 162 °Cčiní 6,5 g (θ9,6 % teorie).
Analýza: pro Ο^θΗ^γΝ^Ο (319,4) vypočteno 67,70 % C, 5,37 % H, 21,93 % nalezeno 67,52 % C, 5,45 % H, 21,56 % 2a- Příklad 2 226 747 5-methyl-6-[l*-(4-dimethylaminobutyl)benztriazol-5 *--y1]~4,5-dihydro-3(2H)-pyridazlnon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analo-gickým postupem Jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-[3 *-amino-4-(4-dime t hylamino but y 1)aminofeny1]-4 * 5-dihy dro--3(2H)pyridazinonu. Produkt taje při 134 až 136 °C-Analýzax pro ci7H24W6° (328,43) vypočteno 62,17 % C, 7,37 % H, 25,59 % Sf nalezeno 61,23 % C, ř,35 % H, 25,38 % H. Příklad 3 5-me thy1-6-(b enztriazol-5 *-y1)- 4,5-dihy dro-3(2H)-pyri-dazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogiekým postupem jako v příkladu 1 z 5-me thy 1-6-(3 *, 4 *--diaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu.
Produkt tající při 247 až 249 °C rezultuje vevýtěžku 39,5 % teorie· -11-
Analýza: pro (229,2) 226 747 vypočteno 57,63 % C, 4,84 % H, 30,55 % Nfnalezeno 57,40 % C, 4,90 % H, 30,31 % N. Příklad 4 5-methyl-6-(l*-methylbenztriazol-5-yl)~4,5“dihydro--3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogic-kým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3*-ami-no-4 *-me thylaminofeny1)-4,5-dihy dro-3(2H)-pyridazi-nonu.
Produkt tající při 223 až 224 °C rezultuje ve výtěžku. 29,♦ % teorie·
Analýza: pro ci2Hl3K5O (24>3»3) vypočteno 59,25 % C, 5,39 % H, 28,79 %nalezeno 59,13 % 0, 5,60 % H, 29,28 % I. -11- Příklad 5 226 747 5-methyl-6-(l z-ethylbenztriazol-5 z-yl)-4,5-dihydro-- 3 (2H) - py ri daz inon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogiekým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3*-amino--4 z-e thylamino fe ny1)-4,5-dihy dro-3(2H)-pyri daz inonu·
Produkt tající při 189 až 192 °C rezultujeve výtěžku 29»5 % teorie.
Analýza: pro (257,3) vypočteno 60,69 % C, 5,88 % H, 27,22 % nalezeno 60,60 % 0, 5,86 % H, 27,41 % H. Příklad 6 5-methyl-6-(l*-isopropylbenztriazol-5 *-y 1)-4,5-dihydro--3(2H>pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogiekým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3 *-amino--4*-isopropylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazino-nu.
Produkt tající při 185 až 187 °C rezultuje 226 747 -25- ve výtěžku 51»3 % teorie.
Analýza: pro (271,3) vypočteno 61,98 % C, 6,32 % H, 25,81 % nalezeno 62,03 % C, 6,26 % H, 25,69 % N. Příklad 7 5-methy1-6-(1*-cyklopropylbenztriazol-5*-yl)-4,5-dihyd-ro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6--(3 *-amino-4*-cyklopropylaminofenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinonu.
Produkt tající při 219 až 221 °C rezultujeve výtěžku 39,5 % teorie.
Analýza: pro θχ4Ηχ5Κ5θ (269,3) vypočteno 62,44 % C, 5,61 % H, 26,00 % nalezeno 62,91 % 0, 5,61 % H, 26,44 % -2h~ Příklad 8 226 747 5-methy1-6-(1*-n-hexylbenztriazol-5 *-yl)-4 , 5-dihydro--3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ana-logickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3*--amino-4 -n-hexylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu.
Produkt tající při 162 až 164 °G rezultujeve výtěžku 38,2 % teorie.
Analýza: pro c17^23^5^ (313,4) vypočteno 65,15 % C, 7,40 % H, 22,35 % nalezeno 65,30 % C, 7,16 % H, 22,48 % U. Příklad 9 5-raethyl-6-[l*-(2-hydroxyethyl)benztriazol-5 *--yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analo gickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-[3*- -amino-4 *-(2-hy droxy e thy 1)aminofeny1]-4,5-diky dro- -3(2H)-pyridazinonu· 226 747
Produkt tající při 182 až 183 °C rezultuje ve výtěžku 26 % teorie.
Analýza i pro ^13^15^5^2 vypočteno 57,13 % C, 5,53 % H, 25,63 % N* nalezeno 57,00 % C, 5,50 % H, 25,60 % N. Příklad 10 5-methyl-6-[1*-(2-dimethylaminoethyl)benztriazol--5*-yl]-4,5“dihydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3 *-amino-4 *-dimethylaminoetfaylaminofenyl)-4,5«-di-hydro-3(2H)-pyridazinonu.
Produkt tající při 146 až 148 °C rezultujeve výtěžku 32 % teorie.
Analýza: pro C15H2ON6° (30G’^ vypočteno 59,98 % C, 6,71 % H, 27,98 % nalezeno 60,07 % C, 6,70 % H, 28,09 % I. -26 - Příklad 11 226 7 5-me thyl-6-[1 - (3-di-n-propylaminopropy1)benztriazol--5 *-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analo-gickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-[3 *--amino-4*-(3-di-n-propylaminopropylamino)fenyl]-4,5--dihy dro-3(2H)-pyridazlnonu.
Produkt tající při 142 až 144 °C rezultuje vevýtěžku 11 % teorie·
Analýza» pro ^20^30¾0 070,51) vypočteno 64,84 % C, 8,16 % H, 22,68 % nalezeno 65,28 % C, 7,96 % H, 22,63 % H. Příklad 12 5-me thy1-6-(1*-cyklohexy1benztriazol-5 *-y1)-4,5-dihy dro-3(2H)-py ri daz inon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analo- gickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3 *- -amino-4 -cyklohexylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)- -pyridazinonu* 228 747
Produkt tající při 212 až 213 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.
Analýza: pro θχγ^Αθ ^09» 4) vypočteno 65>57 % C, 6,80 % H,nalezeno 65,12 % C, 6,70 % H, 22,49 %22,47 % N. Příklad 13 5-methyl-6-(lz-fenylbenztriasol-5 z-yl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogiekým postupem jako v příkladu 1 z 5~methyl-6-(3 '-amino--4 *-fenylaminofenyl)~4,5-difaydro-3(2H)-pyridazinoau.
Produkt tající při 218 až 219 °C rezultujeve výtěžku. 38,4 % teorie.
Analýza: pro (305,3) vypočteno 66,87 % C, 4,95 % H, 22,94 % Uf nalezeno 66,51 % C, 4,94 % H, 22,77 % N. -23- Příklad 14 22B747 5-me thyl-6- (1 *-p-fluorfenylbenztriazol-5-yl)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogiekým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3*-ami-no-4 *-p-fluorfenylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu.
Produkt tající nad 250 °C rezultuje ve výtěžku58 % teorie.
Analýza: pro (323,34) vypočteno 63,14 % C, 4,36 % H, 21,66 % N> nalezeno 63,20 % C, 4,51 % H, 21,59 % K. Příklad 15 5-methy1-6-(1 *-p-methoxybenzylbenztriazol-5 *-yl)-- 4,5-dihy dro-3 (2H) - py ri daz inon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analo- gickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3*-ami no-4 '-p-methoxybenzylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)- -pyridazinonu. -29- 226 747
Produkt tající při 157 až 159 °C refcultuje ve výtěžku 14,3 % teorie.
Analýza i pro C^H^H^Og (349,4) vypočteno 65,32 % C, 5,48 % H, 20,04 % nalezeno 65,40 % C, 5,55 % H, 20,01 % N. Příklad 16 5-methy1-6-(1*-p-hydroxybenzylbenztriasol-5*-yl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogic-kým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3*-amino--4 ‘’-p-hydroxybenzylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinonu.
Produkt tající při 193 až 195 °C rezultujeve výtěžku 26,9 % teorie.
Analýza: pro C^H-^yN^Og (335,4) vypočteno 64,47 % C, 5,11 % H, 20,88 % nalezeno 64,48 % C, 5,22 % H, 11,16 % K. -30- Příklad 17 228 747 5-methy1-6-/1 *-[2-(p-methoxyfenyl)ethyl]benztriazol-5 *-y1/-4,5-dihy dro-3 (2H)-pyridaz inon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogiekým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-/3*-amino--4 *- [ 2- (p-ine t boxy feny 1) e thy lamino ] f eny 1/-4,5- dihy dro»-3(2H)-pyridazinonu·
Produkt tající při 218 až 2?O °C rezultuje vevýtěžku 20,8 % teorie·
Analýza: pro ^Ο^Λθζ (363,4)
Vypočteno 66,10 % 0, 5,82 % H, 19,27 % Hf nalezeno 66,24 % C, 5,71 % H, 19,27 % H. P ř í k 1 a a 18 5-methyl-6-[1(3,4- dime thoxy benzy1)be nztriaz o1-5 *--y1]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ana-logickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-[3*--amino-4*-(3,4-dime thoxybenzylamino)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu. 226 747
Produkt tající při 197 až 200 °C rezultuje ve výtěžku 52,5 % teorie.
Analýza i pro 02οΗ2ΛΟ3 ¢379,4) vypočteno 63,31 % C, 5,58 % H, 18,40 % nalezeno 63,37 % C, 5,46 % H, 18,29 % H. Příklad 19 5-methy1-6-(1 *-p-dimetfaylaminobenzylbenztriazol-5-^1)-4,5-dihy dro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analo-gickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3 *-ami-no-4 *-p-diiae t hy lamino benzy laminof eny® -4,5-dihy dro--3(2H)-pyridazinonu·
Produkt tající při 196 až 198 °C rezultujeve výtěžku 35 % teorie.
Analýza: pro c20^22^6° Í362,44) vypočteno 66,27 % C, 6,12 % H, 23,18 % nalezeno 65,52 % C, 6,29 % H, 23,64 % I. -3Λ- ř ř ί k 1 a d 20 226 747 5-methyl-6-(l *-p-methoxyfenylsulfonylbenztriazol-5*-yl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ana-logickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-(3*-amino-4 z-p-methoxyfenylsulfonylaminofenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinonu.
Produkt tající při 170 až 173 °0 rezultujeve výtěžku 33 % teorie.
Analýza» pro 7^5^43 (399,44) vypočteno 54,12 % C, 4,29 % H, 17,53 % N, 8,03 % Sfnalezeno 54,20 % C, 4,38 % H, 17,85 % H, 8,13 % S. Příklad 21 ^-methyl-6-[l -(2-pikolyl)benztriazol-5 -yl]- -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ana-logickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl-6-[3 *--amino-4 *-(2-pikolylamino)feny1]-4,5-dihy dro-3(2H) --pyridazinonu·
Claims (3)
1. Způsob výroby nových benztriazolů obec-ného vzorce I
ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinus i až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinuse 3 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku^. substituovanou fenylo-vou,pyridylovou nebo methylpyridylovou sku-pií$x, přičemž shora uvedené fenylové jádromůže být mono-, di- nebo trisubstituovánoaminoskupinou, óimethylaminoskupinou, jednou 'nebo dvěma hydroxyskupinami, jednou až třemi 226 747 Produkt tající při 95 až 97 °C rezultujeve výtěžku 39>7 % teorie. Analýza: pro Gi7Hi6N6G (320,36) vypočteno 63,74 % C, 5,03 % H, 26,24 % W;nalezeno 63,04 % C, 5,43 % H, 26,93 % N. Příklad 22 5-methyl-6->[l-(3-pikolyl)benztriazol-5 *-yl]-4, 5-dibydro-3(2H)-pyridazinon Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl--β-[3 *-amino-4(2-pikolylamino)fenyl]-4,5-difcydro-3(2H)-pyridazinonu. Produkt tající při 202 až 204 °C resul-tuje ve výtěžku 39,8 % teorie. Analýza: pro C^yH^gNgO (320,36) vypočteno 63,74 % 0, 5,03 % H, 26,24 % Nfnalezeno 63,95 % C, 5,14 % H, 26,39 % N. -35- Příklad 23 226 747 5-metb.yl -6-[l *-(6-methyl-2-pikolyl)benztriazol--5 *-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Sloučenina uvedená v názvu se připraníanalogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl--6-[3*-amino-4 *-(6-metbyl-2-pikolylamino)fenyl ]-~4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu. Výtěžek produktu činí 40 % teorie. Hydro-chlorid má teplotu tání 213 až 218 °C. Analýza: pro C1QH18N60 x HC1 (370,85) vypočteno 58,30 % C, 5,16 % H, 22,66 % N, 9,56 % Cl;nalezeno 58,37 % C, 5,01 % H, 23,29 % W, 9,π % Cl, Příklad 24 5-methyl-6-[l*-(3,5-dichlor-4-aminobenzyl)benztri-azol-5 *~yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu 1 * 5-methyl- -36- 22B 747 -6 - [ 3 '-a mino -4^-(3,4 -dichlor-4 -aminobeuzylamino ) -f enyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu. Produkt tající při 250 až 252 °C rezultuje ve výtěžku 10,5 % teorie. Příklad 25 5-methyl-6-[l*-(a-methyl-a- fenylpropionyl)benz-triaz ol-5 *-y1J-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Sloučenina uveciená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v přikládá 1 z 5-metbyl--6-[3*-amino-4'-(a-methyl-a-fenylpropionylaraino)-fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu Produkt tající při 196 až 198 °C rezul-tu je ve výtěžku 36,4 % teorie. Analýza: pro C2iH2A°2 (375,4) vypočteno 67,18 % C, 5,64 % H, 18,65 % nalezeno 67,00 % C, 5,66 % H, 18,65 % N. -ΪΤ- Příklad 26 226 747 5-methyl-6-(1*-acetylbenztriazol-5 *-yl)-4»5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu z 5-methyl--6-(3'-amino-4*-acetylaminofenyl)-4,5-dihydro-- 3(2H)-pyridaainonu. Produkt tající při 213 až 215 °C rezultuje ve výtěžku 8,0 % teorie. P ř í k la d 27 5-methyl-6-(lr-n-hexanoylbenztriazol-5 *-yl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazon. Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl--6-(3 *-amino-4*-n-hexanoylaminofenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinonu. Produkt tající při 147 až 149 °C rezul-tuje ve výtěžku 55»5 % teorie. -38- Analýza; pro σιγΗ21Ιί5Ο2 (327,4) 226 747 vypočteno 62,37 % C, 6,47 /6 H, 21,39 %nalezeno 62,43 % C, 6,42 % H, 21,38 % N. Příklad 28 5-metb.yl-6-(l *-p-methoxybenzoylbenztriazol-5*-yl)--4,5-dihy di'o-3 (2H)-pyrida zinon Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-metbyl--6-(3 *-smino-4*-p-methoxybenzyolaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu. Produkt tající při 220 až 225 °C rezultuje ve výtěžku 61,3 % teorie» Analýza: pro (363,4) vypočteno 62,80 % C, 4,72 % H, 19,27 % N;nalezeno 62,98 % G, 4,84 % H, 19,37 % N. 226 747 -39- Příklad 29 S-methyl-ó-Cl^-cyklohexanoylbenztriazol-S^-yl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Sloučenina uvedená v názvu se připravíanalogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methyl--6-(1*-amino-4'-cyklohexanoylaminofeny1)-4,5-dihyd-ro-3(2H)-pyridazinonu. Produkt tající při 218 až 221 °C rezultu-je ve výtěžku 76»3 % teorie» Analýza: pro ciqK21N5°2 (339,4) vypočteno 63,70 % C, 6,24 % H, 20,63 % Ne- nalezeno 64,13 % C, 6,11 % H, 20,45 % N. —ko~ 22B 747
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se reakce provádí v rozpouštědle·
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím,že se reakce provádí při teplotě mezi -10 a +40 °C,s výhodou mezi 0 a 25 °C· -M- 226 747 methoxyskupinami nebo/a jedním až třemiatomy halogenů, přičemž jednotlivé substituen-ty mohou být stejné nebo rozdílné, dále znamenáalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,substituovanou v koncové poloze hydroxyskupi-nou nebo dialkylaminoskupinou obsahujícív každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,popřípadě halogensubstituovanou fenylovouskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkanoylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípaděsubstituovanou fenylovou skupinou, me thoxy fe-nylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinouse 3 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylsulfonylovouskupinu, popřípadě substituovanou methylovounebo raethoxylovou skupinou a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupi- 2 nu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména jejichfyziologicky snášítelných adičních solí s anorganickýminebo organickými kyselinami, vyznačující se tím,že se sloučenina obecného vzorce IX
o 226 747 (II) ve kterém Rj a mají shora uvedený význam, nechá reagovat s anorganickým něho organickýmdusitanem, načež se popřípadě takto získaná racemiokásloučenina obecného vzorce I, v němž R2 neznamenáatom vodíku, rozštěpí na opticky aktivní antipodynebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ipřevede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejménana svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s anor-ganickou nebo organickou kyselinou· V
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813129447 DE3129447A1 (de) | 1981-07-25 | 1981-07-25 | "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226747B2 true CS226747B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=6137768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825592A CS226747B2 (en) | 1981-07-25 | 1982-07-22 | Method of preparing new benztriazols |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616018A (cs) |
| EP (1) | EP0071102B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5824582A (cs) |
| KR (1) | KR880001476B1 (cs) |
| AR (1) | AR230631A1 (cs) |
| AT (1) | ATE16184T1 (cs) |
| AU (1) | AU554184B2 (cs) |
| CA (1) | CA1189076A (cs) |
| CS (1) | CS226747B2 (cs) |
| DD (1) | DD202564A5 (cs) |
| DE (2) | DE3129447A1 (cs) |
| DK (1) | DK331282A (cs) |
| ES (2) | ES514274A0 (cs) |
| FI (1) | FI73994C (cs) |
| GB (1) | GB2107703B (cs) |
| GR (1) | GR76230B (cs) |
| HU (1) | HU188585B (cs) |
| IE (1) | IE53664B1 (cs) |
| IL (1) | IL66385A (cs) |
| NO (1) | NO159273C (cs) |
| NZ (1) | NZ201364A (cs) |
| PH (1) | PH19512A (cs) |
| PL (1) | PL130643B1 (cs) |
| PT (1) | PT75313B (cs) |
| SU (1) | SU1179927A3 (cs) |
| YU (1) | YU42783B (cs) |
| ZA (1) | ZA825275B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8320005D0 (en) * | 1983-07-25 | 1983-08-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzothiazoline derivatives |
| DE3511110A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3734083A1 (de) * | 1987-10-08 | 1989-04-20 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE68924308T2 (de) * | 1988-07-11 | 1996-04-04 | Akzo Nobel Nv | Pyridazinon-Derivate. |
| DE3934436A1 (de) * | 1989-06-01 | 1991-04-18 | Thomae Gmbh Dr K | 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2003001968A2 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis |
| GB201321740D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2516040C2 (de) * | 1974-06-10 | 1984-12-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| DE2845220A1 (de) * | 1978-10-17 | 1980-04-30 | Yoshitomi Pharmaceutical | Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie |
| US4258185A (en) * | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
-
1981
- 1981-07-25 DE DE19813129447 patent/DE3129447A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-24 NO NO822119A patent/NO159273C/no unknown
- 1982-07-14 SU SU823463049A patent/SU1179927A3/ru active
- 1982-07-15 AT AT82106354T patent/ATE16184T1/de active
- 1982-07-15 EP EP82106354A patent/EP0071102B1/de not_active Expired
- 1982-07-15 DE DE8282106354T patent/DE3267020D1/de not_active Expired
- 1982-07-20 FI FI822549A patent/FI73994C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 PH PH27594A patent/PH19512A/en unknown
- 1982-07-21 YU YU1597/82A patent/YU42783B/xx unknown
- 1982-07-21 AR AR290036A patent/AR230631A1/es active
- 1982-07-21 PL PL1982237601A patent/PL130643B1/pl unknown
- 1982-07-22 CS CS825592A patent/CS226747B2/cs unknown
- 1982-07-22 HU HU822374A patent/HU188585B/hu unknown
- 1982-07-23 CA CA000407929A patent/CA1189076A/en not_active Expired
- 1982-07-23 KR KR8203302A patent/KR880001476B1/ko active
- 1982-07-23 AU AU86377/82A patent/AU554184B2/en not_active Ceased
- 1982-07-23 JP JP57128813A patent/JPS5824582A/ja active Pending
- 1982-07-23 DK DK331282A patent/DK331282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-23 PT PT75313A patent/PT75313B/pt unknown
- 1982-07-23 DD DD82241897A patent/DD202564A5/de unknown
- 1982-07-23 GB GB08221293A patent/GB2107703B/en not_active Expired
- 1982-07-23 ES ES514274A patent/ES514274A0/es active Granted
- 1982-07-23 NZ NZ201364A patent/NZ201364A/en unknown
- 1982-07-23 IL IL66385A patent/IL66385A/xx unknown
- 1982-07-23 ZA ZA825275A patent/ZA825275B/xx unknown
- 1982-07-23 IE IE1781/82A patent/IE53664B1/en unknown
- 1982-07-23 GR GR68843A patent/GR76230B/el unknown
-
1983
- 1983-01-28 ES ES519351A patent/ES519351A0/es active Granted
-
1985
- 1985-06-27 US US06/749,580 patent/US4616018A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66372B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| Thyes et al. | 6-Aryl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinones. A new class of compounds with platelet aggregation inhibiting and hypotensive activities | |
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| FI59408C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler | |
| US3161654A (en) | alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids | |
| DK158307B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| US4474785A (en) | 2-Aryl-3,4-diazabicyclo[4.n.O]alk-2-en-5-ones, and compositions for treating thermo-embolic disorders | |
| US5693637A (en) | Bicycle derivatives, their preparation and use | |
| HU200337B (en) | Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CS226747B2 (en) | Method of preparing new benztriazols | |
| JPH0471914B2 (cs) | ||
| PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
| US3824271A (en) | 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles | |
| Steiner et al. | Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives | |
| SU581866A3 (ru) | Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей | |
| EA010392B1 (ru) | Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| US3862171A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine-2-carboxylic acids and their esters | |
| EP0145019B1 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| Lowrie | 3-Phenylcinnolines. I. Some reactions and derivatives of 3-phenylcinnoline-4-carboxylic acids | |
| US4399137A (en) | 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazines, their preparation and antihypertensive use | |
| US4624951A (en) | Substituted pyridazinones, pharmaceutical preparations containing these compounds, and the use thereof | |
| US4699909A (en) | Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones | |
| NO874780L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater. |