HU188585B - Process for producing new benztriazole derivatives - Google Patents

Process for producing new benztriazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188585B
HU188585B HU822374A HU237482A HU188585B HU 188585 B HU188585 B HU 188585B HU 822374 A HU822374 A HU 822374A HU 237482 A HU237482 A HU 237482A HU 188585 B HU188585 B HU 188585B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
dihydro
formula
pyridazinone
phenyl
Prior art date
Application number
HU822374A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Joachim Heider
Willi Reiffen
Walter Haarmann
Willi Diederen
Original Assignee
Dr Karl Thomae Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae Gmbh,De filed Critical Dr Karl Thomae Gmbh,De
Publication of HU188585B publication Critical patent/HU188585B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új benztriazol-származékok, szerves és szervetlen savakkal képzett addíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 830.030 számú belga szabadalmi leírás gyógyászati hatású benzitnidazol-száimazékokat ismertet.
Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a szív- és érrendszerre hatnak, nevezetesen kardiotóniás, vérnyomáscsökkentő és/ vagy trombózisgátló (antitrombotikus) hatásúak.
A fenti 1 általános képletben
Rí hidrogénatomot, 1—7 szénatomos alkilcsoportot,
3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenil-, píridilvagy mctil-piridilcsoporttal helyettesített 1 3 szénatomos alkilcsoportot — miközben az előbb említett fenilgyűrű egy aminocsoporttal, egy dimetilaminocsoporttal, egy vagy két hidroxilcsoporttal,
1- 3 metoxicsoporttal és/vagy 1 3 halogénatoinmal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek — egy láncvégen hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkílamiiiocsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot, 1—6 szénatomos egyenesláncú vagy elágazóláncú alkanoilcsoportot - amely egy fenil-, mcto.xifcml- vagy 3 7 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve — vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenil-szulfonilcsoportot és
R2 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az R, és R2 meghatározásánál a bevezetőben említett jelentésében például
R] hidrogénatom, metil·, etil-, propil-, izopropií-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, ncopentil-, terc-pentil-, hexil-, lieptil-, ciklopropil-, benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1 -fenil-propik
2- fenil-propil-, 3-fenil-propil-, piridil-metil-, metilpiridil-metil-, 2-piiidil-etil-, 3-(mctil-piridil)-propil-, arnino-benzil-, dimetil-amino-benzil-, metoxi-benzil-, dímetoxi-benzil-, trimetoxi-bcnzil-, hidroxibenzil-, dihidroxi-benzil-, fluor-benzil-, difluorbenzil-, klór-benzil-, diklór-benzil-, triklór-benzil-, bróm-benzil-, dibróm-benzil-, amino-diklór-bcnzil-, amino-dibróm-benzil-, dimctil-amino-diklór-bcnzil-, dime til-amino-dibróm-benzil-, hidroxi-diklór-benzik hidroxi-dibróni-benzil-, metoxi-klói -benzil-, metoxi-diklór-benzil-, metoxi-bróin-bcnzil-, metoxi-dibróm-bcnzil-, 2-(metoxi-fenil)-etil-, 2-(dimetoxi-fenil)-etil-. 2-(klór-fenil)-etil-, 3-(mctoxi-fenil)propil-, 3-(fluor-fcnil)-propi1-, 3-(bróm-fenii)-propik 2-h idroxi-e til-, 3 -hidroxi-propil-, 4-hidroxibutil-, 2-dimetil-amino-etil-, 2-dipropil-amino-etil-,
3- dipropil-amino-propil-, 4-dimctil-ainino-bufil-, 4die til-a iiriito-bri til-, 4-dipropil-amiii o-brr ti!-, fenil-, fluor-leni)-, klór-rend-, bróin-fenil-, l'ormil-, acetil-, propionil·, bulanoik pcntanoil-, hexanoil-. dímctílacetil-, benzoil-, metoxi-benzoil-, fenil-dimetilacetik ciklopropanoil-, ciklopentanoil-, ciklohexanoik cikloheptanoil-, fcnil-acctil-, 3-fenil-propionil-, 4-fenil-butanoil-, vagy nicloxi-fenil-szulfonilcsoport és
R2 esetén metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport jöhet számításba.
Előnyösek mindazok a fenti I általános képletű vegyületek, amelyekben
R, hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal, egy dimetil-aminocsoporttal, egy vagy két metoxicsoporttal vagy egy aminocsoporttal és két klór- vagy brómatommal szubsztituált benzilcsoport, a lánc végén egy hidroxilvagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy fenil- vagy metoxi-fenilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, piridil-metil-, metil-piridilmetil-, fenil-, fluor-fenti-, ldór-fenil-, bróm-fenil-, ciklohexanoil- vagy metoxi-fenil-szulfonilcsoport, és
R2 metilcsoportot jelent; és savaddíciós sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik.
Különösen előnyös vegyületek mindazok, amelyek az la általános képlettel mutathatók be, amelyben
Rj 1-4 szénatomos alkilcsoport, dietil-amino-etil-, ciklohexanoil-, p-metoxi-benzoil- vagy p-metoxibenzilcsoport és szervetlen és szerves savakkal képzett fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik.
A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) Egy II általános képletű vegyületet — Rj és R2 a fenti jelentésű - szervetlen vagy szerves nitritte! reagáltatunk. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben hajtjuk végre pl. szervetlen nitrittel, így nátrium-nitrittel vízben, víz-metanol, víz-dioxán elegyében és egy savnak, így sósavnak, kénsavnak vagy ecetsavnak a jelenlétében, előnyösen félig koncentrált sósavban, mint oldószerben, vagy szerves nitrittel, így salétromossav észterrel, például etilnitrittel vagy terc-butilnitrittel, metanolban, etanolban vagy dioxánban, alacsony hőmérsékleten, például -10 és 40 °C között, előnyösen 0 és 25 °C között.
b) Egy III általános képletű karbonsavat - Rj és R2 a bevezetőben megadott — vagy anhidridjét, észterét, tioész terét, amidját, iinidazolidját vagy halogenidjét hidrazit nal reagáltatjuk.
A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, így metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, propionsavban és/vagy hidrazin, illetve hidrazin-hidrát feleslegében 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, például 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a -eakcióclegy forráshőmérsékletén, adott esetben savnak. mint kondenzálószernek, így kénsavnak vagy ptolnolszulfonsavnak a jelenlétében. A reakciót megvalósíthatjuk oldószer nélkül is.
Az így nyert I általános képletű vegyületeket a piridazinon-gyűrű 5-helyzetű optikailag aktív szénatomjának alapján racemát hasítás segítségével optikailag aktív antipóJjaira választhatjuk szét. A racemáthasítást célszerűen optikailag aktív savakkal, így borkősavval, dibenzoilborkősavval, almasavval, kámforsavval vagy kámforszulfonsavval képzett megfelelő sóknak frakcionált kris-21
188 585 (ályosításával vagy optikailag aktív atlszoibensek segítségével kromatográfiával végezzük.
Továbbá a kapott I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatók át. Mint savak számításba jönnek pél- 5 dául a sósav, a bróm-hidrogen, a kénsav, a foszforsav, a fumársav. a borostyánkősav, a tejsav, a citromsav, a borkősav vagy a maleinsav.
A kiindulási vegyületként alkalmazott II és III általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismert mód- 1 szerekkel állítjuk elő. így például a II általános képletű vegyületet a megfelelően helyettesített 3-(nitro-aminobenzoil)-propionsavészternek hidrazinnal végbemenő reakciója során és az ezt követő nitrocsoport redukcióval nyerjük. 1
A III általános képletű vegyüietet egy IV általános képletű vegyületnek malonészterrel történő reakciójával nyerjük. Az így kapott vegyületet ezt követően elszappanosítjuk. dekatboxílezzük, nitrátjuk, a klóratomot egy megfelelő aminoesoporttal helyettesítjük, aikilezzük 2 vagy acilezzük, a nitrocsoportot redukáljuk és nitrittel a kívánt triazollá alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületek és optikailag aktív antipódjaik, valamint szerves és szervetlen savakkal képzett fiziológiailag elviselhető addíciós sóik - mint már 2 fent említettük — különösen szív és érrendszeri hatásokkal, nevezetesen kardiotoniás, vérnyomáscsökkentő cs/ vagy troinbózisgútló hatással rendelkeznek.
Példaként a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk meg a következő módon: ;
A = 5-metiI-6-[ l'-(p-metoxi-bcnzoil)-benztriazol-5'-ilj4.5- dihidr o-3 (2 H)pi ri dazin on,
B = 5-metil-6-(l’-ciklohexanoii-benztriazol-5'-il)-4,5dihidro-3(2H)-piridazinon, ,
C = 5-metÍl-ó-(l’-iz'opropil-bcnztriazol-5’-il)-4,5-dihidro-3(2H)-piridaztnon,
D = 5-ineti!-6-(l*-etiI-beiiztriazol-5/-il)-4,5-dihidro3(2H)-piridazinon,
E = 5-inctil-6-[l’-(p-metoxi-benzil)-benztriazol-5'-ilj4.5- diliidro-3(2H)-piridazinon,
F = 5-metil-6-[ l,-(2-ditnetil-amino-eril)-benztriazol-5,il] 4,5-dihidro-3(2H)-^iridazinon és
C> = 5-metil-6-(l -inetil-benztriazol-5'-il)-4,5-dilüdro3(2H)-piridazinon.
1. Trombocita aggregáció meghatározása Born és Cross szerint [J.PhysíoI. 170. 3 9 7(1964)] ι
A trombocita aggregációt egészséges kísérleti személyek lemezgazdag plazmájában mértük. Eközben a keresked.'lmi forgalomban lévő (Sigma cég, St. Louis/USA gyáitmányú) kollagén - amely 1 mg kollagén-fibrillát tartjlmaz mi ként - hozzáadása után az optikai sűrűségcsökkenés folyamatát fotometriásan mértük és regisztráltuk. A sűrűséggörbe elhajlásiszög értékéből határoztuk meg az aggregációsebességet (Vmax). A görbének az a pontja, amelyhez a legnagyobb fényáteresztőképesség tartozott, ezt használtuk fel az „optikai sűrűség” értékének a kiszámításához (0. D,). A maximális aggregáció kiváltásához körülbelül 0,01 ml kollagén oldatot adtunk 1 ml lemezgazdag plazmához. EC50 (mól/liter) = az a koncentráció, amely a kollagénnel kiváltott optikai sűrűséget 50%-kal csökkenti.
A következő táblázat tartalmazza a talált értékeket:
Vegyület EC50 mól/l-ben
A 2,7X 10~7
B 2,8X1O”1
C 3,3X10-8
D 4,1 X 108
F 3,0X10^
G 5,1x1ο-8
2. Vérnyomáscsökkentő és pozitív inotróp hatás meghatározása narkotizált macskák esetén
A kísérleteket macskákon végeztük el, amelyeket pentobarbitál-nátriummal (40 mg/kg i.p.) narkotizáltunk. Az állatok spontán lélegeztek. Az artériás vérnyomást az aorta abdominálisban egy Statham-típusú vérnyomásmérővel (P 23 De) mértük. A pozitív inotróp hatás érzékelésére egy katetertip-manométerrel (Milliar PC-350 A) a bal oldali szívkamrában mértük a nyomást. Ebb íl nyertük a kontraktilitási paramétert, dp/dtmax értékét analógdifferenciáló segítségével.
A vizsgálandó anyagokat a véna femoralisba fecskendeztük be. Oldószerként fiziológiás nátrium-klorid oldatot agy Polidiol 200-t használtunk. Minden anyagot legalább három macskán próbáltuk ki, 0, 1 vagy 2 mg/kg adaggal i.v. A vizsgált anyagok hatásidőtartama mindig legalább 45 perc volt.
A középértékeket a következő táblázat tartalmazza.
Vegyület Dózis mg/kg i.v. Vérnyomásváltozás Hgmm ben A dp/dt érték növekedése %-ban
A 0.1 16/ 16 + 105
B 2,0 —60/--37 + 154
C 0,1 -27/--33 + 116
D 0,1 -30/ 32 + 125
E 0,1 -48/ 48 + 167
G 0,1 -33/-38 + 168
-3188 585
3. Akut toxicitás
Terápiás adagjaiban a vizsgált anyagok nem toxikusak. így például a B anyag egereknél észlelt perorális LD50 értéke > 50 mg/kg érlek.
Λ farmakológiái tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és optikailag aktív antipódjaik éppen úgy, mint szervetlen és szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető addíciós sói krónikus szívműködési elégtelenség vagy angina pectoris és/vagy artériás tromboembólia és artériás elzáródás! betegségek profifaxiás kezelésére alkalmasak.
Az új vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszer alkalmazási formákban. mint tabletták, drazsék, porok, szuszpenziók, végbélkúpok vagy ampullák kerülnek feldolgozásra. Az egyszeri adag felnőtteknél 1-4-szer naponta 10-50 mg, intravénás alkalmazás esetén előnyösen 20 40 ing cs orális alkalmazás cselén 50 150 mg, előnyösen 75100 mg.
A következő példák világítják meg közelebbről a találmányt:
In termedierek előállítása
I. példa
5-Metil-6-[3’-nítro-4,-benzilamino-fenÍl]4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
10,9 g (40,0 minői) 3-metil-4-oxo4-(3’-nitro4,-klórfenilj-vajsavat és 21,4 g (200,0 mmól) benzilamint 100 ml etanolban oldunk és 5 órán át forráshőmérsékleten melegítjük. Azután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml jeges víz és 50 ml koncentrált sósav keverékére öntjük, miközben olajos termék válik ki. A vizes fázis elválasztása után ezt az olajat előzetes tisztítás nélkül 20 ml hidrazin-hidrátnak (99 %) 100 ml ecelsavval készült oldatában egy óra hosszat 110 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízben elkeverjük. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 °C-on megszárítjuk.
Kitermelés 13,4 g (99 %).
Olvadáspont: 187-191 C.
II. példa
5-Metil-6-[3’-amino-4'-bénzilamino-fenilj4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
12,5 g (36,9 mmól) 5-metil-6-[3’-nitro-4'-bénzi!aminofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-píridazinont 20 ml hidrazinhidrát (99 %) és 350 ml etanol elegyéhez adjuk és 10 g Raney-nikkelt keverünk bele. 24 órai szobahőmérsékleten történő keverés után a szilárd részeket leszívatjuk, dimetilforrnamidban oldjuk, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepárotjuk. Az így kapott kristályos maradékot etanollal digeráljuk, éterrel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 9,5 (82,5 %).
Olvadáspont: 186 188 °C.
III. példa
-Me tiI-4-οχ o-4-[3 '-n ít ro4’-(4- di me tilaminobutilamino)-fenil]-vajsav g (14,75 mmól) 3-inetil4-oxo4-(3,-n!tro4’-klórfenil)-vajsavat és 5,8 g (50,0 mmól) 4-dimetil-aminobutilainint 50 ml etanolban két óra hosszat forráshőmérsékleten melegítünk. Ezután az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. Viszkózus olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül viszünk további reakcióba. Kitermelés: 5,18 g (100 %).
Vékonyrétegkromatogramm: Rf = 0,12 (szilikagél futtatószer: metilénklorid-etanol = 19:1 arányú elegye).
IV. példa
3-Metil-4-oxo-4-[3'-amino4’-(4-dimetilaminobutilamino)-fenil]-vajsav
5,18 g (kb. 14,75 mmól) nyers 3-metil4-oxo4-[3’nitro-4-(4-dimetilamino-butilainino-fenil]-vajsavat 50 ml metanolban oldunk és 1 g Raney-nikkel hozzáadása után Pirr-készülékben szobahőmérsékleten hidrogéngázzal (5 bar) kezeljük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciót befejezzük, a katalizátort a reakcióelegytő! elválasztjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott reakcióterméket tisztítás nélkül visszük további reakcióba.
Kitermelés: 4,8 g (közel 100 %).
Vékonyrétegkromatogramm: Rf = 0,19 (szilikagél, futtatószer: etanol).
V. példa
3Metil-4-oxo4-[l'-(4-dirnetilamino-butil)benztriazol-5’-ilJ-vajsav
4,8 g(kb. 14,7 mmól) nyers 3-metil-4-oxo4-[3’-arhino4 -(4-dimetilamino-butilamino)-fenil]-vajsavat 100 ml 2n sósavban oldunk és 0-5 °C-on 1,38 g (20 mmól) nátrium-nitritnek 10 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük. Két órai szobahőfokon történő keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket tisztítás nélkül, további reakcióba visszük. Kitermelés: 5,3 g (nyerstermék).
Vékonyrétegkromatogramm. Rf = 0,38 (szilikagél, futtatószer: etanol).
VI. példa
3-Metil-4-oxo4-[3'-nitro4'-(a-metil-a-fenil· propionil-amino)-fenil]-vajsav-metilészter g (22,5 mmól) 3-metil-4-oxo4-(3,-nitro4'-aiTiinofanilj-vajsav-metilésztert 9 ml a-metil-a-fenil-propionsavkloridnak 50 ml klór-benzollal készült oldatával 8 órán ít forráshőmérsékleten melegítjük. Ezt követően az
188 585 oldószert vákuumban ledesztiiláljuk és a maradékból a reakcióterméket, mint sárga olajat oszlopkromatográfiás tisztítással (800 g szilikagél, metilénklorid) nyerjük. Kitermelés: 9.25 g (100 %).
VékonyrétegkTomatogramm: R|—0,73 (szilikagél. fúttafószer: mctilénklorid-etanol = 19:1 arányú elegye.
VII. példa
5-Metjl-6-[3'-nitro-4'-(a-ineti!-a-fenil-propionilamino)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon g (21.8 mmól) 3-metiI-4-oxo4-{3'-nitro4'-(a-metila-fenil-propionil-ainino)]-vajsav-metil-észtert 20 ml 99%os hidrazin-lndrátnak 100 ml jégecettel készült oldatában 1,5 óra hosszat ll0°C-on melegítünk. Ezután az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük. Λ kivált reakciótermcket szívatással elkülönítjük, szárítjuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk. (500 g kovasavgélen, 0,5% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal).
Kitermelés: 7,0 g (79 %).
Olvadáspontja: 160 162 °C.
VIII. példa
5-Metil-6-[3'-amino-4'-(a-metil-a-fenilpropionilamino)-fenil]-4,5-dihidro3(2H)-piri dazin on
6,78 g (17,2 mmól) 5-metil-6-f3'-nitro4'-(»-metil-afenil - propionilamino) - fenil] - 4,5 - dihidro - 3(2H) piridazinont 80 ml dimefÜ-forinaniidban oldunk cs 1 g palládium-szén (10%) hozzáadása után l’arr-kcszülékbcn szobahőmérsékleten hidrogéngázzal (5 bar) kezeljük. A teljes hidrogénmennyíség felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így olajos maradékként kapott nyersterméket további tisztítás nélkül visszük reakcióba.
Kitermelés. 6,3 g (kb. 100 %).
Vékonyrétegkromatogrannn: R| =O,55 (szilikagél, futtatószer: metilénklorid-etanol = 9:1 arányú elegye).
Végtermékek előállítása
1. példa
5-Metil-6-(l'benzil-benztri azol-5'-il)4,5-di!iidro-3(2H)-piridazinon g (29,2 mmól) 5-metil-6-(3'-aiiiino4’-bénzilaminofenil)4.5-dihidro-3(2H)-piridazinont 200 ml félkoncentrált sósavban oldunk és 0-5 °C-on keverés mellett 4,13 g (60 mmól) nátrium-nitritnek 40 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük. Azután a reakcióelegyet még további 5 órán át szobahőfokon keverjük, a reakciótermékct leszívatjuk és acetonból átkristály ősit jtik.
Kitermelés: 6,5 g (69,6 %).
Olvadáspont: 160-162°C.
2. példa
5-Metil-6-[ 1 (4-dimetil-amino-butil)-benztriazol5'-il]--' ,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
5,3 g (kb. K mmól) nyers 3-mcti!4-oxo4-[l'-(4-dimet l-amino-but: ;-benztriazol-5'-il]-vajsavat 15 ml hidrazin-hidrátnak (99 %) 50 ml ecetsavval készült oldatához adjuk és a reakcióelegyet két órán át 110°C-on melegítjük, ezt követően 150 ml vízbe öntjük, az oldatot 2n ammónium-hidroxíddal enyhén meglúgositjuk. Nátriumszulfáton történő szárítás után az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. Az igy kapót: nyersterméket oszlopkromatográfiával (300 g szilikagcl, metilénklorid és 10% etanol elegye) tisztítjuk.
Kitermelés: 1,4 g (28,8 %).
Olvadáspont: 134 136°C.
3. példa
5-Metil-6-(benztriazol-5'-il)4,5-dihidro3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5-metil-6 (3',4'-diainino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinból.
Kitermelés: 39,5 %.
Olvadáspont: 247—249 °C.
4. példa
5-Me til-6-( 1 '-me til-benztriazo1-5'-il)4,5 - dilii dro-3 (2H)-piri dazin on
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5-metil - 6 - (3' - amino - 4' - metil - amino - fenil) - 4,5 - dihidro-3(2H)-píridazinonból.
Kitermelés: 29.4 %.
Olvadáspont: 223—224 °C.
5. példa
5-Metil-6-(l’-eti!-benztriazol-5'-il)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5mctíl - 6 - (3’ - amino - 4' - etil - amino - fenil) -4,5 - dibidro-3(2H)-pirídazinonból.
Kitermelés: 29.5 %.
Olvadáspont: 189-192 °C.
6. példa
5-Mctil-6-(l'-izópropil-benztriazol-5’-il)·
4.5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5melil - 6 - (3' - amino - 4’ - izopropil - amino - fenil) 4,5-ililii dro-3( 2H)-piridazinon ból.
Kitermelés: 51,3 %.
Olvadáspont: 185-187 °C.
-5188 585
7. példa
5-Me til-6-( l'-ciklopropil-benztriazol-S'-il j4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5-ineLiI-ó(3' - amino - 4' -ciklopropil - amino - fenil) - 4,5 - dihidro-3(2H)-piridazin ónból.
Kitermelés: 39.5
Olvadáspont: 219-221 °C.
12. példa
S-Metil-ó-íl’-ciklohexil-benztriazol-S'-il)4,5 -dih idro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5-metil - 6 - [3* - amino - 4' - (ciklohexil - amino) - fenil] 4,5-dihidro-3(2H)-piridazmonból.
Kitermelés: 64 %.
Olvadáspont: 212- 213 °C.
8. példa
5-Metil-6-(l,-n4icxil-benztriazol-5,-il)4,5-diliidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5-metil - 6 - (3’ - ámirio - 4’ - n - hexil - amino - fenil) - 4,5 - díhidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 38,2 %.
Olvadáspont: 162 164 °C.
13. példa
5-Metil-6-( l’-fenil-benztriazol-5’-il)4,5-dibidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metíl - 6 - [3' - amino - 4' - (fenil - amino) - fenil] - 4,5 dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 38,4 %.
Olvadáspont: 218-219 °C.
9. példa
5-Mctil-6-[l,-(2-liidroxi-ctil)-benztriazol-5,-ilJ4,5-di!iidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5-metil - 6 - [3' - amino - 4' - (2 - hidroxi - etil - amino) - fenilj4,5-dihidro-3(2H)-piridazinc.'.ból.
Kitermelés: 26 %.
Olvadáspont: 182 1S3°C
14. példa
5-ΜεΙί1-6-[ΐ'-(ρ-ΠιιθΓ-ίεπί1)-06ηζΐΓί3Ζθ1-5’-ϊ1)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5nietil - 6 - [3' - aminó - 4' - (p - fluor - fenil - amino) fen l]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazin ónból.
Kitermelés: 58 %.
Olvadáspont: 278 -280 °C.
10. példa
5-Metil-6-[l'-(2-diinc til-a mino-e ti) )-benztriazol-5'-il]4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5-nielil - 6 - [3' - amino - 4' - (diinetil - amino - etil - amino) fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazin ónból.
Kitermelés. 32 %.
Olvadáspont: 146 I4S °C.
75. példa
5-Metil-6-[l'-(p-metoxi-benzil)-benztriazol-5'-il]4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3 - amirio - 4 - (p - metoxi - benzil - amino) fen il]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 14,3 %.
Olvadáspont: 157-159 °C.
11. példa
5-Metil-6-[ l'-Q-di-n-propil-aniino-propilj-benztriazolS'-il j 4,5-dihidro-3(2H)-pÍridazinon
Készül az I. példában leírtakkal analóg módon 5-mctil - 6 - [3’ - amino - 4' - (3 - di - (ti - propil) - amino propil-amino)-fenil]-4,5-dihidro-3(2Il)-piridazin ónból.
Kitermelés. 11 %.
Olvadáspont: 142 144 °C.
16. példa
5-Metil-6-[l'-(p-hidroxi-benzil)-benztriazol-5 *-il]4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5mctil - 6 - [3' - amino · 4' - (p - hidroxi · benzil - amino) ferÍÍl]-4,5-dihidro-3(2H)-pirídazinonból.
Ki'ermelés: 26,9 %.
Olvadáspont: 193-195 °C.
-6188 585
17. példa
5-Me til-6-« 1'-[ 2-(p-me toxi-fenil)-e til Jbenztriazol5'-il»-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az I. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - «3' - amino - 4' - [2 - (p - metoxi - fenil) - etil amino]-fenil»-4,5-diliidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés. 20,8 %.
Olvadáspont: 218-220 °C.
22. példa
5-Metil-6-[l'-(3-pikoli!)-benztriazol-5'-il]4,5 -dihidro-3(2H)-piri dazin on
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3* - amino -4’ - (3 - pikolil - amino) - fenil] 4,5-dihidro-3(2H)-piri dazin ónból.
Kitermelés: 39,8 %.
Olvadáspont: 202-204 °C.
18. példa
5-Metil-6-[l,-(3,4-dimetoxi-benzil)-benztriazol5'-il]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3 - amino -4' - (3,4 - dimetoxi - benzil amino)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés. 35 %.
Olvadáspont: 196-198 °C.
23. példa
5-Meti]-6-[l'-(6-metil-2-pikoliI)-benztriazol-5'-il]4,5-dihidro-3(2H)-piri dazin on
Készül· az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3* - amino - 4’ - (6 - metil - 2 - pikolil - amino)feni!]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 40 %.
A Ii droklorid olvadáspontja: 213—218 °C.
19. példa
5-Metil-6-[l’-(p-dimetil-amino-benzil)-benztriazol5'-il]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3# - amino - 4' - (p - dimetil - amino - benzil amino)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piri dazin ónból.
Kitermelés: 35 %.
Olvadáspont: 196-198 °C.
20. példa
5-Metil-6-[l'-(p-metoxi-fenil)-sziilfonil-benztriazol5'-il]-4,5-diliidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3' - amino - 4’ - (p - metoxi - fenil - szulfonil amino)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 33 %.
Olvadáspont: 170-173°C.
21. példa
-Metil-6-l l'-(2-pikolil )-benztriazol-5'-il]4,5-diliidro-3(2II)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [31 - amino - 4' - (2 - pikolil - amino) - fenil] 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés. 39.7 %.
Olvadáspont: 95-97 °C.
24. példa
5-Meti!-6-[l'-(3,5-diklór-4-amino-benzil)benztriazoÍ-5'-il]-4,5-dihidro-3(2H)piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3’ - amino - 4' - (3,4 - diklór - 4 - amino bcnzil-amino)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 10,5 %.
Olvadáspont: 250-252 °C.
25. példa
5-Metil-6-[l'-(ametil-a-fenil-propionil)benztriazol-5’-il]4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - [3'- amino - 4’ - (a - metil - a - fenil - propionilaniino)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piri dazin ónból.
Kitermelés: 36,4 %.
Olvadáspont: 196-198 °C.
26. példa
5-Mc til-6-(l'-acetil-benztriazol-S'-ilj4,5-dili i dro-3(21 lj-piri dazin on
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5meiil - 6 - (3' - amino - 4' - acetil - amino - fenil) - 4,5 dili dro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 8,0 %.
Olvadáspont: 213-215 °C.
188 585
27. példa
S-Metil-ó-Q'-n-hexanoil-benztriazol-S'-il)
4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5inctil - 6 - (3’ - amino - 4’ - n - hexánod - amino - fenii) 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 55,5 %.
Olvadáspont: 147- 149 °C.
28. példa
5-Metil-6-[l'-(p-metoxi-bcnzoil)-benztriazo]-5’-il]4,5-dihidro-3(2H)-piri dazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - (3' - amino - 4' - (p - metoxi - benzoil - amino)fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 61,3 %.
Olvadáspont: 220—225 °C.
29. példa
5-Metil-6-(l'-ciklohexanoil-benztriazol-5’-ilj4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon 5metil - 6 - (1 ’ - amino - 4’ - ciklohexanoil - amino - fenil)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból.
Kitermelés: 76,3 %.
Olvadáspont: 218-221 °C.
Gyógysze/tózÚMemy előállítási példák
A. példa
100 mg 5-mctil-6-( 1 '-metil-bcnztriazol-S’-ilJi4,5-dihidiO-3(2)-piiidazinon tartalmú tabletták
Összetétel:
tabletta tartalma:
hatóanyag 100,0 mg tejcukor 50,0 mg polivinilpirrolidon 5,0 mg karboximctilccllulóz 19,0 mg magnéziumszlcarát 1,0 mg
75,0 mg
A hatóanyagot és a tejcukrot a polivinilpirrolidon vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. Nedvesszitálás: 1,5 mm
Szárítás: levegőztetett szárítószekrény. 50 °C
Szárítósziták: I mm
A grnulátumhoz a maradék segédanyagot hozzákeverjük és a keveréket tablettákká préseljük.
Tablettasúly 175 mg
Forma 8 mm
B. példa mg 5-metil-6-(l'-metil-benztriazoí-5’-il)4,5-dihidro-3(2)-piridazinon tartalmú drazsék drazsé magtartalma:
hatóanyag 50,0 mg kukoricakeményítő 20,0 mg oldódó keményítő 2,0 mg karboximctilcellulóz 7,0 mg nagiiéziumsztearát 1,0 mg
80,0 mg
A hatóanyagot és a keményítőt az oldódó keményítő vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük.
Nedvesszitálás: 1,0 mm
Sz; Htószitálás: 1,0 mm
Szárítás: levegőztetett szárítószekrényben 50 °C
A granulátumot és a maradék segédanyagokat összekeverjük és magokká préseljük.
Magsúly 80 mg
Fomia 6 mm
Domborulatsugár 5 mm
A kész magokat a szokott módon drazsírozó üstben cukorbevonattal látjuk el.
Drazsésúly 120 mg
C. példa mg 5-metil-6-(l'-metii-benztriazol-5’-il)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon tartalmú végbélkúpok kúp tartalma:
hatóanyag 75,0 mg küpmassza (pl. Witepsol H 19 és Witepsol W 45) 1625,0 mg
1700,0 mg
Előállítási eljárás
A kúpmasszát megolvasztjuk, 38 °C-on az őrölt hatóanyagot az olvadékban homogénen diszpergáljuk, 35 “’Cra lehűtjük és előhűtött végbélkúpformákba kiöntjük. Kúpsúly: 1,7 g
188 585
R
D- példa mg 5-metil-6-(l'-metii-benztriazol-5'-il)4,5-diIiidro-3(2H)-piridazinon tartalmú ampullák
Összetétel:
1 ampulla tartalma:
hatóanyag 25,0 mg
nátriumklorid 45,0 mg
polietilénglikol 600 1,0 ml
oldáselősegítő (pl. hidroxietilezett
hidrogénezett ricinusolaj) 0,5 ml
injekciós célra alkalmas víz ad 5,0 ml
Előállítási eljárás
A polietilénglikolból, oldáselőscgítőből és körülbelül a szükséges mennyiségű víz Feléből készült oldatban egy megfelelő kalibrált térfogatú edényben keverés mellett oldjuk fel a hatóanyagot. A teljes oldódás után hozzáadjuk az izotóniás nátriumkloridot és vízzel a névleges térfogatra töltjük fel.
E. példa mg 5-metil-6-(l'-inetil-benztriazol-5’-il)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon tartalmú szuszpenzió
100 ml szuszpenzió tartalma:
hatóanyag 1,5 g
karboximetilcellulóz o.l g
p-hidroxibenzolsav-metilésztcr 0,05 g
p hidroxibenzoesav-propilészter 0,03 g
nádcukor 10,0 g
glicerin 5.0 g
szorbitoldat 70 % 20,0 g
aroma 0,3 g
desztillált víz ad 100,0 g
Előállítási eljárás
A desztillált vizet 70°C-ra melegítjük. Ebben oldjuk fel keverés közben a p-hidroxi-benzoesav-meti!észtert és -propilésztert, valamint a glicerint és a karboximctilcellulózt. Szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot és homogénre diszpergáljuk. A cukor, a szorbit-oldat és aroma hozzáadása és feloldódása után a szuszpenziót, keverés közben légtelenííés céljából vákuumozzuk.

Claims (5)

1. Eljárás az I általános képletű benztriazol-származékok és savaddíciós sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben i jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, piridil- vagy metil-piridÜ-csoporttal szubsztituált 1 3 szénatomos alkilcsoport, és az előbb említett fenilcsoport aminocsoporttal, dimetil-aminocsoporttal, egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1-3 metoxicsoporttal és/vagy 1-3 halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituálva lehet, és a szubsztítuensek egymástól függetlenek, véghelyzetben hidroxilcsoporttal vagy az alkilrészben 1—3 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -6 szénatomos alkanoilcsoport, amely fenil-, metoxi-fenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenil-szulfonil-csoport, és R2 1 -3 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet - Rj és R2 a tárgyi körben megadott — szervetlen vagy szerves nitrittel reagáltatunk, vagy
b) egy III általános képletű karbonsavat - R, és R2 a tárgyi körben megadott — vagy anhidridjét, észterét, tioészterét, amidját, imidazolidját vagy halogenidjét hidrazinnal vagy hidrátjával reagáltatjuk és egy kapott I á'talános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval alkotott fiziológiailag elviselhető' savaddíciós sójává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti aj vagy b) eljárás olyan I áltí.lános képletű benztriazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
R, hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, dimetil-amino-csoporttal, egy vagy két metoxicsoporttal, aminocsoporttal vagy két klór- vagy brómatommal szubsztituált benzílcsoport, véghelyzetben hidroxil- vagy az alkilrészben 1-3 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben fenil- vagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, piridil-metil-, metil-piridil-metil-, fenil-, fluor-fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil-, cildohexanoil- vagy metoxi-fenilszulfonil-csoport és
R2 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan II, illetve III általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Rí és R2 ebben az igénypontban megadott jelentésű.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás la általános képletű benztriazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására a képletben Rj I 4 szénatomos alkilcsoport. dimetil-ainino-ctil-, ciklohcxanoil-, p-metoxi-benzoil- vagy p-metoxi-benzil-csoport — azzal jellemezve, hogy oly:n II vagy III általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Rj ebben az igénypontban megadott és R2 metilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 5-metil6 - fi' - ciklohexanoil - benztriazol - 5' - il) - 4,5 - dihidro3(2H)-piridazinon. 5-metil-6-(l -p-metoxi-benzil-benztri9
188 585 azol-5,-il)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 5-inctil-6-(l metil-benztriazol-5’-ilj-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon és savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy olyan II, illetve III általános képletű vegyűletet reagáltatunk, amelynek képletében R2 metilcsoport és R, ciklohexanoil-, ρ-inetoxi-bcnzil-, illetve metilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást oldószerben végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -10 és + 40 eC között, előnyösen 0 és 25 °C között végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 200 UC között, előnyösen a reakcióelegy forrás-, por tján végezzük.
5 8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű benztriazol-származékot vagy fiziológiailag elviselhető savaddícíós sóját - Rj és R2 az 1. igénypontban megadott tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szejq rinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU822374A 1981-07-25 1982-07-22 Process for producing new benztriazole derivatives HU188585B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813129447 DE3129447A1 (de) 1981-07-25 1981-07-25 "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188585B true HU188585B (en) 1986-04-28

Family

ID=6137768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822374A HU188585B (en) 1981-07-25 1982-07-22 Process for producing new benztriazole derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4616018A (hu)
EP (1) EP0071102B1 (hu)
JP (1) JPS5824582A (hu)
KR (1) KR880001476B1 (hu)
AR (1) AR230631A1 (hu)
AT (1) ATE16184T1 (hu)
AU (1) AU554184B2 (hu)
CA (1) CA1189076A (hu)
CS (1) CS226747B2 (hu)
DD (1) DD202564A5 (hu)
DE (2) DE3129447A1 (hu)
DK (1) DK331282A (hu)
ES (2) ES514274A0 (hu)
FI (1) FI73994C (hu)
GB (1) GB2107703B (hu)
GR (1) GR76230B (hu)
HU (1) HU188585B (hu)
IE (1) IE53664B1 (hu)
IL (1) IL66385A (hu)
NO (1) NO159273C (hu)
NZ (1) NZ201364A (hu)
PH (1) PH19512A (hu)
PL (1) PL130643B1 (hu)
PT (1) PT75313B (hu)
SU (1) SU1179927A3 (hu)
YU (1) YU42783B (hu)
ZA (1) ZA825275B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8320005D0 (en) * 1983-07-25 1983-08-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzothiazoline derivatives
DE3511110A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE68924308T2 (de) * 1988-07-11 1996-04-04 Akzo Nobel Nv Pyridazinon-Derivate.
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP1406621A2 (en) * 2001-06-26 2004-04-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
GB201321740D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES8101067A1 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE2845220A1 (de) * 1978-10-17 1980-04-30 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI822549L (fi) 1983-01-26
YU42783B (en) 1988-12-31
ES8308325A1 (es) 1983-08-16
KR880001476B1 (ko) 1988-08-13
FI73994C (fi) 1987-12-10
IE53664B1 (en) 1989-01-04
AU554184B2 (en) 1986-08-14
ES519351A0 (es) 1983-11-01
ES8400744A1 (es) 1983-11-01
KR840000530A (ko) 1984-02-25
NO159273B (no) 1988-09-05
DK331282A (da) 1983-01-26
IE821781L (en) 1983-01-25
YU159782A (en) 1984-08-31
PT75313B (de) 1985-11-29
PH19512A (en) 1986-05-14
NO822119L (no) 1983-01-26
ZA825275B (en) 1984-03-28
EP0071102B1 (de) 1985-10-23
DE3267020D1 (en) 1985-11-28
ATE16184T1 (de) 1985-11-15
CA1189076A (en) 1985-06-18
GR76230B (hu) 1984-08-04
PL237601A1 (en) 1983-05-09
PL130643B1 (en) 1984-08-31
DD202564A5 (de) 1983-09-21
FI73994B (fi) 1987-08-31
JPS5824582A (ja) 1983-02-14
NZ201364A (en) 1986-01-24
PT75313A (de) 1982-08-01
IL66385A (en) 1985-11-29
AU8637782A (en) 1983-02-03
GB2107703B (en) 1985-06-12
EP0071102A1 (de) 1983-02-09
SU1179927A3 (ru) 1985-09-15
US4616018A (en) 1986-10-07
AR230631A1 (es) 1984-05-31
NO159273C (no) 1988-12-14
IL66385A0 (en) 1982-11-30
DE3129447A1 (de) 1983-02-10
FI822549A0 (fi) 1982-07-20
ES514274A0 (es) 1983-08-16
CS226747B2 (en) 1984-04-16
GB2107703A (en) 1983-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66372B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
Thyes et al. 6-Aryl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinones. A new class of compounds with platelet aggregation inhibiting and hypotensive activities
US4075340A (en) Thieno [2,3-C] pyridine derivatives and therapeutic composition containing same
US4026891A (en) 5- Or 6-pyridazinyl-benzimidazoles and salts thereof
NO152048B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
DE3511110A1 (de) Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4260621A (en) 3-Amino-4-phenyl-6-piperidino-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridines and salts thereof
US4992442A (en) Pyrrolo(3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same
HU188585B (en) Process for producing new benztriazole derivatives
SU1503681A3 (ru) Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина
US3824271A (en) 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE2427943A1 (de) Neue benzimidazole
JPS6041076B2 (ja) ５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オン誘導体、その製法および血小板凝集抑制剤
US4176184A (en) Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof
GB2057427A (en) Oxoimidazolinealkanoic acids and their salts and esters their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10064997A1 (de) Benzoylpyridazine
US4544562A (en) 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones, and their use as anti-hypertensive and anti-thrombocyte agents
US4629789A (en) Alkyl substituted pyridazinones and pharmaceutical compositions
US4399137A (en) 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazines, their preparation and antihypertensive use
US4699909A (en) Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
EP0658555B1 (en) Pyridazinone derivatives, processes for production thereof and use thereof
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体
JPS62258378A (ja) チアジアジン−２（３ｈ）−オン誘導体