PL130643B1 - Process for preparing novel benztriazoles - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1987 10 15 130643 Int. Cl1-' C07D 403/10 C07D 401/14 //A61K 31/41 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH., Biberach/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych benztriazoli Erzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benztriazoli o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, w szczególnosci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Nowe zwiazki wykazuja wartosciowe wlasciwo¬ sci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie ser- cowonaczyniowe, tonizujace serce, obnizajace cis¬ nienie krwi i/lub przeciwzakrzepowe.W powyzszym wzorze ogólnym 1 R,i oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—7 atomach we¬ gla, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, podstawio¬ na grupa fenylowa, pirydylowa lub metylopirydy- lowa, przy czym wyzej wymienione pierscienie fe- nylowe moga byc mono- dwu- lub trzykronie pod¬ stawione grupa aminowa, dimetyoaminowa, jedna lub dwoma grupami hydroksylowymi, jedna, dwo¬ ma lub trzema grupami metoksylowymi i/lub jed¬ nym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, przy czym podstawniki moga byc takie same lub rózne, grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla podstawiona kazdorazowo na koncu lancucha to znaczy w po¬ zycji 2, 3 albo 4 grupa hydroksylowa lub dialkilo- aminowa w danym razie o 1—3 atomach wegla grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe fenylowa, prosta lub rozgaleziona grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, która moze byc podstawiona grupa fenylowa, metoksyfenylowa lub cykloalkilowa o 3—7 10 15 20 25 30 atomach wegla, lub ewentualnie podstawiona gru¬ pa metylowa lub metoksylowa grupe fenylosulfo- nylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla.Dla wymienionych wyzej przy definicji reszt Ri i Ra -znaczen bierze sie pod uwage, na przyklad dla Ri atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert.- butylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, tert.pentylowa, heksylowa, heptylowa, cyklopropy- lowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylo- wa, cykloheptylowa, benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2- -fenyloetylowa, 1-fenylopropylowa, 2-fenylopropylo- wa, 3-fenylopropylowa, pirydylometylowa, metylo- pirydylometylowa, 2-pirydyloetylowa, 3-(metylo-pi- rydylo)-propylowa, aminobenzylowa, dimetyloami- nobenzylowa, metoksybenzylowa, dimetoksybenzy- lowa, trimetoksybenzylowa, hydroksybenyzlow^, di- hydroksybenzylowa, fluorobenzylowa, difluoroben- zylowa, chlorobenzylowa, dichlorobenzylowa,trichlo- robenzylowa, bromobenzylowa, dibromobenzylowa, aminodichlorobenzylowa, amino-dibromobenzylowa, dimetyloamino-dichloro-benzylowa, dimet^loamino- ^dibromobenzylowa, hydroksy-dichlorobenzylowa, hydroksy-dibromobenzylowa, metoksy-chlorobenzy- lowa, metoksy-dichlorobenzylowa, metoksy-bromo- benzylowa, metoksy-dibromobenzylowa, 2-(metoksy- -fenylo)-etylowa, 2-(dimetoksyfenylo)-etylpwa, 2- -(chlorofenylo)-etylowa, 3-(metoksyfenylo)-propylo- wa, 3-(fluorofenylo)-propylowa, 3-(bromofenylo)- 130 643130 643 3 -propylowa, 2-hydroksyetylowa, 3-hydroksypropylo- wa, 4-hydroksybutylowa, 2-dimetyloaminoetylowa, 2-dipropyloaminoetylowa, 3-dipropyloaminopropylo- wa, 4-dimetyloaminobutylowa, 4-dietyloamniobu- tylowa, 4Hdipropyloaininobutylowa, fenylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, bromofenylo- wa, formylowa, acetylowa, propionylowa, bu- tanoilowa, pentanoilowa, heksanoilowa, dime- tyloacetylowa, benzoilowa, metoksybenzoilowa, fe- nylo-dimetyloacetylowa, cyklopropanoilowa, cyklo- pentanoilowa, cykloheksanoilowa, cykloheptanoilo- wa, fenyloacetylowa, 3-fenylopropionylowa, 4-fe- nylobutanoilowa, fenylosulfonylowa, metylofenylo-' sulfonylowa lub metoksyfenylosulfonylowa i dla R2 atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa.Wyrbzniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogólnym i sa te, w których Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalki- lowa o 3—6 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiona grupa hydroksylowa, grupa dimetyloamino- wa, jedna lub dwoma grupami metoksylowymi lub grupa aminowa i dwoma atomami chloru i bromu grupe benzylowa, koncowa podstawiona grupa hy¬ droksylowa, metoksyfenylowa lub dialkiloamino- wa w danym razie o 1—3 atomach wegla grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenylowa lub metoksyfenylowa gru¬ pe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe piry- dylometylowa, metylopirydylometylowa, fenylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, bromofenylowa, cy- kloheksanoilowa lub metoksyfenylosulfonylowa i R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, w szcze¬ gólnosci jednak te zwiazki, w których pierscien pirydazynonu znajduje sie w polozeniu 5 i ich sole addycyjne, w szczególnosci ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Szczególnie wyrózniajacymi nia zwiazkami sa te, którym odpowiada wzór ogólny la, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pe dimetyloaminoetylowa, cykloheksanoilowa, p- -metoksybenzoilowa lub p-metoksybenzylowa, i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie w nastepujacy sposób: Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z nieorganicznym lub organicznym azotynem.Reakcje prowadzi sie skutecznie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. z nieorganicznym azotynem sodu w wodzie, w wodzie/metanolu lub w wodzie/ /dioksanie i w obecnosci kwasu, jak kwas solny, siarkowy lub lodowaty kwas octowy, korzystnie jednak w pólstezonym kwasie solnym, lub z orga¬ nicznym azotynem, takim jak ester kwasu azota¬ wego, np. z azotynem etylu lub azotynem tert.bu- tylu, w metanolu, etanolu lub dioksanie, w niskich temperaturach od —10 do 40°C, zwlaszcza jednak w temperaturze miedzy 0 i 25°C.Tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, na podstawie jego optycznie aktywnego atomu we¬ gla w polozeniu 5 pierscienia pirydazynonowego, o ile Rj nie stanowi atomu wodoru, mozna rozdzie- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 35 lic na jego optycznie czynne antypody za pomoca rozszczepienia racematu. Rozszczepienie racematu prowadzi sie skutecznie przez frakcjonowana kry¬ stalizacje odpowiednich soli z optycznie czynnymi kwasami, jak kwas winowy, kwas dibenzoilowino- wy, kwas jablkowy, kwas- kamforowy lub kamforo- wosulfonowy lub za pomoca chromatografii na op¬ tycznie czynnych adsorbentach.Nastepnie mozna otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadzic w ich fizjologicznie do¬ puszczalne sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami. Jako kwasy wchodza tu w gre, na przyklad kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy kwas winowy lub kwas maleinowy.Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie znanymi z litera¬ tury metodami. I tak, na przyklad zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje odpo¬ wiednio podstawionego estru kwasu 3-(nitro-ami- nobenzoilo)-propionowego z hydrazyna i nastep¬ nie redukcje grupy nitrowej.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich optycz¬ nie czynne antypody oraz fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organi¬ cznymi solami wykazuja, jak juz wyzej wspomnia¬ no, wartosciowe farmakologiczne wlasciwosci, w szczególnosci dzialanie sercowonaczyniowe, miano¬ wicie kardiotoniczne, obnizajace cisnienie krwi iAub przeciwzakrzepicowe.Tytulem przykladu poddano badaniom biologicz¬ nym nastepujace zwiazki: A = 5-metylo-6-/l'-p-metoksybenzoilobenztriazol- -5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2Hi/-pirydazynon, B ,= 5-metylo-6-/l'-cykloheksanoilobenztriazol-5/- -ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon, C i= 5-metylo-6-/r-izopropylobenztriazol-5'-ilo/- -4,5-dihydro-3/2Hi/-pirydazynon, D = 5-metylo-6-/l'-etylobenztriazol-5'-ilo/-4,5-di- hydro-3/2H/-pirydazynon, E ¦= 5-metylo-6Vl'-p-metoksybenzylobenztriazol-5'- -ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon, F = 5-metylo-6-i[l'-/2-dimetyloaminoetylo/-benz- triazol-5Mlo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon i G = 5-metylo-6-/l'-metylobenztriazol-5'-ilo/-4,5- -dihydro-3/2H/-pirydazynon. 1. Oznaczenie agregacji trombocytów wedlug Born'a i Cross'a (J. Physiol^ 170, 397 (1964)): Agre¬ gacje trombocytów mierzono w surowicy bogatej w plytki pobrane od zdrowych osób badanych.Spadek optycznej gestosci po dodaniu handlowego kolagenu firmy Sigma, St. Louis (USA), który za¬ wiera 1 mg wlókienek kolagenu na ml, mierzono fotometrycznie i rejestrowano. Z kata nachylenia krzywej gestosci wnioskuje sie o predkosci agre¬ gacji (Vmax). Punkt na krzywej, w którym wyste¬ puje najwieksza przepuszczalnosc swiatla sluzyla do obliczenia „optycznej gestosci" (O.D.). Dla ma¬ ksymalnego spowodowania agregacji dodano Okolo 0,01 ml roztworu kolagenu do 1 ml bogatej w plyt¬ ki surowicy.Nastepujaca tablica zawiera znalezione wartosci:/ 130 643 6 Substancja EC50 w molachTlitr A B C D F G 2,7X10-7 2,8X10-7 3,3X10-8 4,1 X10-8 3,0X10-7 5,1X10-8 2. Oznaczenie dzialania obnizajacego cisnienie krwi i dodatnio inotropowego na uspionych kotach* Badania prowadzono na kotach, uspionych za po¬ moca soli sodowej pentobarbitalu (40 mg/kg i.p).Zwierzeta oddychaly samorzutnie. Arteryjne cisnie¬ nie krwi mierzono w tetnicy brzusznej za pomoca aparatu Statham-Druckwandler (P 23 Dc). Dla oznaczenia dodatnio inotropwego dzialania mierzo¬ no za pomoca aparatu Kathetertipmanometer (Mil- liar PC-350 A) cisnienia w lewej komorze serca.Stad otrzymano parametr kurczliwosci dp/dtmax za pomoca aparatu Analogdifferenzierer.Badane substancje wstrzykiwano do zyly udo¬ wej. Jako rozpuszczalnik sluzyl roztwór fizjologi¬ czny soli kuchennej lub Polydiol 200. Kazda sub¬ stancje badano co najmniej na 3 kotach, dawka wynosila 0,1 lub 2,0 mg/kg dozylnie. Czas dziala¬ nia badanych substancji wynosil kazdorazowo co najmniej 45 minut.Nastepujaca tablica zawiera przecietne wartosci: Substan¬ cja A B C D E G Dawka mg/kg i.v. 0,1 2,0 0,1 0,1 0,1 0,1 Zmiana cisnienia krwi w Pa —16/—16-1,333-102 —60/—37-1,333-102 —27/—33-1,333-102 —30/—32-1,333-102 ^8/—48-1,333-102 —33/—38-1,333-102 Przyrost dp/dt w »/o +\105 + 154 +116 +125 +1167 +JL68 3. Ostra toksycznosc: W terapeutycznych dawkach badane substancje sa nietoksyczne. Na przyklad substancja B podawana myszom doustnie wyka¬ zuje LD50 od 50 mg/kg.Na podstawie ich farmakologicznych wlasciwo¬ sci zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku i ich optycznie czynne antypody, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami, nadaja sie do leczenia chronicznych niedo¬ móg serca lub angina pectoris i/lub profilaktyki arteryjnych zakrzepo-zatorów i chorób zwiazanych z niedroznoscia arterii.W tym celu mozna nowe zwiazki, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi przerabiac na zwykle stosowane farmaceutyczne formy uzytkowe, jak tabletki, drazetki, proszki, za¬ wiesiny, czopki lub ampulki. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych 1—4 X dziennie przy stoso¬ waniu dozylnym 10—50 mg, zwlaszcza 20—40 mg, a przy stosowaniu doustnym 50—150 mg, zwlaszcza 75—100 mg. Nastepujace przyklady wyjasniaja wy¬ nalazek blizej.Przyklad I. 5-metylo-6-[3'-nitro-4'-benzylo- amino-fenylo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon. 10,9 (40,0 mmoli) kwasu 3-metylo-4-okso-4-/3'- -nitro-4'-chloro-fenylo/-maslowego i 21,4 g (200,0 « mola) benzyloaminy rozpuszcza sie w 100 ml etano¬ lu i przez 5 godzin ogrzewa pod chlodnica zwrotna.Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie w próz¬ ni i pozostalosc dodaje sie do mieszaniny z 500 ml wody z lodem i 50 ml stezonego kwasu solnego, 1( przy czym wydziela sie oleisty produkt. Po oddzie¬ leniu fazy wodnej, olej ten bez uprzedniego oczy¬ szczania w roztworze z 20 ml wodzianu hydrazyny (99%) i 100 ml lodowatego kwasu octowego ogrze¬ wa sie przez 1 godzine do temperatury 110°C. Na- 15 stepnie mieszanine reakcyjna miesza sie z 200 ml wody. Wytracony produkt odciaga sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 80°C. Wydajnosc: 13,4 g (99% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 187—191°C. 20 Ci8Hi8N403 (338,37) wyliczono: C 63,89 H 5,36 N 16,56 znaleziono: C 64,58 ' H 5,48 N 16,22 Przyklad II. 5-metylo-6-t3'-amino-4'-benzylo- amino-fenylo]-4,5-dihydro-3/2Hv'-pirydazynon. 25 12,5 g (36,9 mmola) 5-metylo-6-[3'-nitro-4'-benzy- loamino-fenylo]-4,.5-dihydro~3/2H/-pirydazonu do¬ daje sie do mieszaniny 20 ml wodzianu hydrazyny (99%) i 350 ml etanolu i wprowadza sie 10 g niklu Raneya. Po 24-godzinnym mieszaniu w tempera- 30 turze pokojowej odciaga sie staly skladnik, rozpu¬ szcza w dimetyloformamidzie, odsacza katalizator i przesacz zateza. Tak otrzymana krystaliczna pozo¬ stalosc wylugowuje sie etanolem, przemywa ete¬ rem i suszy. Wydajnosc: 9,5 g (82,9% wydajnosci 35 teoretycznej), temperatura topnienia 186—188°C.Przyklad III. Ester metylowy kwasu 3-mety- lo-4-okso-4-/3'-nitro-4'-Ax-metylo- nylo-amino/-maslowego. 6 g (22,5 mmola) estru etylowego kwasu 3-mety- 40 io-4-okso-4-/3'-nitro-4'-amino-fenylo/-maslowego razem z 9 ml chlorku kwasu a-metylona-fenylopro- pionowego w 50 ml chlorobenzenu ogrzewa sie przez 8 godzin ped chlodnica zwrotna. Nastepnie odpa¬ rowuje sie w prózni rozpuszczalnik i z pozostalosci 45 otrzymuje sie produkt reakcji jako zólty olej za pomoca chromatografii kolumnowej (800 g zelu krzemionkowego, chlorek metylenu). Wydajnosc: 9,25 g (100% wydajnosci teoretycznej), chromato- gram cienkowarstwowy: Rf=J0,73 (zel krzemionko¬ wa wy, eluent chlorek metylenu/etanol = 19:1).Przyklad IV. 5-metylo-6-/3'-nitro-4'-/a-mety- 10Ha-fenylopropionyloaminoi/-fenylo/-4,5-dihydro- -3/2H/-pirydazynon. 9 g (21,8 mmoli) estru metylowego kwasu 3-mety- 55 lo-4-okso-4-/3'-nitro-4'-Ax-metylo-a-fenylo-propio- nyloaminoZ-maslowego ogrzewa sie w roztworze 20 ml wodzianu hydrazyny (99%) w 100 ml lodowa¬ tego kwasu octowego przez 1,5 godziny do tempe¬ ratury 110°C. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 60 200 ml wody z lodem, wytracony przy tym produkt reakcji odciaga sie, suszy i oczyszcza za pomoca chromatografii kolumnowej (500 g zelu krzemion¬ kowego, chlorek metylenu z 0,5% etanolu). Wydaj¬ nosc: 7,0 g (79% wydajnosci teoretycznej), tempe- 65 ratura topnienia: 160—162°C.130643 CnHfiN^ (394,4) wyliczono: C 63,95 H 5,62 N 14,20 znaleziono: C 64,05 H 5,65 N 14,51 Przyklad V. 5-metylo-6-i/3'-amino-4'-/a-mety- lo-a-fenylopropionyloamino/-fenylo/-4,5-dihydro- -3/2H/-pirydazynon. 6,78 g (17,2 mmola) 5-metylOT6-/3'-nitro-4V-a-me- tylo4a-fenylopropionylóamino/-fenylo/-4,5-dihydro- -3/2H/-pirydazynonu rozpuszcza sie w 89 ml dime¬ tyloformamidu i po dodaniu 1 g palladu na weglu (lOf/t) traktuje sie w aparacie Parr'a w tempe¬ raturze pokojowej wodorem (5000 hPa). Po calko¬ witym pobraniu wodoru katalizator odsacza sie i przesacz zateza w prózni. Otrzymany w postaci ole¬ jowej pozostalosci surowy produkt poddaje sie da¬ lej reakcji bez oczyszczania. Wydajnosc: 6,3 g (oko¬ lo 100% wydajnosci teoretycznej), chromatogram cienkowarstwowy: Rf=0,55 (zel krzemionkowy, elu- ent: chlorek metylenu/metanol = 9:1).Przyklad VI. 5-metylo-6-/l'-benzylobenzfria- zol-5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon. 9 g (29,2 mmola) 5-metylo-6-/3'-amino-4'-benzylo- ammofenylo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu roz¬ puszcza sie w 200 ml pólstezonego kwasu solnego.W temperaturze 0—5°C wkrapla sie powoli mie¬ szajac 4,13 g (60 mmoli) azotynu sodu w 40 ml wody. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie dalej przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym produkt reakcji odciaga sie i przekrysta- Iizowuje sie z acetonu. Wydajnosc: 6,5 g (69,6*/o wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 160—162°C.C18H17N5O (319,4) wyliczono: C 67,70 H 5,37 N 21,93 znaleziono: C 67,52 H 5,45 N 21,56 Przyklad VII. 5-metylo-6-[l'-/4-dimetyloami- nobutyloAbenztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2H/-piry- dazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-[3'-amino-4-/4-dimetyloaminobutyló/'- -aminofenylo]-4,5-dihydro-2/2H/-pirydazynonu. Tem¬ peratura topnienia: 134—136°C.Ci7Hj4N60 (328,43) wyliczono: C 62,17 H 7,37 N 25,59 znaleziono: C 61,23 H 7,35 N 25,38 P r z y k l a d VIII: 5-metylo-6-/benztriazol-5'-ilo/- -4,5-dihydrq-;V2Hy-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3/,4/-diamino-fenylo/-4,5-dihydro- -3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 39,5tyo wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 247—249°C.CnHuNsO (229,2) wyliczono: C 57,63 H 4,84 N 30,55 znaleziono: C 57,40 H 4,90 N 30,31 Pj- z y k l a d IX. . 5-metylo-6-/l'-metylobenztria- zol-5MlaM,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3/amino-4'-metyloaminofenylo/-4,5-di- hydro-3y2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 29,4°/© wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 223— 224°C.C12H13N5O (243,3) wyliczono: C 59,25 H 5,39 N 28,79 znaleziono: C 59,13 H 5,60 N 29,28 Przyklad X. 5-metylo-6-/l'-etylobenztriazol-5'- -ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6/3'-amino-4'-etyloaminofenylo/-4,5-dihy- 5 dro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 29,5tyo wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 189— 192°C.C13H15N5O (257,3) wyliczono: C 60,69 H 5,88 N 27,22 10 znaleziono: C 60,60 H 5,86 N 27,41 Przyklad XI. 5-metylo-6-/l'-izopropylobenz- triazol-5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5.-metylo-6-/«/-amino-4'-izopropyloaminofenylo/- I5 -4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 51,3f/e wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 185—187°C.ChHitNbO (271,3) wyliczono: C 61,98 H 6,32 N 25,81 20 znaleziono: C 62,03 H 6,26 N 25,69 Przyklad XII. 5-metylo-6-/l'-cyklopropylo- benztriazol-5Mlo/-4,5-dmydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-cyklopropyloaminofenylo/- 25 -4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonur Wydajnosc: 39,5°/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 219—221°C.C14H15N5O (269,3) wyUczono: C 62,44 H 5,61 N 26,00 30 znaleziono: C 62,91 H 5,61 N 26,44 Przyklad XIII. 5-metylo-6-/l'-n-heksylobenz- triazol-5'-ila-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-n-heksyloamino-fenylo/- 85 -4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 38,2ty© wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 162—164°C.C17H23N5O (313,4) wyliczono: C 65,15 H 7,40 N 22,35 40 znaleziono: C 65,30 H 7,16 N 22,48 Przyklad XIV. 5-metylo-6-[l'-/2-hydroksyety- lo/-benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-/2-hydroksyetylo/-amino- 45 fenylo]-4,5-dihydro-3/2HA-pirydazynonu. Wydajnosc: 26*/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia: 182—183°C.CiaHisNsÓ* (273,3) wyliczono: C 57,13 H 5,53 N 25,63 W znaleziono: C 57,00 H 5,50 N 25,60 Przyklad XV. 5-metylq-6-[l'V2-dimetyloami- noetylo/-benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2a/-piryda- zynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI 55 z 5-metylo-6-#'-ammo-4'-dimetyloaminoetyloanuno- fenylo/-4,5-dihydro-3v'2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 32fV© wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia: 146—148°C.CisHaoNeO (300,37) W wyliczono: , C 59,98 H 6,71 N 27,98 znaleziono: C 60,07 H 6,70 N 28,09 - Przyklad XVI. 5-metylo-6-[l'-/3-di-n-propylo- aminopropylo/-benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2H/- -pirydazynon. 65 Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI9 z 5-metylo-6K3'-amino-4'-/3-di-n-propyloaminopro- pyloamino/-fenylo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu.Wydajnosc: lWt wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 142—144°C.CjoHaoNeO (370,51) wyliczono: C 64,84 H 8,16 N .22,68 znaleziono: C 65,28 H 7,96 N 22,63 Przyklad XVII. 5-metylo-6-/l'-cykloheksylo- benztriazol-5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-cykloheksyloaminofenyloA- -^,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 64°/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 212—213°C.C17H11N5O (309,4) wyUczonó: C 65,57 H 6,80 N 22,49 znaleziono: C 65,12 H 6,70 N 22,47 Przyklad XVIII. 5-metylo-6-/l'-fenylobenz- triazol-5Mlo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4/-fenyloaminpfenylp/-4,5-di- hydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 38,4Vt wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 218— 219°C.CwHiiNsO (3G5,3) wyliczono^ C 66,87 H 4,95 N 22,94 znaleziono: C 66,51 H 4,94 N 22,77 Przyklad XIX. S-metylo^-Zl^p-fluorofenylo- benztriazol-5/-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VT z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-p-fluoro-fenyloaminofeny- loM,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 58*/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 250°C.C17H14N5OF (323,34) wyliczono: C 63,14 H 4,36 N 21,66 znaleziono: C 63,20 H 4,51 N 21,59 Przyklad XX. 5-metylo-6-/l'-p-metoksybenzy- lobenztriazol-5Mlo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VT z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-p-metoksybenzyloaminofe- nylo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon. Wydajnosc 14,3Vt wydajnosci teoretycznej, temperatura; topnie¬ nia 157—159°C.Ci9HlfN502 (349,4) wyliczono: C 65,32 H 5,48 N 20,04 znaleziono: C 65,40 H 5,55 N 20,01 Przyklad XXI. 5-metyIo-6-/l'-p-hydroksyben- zylobenztriazol-5/-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazy- non.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-p-hydroksybenzyloamino- fenylo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc 26,9^/t wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 193—195°C.C18H17N5O2 wyliczono: C 64,47 H 5,11 N 20,88 znaleziono: C 64,48 H 5,22 N 21,16 Przyklad XXII. 5-metylo-6-[l'-[2-/p-metoksy- fenylo/-etylo]-benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2H/- -pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-t3/-amino-4X2-/p-metoksyfenylo/-ety- loamino]-fenylo]-4,5rdihydro-3/2H/-pifydazynonu. 9 643 .10 Wydajnosc: 20,8p/o wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 218—220°.CaoHaiNsO* (363,4) wyliczono: C 66,10 H 5,82 N 19,27 5 znaleziono: C 66,24 H 5,71 tf 19,27 Przyklad XXIII. 5-metylo-6-[l'-/3,4-dimeto- ksybenzyloAbenztriazol-5Mlo]-4,5-dihydro-3/2H/-pi- rydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI 10 z 5-metylo-6-(3'-amino-4/-/3,4-dimetoksybenzyloami- no/-fenylo]-4,5-dihydroT3/2H/-pirydazynonu. Wydaj¬ nosc: 52,5ty« wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 197—200°C. ^ C2oH2iN503 (379,4) 15 wyliczono: C 63,31 H 5,58 N 18,40 znaleziono: C 53,37 H 5,46 N 18,29 ' , Pr z y k l a d XXIV. 5-metylo-6-/l/-p-dimetylo- aminobenzylobenztriazol-5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pi- rydazynon. 20 Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-p-dimetyloaminobenzylo- aniinofenylo/-4,5-dmydro-3/2H/-pirydazynonu. Wy¬ dajnosc: 33Vo wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 196—198°C.* CjoHmN60 (362,44) wyliczono: C 66,27 H 6,12 N 23,18 znaleziono: C 65,52 H 6,29 N 23,64 przyklad XXV. 5-metylo-6^/l'-p-metoksyfeny- losulfonylobenztriazol-5/-ilo/-4i5-dihydro-3/2H/-piry- w dazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-p-metoksyfenylosulfohylo- aminofenyla/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wy¬ dajnosc: 33,/o wydajnosci teoretycznej, temperatura » topnienia: 170^173°C.Ci«Hi7N504S (399,44) wyliczono: C 54,12 H 4,29 N 17,53 S 8,03 znaleziono: C 54,20 H 4,38 N 17,85 S 8,13 Przyklad XXVI. 5-metylo-6-(lV2-pikolilo/- 40 -benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-643'-amino-4V2-pikoKloamino/-fenylo]- -4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 39,7t/« wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 45 95—97°C.CnHisNeO (320,36) wyliczono: C 63,74 H 5,0?' N 26,24 znaleziono: C 63,04 H 5,43 N 26,93 Przyklad XXVII. 5-metylo-6-[lV3-pikolilo/- W -benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6^3'-amino-4,-/3-pikoIiloamino/-fenylo]- -4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 39,8^/t wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 55 202—204°C.CnHwNto (320,36) wyliczono: C 63,74 H 5,03 ^ 26,24 znaleziono: C 63,95 H 5,14 N 26,39 Przyklad XXVIII. 5-metylo-6-{l'-/6-metylo-2- 60 -pikolilo/-benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro-3/2H/-piry- f dazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-{3/-amino-4'-/6-metylo-2-pikoliloami- no/-fenylo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydaj- 65 nosc: 40f/» wydajnosci teoretyczne}, temperatura11 130 643 12 topnienia chlorowodorku 213—218°C.Ci8Hi8N6OXHCl (370,85) wyliczono: C 58,30 H 5,16 N 22,66 Cl 9,56 znaleziono: C 58,37 H 5,01 N 23,29 Cl 9,71 Przyklad XXIX. 5-metylo-6-{l'-/3,5-dichloro- -4-aminobenzylo/-benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro- -3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie Vi z S-metylo-e^-amino^-^^-dichloro^-aminoben- zyloamino/-fenylo]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu.Wydajnosc: 10,5% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 250—252°C.Ci8Hi8N6OCl2 (401,27) Przyklad XXX. 5-metylo-6-[l'-/ nylo-propionylo,/-benztriazol-5'-ilo]-4,5-dihydro- -3/2H|/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6n[3'-amino-4'-Ax-metylo-a-fenylo-propio- nyloamino]-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydaj¬ nosc: 36,4°/© wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 196—198°C.C2iH2iN502 (375,4) wyliczono: C 67,18 H 5,64 N 18,65 znaleziono: C 67,00 H 5,66 N 18,65 Przyklad XXXI. 5-metylo-6n/l'-acetylobenz- triazol-5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-acetylo-amino-fenylo/-4,5- -dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 8,$% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 213— 215°C.Przyklad XXXII. 5-metylo-6-/l'-n-heksanoilo- benztriazol-5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6/3'-amino-4'-n-heksanoiloamino-fenylo/- -4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 55,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 147—149°C.Ci7H2iN502 (327,4) wyliczono: C 62,37 H 6,47 N 21,39 znaleziono: C 62,43 H "6,42 N 21,38 Przyklad XXXIII. 5-metylo-6-/l'-p-metoksy- benzoilobenztriazol-5'-iloM,5-dihydro-3/2H/-piryda- zynon.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/3'-amino-4'-p-metoksybenzoiloamino- -fenylo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydaj¬ nosc: 61,3% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 220—225°C.Ci9Hi7N503 (363,4) wyliczono: C 62,80 H 4,72 N 19,27 znaleziono: C 62,98 H 4,84 N 19,37 Przyklad XXXIV. 5-metylo-6-/l'-cykloheksa- nOilobenztriazol-5'-ilo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazy- non.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie VI z 5-metylo-6-/l'-amino-4'-cykloheksanoiloamino-fe- nylo/-4,5-dihydro-3/2H/-pirydazynonu. Wydajnosc: 76,3% wydajnosci teoretycznej, temperatura top- 5 nienia: 218—221°C.CigHiiNsOe (339,4) wyliczono: C 63,70 H 6,24 N 20,63 znaleziono: C 64,13 H 6,11 N 20,45 10 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych benztriazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe alkilo- 15 wa o 1—3 atomach wegla podstawiona grupa fe- nylowa, pirydylowa lub metylopirydylowa, przy czym poprzednio wymieniony pierscien fenylowy moze byc mono-, dwu- lub trzykrotnie podstawio¬ ny grupa aminowa, dimetyloaminowa, jedna lub 20 dwoma grupami hydroksylowymi, jedna, dwoma lub trzema grupami metoksylowymi i/lub jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, przy czym podstawniki moga byc'jednakowe lub rózne, grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla podstawiona kaz- 25 dorazowo na koncu lancucha to znaczy w pozycji 2. , 3 albo 4* grupa hydroksylowa lub dialkiloamino- wa o 1—3 atomach wegla, grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe fenylowa, prosta lub rozgaleziona 30 grupe alkanoilowa o 1^6 atomach wegla, która moze byc podstawiona grupa fenylowa, metoksyfe- nylowa lub cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, lub ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub metoksylowa grupe fenylosulfonylowa i R2 ozna- 35 cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej po- 40 dane znaczenie, poddaje sie reakcji z nieorganicz¬ nym lub organicznym azotynem, ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 nie oznacza atomu wodoru, nastepnie rozdziela sie przez rozszczepienie racematu na jego optycz- 45 nie czynne antypody Hub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w jego sól addycyjna, w szczególnosci jego fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub or¬ ganicznym kwasem. w
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze mie¬ dzy —10 i 40°C, zwlaszcza jednak w temperaturze 55 miedzy 0 i 25°C.130 643 ^ ? Ri f*\ U /^N'N-H WZÓR 1 N-H 1 WZdR 1a H2N HX II N / 1 R-/ R2\^^0 ,N.N-H WZdR 2 PL