JPS6041076B2 - ５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オン誘導体、その製法および血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オン誘導体、その
製法および該誘導体のヒトおよび動物用医薬としての使
用に関する。

本発明は次式１： で表わされる化合物およびその薬理学的に許容しうる無
機または有機酸付加塩に関する。

不整炭素原子の存在のため、この化合物は二種の光学的
対掌体の形で存在しうる。

従って、本発明は個々の光学対掌性およびその混合物に
も関する。本発明はａ）次式ロ： で表わされる化合物をニトロソ化し、 ｂ 得られた次式皿： で表わされるケトーオキシムを水素化し、ｃ 得られた
次式Ｗ： で表わされる水素化議導体を酸処理に付すことより成る
式１で表わされる目的の誘導体の製法にも関する。

本発明の化合物製造の出発物質である式ロで表わされる
化合物は、その化合物の製法とともに、本出願人のフラ
ンス特許第８０２５２７４号に記載されている。

式ｍで表わされる化合物、即ち、５−（２−クロｏ−ペ
ンジル）−３一（ヒドロキシイミノ）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ（３，２−ｃ）ピリジン
−２−オンを製造するためのニトロソ化工程は、氷酢酸
溶媒中で不活性気体雰囲気下に式Ｄで表わされる化合物
を亜硝酸ナトリウムと反応させることにより行なう。

水素化工程は過塩素酸および触媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールまたは水性アルコー
ル溶媒のようなアルコール中に溶解した活性炭上のパラ
ジウムの存在下に１ｏｏ○ないし５０００の温度で行な
う。

式Ｎの化合物に対する酸処理は、メタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノールのようなアルコール及びＩＮ
ないし洲の塩酸、臭化水素酸のような酸よりなる混合物
に溶解して行なう。

この工程は還流下に不活性気体中３なし、し６時間かけ
て行なう。次に本発明を実施例に基づいて説明するが、
これらの実施例は本発明を限定するものではない。

実施例ａ ５一（２−クロロ）一３一（ヒドロキシイミ
ノ）‐４，５，６，７‐テトラヒドローが‐チエノ（３
，２一ｃ）ピリジン−２ーオン５−（２ークロローベン
ジル）一５，６，７，７ａ−テトラヒドｏ−山日一チエ
ノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オン・オキザレート（
２５タ：０，００６８モルを不活性気体中で氷酢酸（１
２５の【）に懸濁し、そして反応溶媒を０−５℃に冷却
した後、水３０肌に溶解した亜硝酸ナトリウム（５夕；
０．０７２モル）を通加した。

得られた混合物を室温で７時間放置した。結晶を炉遇し
、エーテルで洗浄して乾燥した。生成物を水から再結晶
して黄色結晶を得た（融点２２ぴ○、収率７０％）。ｂ
５一（２ークロローベンジル）一３−（ヒドロキシイ
ミノ）一＄，４，５，６，７，７ａ−へキサヒドｏ−粕
‐チェノ（３，２‐ｃ）−ピリジンー２ーオン前記で得
た式ｍで表わされる化合物（１５夕；０．０３７６モル
）をメタノール９００の上および７０％週塩素酸（８の
‘）の温合物中に溶解した。

パラジウムを１０％担持した活性炭４夕をエタノール（
１００泌）に懸濁して上誌反応混合液に加えた。この反
応混合液を反応容器中で常圧（１気圧）で水素化し、次
いで室温に６時間放置した。触媒を炉遇して除き、反応
溶媒を留去乾燥した。得られた残澄を水に熔解し、次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水層をジ
クロロメタンで抽出し、抽出した有機層を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、次いで黍発乾固した。油性残澄をシリ
カのカラムクロマトグラフイーで精製した（溶出剤：ト
ルェンー酢酸エチル１：・）。最終精製は修酸塩として
行なった。

ベージュ色結晶、融点＝２０００Ｃ：収率：６５％。ｃ
５−（２ークロロ−ペンジル）−３−ヒドロキ−５，
６，７，７ａ‐テトラヒドロー４日ーチエノ（３，２一
ｃ）ーピリジンー２ーオン前記工程で得た式Ｗで表わさ
れる化合物 （１０．４夕；０．０３３４モル）をインプロピルアル
コール（２５０の‘）とが塩酸（４６の【）との温合物
に溶解した。

得られた溶液を不活性気体中で４時間還流した。次いで
蒸発乾燥し、残造を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解した。水層をジクロロメタンで抽出した。抽出して得
た有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾燥した
。得られた油性残澄をシリカ層を通過させることにより
精製した（溶出剤：トルェンー酢酸エチル１：１）。塩
基はベージュ色結晶として８１％の収率で得られた：融
点＝１２１℃。種々の塩を慣用方法に従って製造した：
‐へミオキザレート：クリーム色結晶、融点＝１７０ｑ
０（イソプロピルアルコールーアセトニトリルから再結
晶）、−硝酸塩：桃色結晶、融点＝１８１００（ィソプ
ロパノールから再結晶）、−塩酸塩：ベージュ色結晶、
融点１３９ｑｏ（ィソプロバノールから再結晶）。

本発明はまた、有効成分として式１で表わされる譲導体
またはその薬理学的に許容しうる無機または有機酸付加
塩を含有する特に血４・板凝集抑制作用および抗血栓作
用を有する医薬組成物にも関する。

急性、慢性、亜慢性および遅延毒性に関する毒性の調査
を行ない、本発明の誘導体の良好な許容性および低毒性
を確認した。

マウス、ラツトおよびウサギを用いて行なった試験にお
いて、本発明の誘導体の投与（経口投与においても腹腔
内投与においても）は、いかなる局部反応も全身反応も
おこさず、調節的に行なわれる生物学的代謝に対するい
かなる混乱もひき起さず、そして種々の試験を通じてい
かなる肉限または顕微鏡所見の異常も生じなかった。

以下にマウスおよびラットにおける、式１で表わされる
譲導体の経口投与および腹腔内投与における急性毒性値
を示す。

急性毒性値くＬＤ５ｏ） この結果より明らかなように式１で表わされる誘導体が
低毒性であることが判明する。

薬理学的調査により、本発明の化合物の血小板凝集抑制
作用および抗血栓作用が証明された。

〔１〕 血小板凝集抑制作用実験は３日かけて行なった
。

即ち予め４糊時間前、２独特間前および２時間前に本発
明の化合物１００の９を経口投与したラツトを用いた。
０時間目にレノー（ＲｅＭｕｄ）の方法で麻酔下に血液
４の‘を頚静脈から採血した。

こうして採血したクェン酸加血液を凝集測定に使用した
。ａ 血小板のＡＤＰ凝集の測定 クエン酸加血液２泌のマグネチックスターラ‐上に置か
れた縄杵子入り小ビーカーに素早く注入した。

数秒間蝿拝した後１汎‘当り０．６６仏夕のアヂノシン
一二リン酸（ＡＤＰ）を含有する溶液０．４の‘をビー
カー中に加えた。５秒間燈梓後、０．５のと血液サンプ
ルを二つ取り出した。

一第１のサンプルはＥＤＴＡーホルムアルデヒド溶液０
．５の‘と混合した。

−第２のサンプルはＥＤＴＡのみの溶液０．５の‘と混
合した。

ＥＤＴＡ−ホルムアルデヒドの添加は、血液を安定化し
、こうして凝集物を固定することにあり、これに対して
ＥＤＴＡは全血小板凝集物の解凝集をひき起す。

両方の混合物を１０分間放置し、次いで低速遠心分離を
５分間行なって赤血球を分離し、その後上燈の血小板に
富むプラズマ（ＰＲＰ）を取り希釈して血小板を教えた
。

凝集程度は次の比により決定した： ＥＤＴＡ−ホルムァルデヒド１の血４・板数ＥＤＴＡ中
の血小板数×１００＝非凝集血小板のパーセント この比が１００に近にほど試験物質の血小板凝集抑制作
用が大きい。

この方法にれば、本発明の化合物で処理した群（ラット
５匹）においては得られたパーセントは４４±１３であ
り、これに対してコントロール群（ラツト５匹）ではこ
のパーセントは６土２であった。

ｂ 血小板のコラーゲン凝集の測定 クエン酸加血液０．５の【中に、１の【中にコラーゲン
を１０仏タ含有する溶液０．１０の‘を加えた。

血小板数測定は液を中断することなく−定に蝿拝しなが
ら行なった。遊離状態の血小板数の減少と時間の関係 を、連続的に調べてカーブを求め、その勾配を初期凝集
速度とした。

本発明の化合物で処理した群（ラット５ 匹）について、初期凝集速度は２．３３十１．１８であ
り、これに対して未処理群（ラット５匹）ではその値は
１２．４４十２．６５であった。

血小板凝集抑制作用の試験は、本発明の化合物の出血時
間に及ぼす影響によっても調べた。使用した方法は、Ｌ
．ＳＴＥＬＬＡ，Ｍ．Ｂ．ＤＯＮＡＴＩ及びＧ．ｄｅＧ
ＡＥＴＡＮＯによるｍｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１９７５，
７，７０９一７１６の方法を応用したものである。実験
は６虫時間、４１時間および１７時間前にｋ９当り１０
地の５％アラビアゴム溶液に懸濁した本発明の化合物を
２００の９／ｋ９経口投与したラツトを使用して行なっ
た。

ペントバルビタールで麻酔した後、尾をその末端から５
欄の所で切断した。血液を液を傷口に触れないように注
意深く拭い去った。出血が１分間止まったときに止血が
達成される。出血時間は秒で表わした。

そして１２０硯砂（２０分）を越えたときそれ以上の測
定を中止した。こうして、アラビアゴムのみを投与した
コントロールにおいては、平均出血時間は３９現砂であ
り、これに対して、投与動物においては１２０の砂を越
えていた。〔ロ〕 抗血栓作用 この活性はこ通りの方法で測定した。

ａ 絹糸上の実験的血栓法 この方法の原理は、梅津輝彦およびさないかずおにより
ＴＨＲＯＭＢ・ＨＡＥＭＯＳＴ・，３９，１，１９７８
に記載された体外循環による実験的血栓法の応用である
。

腹腔内ペントパルビタール投与で麻酔したラットの左頚
静脈および右外部頚動脈を露出した。

中心カテーテルおよび二つの側部カテーテルよりなる動
脈−静脈シャントを形成し、中心部に白色天然絹糸を存
在させて再び２０分間皿流を通過させた。

クランプで血流を中断た後、糸を静かに取り出し、直ち
に重さを測定した。絹糸が濡れた状態の平均重量は予め
測定しておいた。処理は、シャントへの血流開始前４錨
時間、２独特間および２時間前に当り１０の【の５％ア
ラビゴム溶液に懸濁した本発明の化合物を２００雌／ｋ
ｇ経口投与することによって行なった。

コントロール群には５％アラビアゴム溶液のみを投与し
た。こうして測定した両群の１０匹のラツトの平均血栓
重量は、コントロール群で３８．６２±１．１８雌、処
理群で２５．００±６．４２の９（一３５％）であった
。

ｂ 金属らせんを使用した静脈血栓法 この方法はフリードマン（Ｆ川ＥＤＭＡＮ）および共同
研究者によりＡＭ．Ｊ．ＰＨＹＳＬＯＬ．，１９６０，
１９９，７７０一７７４に記載された方法を応用したも
のである。

金属らせん（歯科医が使用するべ−ス充填具）を一定寸
法に切断、４８時間、２卵時間および２時間前に予めｋ
９当り１０の‘の５％アラビアゴム水溶液に懸濁した本
発明の化合物２００の９／ｋ９を経口投与しおいたラッ
トの下部大静脈に挿入した。５時間後に、この金属らせ
んを付着した血栓と共に取り出し、炉紙で連続的に軽く
たたいて注意深く乾燥して重量を測定した。

この血栓を次いで金属らせんから拭い去り再び金属らせ
んの重さを測定した。両者の重量の差から平均血栓重量
を求めた。これにより、アラビアゴムのみを投与したコ
ントロールラット（１０匹）では３．４±０．４ｍ９、
本発明の有効成分で処理したラット（１０匹）では２．
１土０．３雌（一３６％）であった。上記毒性および薬
理試験において、本発明の化合物の低毒性およびその良
好な許容性ならびにその興味深い血小板凝集抑制作用お
よび抗血栓作用が証明され、このことは本発明の化合物
が人および動物用医薬として非常に有用なものであるこ
とを示している。

本発明の医薬組成物は、タブレット、被覆タブレット、
カプセル、ドロップ、頚粒またはシロップとして経口投
与用に製剤化してもよい。

さらに、座剤として経直腸投与用に製剤化してもよく、
注射用溶媒として非経口投与用に製剤化してもよい。各
投与単位は有利には、本発明の化合物を０．０１０なし
・し０．５００タ含有し、１日投与量は患者の年令およ
び治療すべき症状の程度によって有効成分０．０２５夕
ないし１．５０夕の間で変化する。

本発明の有効成分の医薬組成物の例を次に示すが、これ
らのみに限定されるものではない。１タブレット 有効成分・・・・・・・・・０．１５タ 賦形剤：ラクトース、スターチ、アラビアゴム・ステア
リン酸マグネシウム２ 被覆タブレット 有効成分・…・・・・・０．１００タ 賦形剤：ポリピドン−賦形剤、ゼラチン、ステアリン酸
、コーンスターチ、ラクトース、白糖、アラビアゴム、
ター トラジン、ニュー・コクシン ３ カプセル 有効成分・・・・・・・・・０．２５０タ賦形剤：コー
ンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、無水硫酸カル
シウム４ 注射用溶液 有効成分・・・・…・・０．１００タ 等張溶媒・・・・・・・・・５泌に達するまで添加５座
剤有効成分・・…・・・・０．１５０タ 賦形剤：半合成トリグリセリド 本発明の化合物は、血小板凝集抑制作用および抗血栓作
用を有することから、血栓塞栓性の病気のような血４・
板凝集の病的変化をもたらすような病気の予防および治
療に使用可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−
   チエノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オン誘導体および
   その薬理学的に許容しうる無機もしくは有機酸付加塩。 ２ ａ 次式II：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をニトロソ化し、 ｂ 得られた次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるケト−オキシムを水素化し、ｃ 得られた
   次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる水素化誘導体を酸処理に付すことより成る
   式I：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−
   チエノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オン誘導体の製造
   方法。 ３ ニトロソ化を氷酢酸を溶媒とし、不活性気体中で亜
   硝酸ナトリウムにより行なう特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 ４ 水素化を触媒および過塩素酸の存在下に行なう特許
   請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 酸処理を好ましくは２Ｎ濃度の塩化水素酸で、不活
   性気体中に還流しながら行なう特許請求の範囲第３項記
   載の方法。 ６ 活性成分として式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−
   チエノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オン誘導体を含有
   する血小板擬集抑制および抗血栓治療剤。 ７ 経口剤、非経口剤または座剤としての投与に適する
   よう製剤化された特許請求の範囲第６項記載の治療剤。 ８ 有効成分を各々０．０１０ｇないし０．５００ｇ含
   有する投与単位にされた特許請求の範囲第６項または第
   ７項記載の治療剤。