NO159092B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt tieno-pyridin-derivat. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt tieno-pyridin-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159092B NO159092B NO832164A NO832164A NO159092B NO 159092 B NO159092 B NO 159092B NO 832164 A NO832164 A NO 832164A NO 832164 A NO832164 A NO 832164A NO 159092 B NO159092 B NO 159092B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- hours
- blood
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical class C1CNCC2=CC(=O)SC21 PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGDNYSVJRBREB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxy-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1CC2SC(=O)C(O)=C2CN1CC1=CC=CC=C1Cl JTGDNYSVJRBREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- UPTAHAWATRJHAU-UHFFFAOYSA-N C1CC2SC(=O)C(=NO)C2CN1CC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1CC2SC(=O)C(=NO)C2CN1CC1=CC=CC=C1Cl UPTAHAWATRJHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100008049 Caenorhabditis elegans cut-5 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VOFSWFQCKFXRJU-UHFFFAOYSA-N ON=C1C(=O)SC(CC2)=C1CN2CC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound ON=C1C(=O)SC(CC2)=C1CN2CC1=CC=CC=C1Cl VOFSWFQCKFXRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- VQTGUFBGYOIUFS-UHFFFAOYSA-N nitrosylsulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)ON=O VQTGUFBGYOIUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av et nytt 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pyridin-2-on-derivat, som kan anvendes i human- og veterinær-medisinen.
Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har følgende formel (I):
og fremstillingen av dens farnasøytisk godtagbare, uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter omfattes også av oppfinnelsen.
På grunn av nærvær av et assymetrisk karbonatom kan denne forbindelse foreligge i to enantiomere former. Således gjelder oppfinnelsen fremstilling av både de enkelte enantiomerene og deres blanding.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av forbindelsen med formelen (I) omfatter:
a) å nitrosere en forbindelse med formel (II):
b) å hydrogenere det resulterende keto-oksim med formelen (III):
c) å underkaste den resulterende hydrogenerte forbindelse med
formelen (IV):
en syrebehandling for å gi det ønskede derivat med formelen (I).
Forbindelsen med formel (II) , som er utgangsmaterialet for fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelsen med formel (I), er beskrevet (sammen med fremgangsmåten for dens fremstilling)
i vårt norske utlegningsskrift 155.665.
Nitroseringstrinnet som tilveiebringer forbindelsen med formel (III), d.s.v. 5- (2-klorbenzyl)-3-(hydroksyimino)-4,5,6,7-tetra-hydro-3H-tieno (3,2-c)pyridin-2-on, utføres i iseddik-medium under en inert atmosfære, ved å omsette .forbindelsen med formel (II) med natriumnitritt.
Hydrogeneringstrinnet utføres i nærvær av perklorsyre og en katalysator, fortrinnsvis palladium-på-kull oppløst i en alkohol som f.eks. metanol, etanol, isopropanol eller i et vandig-alkoholisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra 10 til 50°C.
Sykebehandlingen utføres på forbindelsen med formel (IV), oppløst i en blanding bestående av en alkohol som f.eks. metanol, etanol" eller isopropanol, og en syre, f.eks. saltsyre eller hydro-bromsyre i konsentrasjoner fra IN til 3N. Dette trinn gjennom-føres under tilbakeløpsbetingelser, under en inert atmosfære og i 'en periode på fra 3 til 6 timer.
Følgende eksempler 'illustrerer foreliggende oppfinnelse: a) 5-( 2- klorbenzyl)- 3-( hydroksyimino)- 4- 5- 6- 7-
tetrahydro- 3H- tieno( 3, 2- c) pyridin- 2- on
5-(2-klorbenzyl)-5-6-7-7a-tetrahydro-4H-tieno-(3,2-c)-pyridin-2-on-oksalat (25 g, 0,0068 mol) suspenderes i iseddik (125 ml), under en inert atmosfære og etter avkjøling av reaksjonsmediet til 0-5°C, tilsettes natriumnitritt (5 g, 0,072 mol) oppløst i vann (30 ml) dråpevis. Det resulterende materiale får stå ved romtemperatur i 7 timer. Krystallene frafiltreres, vaskes med eter og tørkes. Produktet omkrystalliseres fra vann for å gi gule krystaller: Smp. = 222°C, utbytte: 70%.
b) 5-( 2- klorbenzyl)- 3-( hydroksyimino)- 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-heksahydro- 3H- tieno( 3, 2- c)- pyridin- 2- on
Den foran oppnådde forbindelse med formel (III) (15 g,
0,0376 mol) oppløses i en blanding av metanol (900 ml) og 70% perklorsyre (8 ml). 4 g 10% palladium-på-kull suspendert i etanol (100 ml) tilsettes til reaksjonsmediet. Reaksjonsmediet hydro-generes i en reaktor under ordinært trykk (1 atm.) og får stå ved
romtemperatur i 6 timer. Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes reaksjonsmediet til tørrhet.
Den resulterende rest oppløses i vann og nøytraliseres så
med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan, den organiske fase tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes så til tørrhet. Den oljeaktige resten renses ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd (elueringsmiddel: toluen/etylacetat 1:1).
Sluttrensing gjennomføres via oksalatet. Beige krystaller, smp. = 200°C, utbytte: 65%.
c) 5-( 2- klorbenzyl)- 3- hydroksy- 5, 6, 7, 7a- tetrahydro-4H- tieno( 3, 2- c)- pyridin- 2- on
Forbindelsen med formelen (IV) (10,4 g, 0,0334 mol) oppnådd i det foregående trinn oppløses i en blanding av isopropylalkohol (250 ml) og 2N saltsyre (45 ml). Den resulterende løsning tilbake-løpsbehandles i 4 timer under en inert atmosfære. Den inndampes så til tørrhet og resten opptas i en mettet vandig natriumbikarbo-natløsning. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den resulterende oljeaktige rest renses ved filt-rering gjennom et silisiumdioksydsjikt (elueringsmiddel: toluen/- etylacetat 1:1). Basen oppnås i et utbytte på 81% som beige krystaller, smp. = 121°C.
Forskjellige salter ble fremstilt ifølge konvensjonelle metoder: - hemioksalat: kremfarvede krystaller, smp. = 170°C (omkrystallisasjon fra isopropylalkohol/acetonitril), - nitrat: rosa krystaller, smp. = 18l°C (omkrystallisasjon fra isopropanol/metanol), - hydroklorid: beige krystaller, smp. = 139°C,(omkrystallisasjon fra isopropanol).
Terapeutiske preparater som omfatter som aktiv ingrediens
et derivat med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart uorganisk eller organisk syreaddisjonssalt derav har spesielt en anti-blodplate-aggregasjonsaktivitet og en anti-tromboseaktivitet.
Toksikologiske undersøkelser gjeldende den akutte, kroniske, sub-kroniske og forsinkede toksisiteter viste en god toleranse og lav toksisitet for derivatet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forsøk utført på mus, rotter og kaniner viser at administra-sjonen (enten oralt eller intraperitonealt) av derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen aldri forårsaket noen lokal eller systemisk reaksjon, noen forstyrrelse av de regelmessig utførte biologiske kontroller, og noen makroskopisk eller mikroskopisk skade i de forskjellige testene som ble utført.
Den farmakologiske undersøkelsen ga bevis på anti-blod-plateaggregasjons-virkningen og anti-trombose-virkningen til forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
1. Anti- blod- plate- aggregasjons- virkning
Forsøkene ble utført på rotter som fikk administrert oralt
100 mg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen i 3 dager ved tidene - 48 timer, 24 timer og 2 timer. Ved tiden 0 ble en 4 ml prøve blod tatt ut fra halsvenen til det bedøvede dyret, ifølge Renaud<1>s-teknikk. Det er dette citrat-behandlede blodet som anvendes ved aggregasjons-bestemmelsene.
a) Bestemmelse av A. D. P.- indusert blod- plate- aggregasjon 2 ml citrat-tilsatt blod helles raskt i et lite begerglass
plassert i en magnetomrører utstyrt med en magnetstav. Etter omrøring i noen sekunder innføres 0,4 ml av en løsning inneholdende 0,66 ug adenosin-difosfat (A.D.P.) pr. ml i begerglasset. Etter omrøring i 5 sekunder uttas to 0,5 ml's blodprøver: den første prøven blandes med 0,5 ml av en EDTA-formaldehyd-løsning,
den annen prøve blandes med bare 0,5 ml av en EDTA-løsning.
Formålet med tilsetningen av EDTA-formaldehyd er å stabilisere blodet og således fiksere aggregasjonen, mens EDTA i motsetning til dette forårsaker de-aggregering av alle blod-plate-aggregatene.
Begge blandinger settes til side i 10 minutter og underkastes så en sentrifugering ved lav hastighet i 5 minutter for å skille ut de røde blodlegemene, hvoretter det overstående plate-rike plasma (PRP) fjernes, fortynnes og underkastes en platetelling.
Aggregasjonsnivået bestemmes ifølge forholdet:
Jo nærmere forholdet er til 100 jo høyere er den inhiberende effekt av testmaterialet på blod-plate-aggregasjonen.
Det ble således bestemt at i gruppen (5 rotter) som var behandlet med forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen var det oppnådde prosent-tal1 45 + 12, mens det i kontrollgruppen (5 rotter) var 5+ 3, og for forbindelsen med formel II 40 ± 10.
b) Bestemmelse av kollagen- indusert blod-
plate- aggregas jon
Til 0,5 ml citrat-behandlet blod tilsettes 0,10 ml av en løsning inneholdende 10 yg kollagen pr. ml. Blodplate-tellingen gjennomføres uavbrutt mens mediet holdes under konstant omrøring.
Minskningen i antall frie blod-plater som en funksjon av
tiden følges kontinuerlig og gjør det mulig å tegne en kurve hvis helning gir den opprinnelige aggregasjonshastighet.
For gruppen som var behandlet (5 rotter) med forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen var den opprinnelige aggregasjonshastighet 2,3 8 + 1,21, mens den for den ubehandlede gruppen (5 rotter) er 12,38 + 1,86, og for forbindelsen II 3,24 ± 1,49.
Undersøkelsen av den inhiberende virkningen på blodplate-aggregasjon relateres også til virkningen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen når det gjelder blødetid.
Den metode som brukes er en tillempning av teknikken ifølge
L. Stella, M.B. Donati & G. de Gaetano, Thromb. Res., 1975, 7, 709-716.
Forsøket utføres på rotter som var oralt behandlet 65 timer,
41 timer og 17 timer tidligere med 200 mg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen suspendert i 10 ml/kg av en 5% vandig gummi arabicum-løsning. Etter pentobarbital-anestesi kuttes halen 5 mm fra dens ende. Blodet strykes forsiktig av med 15 sekunders intervaller, idet det omhyggelig unngås å berøre såret.
Hemostase nås når blødningen opphører i 1 minutt.
Blødningstider uttrykkes i sekunder og tider over 1.200 sek.
(20 minutter) telles ikke lenger.
Det ble således bestemt at i kontrollene som fikk administrert bare gummi arabicum var den gjennomsnittlige blødningstiden 390 sek., mens den er over 1.200 sek. når det gjelder behandlede dyr.
2 - Anti- tr ombose- aktivitet
Denne aktiviteten ble undersøkt ifølge 2 metoder.
a) Eksperimentell trombosemetode på silketråd I prinsippet er denne undersøkelsen en tillempning av den
eksperimentelle trombosemetoden med ekstra-kroppslig sirkulering, beskrevet av Teruhiko Umetsu & Kazuko Sanai (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978).
Den venstre halsvenen og den høyre ytre halsarterien hos en rotte som er bedøvet med en intraperitoneal pentobarbital-injeksjon legges bar.
Arterie-vene-shunten består av et sentralt kateter og to side-katetere. En hvit, naturlig silketråd innføres i den sentrale delen og blodstrømmen re-etableres i 20 minutter. Etter avbrytelse av blodstrømmen ved sammenklemming fjernes tråden forsiktig og veies umiddelbart. Den gjennomsnittlige vekten av en fuktig silketråd er bestemt på forhånd.
Behandlingen utføres 48 timer, 24 timer og 2 timer før begynnelsen av blodstrømmen gjennom shunten, ved oral administrasjon av 200 mg/kg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen suspendert i 10 ml/kg av en 5% gummi arabicum-løsning, idet det til kontrollen administreres bare 5%ig gummi-arabicum-løsning.
Det ble således bestemt at den gjennomsnittlige trombevekten i begge grupper på 10 rotter var resp. 38,62 + 1,18 mg for kontrolldyrene og 25,00 + 6,42 mg for de behandlede dyrene (-35%). b) Vene- trombose- metode ved bruk av en metallspiral Denne metode er en tillempning av metoden ifølge Friedman & medarbeidere (Am. J. Physiol., 1960, 199, 770-774). En metallspiral (én massefyllings-innretning som anvendes av tannleger) oppdeles til riktig størrelse og innføres i den nedre vena cava hos rotter som er administrert oralt 200 mg/kg av testforbindelsen suspendert i 10 ml/kg av en 5%ig vandig gummi arabicum-løsning 48 timer, 24 timer og 2 timer tidligere.
5 timer senere fjernes metallspiralen sammen med den tromben den holder tilbake, tørkes forsiktig med suksessiv overstrykning med filtrerpapir og veies. Tromben fjernes så fra metallspiralen, som igjen tørkes og veies. Den gjennomsnittlige trombevekten oppnås således som forskjell: den er 3,4 + 0,4 mg for referanse-rottene (10 rotter) som fikk administrert bare gummi arabicum, og 2,1 + 0,3 mg for rottene (10 dyr) som var behandlet med den aktive
ingrediens fremstilt ifølge oppfinnelsen (-36%).
De toksikologiske og farmakologiske undersøkelsene som er gjengitt ovenfor gir bevis på den lave toksisiteten til forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og av dens utmerkete toleranse sammen med dens interessante anti-blodplate-aggregasjons- og anti-trombose-egenskaper, som gjør dem meget verdifull for terapeutiske formål i human- og veterinær-medisinen.
De terapeutiske preparatene kan sammensettes for "oral administrasjon som tabletter, belagte tabletter, kapsler, dråper, granuler eller sirup. De kan også sammensettes for rectal administrasjon som suppositorier og for parenteral administrasjon som injiserbare løsninger.
Hver doseringsenhet inneholder fordelaktig 0,010 g til 0,500 g av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, idet den daglige doseringsmengde varierer fra 0,025 til 1,50 g aktiv ingrediens avhengig av alderen til pasienten og hvor alvorlig den tilstanden som skal behandles er.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,3-c)-pyridin-2-on-derivat, med følgende strukturformel (I):og dens farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved: a) å nitrosere en forbindelse med formel' (II) : b) å hydrogenere det resulterende keto-oksim med den følgende formel (III) : c) å underkaste det resulterende hydrogenerte derivat med den følgende formel (IV):en syrebehandling for å gi det ønskede derivat med formel (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210926A FR2528848A1 (fr) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832164L NO832164L (no) | 1983-12-19 |
| NO159092B true NO159092B (no) | 1988-08-22 |
| NO159092C NO159092C (no) | 1988-11-30 |
Family
ID=9275281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832164A NO159092C (no) | 1982-06-16 | 1983-06-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt tieno-pyridin-derivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500534A (no) |
| EP (1) | EP0097079B1 (no) |
| JP (1) | JPS6041076B2 (no) |
| KR (1) | KR870000207B1 (no) |
| AT (1) | ATE22563T1 (no) |
| AU (1) | AU555855B2 (no) |
| CA (1) | CA1200551A (no) |
| CS (1) | CS235041B2 (no) |
| DD (1) | DD210051A5 (no) |
| DE (1) | DE3366558D1 (no) |
| DK (1) | DK267183A (no) |
| EG (1) | EG16053A (no) |
| ES (1) | ES523226A0 (no) |
| FI (1) | FI73217C (no) |
| FR (1) | FR2528848A1 (no) |
| GR (1) | GR78286B (no) |
| HU (1) | HU186330B (no) |
| IE (1) | IE55458B1 (no) |
| IL (1) | IL68916A (no) |
| NO (1) | NO159092C (no) |
| NZ (1) | NZ204584A (no) |
| OA (1) | OA07460A (no) |
| PH (1) | PH19864A (no) |
| PL (1) | PL139772B1 (no) |
| PT (1) | PT76872B (no) |
| SU (1) | SU1207394A3 (no) |
| YU (1) | YU43185B (no) |
| ZA (1) | ZA834088B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US5591457A (en) * | 1992-02-07 | 1997-01-07 | Vasogen Inc | Method of inhibiting the aggregation of blood platelets and stimulating the immune systems of a human |
| US6204058B1 (en) | 1992-02-07 | 2001-03-20 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| GB9617611D0 (en) * | 1996-08-22 | 1996-10-02 | Vasogen Inc | Treatment of autoimmune disease |
| US5980954A (en) | 1992-02-07 | 1999-11-09 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| US6669965B2 (en) | 1992-02-07 | 2003-12-30 | Vasogen Ireland Limited | Method of treating atherosclerosis |
| DE60135780D1 (de) * | 2000-12-25 | 2008-10-23 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Aspirin enthaltende medizinische zusammensetzungen |
| BR0212124A (pt) * | 2001-08-23 | 2004-07-20 | Immunivest Corp | Composições, métodos e aparelhos para conservar espécimes biológicos e amostras de sangue suspeitas de conter células tumorais circulantes, e, composição celular estabilizada |
| EP1903042A3 (en) * | 2006-09-22 | 2008-05-28 | Cadila Pharmaceuticals Limited | An improved process for hydrogenation of 5-(substituted Benzylidene) 2,4- Thiazolidine Dione compounds to give corresponding ( +/- ) 5- (substituted Benzyl ) 2,4-Thiazolidine Dione |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
-
1982
- 1982-06-16 FR FR8210926A patent/FR2528848A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-01 DE DE8383401110T patent/DE3366558D1/de not_active Expired
- 1983-06-01 AT AT83401110T patent/ATE22563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 EP EP83401110A patent/EP0097079B1/fr not_active Expired
- 1983-06-06 ZA ZA834088A patent/ZA834088B/xx unknown
- 1983-06-07 IL IL68916A patent/IL68916A/xx unknown
- 1983-06-08 AU AU15469/83A patent/AU555855B2/en not_active Ceased
- 1983-06-10 KR KR1019830002587A patent/KR870000207B1/ko active IP Right Grant
- 1983-06-10 EG EG368/83A patent/EG16053A/xx active
- 1983-06-10 DK DK267183A patent/DK267183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-13 GR GR71643A patent/GR78286B/el unknown
- 1983-06-13 OA OA58027A patent/OA07460A/xx unknown
- 1983-06-14 ES ES523226A patent/ES523226A0/es active Granted
- 1983-06-15 IE IE1407/83A patent/IE55458B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 SU SU833604954A patent/SU1207394A3/ru active
- 1983-06-15 HU HU832134A patent/HU186330B/hu unknown
- 1983-06-15 NO NO832164A patent/NO159092C/no unknown
- 1983-06-15 PT PT76872A patent/PT76872B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 NZ NZ204584A patent/NZ204584A/en unknown
- 1983-06-15 CA CA000430433A patent/CA1200551A/fr not_active Expired
- 1983-06-15 US US06/504,524 patent/US4500534A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-15 PL PL1983242534A patent/PL139772B1/pl unknown
- 1983-06-16 DD DD83252091A patent/DD210051A5/de unknown
- 1983-06-16 JP JP58108514A patent/JPS6041076B2/ja not_active Expired
- 1983-06-16 CS CS834367A patent/CS235041B2/cs unknown
- 1983-06-16 YU YU1333/83A patent/YU43185B/xx unknown
- 1983-06-16 FI FI832208A patent/FI73217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 PH PH27068A patent/PH19864A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0281459B1 (fr) | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| EP0099802B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| FR2615191A1 (fr) | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP1831228A1 (en) | Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors | |
| JPS6350354B2 (no) | ||
| NO159092B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt tieno-pyridin-derivat. | |
| EP0001115A2 (de) | 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel | |
| RU2081872C1 (ru) | Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения | |
| EP0178201A1 (fr) | Dérivés de furo [3,2-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2694553B2 (ja) | ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP1648891A1 (en) | Sulfonyldihydroimid- azopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| Taborsky et al. | Synthesis and preliminary pharmacology of some 1-methylindoles | |
| NO159273B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater. | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| EP0427605B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| EA001658B1 (ru) | Хиноксалиндионы | |
| GB1583590A (en) | Tricycle compounds | |
| SE452885B (sv) | 20,21-dinoreburnamenin-derivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| SU1114335A3 (ru) | Способ получени производных @ -карболин-3-карбоновой кислоты | |
| DE3014775C2 (no) | ||
| KR20140062471A (ko) | 알파 2 아드레날린 수용체의 조절물질로서의 n-(이미다졸리딘-2-일리덴)퀴놀린 유도체 | |
| FR2517678A1 (fr) | Derives oxygenes de diaza-3,7a cyclohepta (j,k) fluorenes, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2553772A1 (fr) | Derives de 2h-azeto(2,1-a)-isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant |