DE2811780A1 - Neue triazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue triazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
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-
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Description
KRAUS & WEISERT
PATENTANWÄLTE 281 178 Q
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR.-ING. ANN EKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE
IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-79 7078 ■ TELEX 05-212156 kpatd
1838 WK/rm
ALLEN & HANBURYS LIMITED London / England
Neue Triazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
809839/0877
Die Erfindung betrifft bestimmte heterocyclische Verbindungen
mit pharmakologischer Aktivität und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel und die Verwendung dieser Verbindungen für medizinische Behandlungszwecke.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Imidazo-[5,1-f]-1,2,4-triazine
und Derivate davon eine spasmoIytische Aktivität und eine
Hemmaktivität gegen cyclische Adenosin-Monophosphat- (cAMP) Phosphodiesterase besitzen. Sie sind daher besonders gut als
Bronchodilatoren für die Behandlung von Krankheiten geeignet, bei denen eine Konstriktion des Bronchialmuskels erfolgt, wie
z.B. Asthma und Bronchitis. Die Verbindungen können auch zur Behandlung von Lungenödemen und von Stau-Herzversagen sowie
für die topische Anwendung, beispielsweise bei der Behandlung von Hautkrankheiten, wie Psoriasis, geeignet sein.
Gegenstand der Erfindung sind Triazindsrivate der allgemeinen
Formel I:
(I)
Rn Ro
in der Z für eine Gruppe -KH-CH- oder -N=C- steht, wobei R2
ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
bedeutet, oder in der Z weiterhin für eine Gruppe
809833/0877
— ja —
-N=C- stehen kann und die Substituenten R-, R-, und Rr, die
gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom,
eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogengruppen
substituiert sein kann, oder eine gerade oder verzweigte Alkyl-
oder Alkenylgruppe, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe durch
eine Arylgruppe substituiert sein kann, welche Arylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-
oder Halogengruppen substituiert sein kann, stehen, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.
OH
Wenn Z für die Gruppe -N=C- steht, dann kann die Verbindung in ihrer tautomeren Form als ein Lactam (II) vorliegen. Auch solche
tautomeren Formen sollen unter den Rahmen dieser Erfindung fallen.
KJk
Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkyl" bezeichnet vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkenyl" soll vorzugsweise eine Gruppe mit 2 bis 6, insbesondere
3 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Aryl" bezeichnet vorzugsweise eine Phenylgruppe.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" bezeichnet vorzugsweise eine solche Gruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome
enthält. Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkoxy" be-
§09839/081?
i -
zeichnet vorzugsweise eine solche Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und die hierin verwendete Bezeichnung "Halogengruppen" bezeichnet vorzugsweise Fluor- oder Chlorgruppen.
Besonders bevorzugte Bedeutungen für die Gruppen R^ bis R^
sind wie folgt:
R1 bedeutet Viasserstoff, Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl
oder Isopropyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder Aralkyl, vorzugsweise Benzyl oder Phenäthyl,
Rp bedeutet Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise Methyl,
R, bedeutet Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder Aryl, vorzugsweise
Phenyl, und
R^ bedeutet Alkyl, vorzugsweise Methyl, Propyl oder Isobutyl,
oder Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopentyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind: 2,5-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on,
3,4-Dihydro-2,5-dimethyl-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin
und 3,4-Dihydro-7-(2-methylpropyl)-2,4,5-trimethylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin
sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.
Die spasmolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Fähigkeit dieser Verbindungen, den spontanen
Tonus einer isolierten Meerschweinchen-Trachea-Streifenzubereitung zu entspannen und die spasmogene Wirkung von Methacholin
umzukehren, gezeigt (R.F. Coburn und T. Tomita "Am. J. Physiol." 1973, 224, 1072 bis 1080). Beim anästhesierten
Meerschweinchen vermindern die Verbindungen den intratraehealen Druck (G.W. Lynn-James "J. Pharm. Pharmac." 1969, 21, 379
bis 386).
8G9839/Ö877
-X-
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die cAMP-Phosphodiesterase
zu hemmen, wurde anhand einer Enzymzubereitung aus menschlicher Lunge auf der Basis der Methode von
T.R. Russell, W.L. Terasaki und M.M. Appleman (1973) "J. Biol.
Chem.», 243, 1334 Ms 1340, gezeigt.
Weiterhin haben Verbindungen, bei denen Z für -NH-CH- steht,
den Vorteil, daß sie bei anästhesierten Meerschweinchen den intratrachealen Druck selektiv vermindern, ohne daß sie die
Herzgeschwindigkeit erhöhen. Sie zeigen auch dahingehend ein interessantes Wirkungsprofil, weil niedrige Konzentrationen
einen spasmolytischen Effekt bewirken, der von erhöhten intrazellulären Spiegeln von oAMP herrührt, wobei jedoch dieser
Effekt weder auf eine Stimulierung von ß-Adrenorezeptoren noch auf die Hemmung der cAMP-Phosphodiesterase zurückzuführen ist.
Die Hemmung der cAMP-Phosphodiesterase erfolgt bei erheblich höheren Konzentrationen, als diese zum Bewirken einer spasmolytischen
Wirkung erforderlich sind. Das Verhältnis der spasmolytischen Aktivität zu der Hemmaktivität gegenüber cAMP-Phosphodiesterase
ist daher hoch.
Die intrazellulären Spiegel von cAMP wurden auf der Basis der Methode von B.L. Brown, J.D.M. Albano, R.P. Ekins und A.M.
Scherzi ("Biochem. J." 1971, 121, 561 und 562) gemessen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig nach Methoden
hergestellt werden, die analog den in den GB-PS'en 1 400 999 und 1 457 853 beschriebenen Methoden sind.
Somit kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel
III, in der R^, R, und R^, die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem geeigneten Cyclodehydratisierungsmittel, das
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dazu imstande ist, bei den Reaktionsbedingungen gleichzeitig · eine N-Debenzylierung zu bewirken,. z.B. Phosphoroxychlorid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. von Dichloräthan, behandelt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel IV durch Entfernung der Benzylgruppe
beispielsweise durch eine Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators umgewandelt werden. Die Reaktion
von IV mit einem geeigneten Cyclodehydratisierungsmittel, wie Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäureester,
liefert sodann die gewünschte Verbindung II. Auch hier kann wiederum diese Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsmittels, wie z.B. von Dichloräthan durchgeführt werden.
CH2Ph
R.
CO R,.
(IV)
Zusätzlich zu den Synthesewegen, die in der GB-PS 1 400 999 beschrieben sind, kann die Verbindung der allgemeinen Formel
IV auch durch einen neuen Syntheseweg hergestellt v/erden, der nachfolgend unter Bezugnahme auf das angegebene Reaktionsschema beschrieben wird.
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. AS-
R4CONHCH(R„)COCOOAIk
(V)
NH
NHNI
(VII)
(IV)
(VII)
Bei diesem Verfahren wird ein a-Ketoester (V) mit einem geeigneten
Amidrazon (VIl) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umgesetzt. Das Amidrazon (VIl) wird zweckmäßig in situ
durch Behandlung des entsprechenden AmidinhydrοChlorids mit
Hydrazin erzeugt. Alternativ kann das Triazinon (IV) auch durch Behandlung des a-Ketoesters (V) mit einem geeigneten
Amidrazonhydrojodid, wiederum geeigneterweise in einem Lösungsmittel,
wie Äthanol, hergestellt werden. Bei einem weiteren Alternatiwerfahren kann der a-Ketoester zuerst in die entsprechende
Ketosäure (VI) umgewandelt werden, die sodann in das Triazinon (IV) überführt wird. Dieser neue Weg hat den
Vorteil, daß er weniger Stufen enthält als die oben beschriebenen Wege.
Der Ketoester (V) kann aus einer N-Acylaminosäure der Formel
RaCOHHCH(R-,)COOH hergestellt werden= Diese wird mit einem geeigneten
Säurechlorid, zweckmäßig einem Alkyloxalyl chlor id,
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7 -/16-
in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin
oder Picolin, bei den Bedingungen der Dakin-West-Reaktion -umgesetzt, wobei jedoch die isomeren Zwischenprodukte-Enolester
der Formel (VIII) und (IX) isoliert v/erden:
R4CONH
COOAIk
(VIII)
R4CONH
OCOCOOAIk
OCOCOOAIk
(IX)
COOAIk
Diese Ester können sodann mit einer milden Säure oder Base zu dem a-Ketoester der Formel (V) hydrolysiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der unten angegebenen Formel (X), in der Rp für ein Wasserstoffatom steht, können
durch Reduktion der Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind z.B. Diboran
oder komplexe Metalll^dride, wie Lithiumaluminiumhydrid und
Natriumdihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluisinat. Die Reaktion wird
in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Äther, Dimethoxyäthan oder Diglyme, und gewünsentenfalls unter Erhitzen
durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der unten angegebenen Formel
(XI)·,= bei denen Rp für ein Wasserstoff atom steht, können
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durch Dehydrierung der Verbindung (X), bei der R2 für Wasserstoff
steht, hergestellt v/erden. Die Dehydrierung kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie z.B. von Kaliumferricyanid,
oder durch Erhitzen mit Palladiumoxid auf Holzkohle in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem hochsiedenden
inerten Lösungsmittel, wie p-Cymol oder Decalin, durchgeführt werden.
(X) ι R. (χι)
Verbindungen der Formel (X), bei denen R2 für eine Alkylgruppe
steht, können zweckmäßig in der Weise hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (Xl), bei der R2 für Wasserstoff
steht, mit einem Hetallalkyl, wie Lithiumalkyl, oder einem
Grignard-Reagens, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther
oder Tetrahydrofuran, umgesetzt wird. Die Dehydrierung der Verbindungen (X), bei denen R2 für Alkyl steht, bei
den oben angegebenen Bedingungen liefert die entsprechende Verbindung (XI), bei der R2 für Alkyl steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Human- oder der Veterinärmedizin.für therapeutische und
prophylaktische Zwecke formuliert werden. Sie können gewünschtenfalls
in Form ihrer physiologisch annehmbaren Salze, insbesondere der Säureadditionssalze, verwendet werden. Bevorzugte
Salze sind z.B. das Hydrochlorid, Sulfat, Maleat, Tartrat etc. Solche Verbindungen können in herkömmlicher Weise
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unter Zuhilfenahme von Trägern oder Exzipientien und'Formulierungsmitteln,
wie erforderlich, und mit oder ohne ergänzende Arzneimittel konfektioniert werden. Die Zubereitungen sind
z.B. feste oder flüssige Zubereitungen für die orale Verwendung, Suppositorien oder injizierbare Zubereitungen oder Formen,
die für die Verabreichung durch Inhalation geeignet sind. Geeignete orale Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten.
Injizierbare Zubereitungen können mit physiologisch annehmbaren Trägern und Mitteln als Lösungen, Suspensionen oder als
Trockenprodukte für die Rekonstitution vor dem Gebrauch formuliert werden. Für die Verabreichung durch Inhalation werden
die Verbindungen gemäß der Erfindung zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays aus einer Druckpackung oder einem Zerstäuber oder
als Patrone, aus der die pulverförmige Zusammensetzung mit einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann, zur Verfügung
gestellt. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit durch ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge bestimmt
werden. Eine typische Dosis für die Behandlung von Asthma bei ■ Menschen ist 1 bis 1200 mg, je nach dem Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit Verbindungen formuliert werden, die eine stimulierende Aktivität
auf ß-Adrenorezeptoren haben, v/ie z.B..Salbutamol, Isoprenalin,
Clenbuterol, Procaterol und Terbutalin etc.- Die Zurverfügungstellung von Arzneimitteln, die als Wirkstoffe
eine Verbindung gemäß der Erfindung und ein ß-Adrenorezeptor-Stimulans,
insbesondere Salbutamol, enthalten, stellt einen wichtigen Gesichtspunkt der Erfindung dar.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Beispiele 1, 2 und 3 beschreiben die Herstellung der Zwischenprodukte
und sie zeigen den neuen oben beschriebenen Herstellungsweg.
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- ys -
(1) Äthyl-3-isovaleramido-2-oxo-butyrat
Äthyloxalylchlorid (212 g) wurde tropfenweise unter Rühren
zu einer Lösung von Isovalerylalanin (136 g) und Pyridin (186,5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 ml) mit einer genügenden
Geschwindigkeit gegeben, daß ein Rückflüssen initiiert wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde 5 h gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (1000
ml) behandelt und mit Äthylacetat (4 χ 400 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 x
200 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat).
Durch Entfernung des Lösungsmittels wurde ein gelber Sirup erhalten, der mit Benzol (2 χ 200 ml) verdampft wurde, wodurch
die isomeren Enolester der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
Diese wurden in absolutem Äthanol (400 ml) aufgelöst und in
Gegenwart von Natriumbicarbonat (70 g) 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Natriumbicarbonat abfiltriert
und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Äthylacetat (500 ml) aufgenommen
und mit Wasser (4 χ 100 ml) gewaschen. Die getrocknete (wasserfreies Natriumsulfat) Äthylacetatphase wurde im Vakuum
eingedampft, wodurch roher cc-Ketoester als goldfarbener
Sirup, 147 g, erhalten wurde.
(2) In ähnlicher Weise wurde Äthyl-3-cyclopentancarboxamido-2-oxobutyrat
als Öl aus N-(Cyclopentylcarbonyl)-alanin (5,55 g) hergestellt. Das Öl wurde direkt in der nächsten
Stufe verwendet.
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(3) In ähnlicher iieise wurde Äthyl-3-butyramido-2-oxo-3-phenylpropionat
(7,6 g) als Öl aus Butyryl~a~phenylglycin (22,1 g) hergestellt.
(1) 6- (1 -Isovaleramidoäthyl) -3-.(1 -methyläthyl) -1,214-triazin-5(4H)-on
Isobutyrylamidinhydrochlorid (4,5 g) wurde in absolutem Äthanol
(25 ml) gelöst und die Lösung wurde in Eis- abgekühlt. Hydrazinhydrat
(1,84 g) in absolutem Äthanol (5 ml) wurde tropfenweise (25 min) unter Rühren zugesetzt. Nach beendigter Zugabe
wurde weitere 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Lösung von Äthyl-3-isovaleramido-2-oxobutyrat (8t45 g)
in absolutem Äthanol (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 26 h auf 50 bis 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde
im Vakuum konzentriert, mit Äthylacetat verrührt und das resultierende kristalline Triazinon wurde durch Filtration gesammelt,
gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Äthylacetatlösung wurde konzentriert und auf eine Säule von
Silicagel aufgebracht. Die Elution mit Äthylacetat, welches 2 bis 5% Äthanol enthielt, lieferte eine weitere Menge des
Triazinons. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, 1,72 g, Fp 203 bis 2050C.
(2) In ähnlicher Weise wurde 3-Benzyl-6-(1-isovaleramidoäthyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-on,
10 g, Fp 190 bis 193°C (aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend von Phenylacetamidinhydrochlorid
(29,5 g) und Äthyl-3~isovaleramido-2-oxobutyrat (42,1 g), hergestellt.
(3) In ähnlicher Weise wurde 6-(1-Cyclopentancarboxamidoäthyl)-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on,
1,02 g, Fp 211 bis
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214° C (aus Äthylacetat), ausgehend von Acetamidinhydrochlorid
(1,89 g) und Äthyl-3-cyclopentancarboxamido-2-oxobutyrat, hergestellt.
(4) In ähnlicher Weise wurde 6-(1-Isovaleramidoäthyl)-1,2,4-triazin-5-(4H)-on
(12,0 g) [das Hydrochlorid hatte einen Fp von 167 "bis 1690C (aus Äthanol/Äthylacetat)], ausgehend von
Formamidinacetat (41,75 g) und Äthyl-3-isovaleramido-2-oxobutyrat (127,4 g), hergestellt.
(5) In ähnlicher Weise wurde 6-(1-Butyramidoäthyl)-3-äthyl-1,2,4-triaz'in-5(4H)-on,
15,4 g, Fp 174 bis 177°C (aus Äthanol), ausgehend von Propionamidinhydrochlorid (48,8 g) und Äthyl-3-butyramido-2-oxobutyrat
(96,8 g), hergestellt.
(6) In ähnlicher Weise wurde 3-Benzyl-6-(1-butyramidoäthyl)~ 1,2,4-triazin-5(4H)-on, 7,21 g, Fp 175,5 bis 177°C ( aus Äthanol),
ausgehend von Phenacetamidinhydrochlorid (40,26 g) und Äthyl-3-butyramido-2-oxobutyrat (69,5 g), hergestellt.
(7) In ähnlicher Weise wurde 6-(1-Butyrainidoäthyl)-3-(2-phenyläthyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-on,
5,56 g, Fp 201 bis 201,50C (aus Äthanol), ausgehend von 3-Phenylpropionamidinhydrochlorid
(12,27 g) und Äthyl-3-butyramido-2-oxobutyrat (25 g), hergestellt.
(8) In ähnlicher Weise wurde 6-Butylamidobenzyl~3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(1,36 g), Fp 210 bis 212°C (aus Äthylacetat), ausgehend von Acetamidinhydrochlorid (2,66 g) und
Äthyl-3-butyramido-2-oxo-3-phenylpropionat (7,8 g), hergestellt.
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- 1-3- -
(1) 6-(1-Butyramidoäthyl)-3-methvl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
Acetamidrazonhydrojodid (6,63 g) wurde mit Äthyl-3-butyramido-2-oxobutyrat
(7,01 g) in absolutem Äthanol (40 ml) 50 min bei 800C umgesetzt. Die dunkelrote Lösung vmrde zu einem viskosen
Öl konzentriert, das mit Äthylacetat verrührt wurde, wodurch das Triazinon als gelber Feststoff (1,65 g) erhalten
wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und auf Silicagel chromatography
er t. Die Fraktionen, die mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) eluiert worden waren, ergaben eine zweite Ausbeutemenge
(0,31 g). Die zwei Ausbeutemengen wurden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch ein Material, Fp 235
bis 237,50C, 1,69 g, erhalten wurde.
(2) In ähnlicher ¥eise wurde 6-(1-Isovaleramidoäthyl)-3-phenyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on,
6,2 g, Fp 236 bis 233°C, aus Benzamidrazonhydrojodid (26,4 g) und Äthyl-3-isovaleramido-2-oxobutyrat
(22,9 g) hergestellt.
(1) 2-(1-Methyläthyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo-[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on-hydrochlorid
■
6-(1-Isovaleramidoäthyl)-3-(1-methyläthyl)-1,2,4-triazin-5(4H) ·
on (1,55 g) wurde unter Pöihren zu Polyphosphorsäure (15 g)
bei 1500C gegeben. Nach vollständiger Auflösung des zugesetzten
Triazinonderivats wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang bei 1500C unter gelegentlichem Rühren gehalten. Das abgekühlte
Reaktionsgemisch wurde sodann zu Eiswasser gegeben und die Lgsung wurde mit 8^iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
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auf einen .pH-Wert von 7,5 eingestellt. Das ausgefällte Produkt
wurde durch Filtration gesammelt und aus Äther umkristallisiert,
wodurch 0,81 g Produkt, Fp 135 Ms 137°C, erhalten wurden. Das Produkt wurde in das Hydro chloridsalz, Fp
208 bis 2110C (aus Äthanol/Äthylacetat) umgewandelt.
(2) In ähnlicher Weise wurde 5-Methyl-2-phenyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on,
0,4 g, Fp 253 "bis 255°C (aus Äthylacetat), ausgehend von 6-(i-Isovaleramido)-äthyl-3-phenyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(0,7 g), hergestellt.
(3) In ähnlicher Weise wurde 2-Methyl-5-phenyl-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on,
(0,26 g), Fp 190 bis 191°C (aus Äthylacetat), ausgehend von 6-Butyramidobenzyl-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(0,70 g), hergestellt.
(4) In ähnlicher Weise wurde 2-Benzyl-5-methyl-7-(2-methylprop3'l)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on
(1,26 g), Fp 164 bis 1650C (aus Äthylacetat) (das Hydrochlorid hatte einen
Fp von 236,5 bis 24O0C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend
von 3-Benzyl-6-(1-isovaleramidoäthyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(2,0 g), hergestellt.
(5) In ähnlicher Weise wurde 7-Cyclopentyl-2,5-dimethylimidazo[5,1-f]-triazin-4(3H)-on,
0,4 g, Fp 208 bis 2100C (aus Äthylacetat) (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 272
bis 274°C aus Äthanol), ausgehend von 6-(1-Cyclopentancarboxamidoäthyl)-3-methyltriazin-5(4H)-on
(0,7 g), hergestellt.
(6) In ähnlicher Weise wurde 5-Methyl~7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on,
0,12 g, Fp 227 bis 2290C (aus Äther) (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von
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184 bis 186°C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend von 6-(i-Isovaleramidoäthyl)-1,2,4-triazin-5(4H'-on
(0,4 g), hergestellt.
(7) In ähnlicher Weise wurde Z-Ä
dazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on, 4,6 g, Fp 215 Ms 217°C (aus Äthylacetat) (das Hydrochlorid hatte einen Fp von 212 Ms 213°C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend von 6-(1-Butyramidoäthyl )-3-ätliy 1-1 ,2,4- triazin-5(4H) -on (11,9 g), herge
dazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on, 4,6 g, Fp 215 Ms 217°C (aus Äthylacetat) (das Hydrochlorid hatte einen Fp von 212 Ms 213°C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend von 6-(1-Butyramidoäthyl )-3-ätliy 1-1 ,2,4- triazin-5(4H) -on (11,9 g), herge
(8) In ähnlicher Weise wurde 2-Benzyl-5-methyl-7-propylirai~
dazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on, 5,14 g, Fp 156 Ms 157°C
(aus Äthylacetat) (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 247,5 bis 249,5°C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend von 2-Benzyl-6-(1-butyramidoäthyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(^ 45 g), hergestellt.
(9) In ähnlicher Weise wurde 2-(2-Phenyläthyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on,
8,78 g, Fp 156 bis 159,5°C (aus Äthylacetat) (das Hydrochloridsalz hatte
einen Fp von 198,5 bis 200,50C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend
von 6-(1-Butyramidoäthyl)-3-(2-phenyläthyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(13,22 g), hergestellt.
2,5-Dimethyl-7-isobutylimidazo (5 ,1-f1-1,2,4-triazin-4(3H)-on
(a) 6-(1-Isovaleramidoäthyl)-3-methyl-1,2.,4-triazin-5(4H)-on
Hydrazinhydrat (100%, 78 ml, 80 g) in absolutem Äthanol (40 ml)
wurde unter Rühren im Verlauf von 15 min zu einer Lösung von
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- ye -
Acetamidinhydrochlorid (151 g) in absolutem Äthanol (1200 ml)
auf 5°C abgekühlt gegeben. Das Gemisch wurde weitere 10 min lang gerührt, sodann wurde Äthyl-3-isovaleramido-2-oxobutyrat
[hergestellt durch Hydrolyse der Enolester (535 g) wie im Beispiel 1(1)] in absolutem Äthanol (200 ml) zugesetzt und
es wurde 20 h lang unter Rühren auf 70 bis 800C erhitzt. Nach
dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde das Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert
und mit Äthylacetat (250 ml) verdünnt, um das Triazinon (94,0 g) auszufällen. Das Filtrat lieferte beim Stehenlassen eine
zweite Ausbeutemenge (6,7 g). Zwei Umkristallisationen aus Äthanol lieferten eine Probe mit einem Fp von 224 bis 226°C.
(b) 2,5-Dimethyl-7-iso butylimidazo |'5,1 -f ]-1,2,4-triazin-4(3H)-on
6-(1~Isovaleramidoäthyl)-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(91,6 g) wurde portionsweise unter Rühren zu Polyphosphorsäure (800 g) gegeben, die auf 1500C erhitzt worden war. Alle
Feststoffe lösten sich in etwa 15 min auf und das Gemisch wurde sodann auf 1000C abgekühlt und auf Eiswasser (3 1)
gegossen. Die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 7 gebracht und das Imidazotriazinon
fiel aus und wurde gesammelt. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (3 1) extrahiert, wodurch eine zweite Ausbeutemenge
erhalten wurde, die mit der ersten Ausbeutemenge kombiniert wurde und aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Auf diese
Weise wurden weiße Nadeln, Fp 186 bis 1880C, 53,1 g, erhalten.
Das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 227 bis 229°C aus Äthylacetat/Äthanol.
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2 f 5-Dimethyl-7-propylimidazo f5,1-f1-1,2,4-triazin-4(3H)-on
Ein Gemisch aus 6-(1-Butyramido)-äthyl-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(1,47 g) und Phosphoroxychlorid (5 ml) in 1,2-Dichloräthan
(40 ml) wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde
mit 2N-Natriumcarbonat (50 ml) und Äthylacetat (30 ml) versetzt.
Das Gemisch wurde heftig gerührt, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Die organische Schicht wurde abgetrennt und
die wäßrige Lösung wurde weiter mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden sodann kombiniert und getrocknet.
Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Imidazotriazinon als grauweißen Peststoff (1,30 g). Die Umkristallisation
aus Äthylacetat lieferte eine Probe, Fp 229,5 bis 2340C,
1,03 g.
(1) 2,5,7-Trimethylimidazoί 5,1-f1-1,2,4-triazin-4(3H)-on
(a) 2T5-Dihydro-3,g-dimethyl-5~oxo-1,2?4-triazin-6-essigsäure-äthylester
Hydrazinhydrat (100%, 78 ml) wurde tropfenweise unter Rühren
zu einer Lösung von Acetamidinhydrochlorid (151 g) in absolutem Äthanol (1,2 1) gegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis
-2°C gehalten wurde. Die Zugabe war nach 15 min vollständig.
Das Gemisch wurde weitere 15 min lang gerührt und sodann wurde das Kühlbad entfernt. Diäthyloxalopropionat (322,5 g)
wurde zugesetzt und die Temperatur stieg auf 300C an. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min lang und sodann
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5 1/2 h lang bei 8O°C erhitzt. Die dunkelgelbe Lösung wurde
abgekühlt, zur Entfernung von Ammoniumchlorid filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde in kaltes Wasser (1 1)
aufgenommen und der gelbe Feststoff, der sich abschied, wurde
durch Filtration entfernt und verworfen. Das Filtrat wurde mit Cyclohexan, um unverändertes Diäthyloxalopropionat zu
entfernen, und sodann kontinuierlich 46 h lang mit Äthylacetat (7 χ 200 ml) extrahiert, wodurch ein Öl erhalten wurde,
das beim Verrühren mit Äther das Triazinon als hellgelben Feststoff, 118,4 g, Fp 127,5 bis 129°C (aus Äthylacetat/Cyclohexan)
lieferte.
(b) 2-Benzyl-2,5-dihydro-3 ,a-dimethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-6-essigsäure-äthylester
Benzylchlorid (4,0 g), Natriumiodid (4,73 g), 2,5-Dihydro-3,ocdimethyl-5~oxo-1,2,4-triazin-6-essigsäure~äthylester
(6,3 g) und feingepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat (4,34 g) wurden miteinander in Äthylmethylketon (300 ml) unter Erhitzen
am Rückfluß 2 1/3 h lang verrührt. Die Lösung wurde filtriert, um anorganisches Material zu entfernen, und zu einem Öl konzentriert.
Dieses wurde in Äthylacetat (400 ml) aufgenommen und die Lösung wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und getrocknet.
Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das sich beim Verrühren mit Äther und Cyclohexan verfestigte.
Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Äther lieferte das benzylierte Triazinon in Form von Prismen, 4,74 g, Fp 94,5 bis
98°C.
(c) 2-Benzyl-2,5-dihydro-3,a-dimethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-6-essigsäure-hydrazid
2-Benzyl~2,5-dihydro-3, oc-dimethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-6-essigsäure-äthylester
(60,0 g) wurde in Methanol (6OQ ml) auf-
ο ι q r
O ν w /
genommen und die in Eis gekühlte Lösung wurde mit Hydrazinhydrat (200 nl) behandelt, das tropfenweise unter Rühren im
Verlauf von 10 min zugesetzt wurde. Die Lösung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur geha.lten und sodann zu einer gelben
kristallinen Masse konzentriert. Durch azeotrope Destillation mit Toluol wurden Restmengen des Hydrazins entfernt. Die
Uinkristallisation aus Isopropanol lieferte das Hydrazid als Nadeln, 19,79 g, Fp 171 bis 174°C.
(d) 6-(1-Aminomethyl)-2-benzyl-5-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
Natriumnitrit (1,29 g) in ¥asser (25 Eil) wurde zu einer gerührten
Lösung von 2-Benzyl-2,5-dihydro-3,a-dimethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-6-essigsäure-hydrazid
(5,0 g) in konzentrierter Salzsäure (3,3 ml) und Wasser (75 ml) gegeben, wobei die Temperatur
bei -1 bis -2°C gehalten wurde. Das Azid schied sich als weißer Feststoff ab, der rasch zu einem dicken Gummi wurde.
Konzentrierte Salzsäure (5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde im Verlauf von 30 min auf 650C erhitzt und bei
dieser Temperatur 2 h lang belassen. Während dieser Periode löste sich der Gummi allmählich zu einer klaren gelben Lösung
auf. Die Lösung wurde abgekühlt und durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von -S gebracht. Wasser wurde
durch Drehverdampfen entfernt und der zurückgebliebene Feststoff wurde mit siedendem Isopropanol (6 χ 100 ml) extrahiert.
Der Extrakt wurde filtriert und konzentriert, wodurch das Amin als Gummi (4,37 g) erhalten wurde, der nicht kristallisierte.
(e) (1) 6-(1-Acetamidoäthyl)-2-benzyl-3-methyl-1,2,4-triazin-
5(4H)-on
Trockenes Dioxan (30 ml) wurde zu 6-(1-Aminomethyl)-2-benzyl-
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- -20
3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on (4,34 g) gegeben und die trübe
Suspension v/urde unter Rühren bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid
(1,9 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h lang gerührt und sodann zu einem braunen Feststoff konzentriert.
Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther lieferte das Acetamid, 3,1 g, Fp 196 bis 203°C.
(2) In ähnlicher Weise vmrde 2-Benzyl-6-(1-butyramidoäthyl)-3-methyl~1,2,4-triazin-5(4E)-on,
6,55 g, Fp 168 bis 169°C (aus Äthylacetat) durch Acylierung von 6-(1-Aminomethyl)~2-benzyl-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(8,66 g) mit Buttersäureanhydrid hergestellt.
(f) (1) 2,5,7-TrimethylimidazoΓ 5 , 1-f1-1,2,4-triazin-4(3H)-on
Phosphoroxychlorid (5 ml) wurde zu einer trüben Lösung von
6-(1-Acetamidoäthyl)-2-benzyl-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(1,5 g) in 1,2-Dichloräthan (25 ml) gegeben. Es erfolgte eine
leicht exotherme Reaktion und die Lösung verdunkelte sich. Ein dunkelgelber Gummi schied sich ab. Das Gemisch wurde
10 min lang zum Sieden erhitzt und sodann 10 min an: Rückfluß
gekocht. Während dieser Periode löste sich der Gummi unter Erhalt einer dunkelgelben Lösung auf, die abgekühlt und auf
Eiswasser (50 ml) gegeben v/urde. Die wäßrige Schicht wurde mit IJatriumbicarbonat alkalisch gemacht und das Gemisch wurde mit
Äthylacetat (2 χ 100 ml, 8 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte
wurden getrocknet und die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Iraidazotriazinon als lederfarbenen Feststoff, 0,57 g,
Fp 322. bis 323°C (aus Äthanol).
(2) In ähnlicher Weise v/urde 2,5-Dimethyl~7-propylimidazo-[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on,
0,43 g, Fp 232 bis 2360C (aus Äthylacetat), ausgehend von 2-Benzyl-6-(1-butyroamido-
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- ,21 -
äthyl)-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on (1,5 g), hergestellt.
Beispiel 8
O) 5,4-Dihydro-2,5-dimethyl-7-isobutylimidazo |'5,1 -f 1-1,2,4-triazin-maleat,
Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g) wurde in Portionen unter Rühren
zu wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) unter Stickstoff gegeben. Eine Lösung von 2,5-Dimethyl-7-isobutylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on
(5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde
16 h lang gerührt und mäßig am Rückfluß erhitzt.
Nach dein Abkühlen auf Raumtemperatur wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid
durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (2,3 ml), 15?aiger Natriumhydroxidlösung (2,3 ml) und
schließlich Wasser (6,9 ml) zerstört.
Die resultierende Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert
und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das sich beim Stehenlassen kristallisierte.
Die weißen Kristalle wurden filtriert, aus Äthylacetat umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, wodurch 3,9 g Produkt,
Fp 165 bis 168°C, erhalten wurden.
Diese Base wurde in einem Gemisch aus trockenem Äther/Äthylacetat/Spuren
Äthanol (ca. 50 ml Gesamtvolumen) aufgelöst und zu einer v/armen Lösung von Maleinsäure (1,2 g) in trockenem
Äther/Äthylacetat (50 ml) gegeben. Die gebildete Suspension
wurde auf ca. 70 ml eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die weißen Kristalle wurden abfiltriert und aus
Isopropanol/trockenem Äther umkristallisiert, wodurch 2,0 g, Fp 145 bis 148°C, erhalten wurden.
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(2) In ähnlicher Weise wurde 3,4-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin,
0,22 g, Fp 146,5 bis 149°C (aus Äther), ausgehend von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f}triazin-4(3H)-on
(1,3 g) in 1,2-Dimethoxyäthan, hergestellt.
(3) In ähnlicher Weise wurde 3,4-Dihydro-2~äthyl-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f]~1,2,4-triazin,
1,03 g, Fp 115 Ms 1170C (aus Äthylacetat) (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von
234 bis 235°C aus Äthanpl/Äthylacetat), ausgehend von 2-Äthyl-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2j4-triazin-4(3H)-on
(3,49 g) in 1,2-Dimethoxyäthan, hergestellt.
(4) In ähnlicher Weise wurde 3,4-Dihydro-5-methyl~2~(2-phenyläthyl)-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin,
1,81 g, Fp 115 bis 116,5°C (aus Äther) (das Hydrochloridsalz hatte einen
Fp von 171 bis 171,5°C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend
von 5-Methyl-2-(2-phenyläthyl)-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on
(2,0 g) in 1,2-Dimethoxyäthyn, hergestellt.
(5) In ähnlicher Weise wurde 3,4-Dihydro-2,5,7-trimethylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin,
0,89 g, Fp 250 bis 252°C (aus Äthylacetat) (das Maleatsalz hatte einen Fp von 178 bis 1800C
aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend von 2,5,7-Trimethylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(3H)-on
(1,07 g) in 1,2-Dimethoxyäthan, hergestellt.
(1) 2,5-Diiaethyl-7- (2-methylpropyl) -imidazo (5 ,1 -f ]-1,2,4-triazin-maleat
3,4-Dihydro-2,5~dimethyl-7-isobutylimidao[5,1-f]-1,2,4-triazin
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(1,5 g) wurde unter Rückfluß in p-Cymol (100 ml) mit Λ0% Palladiumoxid
auf Holzkohle (2,35 g) 4 Ii lang erhitzt. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und der Katalysator wurde mit Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwässer wurden mit 2N-SaIzsäure (5 x 75 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Äthylacetat
(3 x 75 ml) gewaschen und mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die sich abscheidende ölige Schicht wurde
in Äthylacetat (3 x 75 ml) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein
oranges Öl (1,8 g). Dieses Material wurde auf Silicagel (29 g) absorbiert und mit Äthylacetat eluiert, wodurch das Produkt
als Gummi (1,0 g) erhalten wurde.
Dieses Material wurde in wasserfreiem Äther (20 ml) aufgenommen und tropfenweise unterRühren zu einer Lösung von Maleinsäure
(0,7 g) in wasserfreiem Äther (50 ml) gegeben. Das orange Öl, das sich abschied, kristallisierte langsam. Zwei Umkristallisationen
aus trockenem Äther/Äthylacetat lieferten das Monohydratmaleatsalz (0,68 g), Fp 100 bis 103°C.
(2) In ähnlicher Weise wurde 2-Benzyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin,
0,2 g, Fp 72,5 bis 74°C (sublimiert), ausgehend von 2-Benzyl-3,4-dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin
(0,95 g), hergestellt.
(3) In ähnlicher Weise wurde 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-methyläthyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin
als Öl, 0,68 g, [ das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 144 bis 146°C (Zers.)
•us Äthanol/Äthylacetat], ausgehend von 3,4-Dihydro-5-methyl-2-(1-methyläthyl)-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin
(1,5 g), hergestellt.
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3 , 4-Dihvdro-2,5-dimethvl-7-pr opylimidazo (5 ,1 -f 1-1,2,4-triazinhydrοChlorid
.
(a) Äthyl-3-butyramido-2-oxobutyrat
Äthyloxalylchlorid (409,5 g) wurde tropfenweise unter Rühren
zu einer Lösung von Butyrylalanin (233,5 g), wasserfreiem Fyridin (355,5 g) und 4-Dimethylaminopyridin (6 g) in wasserfreiem
Tetrahydrofuran (1 1) mit einer genügenden Geschwindigkeit gegeben, daß das Rückflüssen gestartet wurde. Das Gemisch
wurde 1 1/2 h lang so erhitzt, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wurde, sodann abgekühlt, mit Wasser (11)
verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (2 χ 250 ml) gewaschen und getrocknet
(wasserfreies Natriumsulfat). Die Entfernung des Lösungsmittels
lieferte ein Gemisch von Enolestern als oranger Sirup. Dieses Material enthielt polare Verunreinigungen, die durch
Säulenchromatographie in zwei Ansätzen entfernt wurden. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel (2 χ 700 g) absorbiert und mit
Cyclohexan/lthylacetat (3:1) eluiert, wodurch die gereinigten Enolester (293 g) erhalten wurden.
Dieses Material wurde in absolutem Äthanol (270 ml) aufgelöst und in Gegenwart von Natriumbicarbonat (66 g) 2 1/2 h lang
am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Natriumbicarbonat wurde durch Filtration entfernt. Das FiItrat
wurde konzentriert, wodurch der a-Ketoester als goldgelber
Sirup erhalten wurde, der direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
(b) 6-(1-Butyramido)-äthyl-3-methyl-i.2,4-triazin-5(4H)-on
Zu einer eiskalten Lösung von Acetamidinhydrochlorid (66,2 g)
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- 25 -
in.absolutem Äthanol (600 ml) wurde langsam zu einer Lösung
von Hydrazinhydrat (35 g) in absolutem Äthanol (20 ml) im Verlauf von 20 min gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde
weitere 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Äthyl-3-butyramido-2-oxobutyrat (151 g) in absolutem Äthanol
(100 ml) wurde hierauf zugefügt und das Gemisch wurde unter Rühren 20 h lang auf 65 bis 700C erhitzt. Das ausgefällte Ammoniumchlorid
wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch das Triazinon sich abschied. Äthylacetat
(ca. 300 ml) wurde zugesetzt, um die Ausfällung zu unterstützen. Der Feststoff wurde gesammelt. Das Filtrat wurde
sodann konzentriert, wodurch eine zweite Ausbeutemenge erhalten wurde, die mit der ersten Menge kombiniert wurde. Das Produkt
wurde aus Äthanol, 28,6 g, umkristallisiert. Eine weitere Umkristallisation aus Äthanol lieferte eine Analysenprobe,
Fp 235 bis 2370C.
(c) 2,5-Dimethyl-7-propylimidazoi5,1-f1-1,2,4-triazin-4(3EEl·
on
6-(1-Butyramido)-äthyl-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on (21,8 g)
wurde portionsweise zu Polyphosphorsäure (220 g) bei 16O°C gegeben.
Nachdem sich alle Feststoffe aufgelöst hatten, wurde das Gemisch 1 h lang unter gelegentlichem Rühren bei 1000C erhitzt,
sodann abgekühlt und auf Eiswasser (ca 1 1) gegossen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 8?&Lger Natriumbicarbonatlösung
auf ca. 7,5 eingestellt und das ausgefällte Imidazotriazinon wurde gesammelt, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Die Extraktion des Filtrats mit Äthylacetat lieferte eine zweite Ausbeutemenge, die ebenfalls aus Äthylacetat
umkristallisiert wurde. Gesamtausbeute; 16,2 g, Fp
228 bis 231°C.
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- 26 -
Die Base (1,33 g) wurde in der Minimalmenge absolutem Äthanol aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt,
bis der pH-Wert 1 bis 2 betrug. Trockenäther wurde hierauf zugefügt, bis die Ausfällung aufhörte. Das Hydrochlorid wurde
gesammelt und zweimal aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, Fp 254 bis 258°C, 0,79 g.
(d) 3,4-Dihydro-2,5-dimethyl-7--proT>ylimidazoί 5,1-f1-1,2,4-triazin-hydro chlorid
Lithiumaluminiumhydrid (5,5 g) wurde portionsweise unter Stickstoff
zu einer Suspension von 2,5-Dimethyl-7-propyliraidazo-[5,1-f
]-1,2,4-triazin-4(3H)-on (16,6 g) in trockenem Dimethoxyäthan (450 ml) gegeben. Die Zugabe war nach 20 min vollständig.
Das Gemisch wurde 2 h am Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und nacheinander mit V/asser (10 ml), 2N-Natriumhydroxid
(15 ml) und Wasser (10 ml) behandelt. Der kernförmige Niederschlag
von Aluminiumsalzen wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im "Vakuum konzentriert. Der teilweise kristalline Rückstand
wurde in Äthylacetat (200 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat).
Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Dihydro imidazotriazin. Die zweimalige Umkristallisation aus
Äthylacetat lieferte weiße Kristalle, Fp 143 bis 149°C (Zers.), 11,4g.
Ein Teil der Base (11,1 g) wurde in absolutem Äthanol (ca. 25 ml) aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt,
bis der pH-Wert der Lösung 2 war. Trockener Äther (ca. 100 ml) wurde zugesetzt, bis die Ausfällung aufhörte.
Der Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert,
wodurch das Hydrochloridsalz, Fp 251 bis 255°C, 9,7 g, erhalten wurde.
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-ZT-
(1) 3.4-Dihydro-7- ( 2-methylpropyl )-2,4, 5-trimethylimidazof 5,1 -f Vl,2,4-triazin
Eine ätherische Lösung (89 ml) von Methylmagnesiumjodid [hergestellt
aus Methyljodid (3,56 g) und Magnesiumspänen (0,6 g)] wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 2,5-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin
(2,5 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit wäßrigem Ammoniumchlorid versetzt, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst
hatte. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen
Schichten wurden kombiniert und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte
einen orangen Feststoff. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Äther ergab das Addukt als cremefarbenen Feststoff, Fp
164 bis 167°C, 1,63 g.
Die Base (1,63 g) wurde in wasserfreiem Äther (200 ml) aufgelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit
ätherischem Chlorwasserstoff tropfenweise unter Rühren behandelt, bis die Ausfällung aufhörte. Das Hydrochlorid wurde
gesammelt und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, wodurch ein Material mit einem Fp von 198 bis 201,50C erhalten
wurde. Eine zweite Umkristallisation lieferte ein Material mit einem Fp von 199 bis 2060C (Zers.), 1/tf g.
(2) In ähnlicher Weise wurde 3,4-Dihydro-2,4,5-trimethyl-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin,
1,31 g, Fp 175 bis 179°C (aus Äthylacetat) (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von
224 bis 2270C aus Äthanol/Äthylacetat), ausgehend von 2,5-Dimethyl-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin
(1,90 g)f" erhalten.
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2,5-Dimethyl-7-propylimidazoί 5,1-f1-1,2,4-triazin
10% Palladiumoxid auf Holzkohle (2,2 g) wurden in einer Lösung
von 3,4-ϋϋιγαΓθ-2,5-α^6ΐ1ιγ1-7-ρΓορ7ΐ1ΐηχα3ζο[5,1-ί]-1,2,4-triazin
(1,00 g) in p~Cymol (100 ml) suspendiert und das Gemisch wurde 6 h lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde abgekühlt und der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt. Es wurde gründlich
mit heißem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert und mit 2N-Salzsäure (2 χ 75 ml) extrahiert.
Der Extrakt wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht und mit Äther (3 x
ml) extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat)
und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel absorbiert. Die Elution mit Äthylacetat lieferte das Imidazo
triazin als Feststoff (0,56 g), der bei 50 bis 52°C/0,02 mm Hg zu zitronengelben Kristallen, Fp 54 bis 56°C, sublimierte.
Herstellung von 10000 Kapseln, .jeweils mit 5 mg Wirkstoff
50 g pulverförmiger Wirkstoff werden mit einer genügenden
Menge von mikrokristalliner Cellulose BPC vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 so eingefüllt, daß
jede Kapsel etwa 120 mg Gemisch enthält.
In ähnlicher Weise können z.B. Kapseln hergestellt v/erden, die
jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten.
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10 g Wirkstoff, 585 g mikrokristalline Cellulose BPC, 5 g
Magnesiumstearat und 5 g Stearinsäure werden miteinander vermischt.
Das Pulver wird dann auf einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von etwa 6 mm und
einem Gewicht von etwa 120 mg gepreßt.
Tabletten mit anderen Stärken können in ähnlicher Weise hergestellt
werden.
Tabletten können auch wie folgt nach einem Naßgranulierungsverfahren
hergestellt werden:
Zur Herstellung von 5000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 2 mg v/erden 10 g Wirkstoff, 498 g Lactose BP,
60 g Maisstärke BP und 30 g vorgelatinierte Maisstärke BP vermischt. Genügend kaltes Wasser wird zugesetzt, daß eine
feuchte kohäsive Masse erzielt wird. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von ca. 1,2 mm getrieben
und das resultierende Granulat wird in einem Ofen oder einem Wirbelschichtbetttrockner bei 60°C getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,8 mm getrieben und mit 2 g Magnesiumstearat
BP vermischt. Das Granulat wird auf einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von
etwa 6 mm und einem Gewicht von etwa 120 mg verpreßt.
In ähnlicher Weise können Tabletten mit anderen Stärken hergestellt
werden. Die Tabletten können mit einem geeigneten
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- .50 -
f umbildenden Material, wie Methylcellulose s Hydroxypropylmethylcellulose
oder Gemischen dieser Materialien, miter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden«,
Die Tabletten können auch nach Standard-ZuckerbeSchichtungstechniken mit Zucker überzogen werden.
Herstellung von 10 kg eines aromatisieren Sirups mit 2 mg
Wirkstoff pro 5 ml
5,5 kg Saccharose BP werden in genügend destilliertem Wasser aufgelöst, daß 9 1 Sirup erhalten werden. In den Sirup v/erden
1 1 Glycerin eingemischt und es werden 4 g Wirkstoff, genügend Konservierungsmittel, Farbmittel und Aromatisierungsmittel
zugesetzt. Das Gemisch wird durch einen geeigneten Filter filtriert und in Flaschen verteilt.
Herstellung einer injizierbaren Zubereitung mit 2 mg Wirkstoff pro 5 ml
2 g Wirkstoff und 8,5 g Natriumchlorid werden in 950 ml Wasser
für Injektionen aufgelöst. Nach beendigter Auflösung wird auf 1 1 mit weiterem Wasser zur Injektion aufgefüllt. Die
Lösung wird mit Stickstoff gespült und unter Stickstoff in geeignete Ampullen (1 ml, 5 ml oder 10 ml) eingefüllt. Diese
werden verschlossen und durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert.
Herstellung von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von .jeweils 2 mg
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- 4ο-
4 kg einer geeigneten Fettsuppositorienbase werden geschmolzen und mit 2 g Wirkstoff verrührt. Der Wirkstoff wird in
der Base durch Rühren suspendiert gehalten und das Gemisch wird in geeignete Formen für Suppositorien mit 4 g gegossen.
Herstellung von 1000 Druckaerosolbüchsen, ,jeweils mit 200 Dosen von 500 iig Wirkstoff pro 85-mg-Schuß
Der Wirkstoff wird so mikronisiert, daß der Hauptteil der Kristalle
in der längsten Abmessung 1 bis 5 »m hat und daß keiner
größer als 10 um ist. 120 g des mikronisierten Wirkstoffs werden in 5,7 kg einer 0,21%igen (Gewicht/Gewicht) Lösung
von Ölsäure BP in Treibmittel 11 BPC dispergiert. Die Suspension wird mit Reibmittel 12 BPC auf 20,4 kg aufgefüllt
und in geeignet dimensionierte Aerosoldosen nach Standardtechniken eingefüllt. Die Dosen werden mit einem geeigneten Dosierungsventil
verschlossen, das dazu imstande ist, bei jeder Betätigung 85 mg der Suspension abzugeben.
Herstellung von 10000 Patronen für die Inhalation mit einem
Wirkstoffgehalt von jeweils 1 mg
Der Wirkstoff wird so mikronisiert, daß der Hauptteil der Kristalle
in der längsten Abmessung 1 bis 5 um hat und daß keiner
größer als 10 um ist. 10 g des mikronisierten Wirkstoffes werden in 240 g Lactose BP dispergiert. Etwa 25 mg des
Pulvers werden in Hartgelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt.
In allen obigen Beispielen der Arzneimittel ist der Wirkstoff
eine Verbindung gemäß der Erfindung.
Ende der Beschreibung.
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Claims (17)
- KRAUS & WElSERTPATENTANWÄLTE 9 R 1 1780DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 -TELEFON 089/797077-79 7078 · TELEX O5-212156 kpat dTELEGRAMM KRAUSPATENTPatentansprüche Tria2inverbindungen der allgemeinen Formel:(I)in der Z für eine Gruppe -KH-CH- oder -N=C- steht, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, oder in der Z weiterhin für eine Gruppe OH-N=C- stehen kann und die Substituenten R1, R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert sein kann, oder eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe durch eine Arylgruppe substituiert sein kann, Vielehe Arylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert sein kann, stehen, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.809839/0877
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel:-NH-CH-steht, wobei R. für Methyl steht, Rp für Wasserstoff oder Methyl steht, R, für Methyl steht und R^ für n-Propyl oder Isobutyl steht, mit der Ausnahme, daß R^ nicht die Bedeutung Isobutyl hat, wenn R2 für Wasserstoff steht.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl oder Aralkyl steht, R2 für Wasserstoff oder Alkyl steht, R, für Alkyl oder Aryl steht und R^ für Alkyl oder Cycloalkyl steht.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Isopropyl, Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R, für Methyl oder Phenyl steht und R^ für Methyl, Propyl oder Isopropyl oder Cyclopentyl steht.
- 5. 2,5-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-imidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin-4(j5H)-on und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
- 6. 3,4-Dihydro-2,5-dimethyl-7-propylimidazo[5,1-f]-1,2,4-triazin und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
- 7. 3,4-Dihydro-7-(2-methylpropyl)-2,4,5-trimethylimidazo-[5,1-f]-1,2,4-triazin und die physiologisch annehmbaren Salze davon.809839/0877
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man(a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z für
eine GruppeOH
-N=C-steht und die auch durch die tautomere Form gemäß der Formel:worin R1, R-* und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dargestellt werden können, eine Verbindung der Formel:(III)worin R1, R, und R^ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einem Cyclodehydratisierungsmittel, das dazu imstande ist, bei den Reaktionsbedingungen eine gleichzeitige N-Debenzylierung809839/0S77hervorzurufen, behandelt oder die Verbindung der Formel (III) unter Bildung einer Verbindung der Formel:(IV)debenzyliert, welche Verbindung der Formel (IV) sodann mit einem Cyclodehydratisierungsmittel behandelt wird;(b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen Z fürOH-N=C-steht, eine Verbindung der Formel (IV), wie sie oben unter (a) definiert ist, cyclodehydratisiert;(c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z für eine Gruppe«2-NH-CH-steht und Rp für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel (II), wie sie oben unter (a) definiert ist, reduziert;809839/0877(d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z für eine Gruppe-N=C-steht und R2 für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel:(X)in der R2 für Wasserstoff steht und R1, R5 und R^ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dehydriert ;(e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z für die Gruppe<?2-NH-CH-steht und R2 für eine Alkylgruppe steht und R^, R, und R^, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel:R2 R3(XI)808839/0877in der R2 für Wasserstoff steht, mit einem Metallalkyl oder einem Grignard-Reagens umsetzt; oder(f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z für die Gruppe-N=C-steht und R2 für eine Alkylgruppe steht und R^, R, und Rk die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (X), wie sie oben unter (d) definiert ist, wobei R2 für Alkyl steht, dehydriert, und wobei man die gewünschte Verbindung in jedem Falle in Form der freien Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes isoliert. - 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Variante (b) eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, die in der Weise hergestellt worden ist, daß eine Verbindung der Formel:R4CONHCH(R3)COCOOAIk (V) oder die entsprechende Ketosäure der Formel:R4CONHCH(R3)COCOOH (VI)worin R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amidrazon der Formel:NH
R1 ^NHNH2 (VII)8055*9/0877worin R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,umgesetzt wird. - 10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man das Amidrazon (VII) in situ bildet.
- 11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel verwendet wird.
- 12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder mehrere ergänzende Arzneimittel enthält.
- 13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form einer festen oder flüssigen Zubereitung für die orale Verabreichung, in Form von Suppositorien oder injizierbaren Zubereitungen oder in Formen, die für die Inhalation geeignet sind, vorliegt.
- 14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch g e k e η nzeichnet, daß es in Form eines Pulvers vorliegt, das inhaliert werden kann.
- 15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet , daß es in Dosiseinheitsform vorliegt.
- 16. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zum Bekämpfen von Zuständen, bei denen eine Konstriktion des Bronchialmuskels vorhanden ist.
- 17. Verbindungen der allgemeinen Formel:S09839/0S77(IV)worin R^, R, und R^ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.809839/0877
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