CZ301911B6 - 2-Fenylsubstituované imidazotriazinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

2-Fenylsubstituované imidazotriazinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ301911B6
CZ301911B6 CZ20001759A CZ20001759A CZ301911B6 CZ 301911 B6 CZ301911 B6 CZ 301911B6 CZ 20001759 A CZ20001759 A CZ 20001759A CZ 20001759 A CZ20001759 A CZ 20001759A CZ 301911 B6 CZ301911 B6 CZ 301911B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propyl
methyl
mmol
triazin
imidazo
Prior art date
Application number
CZ20001759A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001759A3 (cs
Inventor
Niewöhner@Ulrich
Es-Sayed@Mazen
Haning@Helmut
Schenke@Thomas
Schlemmer@Karl-Heinz
Kaldenich@Jörg
Bischoff@Erwin
Perzborn@Elisabeth
Dembowsky@Klaus
Serno@Peter
Nowakowski@Marc
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27217917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301911(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19750085A external-priority patent/DE19750085A1/de
Priority claimed from DE1998112462 external-priority patent/DE19812462A1/de
Priority claimed from DE1998140289 external-priority patent/DE19840289A1/de
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of CZ20001759A3 publication Critical patent/CZ20001759A3/cs
Publication of CZ301911B6 publication Critical patent/CZ301911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

2-Fenylsubstituované imidazotriazinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití, obzvlášte jako inhibitoru cGMP-metabolizujících fosfodiesteráz, a pro lécení kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních onemocnení, a onemocnení urogenitálního traktu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2-fe nyl substituovaných imidazotriazinonů, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahující ajejich použití, obzvláště jako inhibitorů cGMP-metabolizujících ťosfodiesteráz.
Dosavadní stav techniky
Ve spise DE 28 II 780 jsou popsané imidazotriaziny jako bronchodilatátory se spazmolytickou aktivitou a inhibiční aktivitou proti cyklický adenosinmonofosťát metabo li zujícím fosfodiesterá15 zám (cAMP-PDE's, nomenklatura podle Beavo: PDE-III a PDE-IV). Inhibiční účinek proti cyklickým guanosin-monofosfát metaboltzujícím fosfodiesterázám (cGMP-PDE's, nomenklatura podle Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150- 155, 1990): PDE-I, PDEII a PDE-V) zde není popsán. Nejsou nárokovány žádné sloučeniny, které obsahují sulfonamidoskupinu v arylovém zbytku v poloze 2. Dále jsou popsané imidazotriazínony ve FR22 13 058,
CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 a EP 000 9384, které nemají v poloze 2 žádný substituovaný arylový zbytek a rovněž jsou popisované jako bronchodilatátory s cAMP-PDE inhibitorickým účinkem.
Ve WO 94/28902 jsou popsané pyrazolopyrimidinony, které jsou vhodné pro ošetření impotence.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potentní inhibitory jedné nebo více cyklických guanosin 3',5'-monofosfatů metabolizujících fosfodiesteráz (cGMP-PDEs). Podle nomenklatury Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol. Sci. II, 150 — 155, 1990) se jedná o fosfodiesterázu isoenzymú PDE-I, PDE-Π a PDE-V.
Vzestup cGMP-koncentrace může vést k léčivým antiagregatorickým, antithrombotickým, antiproliferaritivním, antivasospastickým, vasodilatačním, natři uretickým a diuretickým efektům. Může se ovlivnit krátkodobá a dlouhodobá modulace vaskulámí a kardiální inotropie, srdeční rytmus a kardiální vedení vzruchů (J. C. Stoč let, T. Keravis, N. Komas a C. Kugnier, Exp. Opin.
Invest Drugs (1995), 4 (11), 1081 - 1100).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou 2-fenyIsubstituované imidazotriazínony, zvolené z následující tabulky A
- i CZ 301911 B6
Tabulka A :
-2CZ 301911 B6
-3 CZ 301911 B6
a jejich fyziologicky přijatelné soli a hydráty.
-4CZ 301911 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomemích formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo nějako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich libovol-5 CZ 301911 B6 ných směsí. Formy racemátů se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereo i zomerně jednotné součásti.
Látky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky přijatelné soli.
Fyziologicky přijatelné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové a amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanoiamin, dicyklohexylamin, dimethy lam i noethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-feny lethy lamin.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 2-fenyIsubstituovaných imidazotriazinonů, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce II
(II).
ve kterém Rl značí methyl nebo ethyl a R2 značí propyI a
L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, převedou se sloučeninami obecného vzorce III
xHCl (lil).
ve kterém značí R5 ethoxyskupinu,
-6CZ 301911 B6 ve dvoustupňové reakci v systémech ethylalkohol a fosforoxytrichlorid / dichlorethan, na sloučeniny obecného vzorce IV
(fV) , ve kterém mají R1, R2 a R5 výše uvedený význam, v dalším kroku se nechají reagovat s kyselinou chlorsulfonovou na sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém mají R1, R2 a R5 výše uvedený význam, a nakonec se nechají reagovat s odpovídajícími aminy v inertních rozpouštědlech.
-7 CZ 301911 B6
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
CH, O
CH,
HCt
CH, ethanol oxytrichlorid fosforečný / dichlorethan
SOrN N-CH3
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za 5 daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, tri amid kyseliny hexam ethyl fosforečné, aceton itril, aceton, dimethoxy ethan nebo pyriio din. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je pro první krok ethylalkohol a pro druhý krok dichlormethan.
Reakční teploty se mohou pohybovat všeobecně v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 až 70 °C.
Kroky postupu podle předloženého vynálezu se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Reakce na sloučeniny obecného vzorce V se provádí pří teplotě v rozmezí 0 °C až teplota míst20 nosti a za normálního tlaku.
-8CZ 301911 B6
Reakce s aminy obecného vzorce VI se provádí v některém z výše uvedených chlorovaných uhlovodíků, výhodně v dichlormethanu.
Reakční teploty se mohou pohybovat všeobecně v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 °C až teplota místnosti.
Reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
o
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VII
R2-CO-T (VII), ve kterém má R2 výše uvedený význam a
T značí atom halogenu, výhodně chloru, nejprve převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII R1 ho2<Anh2 (Vlil), ve kterém má R1 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a trimethylsilylchloridu, na sloučeniny obecného vzorce IX
R1 2 Λ r2-co-nh co2h ve kterém mají Rl a R2 výše uvedený význam,
OX), a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X O i-^COJ. (X)Clve kterém má L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je pro první krok dichlormethan a pro druhý krok směs tetrahydrofuranu a pyridinu.
-9CZ 301911 B6
Jako báze jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terc.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin a dimethylaminopyridín, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin. Výhodný je triethylamin, pyridin a/nebo dimethy laminopyridin.
Báze se používají všeobecně v množství 1 až 4 mol, výhodně 1,2 až 3 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce X.
Reakční teploty se mohou pohybovat všeobecně v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje [0 v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 až 100 °C.
Sloučeniny obecných vzorců Vil, VIII, IX a X jsou o sobě známé nebojsou vyrobitelné pomocí známých metod.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam, nechají reagovat s chloridem amonným v toluenu a za přítomnosti trimethylaluminia při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně při teplotě 0 °C a za normálního tlaku a vzniklý amidin se popřípadě nechá in sítu reagovat s hydrazín—hydrátem.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit pomocí známých metod [víz David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331 až 335].
Sloučeniny obecného vzorce V jsou o sobě nové, mohou se ale vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IV podle publikace Organ i ku m, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, str. 338 až 339.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládané cenné spektrum farmakologického účinku.
Inhibují buď jednu nebo více c GMP metabolizujících fosfodiesteráz (PDE I, PDE II a PDE V). Toto vede ke vzrůstu c-GNP. Diferencovaná exprese fosfodiesteráz v různých buňkách, tkáních a orgánech, stejně tak jako diferencovaná subcelulámí lokalizace těchto enzymů, umožňují ve spojení se selektivními inhibitory podle předloženého vynálezu selektivní adresování různých procesů, regulovaných c-GMP.
Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek substancí, jako je například EDRF (endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide) a nitrovaso45 dilatátory a všech jiných substancí, které zvyšují koncentraci c-GMP na jiném principu než inhibitory fosfodiesterázy.
Mohou se tedy použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, například pro ošetření vysokého krevního tlaku, neuronální hypertonie, stabilní a instabilní angíny, periferních a kardiálních cévních onemocnění, arytmií, pro ošetření tromboembolíckých onemocnění a ische- 10CZ 301911 B6 míí, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy periferního prokrvení, potlačení restenos po terapii trombolysy, percutání transluminální angioplastie (PTA), percutání transluminální koronarangioplastie (PTCA) abypass. Dále mohou mít také význam pro cerebrovaskulámí onemocnění. Relaxující účinek na hladké svalstvo činí tyto látky vhodné pro ošetření onemocnění urogenitálního' systému, jako je hypertrofie prostaty, inkontinence, jakož i obzvláště pro ošetření erektilní dysfunkce a samičí sexuální dysfunkce.
Aktivita fosfodiesteráz (PDE's) c-GMP stimulovatelná PDE II, c-GMP inhibovatelná PDE III a cAMP specifická PDE IV se izolují buď z vepřového nebo hovězího srdečního svalu. Ca2+-calmodulin, stí mulo vatě lny PDE I, se izoluje z vepřové aorty, vepřového mozku nebo výhodně z hovězí aorty, c-GMP specifická PDE V se získává z vepřového tenkého střeva, vepřové aorty, lidských krevních destiček a výhodně z hovězí aorty. Čištění se provádí pomocí aniontoměničové chromatografie na MonoQR Pharmacia v podstatě metodou M. Hoey a Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193 až 202 (1990) a C. Lugman a kol., Biochemical Pharmacology Vol. 35, 1734 až 1751 (1986).
Stanovení enzymatické aktivity se provádí v testovací vsázce 100 μΐ ve 20 mM Tris/HCI-pufru pH 7,5, která obsahuje 5 mM MgCI2, 0,1 mg/ml hovězího sérového albuminu a buď 800 Bq 3HcAMP nebo 3HcGMP. Konečná koncentrace odpovídajících nukleotidů je 106 mol/1. Reakce se nastartuje přídavkem enzymu, množství enzymu je naměřeno tak, aby během inkubační doby 30 minut bylo zreagováno asi 50 % substrátu. Aby se testovala cGMP stimulovatelná PDE II, použije se jako substrát 3HcAMP a přidá se ke vsázce 10“6 mol/1 neznačeného cGMP, Aby se testovala Ca2+-calmodulin-závislá PDE I, přidá se k reakční vsázce ještě 1 μΜ chloridu vápenatého a 0,1 μΜ calmodulinu. Reakce se ukončí přídavkem 100 μΙ acetonitrilu, který obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP. 100 μΐ reakční vsázky se dělí pomocí HPLC a štěpné produkty se kvantitativně stanovují „Online“ pomocí průtokového scintilačního čítače. Naměří se koncentrace substance, pri které ie rychlost reakce snížena o 50 %. Přídavně se pro testování použije „Phosphodiesterase [ H] cAMP-SPA enzyme assay“ a „Phosphodiesterase [3H]cGMP-SPA enzyme assay“ firmy Amersham Life Science. Test se provádí podle návodu výrobce. Pro zjištění aktivity PDE II se použije [3H] cAMP-SPA assay, přičemž do reakční vsázky se pro aktivaci enzymu přidá 10 6 M cGMP. Pro měření PDE I se do reakční vsázky přidá 10'7 calmodulinu a 1 μΜ chloridu vápenatého. PDE VB se měří pomocí [3H] cGMP-SPA assay.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce
-11CZ 301911 B6
Tabulka
Inhibice fosfodiesteráz ín vitro
Příklad PDEI ICso [nM] ΡϋΕΠ ICso [nM] PDEV ICso [nM]
16 300 >1000 2
19 200 >1000 2
20 200 >1000 2
26 100 >1000 1
27 200 >1000 3
32 100 >1000 4
260 300 >1000 10
275 50 >1000 3
338 200 >1000 5
V zásadě vede inhibice jedné nebo více fosfodiesteráz tohoto typu ke zvýšení koncentrace cGMP. Tím jsou tyto sloučeniny zajímavé pro všechny terapie, při kterých se považuje jako léčivé zvýšení koncentrace cGMP.
Zkoušky kardiovaskulárních účinků byly prováděny na SH-krysách a na psech. Substance byly aplikovány intravenosně nebo orálně.
Zkoušky na erekci vyvolávající účinek byly prováděny na neuspaných králících [Naganuma H., Egashira T., Fuji J., Clinical and Experimental Pharmacology nad Physiology 20, 177 až 183 (1993)]. Substance byly aplikovány intravenosně nebo parenterálně.
Nové účinné látky, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli (například hydrochloridy, maleináty nebo laktáty) se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, s uspěn se a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceuticky přijatelných nosných látek nebo rozpouštědel. Při tom by měly být terapeuticky účinné sloučeniny přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množstvích, která jsou dostatečná k tomu, aby se dosáhlo požadovaného účinku.
Přípravky se například vyrobí smísením účinných látek s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emuigačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně orálně, transdermálně nebo parenterálně, například perlinguálně, bucáíně, intravenosně, nasálně, rektálně nebo inhalativně.
Pro použití u lidí se při orální aplikaci používají dávky 0,001 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 20 mg/kg. Při parenterální aplikaci, například přes sliznice nasálně, buccálně nebo inhalativně, je účelná dávka 0,001 až 0,5 mg/kg.
- 12CZ 301911 B6
Přesto může být popřípadě potřebné odchýlení od uváděných množství a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě druhu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na druhu jeho formulace a okamžiku, popřípadě intervalu jeho podávání. Tak může být v některých případech dostatečné vycházet z menšího množství, než je uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech se musí uváděná horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na více jednotlivých dávek během dne.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro použití ve veterinární medicíně. Pro aplikaci ve veterinární medicíně se mohou uvedené sloučeniny nebo jejich netoxické soli používat ve vhodných přípravcích v souladu se všeobecnou veterinární praxí. Veterinář může zjistit druh aplikace a dávku podle druhu ošetřovaného zvířete.
Příklady provedení vynálezu 15
Výchozí sloučeniny
Příklad IA
Kyselina 2-butyrylaminopropionová
22,27 g (250 mmol) D,L-aIaninu a 55,66 g (550 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přikape se 59,75 g (550 mmol) trimethyl25 silylchloridu a roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu -10 °C se přikape 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny máselné a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -10 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
Za chlazení ledem se přikape 125 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Vodná fáze se odpaří do sucha, získaný zbytek se rozetře s acetonem a matečný louh se odsaje. Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje. Získaný produkt se rozpustí ve 3 N hydroxidu sodném a tento roztok se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do koncentrované kyseliny chlorovodíkové a opět se odpaří do sucha. Zbytek se rozetře s acetonem, pevná látka se odsaje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se takto 28,2 g (71 %) vazké olejovité látky, která časem krystalizuje.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,84, t, 3H; 1,22, d, 3H; 1,50, hex, 2H; 2,07, t, 2H; 4,20, quin., IH; 8,09,d, IH.
- 13CZ 301911 B6
Příklad 2A
Kyselina 2-butyrylaminomáselná
CH3
25,78 g kyseliny 2-aminomáselné (250 mmol) a 55,66 g (550 mmol) triethylaminu se rozpustí ve
250 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přikape 59,75 g (550 mmol) trimethylsilylchloridu a roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu -10 °C se přikape 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny máselné a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -10 °C a po dobu io jedné hodiny při teplotě místnosti.
Za chlazení ledem se přikape 125 mi vody a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Organická fáze se smísí s hydroxidem sodným a organické rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po okyselení se vysrážená pevná látka rozmíchá jednou s vodou a dvakrát s petrol15 etherem a ve vakuu se při teplotě 45 °C usuší. Získá se takto 29,1 g (67 %) bezbarvé pevné látky.
200 MHz lH-NMR (DMSO-dó): 0,88, 2t, 6H; 1,51, quart., 2H, 1,65, m, 2H, 2,09, t, 2H, 4,10, m, IH; 8,01, d, IH; 12,25,s,m IH.
Příklad 3A
2-ethoxybenzonitril
25 g (210 mmol) 2-hydroxybenzonitrilu se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 87 g uhličitanu draselného a 34,3 g (314,8 mmol) ethylbromidu v 500 ml acetonu. Pevná látka se odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se ve vakuu destiluje. Získá se takto 30,0 g (97 %) bezbarvé kapalné látky.
200 MHz lH-NMR (DMSO-d6): 1,48, t, 3H; 4,15, quart., 2H, 6,99, dt, 2H; 7,51, dt, 2H.
- 14CZ 301911 B6
Příklad 4 A
2-ethoxybenzamidin hydrochlorid
CIH
21,4 g (400 mmol) ammoniumchloridu se suspenduje ve 375 ml toluenu a suspense se ochladí na teplotu 0 °C. Do suspense se přikape 200 ml 2 M roztoku trimethylaluminia v hexanu a směs se až do ukončení vývinu plynu míchá při teplotě místnosti. Po přídavku 29,44g (200 mmol) 2-ethoxy benzon itri lu se reakční směs míchá pres noc při teplotě lázně 80 °C.
io Ochlazená reakční směs se za chlazení ledem přidá k suspensi 100 g silikagelu a 950 ml chloroformu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Potom se odsaje a promyje se stejným množstvím methylalkoholu. Matečný roztok se odpaří, získaný zbytek se rozmíchá se směsí dichlormethanu a methylalkoholu (9 : 1), pevná látka se odsaje a matečný louh se odpaří. Získá se takto 30,4 g (76 %) bezbarvé pevné látky.
200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 1,36, t, 3H; 4,12, quart., 2H; 7,10, t, IH; 7,21, d, IH; 7,52, m, 2H; 9,30, s, broad, 4H.
Příklad 5A
2-propoxy benzon itri 1
g (630 mmol) 2-hydroxybenzonitrilu se zahřívá pres noc k varu pod zpětným chladičem se 25 1 74 g (1,26 mol) uhličitanu draselného a 232,2 g (1,89 mol) ethylbromidu v 1 1 acetonu. Pevná látka se odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se destiluje ve vakuu.
Získá se takto 95,1 g (93,7 %) produktu s teplotou varu (70 Pa) 89 °C.
Příklad 6A
2-propoxy benzamid i n-hydrochlorid
x HCI
21,41 g (400 mmol) chloridu amonného se suspenduje ve 400 ml toluenu a ochladí se na teplotu 35 0 až 5 °C. Potom se přikape 200 ml 2 M roztoku triethylalumima v hexanu a reakční směs se až do ukončení vývinu plynu míchá při teplotě místnosti. Po přídavku 32,2 g (200 mmol)
- 15CZ 301911 B6
2-propoxybenzonítrilu se reakční směs míchá při teplotě lázně 80 °C. Ochlazená reakční směs se za chlazení ledem přidá k suspensi 300 g silikagelu a 2,85 1 ledem ochlazeného chloroformu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se odsaje a promyje se stejným množstvím methylalkoholu. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozmíchá s 500 ml směsi z dichlormethanu a methylalkoholu (9 : 1), pevná látka se odfiltruje a matečný louh se odpaří. Získaný zbytek se rozmíchá s petroletherem a odsaje se. Získá se takto 22,3 g (52 %) produktu.
'H-NMR (200MHz, CD3OD): 1,05 (3H); 1,85 (sex, 2H); 4,1 (A, 2H); 7,0- 7,2 (m, 2H); 7,5-7,65 (m,2H).
Příklad 7A
2-ethoxy-4-methoxybenzonitril
30,0 g (201 mmol) 2-hydroxv—4-methoxybenzonitriIu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 83,4 g uhličitanu draselného (603 mmol) a 32,88 g (301 mmol) brommethanu po dobu 18 hodin v 550 ml acetonu. Po filtraci se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se čistí chromatograftí na silikagelu (cyklohexan : ethylacetát = 10 : 1), přičemž se získá 35,9 g olejovité kapali20 ny. Rf = 0,37 (cyklohexan : ethylacetát = 3:1).
200 MHz ’ H-NMR (CDCI3): 1,48, t, 3H; 3,85, s, 3H; 4,12, quart., 2H; 6,46, m, 2H; 7,48, d, IH.
Příklad 8A
2-ethoxy-4-methoxybenzamidinhydrochlorid
6,98 g (130 mmol) chloridu amonného se suspenduje ve 150 ml toluenu a ochladí se na teplotu 30 0 °C. Potom se přikape 70 ml 2 M roztoku triethylaluminia v hexanu a reakční směs se až do ukončení vývinu plynu míchá při teplotě místnosti. Po přídavku 11,56 g (65 mmol) 2-ethoxy-4— methoxybenzonitrilu se reakční směs míchá přes noc při teplotě lázně 80 °C.
Ochlazená reakční směs se za chlazení ledem přidá k suspensi 100 g silikagelu a 950 ml dichlor35 methanu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se odsaje a promyje se stejným množstvím methylalkoholu. Matečný louh se odpaří, získaný zbytek se rozmíchá se směsí dichlormethanu a methylalkoholu (9 : 1), pevná látka se odfiltruje a matečný louh se odpaří.
Získaný zbytek se rozmíchá s petroletherem a odsaje se. Získá se takto 7,95 g (50 %) produktu.
2 00 MHz *H-NMR (DMSO-d6): 1,36, t, 3H; 3,84, s, 3H; 4,15, quart., 2H; 6,71, m, 2H; 7,53, d, IH, 8,91, s, broad, 3H.
- 16CZ 301911 B6
Příklad 9A
2-(2-ethoxyfenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
Předloží se 24,4 g (0,186 mol) N-acetyl-D,L-aIaninu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se 45 ml absolutního pyridinu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a přikape se 51,85 g (0,372 mol) monoethylesterch loridu kyseliny šťavelové, načež se zahřívá dalších 90 minut k varu pod zpětným chladičem, ochladí se, vlije se do ledové vody a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, ío vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a vyjme se do 62,5 ml methylalkoholu. Potom se přidá 9 g hydrogenuhličitanu sodného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a přefiltruje se.
K. roztoku 38,26 g (190,65 mmol) 2-ethoxy-4_methoxybenzamidinhydrochIoridu ve 250 ml methylalkoholu se přikape za chlazení ledem 9,54 g (190,65 mmol) hydrazinhydrátu a získaná suspense se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše popsaný methanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C. Po filtraci se směs zahustí, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.
Získaný zbytek se vyjme do 250 ml 1,2-dichlorethanu, přikape se 32,1 ml (348 mmol) fosforoxychloridu a zahřívá se po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, zahustí, získaný zbytek se vyjme do malého množství methylenchloridu, smísí se s diethyletherem a pevná látka se odsaje. Chromatografie se na silikagelu (methylenchlorid/methanol
95 : 5), roztok se zahustí a krystalický zbytek se rozmíchá s diethyletherem. Získá se takto 8,1 g produktu (14,9 % teorie).
200 MHz 'H-NMR (CDCfi): 1,58, t, 3H; 2,62, s, 3H; 2,68, s, 3H; 4,25, q, 2H; 7,04, d, IH; 7,12, t, IH; 7,5 dt, IH; 8,19, dd, IH; 10,02, s, IH.
Příklad 10A
2-(2-ethoxy-feny I )-5-m ethy 1-7-propy 1-3 H-i m idazo [ 5,1-f] [ 1,2,4]tr i azi n-4-on
7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyrylamino-propionové se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem s 10,67 g pyridinu ve 45 ml tetrahydrofuranu po přídavku malého množství DMAP. Potom se pomalu přikape 12,29 g (90 mmol) ethylesterchioridu kyseliny šťavelové a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se
- 17CZ 301911 B6 extrahuje ethyl esterem kyseliny octové, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se vyjme do 15 ml ethylalkoholu a zahřívá se po dobu 2,5 hodin v 15 ml ethylalkoholu se 2,15 h hydrogenuhličitanu sodného k varu pod zpětným chladičem. Ochlazený roztok se přefiltruje.
K. roztoku 9,03 g (45 mmol) 2-ethoxybenzamidinhydrochloridu ve 45 ml ethylalkoholu se přikape za chlazení ledem 2,25 g (45 mmol) hydrazin hydrátu a získaná suspense se míchá ještě po dobu 10 minut při teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše uvedený ethanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C. Po filtraci se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.
Získaný zbytek se rozpustí v 60 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 7,5 ml fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutralizuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografíí za použití ethylesteru kyseliny octové a krystal izací se získá 4,00 g (28 %) bezbarvé pevné látky. Rf = 0,42 (dichlormethan/methylalkohol ~ 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 1,02, t, 3H; 1,56, t, 3H; 1,89, hex, 2H; 2,67, s, 3H; 3,00, t, 2H; 4,26, quart., 2H; 7,05, m, 2H; 7,50, dt, IH; 8,17,dd, IH; 10,00, s, IH.
Příklad 11A
2-(2-propoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,l-fj[l,2,4]-triazin—4-on
7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyry lam i no propionové se s 10,67 g pyridinu rozpustí ve 45 ml tetrahydrofuranu a po přídavku malého množství dimethy lamino pyridinu se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se pomalu přikape 12,29 g (90 mmol) ethylesterchloridu kyseliny šťávelové a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 15 ml ethylalkoholu a zahřívá se po dobu 2,5 hodin k varu pod zpětným chladičem se 2,15 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochlazený roztok se přefiltruje.
K roztoku 9,66 g (45 mmol) 2-propoxybenzamidinhydrochloridu ve 45 ml ethylalkoholu se za chlazení ledem přikape 2,25 g (45 mmol) hydrazin hydrátu a míchá se získaná suspense ještě po dobu 10 minut pří teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše uvedený ethanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C. Po filtrací se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezí dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.
Získaný zbytek se rozpustí v 60 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 7,5 mí fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutra- 18CZ 301911 B6 lizuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 2,85 g (19,1 %) žluté pevné látky. Po chromatografíckém čištění matečného louhu se získá dalších 1,25 g (8,4 %) produktu. Rf - 0,45 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,03, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,92, m, 4H; 2,67, s, 3H; 3,01 t, 2H; 4,17, t, 2H; 7,09, m, 2H; 7,50, dt, IH; 8,17, dd, IH; 10,02, s, IH.
Příklad 12A
2-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl-3/7-imidazo[5,l-f][1,2,4]-triazin-4-on
5,50 g (34,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropionové se s 8,19 g pyridinu rozpustí ve 35 ml tetrahydrofuranu a po přídavku malého množství dimethy lam i nopyri dinu se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Potom se pomalu přikape 9,43 g (69 mmol) ethylesterchloridu kyseliny Šťavelové a reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 11 ml methylalkoholu a zahřívá se po dobu 2,5 hodin k varu pod zpětným chladičem s 1,65 g hydrogenuhliČitanu sodného. Ochlazený roztok se přefiltruje.
K roztoku 7,95 g (34,5 mmol) 2-ethoxy—4-methoxybenzamidinhydrochloridu v 15 ml ethylalkoholu se za chlazení ledem přikape 1,73 g (34,5 mmol) hydrazinhydrátu a míchá se získaná suspense ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše uvedený methanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C. Po filtraci se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.
Získaný zbytek se rozpustí ve 46 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 5,74 ml fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutralizuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.Po chromatografií (dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1) se získá 0,31 g (2,5 %) pevné látky. Rf = 0,46 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1,03, t, 3H; 1,58, t, 3H; 1,88, m, 2H; 2,62, s, 3H; 2,98, t, 2H; 3,89, s,3H; 4,25, quart., 2H; 6,54, d, lH,6,67,dd, IH; 8,14, d, lH;9,54,s, IH.
- 19CZ 301911 B6
Příklad 13A
2-(2—cthoxyfeny l)-5-ethyl-7-propy t-3//-imidazo[5, l-ť][ 1,2,4 |-triazin—4-on
29,06 g (167,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminomáselné se rozpustí se 39,76 g pyridinu ve 170 ml tetrahydrofuranu a po přídavku malého množství dimethylaminopyridinu se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se pomalu přikape 45,81 g (335,5 mmol) ethylesterchloridu kyseliny šťavelové a reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakty se io spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 15 ml methylalkoholu a polovina roztoku se zahřívá po dobu 2,5 hodin k varu pod zpětným chladičem se 7,96 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochlazený roztok se přefiltruje.
K roztoku 16,83 g (83,9 mmol) 2-ethoxybenzamidinhydrochloridii v 85 ml ethylalkoholu se za 15 chlazení ledem přikape 4,20 g (83,9 mmol) hydrazinhydrátu a míchá se získaná suspense ještě po dobu 10 minut při teplotě místnosti. K této reakění směsi se přidá výše uvedený methanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C. Po filtrací se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.
Získaný zbytek se rozpustí ve 112 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 14 ml fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutralizuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštěd25 Io se ve vakuu odstraní. Po chromatografií (dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1) se získá 3,69 g (12,4 %) bezbarvé pevné látky. Rf = 0,46 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,32, t, 3H; 1,57, t, 3H; 1,94, m, 8H; 3,03, quart., 2H; 3,64, quin., IH; 4,27,quart., 2H; 7,06, d, IH; 7,12,t, IH; 7,50, dt, IH, 8,16, dd, IH; 9,91, s, IH.
Příklad 14A
Chlorid kyseliny 4—ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin~235 yl)benzen sulfonové
Předloží se 7,25 g (25,5 mmol) 2-(2-ethoxyfenyl)-5,7-dimethyl-37/-imÍdazo[5,l-f]-[l,2,4]-triazin-4~onu a za chlazení ledem se přidá 26,74g (0,23 mol) kyseliny chlorsulfonové. Reakční
-20CZ 301911 B6 směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody, krystaly se odsají a usuší se v evakuovaném exsikátoru. Získá se takto 9,5 g produktu (97 % teorie).
200 MHz 1 H-NMR (dó-DMSO): 1,32, t, 3H; 2,63, s, 3H; 2,73, s, 3H; 4,13, q, 2H; 7,15, d, IH; 5 7,77, m, 2H; 12,5, s, IH;
Příklad 15A io Chlorid kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyM-oxo-7-propyl-3,4~dihydro-imidazo[5,l-fJ[l,2,4Jtriazin-2-yl)benzensulfonové
2,00 g (6,4 mmol) 2-{2-ethoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3Z/-imidazo[5,l-fl-[l,2,4]-triazin4-onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá ke 3,83 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Získá se takto 2,40 g produktu (91 %) ve formě bezbarvé pěnovité látky.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,03, t, 3H; 1,61, t, 2H; 1,92, hex, 2H; 2,67, s, 3H; 3,10, t, 2H; 4,42, quart., 2H; 7,17, t, lH;8,20,dd, IH; 8,67, d, IH; 10,18, s, IH.
Příklad 16A
Chlorid kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dÍhydro-imidazo[5, l-fj[ 1,2,4]25 triazin-2-yl)benzensulfonové
2,80 g (8,6 mmol) 2-(2-propoxy-fenyl)-5“methyl-7-propyl-3//-imidazo[5, l-f]-[ 1„2,4]—triazinM~onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá k 5,13 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormetha30 nem. Získá se takto 3,50 g produktu (96 %) ve formě bezbarvé pěnovité látky. Rf = 0,49 (dichlormethan/methylalkohol =95:5).
200 MHz 'H-NMR(CDCIj): 1,03,2t, 6H; 1,95, m, 4H; 2,81, s, 3H; 3,22, t, 2H; 4,11, t, 2H; 7,09, m, IH; 8,06, dd, IH; 8,21 m, IH; 12,0, s, IH.
-21 CZ 301911 B6
Příklad 17A
Chlorid kyseliny 4-ethoxy~-2-methoxy-5-(5-methyM—oxo-7~propyl-3,4-dihydroÍmidazo[5,lf][ 1,2,4]triazin-2-yl)benzen$ulfonové
0,31 g (0,9 mmol) 2-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-7-propy!-3/7-imidazo[5,1-ť][ 1,2,4]-triazin-4-onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá k 0,54 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Získá se takto 0,355 g produktu (85 %) ve formě bezbarvé penovité látky.
io Rf = 0,50 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 1,05, t, 3H; 1,66, t, 3H; 1,95, m, 2H; 2,61, s, 3H, 3,11, t, 2H; 4,15, s,3H; 4,40, quart., 2H; 6,65, s, IH; 8,72, s, IH; 9,75, s, IH.
Příklad 18A
Chlorid kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propy 13,4 dihydroimidazo[5J -f][ 1,2,4]triazin-~2-yl)benzensulfonové
CH.
1,70 g (5,21 mmol) 2-(2-ethoxy-fenyI)-5-ethy 1-7--propyl·-3//-imidazo[5,1 -f|-[ 1,2,4]-triazin4-onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá ke 3,12 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem, Získá se takto 2,10 g produktu (94 %) ve formě bezbarvé penovité látky.
400 MHz'H-NMR (CDCh): 1,03, t,3H; 1,35, t,3H; 1,62, t, 3 H; 1,92, sex., 2H; 3,07, quart., 2H; 3,12,t,2H; 4,42, quart., 2H; 7,38, d, IH; 8,19, dd, IH; 8,70, d, IH; 10,08, s, broad, IH.
- 22 CZ 301911 B6
Příklad 19A
Diethylester kyseliny (4-piperidinylmethyl)fosfonové
Předloží se 2,11 g (528 mmol) 60% hydridu sodného v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a přikape se 15,7 g (52,8 mmol) diethylesteru kyseliny methandifosfonové. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a přikape se potom 10,1 g (52,8 mmol) l-benzyl-4-piperidonu. Potom se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti za varu pod zpětným chladičem, smísí se s vodou, extrahuje se třikrát dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se hydrogenuje v 50 ml ethylalkoholu na 1,7 g palladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti za tlaku 0,3 MPa, načež se katalyzátor odsaje a filtrát se zahustí. Získá se takto 12,5 g produktu (100 % teorie).
400 MHz 'H-NMR (CDCb): 1,13, m, 2H; 1,32, t, 6H; l,69,dd,2H; 1,74- 1,95, m, 4H; 2,62, dt, 2H; 3,05, m, 2H; 4,1, m, 4H.
Příklad 20A
5-methyl-4-furoxankarbaldehyd
g (571 mmol) krotonaldehydu se rozpustí v 80 ml kyseliny octové a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 137 g (1,99 mol) dusitanu sodného ve 300 ml vody, načež se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 800 ml vody a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení organické fáze se získá pomocí chromatografie (cyklohexan/ethylacetát) 13,8 g (18,9 %) 5-methyl—t-furoxankarbaldehydu.
200 MHz'H-NMR (CDCh): 2,39, s, 3H; 10,10, s, IH.
Příklad 21A
Chlorid kyseliny 5-methyl-4-furoxankarboxylové
-23 CZ 301911 B6
13,5 g (105 mmol) 5-methyl—4-furoxankarbaldehydu se rozpustí ve 200 ml acetonu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 16,86 g (168 mmol) oxidu chromového ve 120 ml 2,2 M kyseliny sírové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 10 až 15 °C a při teplotě místnosti přes noc. Za chlazení se přikape 100 ml isopropylalkoholu a po 30 minutách se roz5 pouštědlo ve vakuu odstraní. Vodná fáze se třikrát extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se rozpustí v 1 M roztoku hydroxidu sodného a tento roztok se třikrát extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí a třikrát se extrahuje diethyletherem. Organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se rozmíchá s petroletherem a odsaje.
6,29 g tohoto zbytku se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 10 ml thionylchloridu ve 20 ml dichlormethanu po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs zředí toluenem, přefiltruje a odpaří. Získaný zbytek se opět vyjme do dichlormethanu, smísí se s 10 ml thionylchloridu a po dobu 48 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se za vakua destiluje. Získá se takto 2,00 g produktu (25 %) ve formě bezbarvé krystalické látky.
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 2,41, s.
Příklad 22A
I-(5-methyl—4-furoxankarbony l)-4-terc.-butyl—oxykarbonyl-piperazin H-C CH-
2,75 g (14,7 mmol) boc-piperazinu se s 1,49 g triethylaminu rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se po částech smísí se 2,00 g (12,3 mmol) chloridu kyseliny 5~methyl-4furoxan karboxylové. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, zředí se dichlormethanem a promyje vodou. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie (cyklohexan/ethylacetát). Získá se takto 3,33 g (87 %) 1-(5-methyl—4—furoxankarbonyl)—4—terc-butyl-oxykarbonylpiperazinu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,50, s, 9H; 2,30, s, 3H; 3,55, m, 4H; 3,78, m, 2H; 3,87, m, 2H.
Příklad 23A
-(5-methyl—4-furoxankarbony l)-piperazin, trifluoracetát
o-V
3,12 g (10 mmol) l-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-4-terc-butyl-oxykarbonyl-piperazinu se 40 rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se smísí se 2 ml kyseliny trifluoroctové, načež se nechá zahrát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 72 hodin, po přídavku 10 ml diethyletheru se vzniklá sraženina odsaje a usuší. Získá se takto 2,47 g (83 %) l-(5-methyl-4furoxankarbonyl)-píperazin, trífluoracetátu.
-24CZ 3019Π B6
200 MHz ‘H-NMR (DMSO-cU): 2,18, s, 3H; 3,18, m, 2H; 3,25, m, 2H; 3,83, m, 2H; 3,90, m, 2H; 8,89, s, broad, 2H.
Výrobní příklady
Příklad 1
2-[2-ethoxy-5-(4- methyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3//-Íniidazo[5,l-f]io [1,2,4]-triazin-4-on
H, ,N.
0,1 g (0,26 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-fJ[l,2,4]-triazín-2-yl)benzensuIfonové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C. Po přídavku malého množství DMAP se přidá 80 mg (0,784 mmol) N-methyl15 piperazinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu amonného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methylaikohol 9:1).
Výtěžek: 40 mg (34,5 % teorie)
Hmotové spektrum: 447 (M+H); 284; 256; 224.
Příklad 2
2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3/ř“imidazo[5,1 f]—[ 1,2,4]-triazin-4-on
-25 CZ 301911 B6
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-( 5,7-dimethy 1-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5J-f][ 1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 100 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperazinu, se získá 45 mg (36,1 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(4hydroxy-ethy]piperazin-l-sulfonyl}--fenyl]-5,7-dimethyl-37/-irnidazo[5,1—f][ 1,2,4]—triazin—4— onu.
Hmotové spektrum: 477 (M+H); 284; 256; 239.
io Příklad 3
2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l -sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethy l-3//-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]-triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-( 5,7-d i methy M—oxo-3,4-dihydroim idazo[ 5,1-f][ 1,2,4]-triazin-2-yl) benzen sulfonové a 80 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 35 mg (29,8 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(4hydroxy-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-37/-imidazo[5,l -f][l,2,4]-triazin^4-onu.
2 00 MHz Ή-NMR (CDC13): 1,61, t, 3H; t,69, m, 2H; 1,94, m, 2H; 2,67, s, 3H; 2,70, s, 3H; 3,02, m, 2H; 3,30, m, 2H; 3,84, m, IH; 4,37, q, 2H; 7,18, d, IH; 7,90, dd, IH; 8,52, d, IH; 9,73, s, IH.
Příklad 4
2-[2-ethoxy-5-( 4-hydroxy methy lpiperidin—1 -sul fonyl)-fenyl]-5,7~dimethyl-3//~imidazo[5,lt]fl ,2,4]-triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy30 3-(5,7-diethy I-4~oxo-3,4-dihydroimidazo[5, l~f][ 1,2,4]-triazin-2-yí)-benzensulfonové
-26CZ 301911 B6 a 90 mg (0,784 mmol) 4-hydroxymethylpiperidinu, se získá 22 mg (18 % teorie) 2-[2-ethoxy_ 5-(4-hydroxymethylpiperidin-l -sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3//-imidazo[5,1 -f][l ,2,4]-triazin-4-onu.
200 MHz 1 H-NMR (CDCl3): 1,38, dt, 2H; 1,62, t, 3H; 1,82, dd, 2H; 2,35, dt, 2H; 2,78, s, 3H; 2,84, s, 3H; 3,5, d, 2H; 3,87, d, 2H; 4,39, q, 2H; 7,21, d, IH; 7,95, dd, IH; 8,51, d, IH; 10,03, bs, IH.
io Příklad 5
2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxypyrro lidin-1-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethy l-3řf-imidazo[5,1-f][ 1,2,4]-triazin-4-on
i ,N
OH
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyl-4—oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l ,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) 3-hydroxypyrrolidinu, se získá 13 mg (11,1 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(3hydroxy-pyrrolidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3/ř-iinidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4~onu. Hmotové spektrum: 434 (M+H).
Příklad 6
4-ethoxy-N-ethy l-N-(2-hydroxyethy 1 )-3-(5,7-d imethy 1-4-OXO-3,4-d ihydro-im i dazo [ 5,1-f] 25 [ 1,2,4]-triazin-2-y l)benzensulfonamid
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4—ethoxy3-(5,7-dimethyl—4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l ,2,4]triazin-2-yl>-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) 2-(ethylamino)ethanoIu, se získá 23 mg (20,1 % teorie) 4-ethoxy-N30 ethy l-N-(2-hy droxy ethy 1)-3-( 5,7-d i methy I-4-OXO-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f| [ 1,2,4]-triazin2-yl)-benzensulfonamidu.
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1,2, t, 3H; 1,6, t, 3H; 2,17, bs, IH; 2,69, s, 3H; 2,75, s, 3H; 3,33, m, 4H; 3,8, t, 2H; 4,36, q, 2H; 7,18, d, IH; 7,99, dd, IH; 8,6, d, IH; 9,84, bs, IH.
-27CZ 301911 B6
Příklad 7
N,N-díethyi^l-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo~3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin—25 yl)-benzensulfonamid
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dÍmethyl-4-oxo-3,4-dihydroÍmidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-2~yl)-benzensuIfonové a 60 mg (0,784 mmol) diethylaminu, se získá 21 mg (18,6 % teorie) N,N-diethyl-4-ethoxy-3io (5,7-dimethyM-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonamÍdu.
200 MHz ’Η-NMR (CDC13): 1,18, t, 6H; 1,61, t, 3H; 2,68, s, 3H; 2,72, s, 3H; 3,29, q, 4H; 4,35, q,2H; 7,15, d, IH; 7,95, dd, 1H; 8,58, d, 1H;9,8, bs, IH.
Příklad 8
2-[2-ethoxy-5-( 4-{2-pyrimidiny l)~piperazin-l -sulfony l)fenyl]—5,7—di methyl-37/-im idazo[5,1 -f][l ,2,4]-triazin—í-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyl—4—oxo-3,4—dihydroimidazo[5, l-f}[ 1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 130 mg (0,784 mmol) l~(2-pyrimidinyl)-piperazinu, se získá 38 mg (28,2% teorie) 2-[2ethoxy-5-( 4-(2-pyrimidinyÍ)-piperazin-l-sulfony l)fenyl]-5,7-dimethy 1-3//-imidazo-[5.1-f][ 1,2,4]-triazin-4-onu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,6, t, 3H; 2,68, s, 3H; 2,72, s, 3H; 3,12, t, 4H; 3,96, t, 4H; 4,34, q,2H; 6,5, t, IH; 7,18, d, lH;7,9,dd, IH; 8,28, d,2H; 8,5l,d, 1H; 9,7, bs, IH.
-28CZ 301911 B6
Příklad 9
2-[2-ethoxy-5-(morfoiin^l-sulfonyl>-fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo-[5,l-f][l,2,4]-triazin4-on
CH.
'3
H.
CH.
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyM-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f] [ 1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) morfolinu, se získá 28 mg (24,2 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(morfolin~4sulfony l)-feny l]-5,7-ďimethyl-37/-imidazo[5,1-f] [ 1,2,4]-triazin-^-onu.
Příklad 10
2-[2-ethoxy-5-(l,4-dioxa-6-azaspÍro[4,4]nonan-6-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3Jř/imidazo[5,1-ř] [ 1,2,4]-triazin-4-on
H.
.N, oj
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyl-^4—oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfbnové a 100 mg (0,784 mmol) l,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonanu, se získá 45 mg (35,3 % teorie) 2—[2— ethoxy-5-( 1,4—dioxa-6-azaspiro[4,4 ]nonan-6-sulfony l)-fenyl]-5,7-dimethy !-3//-imidazo[5,1 f][ 1,2,4]-triazin-4_onu.
-29CZ 301911 B6
Příklad 11
N,N-bis~(2~methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl—4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensu]fbnamid
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f}[l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfbnové a 100 mg (0,784 mmol) bis-(2-methoxyethyl)-aminu, se získá 37 mg (27,5 % teorie) N,N-bis(2-methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4_dihydiO-imidazo[5, l-f][ 1,2,4 ]-triaz i n-2-y I )-benzen su I fenám idu.
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1,58, t, 3H; 2,61, s, 3H; 2,64, s, 3H; 3,3, s, 6H; 3,46, t, 4H; 3,56, t, 4H; 4,32, q, 2H; 7,12, d, IH; 7,95, dd, IH; 8,51, d, IH; 9,9, bs, IH
Příklad 12
N-(3-isoxazolyl)-4~ethoxy-3-(5,7-dimethyM—oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin2-yl)-benzensulfonamid
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyl—4-oxo-3,4~dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazin-2-yI)-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) 3-amÍnoisoxazolu, se získá 20 mg (17,2 % teorie) N-(3-Ísoxazolyl)—4— ethoxy-3-{5t7-dimethyI“4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]-triazin-2-yl)benzensu Ifonamidu.
200 MHz ’Η-NMR (CDCb): 1,6, t, 3H; 2,73, s, 3H; 2,81, s, 3H; 4,35, q, 2H; 6,6, d, IH; 7,14, d, 1H; 8,05, dd, 1H; 8,27, d, 1H; 8,63, d, 1H; 9,61, bs, 1H.
-30CZ 301911 B6
Příklad 13
2-[2-ethoxy-5-(2-t-butoxykarbonylaminomethylmorfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl3//-imidazo-[5,l-f][l,2,4]-triazin^4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-{5,7-dimethyl-4—oxo-3,4-dihydroimidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 170 mg (0,784 mmol) 2-t-butoxykarbonylaminomethylmorfolinu, se získá 64 mg (42,2 % teorie) 2—[2-ethoxy-5-(2-t-butoxy karbony lam inomethylmorfol i n-4-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3/ř-imÍdazo[5,1—f][l ,2,4]-triazin-4-onu.
Hmotové spektrum: 563 (M+H).
Příklad 14
2-[2-ethoxy-5-(4-fenylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl}-5,7-dimethyl-3//-imidazo-[5, l-f][ 1,2,4]triazin-4—on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyM-oxo-3,4-4Íhydroimidazo[5, l-f][ 1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 130 mg (0,784 mmol) 1-fenylpiperazinu, se získá 38 mg (28,3 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(4fenylpiperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3//-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-^4-onu.
2 00 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,62, t, 3H; 2,72, s, 3H; 2,77, s, 3H; 3,25, m, 8H; 4,38, q, 2H; 6,92, m, 2H; 7,02, d, IH; 7,18-7,37, m, 3H; 7,94, dd, IH; 8,55, m, IH; 9,79, bs, IH.
-31 CZ 301911 B6
Příklad 15
2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-l-sulfonyl)-feny]]-5,7-dimethy 1-3/7Ímídazo-[5,1 -f|[ 1,2,4]-triazin—4-on
H,
CH.
o=s=o t
ÓH O-CH3
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5,7-dimethyl—4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-fl[l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 100 mg (0,784 mmol) 3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidinu, se získá 30 mg (23,5 % teorie) 2-[2-ethoxy—5-(3-hydroxy-3-methoxy methy ipy rrolidin-1-sul fonyl)—feny l]-5,7—dimethy 1-3/7imidazo[5,1 —f] [ 1,2,4]-triazin—4-onu.
Hmotové spektrum: 478 (M+H).
Příklad 16
2-[2-ethoxy—5-(4-methyl—piperazin-1—sulfonyl)-fenyl]-5-methyl—7—propyl—377-Ímidazo— [5,1 —f] [ l ,2,4]-triazin-4—on
H.
'3
N
I
CH.
1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy- 3-(5-iTiethyl—4 oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imÍdazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yI)-benzensulfonové se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C. Po přídavku malého množství MMAP se přidá 0,90 g (9,00 mmol) N-methylpiperazínu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalizaci d diethyletheru se získá 1,25 g (88 % teorie) bezbarvé pevné látky.
-32CZ 301911 B6
Příklad 17
2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyt-3//-imidazo[5,lf][l,2,4]-triazÍn-4-on, laktát
100 mg (0,211 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-pÍperazin-l-sulfonyl)-fenyl3-5-methyl-7propyl-37/-imidazo[5,l-f|[l,2,4]-triazin-4-onu se suspenduje ve 20 mg 85% roztoku kyseliny mléčné ve vodě, míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti a odpaří se do sucha, potom se rozetře s diethyletherem a odsaje, přičemž se získá 110 mg (92 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl10 piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,l-f|[l,2,4]_triazin-4-on, laktátu.
200 MHz 'H-NMR (DMSO—d6): 0,92 t, 3H; 1,22, d, 3H; 1,31, t, 3H; 1,74, m, IH; 2,15, s, 3H; 2,38, m, 4H; 2,81, t, 2H; 2,91, m, 4H; 4,05, quart,, IH;4,21, quart., 2H; 7,40, d, IH; 7,85, m, 2H; 11,71, s, broad, IH.
Příklad 18
2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazÍn-l-sulfonyl)_fenyl]“5-methyl-7-propyl“-3//-imidazo[5,lf][l,2,4]-triazin-4_on, hydrochlorid
100 mg (0,211 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7~ propyl-3//-imidazo[5,l~f][l,2,4]-triazin-4-onu se suspenduje v 5 ml diethyletheru a míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní, přičemž se získá 107 mg (97%) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazÍn-l-sulťonyl)-fenyt]-5-methyl-7propyl-3//-tmidazo[5,l-ť][l ,2,4]-triazin-4-on, hydrochloridu.
200 MHz 1 H-NMR (DMSO-dó): 0,93, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,75, sex., 2H; 2,72, s, 3H; 2,86, m, 4H; 30 3,15, m, 2H; 3,45, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,45, d, IH; 7,95, m, 2H; 11,39, s, IH;
11,90, s, IH.
-33CZ 301911 B6
Příklad 19
2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl--pipera/in-l-su liony 1 )-feny l]-5-methy 1-7-propy 1-3//ímidazo[5,1-f]5 [ l,2,4]-tríazin-4-on
470 mg (1,14 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy~3-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4~dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0 °C, přidá se 390 mg (3,42 mmol) N-ethylpiperazínu a reakční směs se míchá io přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.
Po krystalizaci z diethyletheru se získá 370 mg (66 %) bezbarvé pevné látky.
400 MHz Ή—NMR (CDCb): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; 2,42, quart., 2H; 2,56, in, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 4,33, quart., 2H, 7,17, d, IH; 7,88, dd, IH; 8,44, d, 1 H; 9,75, s, 1 H.
Příklad 20
2-[2-ethoxy—5-(4-ethyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-methy l-7-propyl-3//-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]-triazin—4—on, hydrochlorid
O = S-O CH3
0,35 g (0,712 mmol) 2~[ethoxy-5-(4~ethyl~piperazin-l-sulfonyl)-fenyI]_5-methyl-7-propyl25 3//-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin—4—onu se suspenduje v 8 ml diethyletheru a přidá se tolik dichlormethanu, dokud nevznikne homogenní roztok. Potom se přidá 0,8 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti a odsaje se. Získá se takto 372 mg (99 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]~5-methyI-7propyl-37/-Ímidazo[5,l-f][l ,2,4]-triazin-4-on, hydrochloridu.
-34CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,96, t, 3H; 1,22, t, 3H; 1,36, t, 3H; 1,82, sex., 2H; 2,61, s, 3H; 2,88, m, 2H; 3,08, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,70, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,48, d, IH; 7,95, m, 2H; 11,42, s, IH; 12,45, s, IH.
Příklad 21
2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-1 -amino-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propy 1-3/7imidazo-[5,1-f] [ 1,2,4]-triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3~ (5-methy 1-4—oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 0,03 g (0,29 mmol) l-amino-4-methylpiperazinu, se získá 40 mg (83 %) 2-[2-ethoxy-5-(4methyl-í-amino-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3/7-imidazo[5,l-f][l,2,4]15 triazin—4-onu, Rf = 0,09 (dichlormethan/methylaikohol =19:1).
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 1,02, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,90, sex., 2H; 2,22, s, 3H; 2,40, m, 4H; 2,62, s, 3H; 2,71, m, 4H; 3,00, m, 2H; 4,32, quart., 2H; 7,14, d, IH; 8,05, dd, 1H; 8,60, d, IH.
Příklad 22
2-[2~ethoxy-5-(4-hydroxyethyl-l-amÍno-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl3/7-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl—4-oxo-7-propy 1-3,4-dihydro-i mi dazo [5,1-f] [1,2,4]-triazin-2-yl)-benzen sulfonové a 0,04 g (0,29 mmol) l-amino-4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 46 mg (91 %) 2-[2-ethoxy5-(4-hydroxyethyl-l-amino-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3/7-imidazo30 [5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-onu. Rf - 0,08 (dichlormethan/methylaikohol = 19 : 1),
-35CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,90, sex., 2H; 2,49, m, 6H; 2,62, s, 3H; 2,71, m, 4H; 3,00, t, 2H; 3,55, t, 2H; 4,31, quart., 2H; 7,14, d, lH;8,05,dd, IH; 8,60, d, IH.
Příklad 23
N,N-bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy~3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazin-2-y l-benzensulfonamid
Analogickým způsobem, když se vychází z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl-4—oxo-7-propy 1-3,4—d i hydro-imidazo [5,1-f][ 1,2,4]-triazin—2-yl)-benzen sulfonové a 0,43 g (0,29 mmol) Ν,Ν-bishydroxyethylamino-ethylaminu, se získá 46 mg (91 %) N,N-bishydroxyethy]aminoethyM_ethoxy-3-(5-methyI-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f] [ 1,2,4]trtazin—2-ylbenzensulfonamidu.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,53, t, 3H; 1,70, m, 2H; 1,86, sex., 2H; 2,9, m, 9H; 2,95, t, 2H;t, 2H; 3,09, t, 2H; 3,65, t, 4H; 4,28, quart., 2H; 7,14, d, IH; 7,95, dd, IH; 8,35, d, IH.
Příklad 24
2-[2-ethoxy—5-(4—d i methoxyfosfory 1 methy I-piperazin-1-sulfonyl )-fenyl]-5-methy 1-7propy l-3//-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5methyl-4-oxO“7-propyl-3,4—dihydroimidazo[5,1-f] [ 1,2,4]-triazin-2-yl)benzensuífonové,
390 mg triethylaminu a 0,86 g (2,99 mmol) 4-dimethoxyfosforylmethyl-piperazin trifluoracetátu, získá se 321 mg (53 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-dimethoxyfosforyImethyl-piperazin-l- 36 CZ 301911 B6 sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl“3H-imidazof5,l-f][b2J]triazin-4“onu. Rf = 0,4 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : l).
Příklad 25
2-[2-ethoxy-5-(4-diethoxyfosforylmethyl-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl377-imidazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazin-4-on '3
CH,
Analogickým způsobem, když se vychází z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5~ methyl-4—oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 0,86 g (3,7 mmol) 4—diethoxyfosforylmethyl-piperidinu, získá se 366 mg (49 %) 2-[2-ethoxy5-{4-diethoxyfosforylmethyl-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-37/-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-^4—onu. Rf = 0,4 (dichlormethan/methyl alkohol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,92, t, 3H; 1,20, t, 6H; 1,35, t, 3H; 1,75, m, 7H; 2,25, m, 2,82,
Příklad 26
2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxy-piperidin-1-sulfony l)-feny l]-5-methy 1-7-propy l-3H-im idazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazin-4-on
OH
Analogickým způsobem, když se vychází z 531 mg (1,29 mmol) chloridu kyseliny 4—ethoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-fft 1,2,4]-triazin~2-yl)benzensuffonové a 393 mg (3,88 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 400 mg (64 %) 2-[2-ethoxy-5-(4—
-37CZ 301911 B6 hydroxy-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,l-f][l,2,43triazin-4onu.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-íL): 0,941, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,45, m, 2H; 1,71, m, 4H; 2,48, s, 3H; 2,82, m, 4H; 3,11, m, 2H; 3,55, m, IH; 4,20, quart., 2H; 4,72, d, IH; 7,39, d, IH; 7,87, m, 2H; 11,70, s, IH.
Příklad 27
2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfbnyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3//imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
CH
Hac'
HN
O = S = O ch3
ÓH
Analogickým způsobem, když se vychází ze 411 mg (1 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(515 methyl—4-oxo-7-propyI-3,4—dihydro-imidazo[5, l-f)[ 1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 391 mg (3 mmol) 4-hydroxyethyIpiperazinu, tak se získá 380 mg (75 %) 2-{2-ethoxy-5-[4(2-hydroxy-ethyl)~piperazin-l-suÍfonyl]-feny]}-5-methyl“7-propyl-3//-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin—4-onu. Rf= 0,198 (dichlormethan/methy(alkohol = 95 : 5).
2 00 MHz ’Η-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; 2,60, m, 7H; 3,00, t, 2H;
3,10, m, 4H; 3,60, t, 2H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, 1H, 7,89, dd, IH, 8,47, d, IH, 9,71, s, IH.
Příklad 28
2-{2-ethoxy-5-[4~(2-hydroxy-ethyl)-pÍperazin-l-sulfonyl]-fenyl)-5-methyl-7~propyl-3//imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin—4-on, hydrochlorid
200 mg (0,39 mmol) 2-{2-ethoxy-5-[4~{2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-530 methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazÍn—4—onu se suspenduje v diethyletheru, smísí se
-38CZ 301911 B6 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se získá 209 mg (100%) 2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)piperazin-1 -sulfonyl]-feny 1 }-5-methyl-7-propy l-3//-imidazo{ 5,1-f] [ 1,2,4]triazin-4-on, hydrochloridu.
200 MHz ’Η-NMR (DMSO-dó): 0,96, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,70, sex., 2H; 2,59, s, 3H; 2,85, t, 2H; 2,99, t, 2H; 3,18, m, 4H; 3,59, d, 2H; 3,75, m, 4H; 4,25, quart., 2H; 7,49, d, IH; 7,95, m, 2H; 10,62, s, IH; 12,31, s, IH.
Příklad 29
2-{ 2-ethoxy-5-[4-(3-hydroxy-propy l)-piperazin-1 -sulfony l]-fenyl} -5-methy 1-7-propy 1-3//imidazo[5,1 —fj [ 1,2,4]triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 150 mg (0,37 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]-trÍazin-2-yl)benzensulfonové a 158 mg (1,09 mmol) 4-(3-hydroxypropyl)-piperazinu, se získá 167 mg (83 %) 2-{2-ethoxy5—[4—(3—hydroxy—propyl)—piperazin—1—sulfonyl]—fenyl}—5—methyl—7-propyl-3//—imidazo[5,1 — fJ[l,2,4]triazin-4-onu. Rf = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol = 10 : l).
200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,70, m, 5; 2,62 m, 8H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 3,72, t, 2H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, IH, 7,89, dd, IH, 8,47, d, IH, 9,71, s, IH.
Příklad 30
N-allyl-4—ethoxy~N-(2-hydroxy-«thyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-^[l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid
-39CZ 3019Π B6
Analogickým způsobem, když se vychází ze 420 mg (1,02 mmol) (1 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl—4-oxo-7-propy 1-3,4-dihydro-i midazo[5,l-f][ 1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 300 mg (3 mmol) allylhydroxyethylaminu, se získá 400 mg (82 %) N—allyl— 4-ethoxy-N—(2-hydroxy-ethy 1)-3-( 5methyl—4-oxo-7-propy 1-3,4-dihydro-i mi dazo [5,1 -f] [l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamidu. Rf = 0,345 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz ‘H-NMR (CDCh): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,90, m, 2H; 2,22, s, broad, IH; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,31, t, 2H; 3,78, t, 2H; 3,92, d, 2H; 4,37, quart., 2H; 5,23, m, 2H; 5,71, m, IH; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, 1H; 9,66, s, 1H.
io
Příklad 31
N-ethyM-ethoxy-N-(2-hydroxy-ethy l)-3-(5-methy l-4-oxo~7-propy 1-3,4-d ihydro-im i dazo15 [5,1 —f][ 1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamíd
Analogickým způsobem, když se vychází ze 411 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl—4—oxo-7-propy 1-3,4-dihydro-i midazo [5,1-f][ 1,2,4]-triazin-2-yl)benzen sulfonové a 267 mg (3 mmol) ethylhydroxyethylaminu, se získá 325 mg (70 %) N-ethyl—4—ethoxy-N-(220 hvdroxy-ethyl)-3-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 —f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamidu. Rf = 0,29 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 1,02, t, 3H; 1,20, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,30, s, broad, IH; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,78, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, IH; 7,98, dd, IH; 8,56, d, 1H;9,7O, s, IH.
Příklad 32
N,N-diethyl-4—ethoxy-3-(5-methyl-4“OXO-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-f|[l ,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid
Analogickým způsobem, když se vychází ze 400 mg (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyM—oxo-7-propy 1-3,4—dihydro-imidazo[5,l-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové a 210 mg (2,92 mmol) diethylaminu, se získá 398 mg (89 %) N,N-diethyl-4-ethoxy-3-(5methyM-oxo-7-propyl-3,4-H4ihydro~imidazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamidu.
Rf = 0,49 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 1,02, t, 3H; 1,20, t, 6H; 1,49, t, 1,61, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,30, s, 40 broad, IH; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,78, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, IH; 7,98, dd, IH; 8,56, d, IH; 9,70, s, IH.
-40CZ 301911 B6
Příklad 33
Amid kyseliny N-(2-methoxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propy 1-3,4-dÍhydro-imidazo[5,1f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5methy l-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazin-2-yI)benzensulfonové a 680 mg (9 mmol) 2-methoxy ethy lam inu, se získá 900 mg (67 %) amidu kyseliny N-(2methoxyethyl)-3-(5-methy M-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5.1 —f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)io 4-ethoxy-benzensulfonové. Rf = 0,25 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
400 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H, 1,58, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,62, s, 3H; 3,01, t, 2H; 3,18, quart., 2H; 3,30, s, 3H; 3,45, t, 2H; 4,32, quart., 2H; 5,12, t, IH; 7,13, d, IH; 7,97, dd, IH, 8,53, d, 1H;9,82, s, IH.
Příklad 34
Amid kyseliny N-(2-N,N-dimethylethyl)-3-(5-methyM-oxo-7-propyl-3,4—dihydro-imidazo20 [5,1-f] [ 1,2,4]triazin-2-y l)—4—ethoxy-benzensulfonové
i ch3
Analogickým způsobem, když se vychází ze 210 mg (0,49 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methy 1—4—oxo-7-propy 1-3,4—dihydro-imidazo[5, l-fj[ 1,2,4]triazin-2-yI)benzensulfonové a 130 mg (9 mmol) 2-N,N-d imethy lethy lam inu, se získá 150 mg (59 %) amidu kyseliny N-(225 N,N-dimethylethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f] [ 1,2,4]t riazin2-y l)-4-ethoxy-benzen su Ifonové.
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,62, m, 4H; 1,88, sex., 2H; 2,11, s, 6H; 2,39, t, 2H; 2,63, s, 3H; 3,01, m, 3H; 4,38, quart., 2H; 7,13, d, IH, 7,97, dd, IH, 8,53, d, IH; 9,82, s, IH.
-41 CZ 301911 B6
Příklad 35
Amid kyseliny N-[3-( l~morfolino)propyl]~3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dÍhydroimidazo[5,1— fj[ 1,2,4 Jtríazin—2—y 1)—4-ethoxy-benzen sulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5methyl—4—oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1— f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 1,3 g (9 mmol) 3-(l-morfolino)propy laminu, se získá 1,38 g (88 %) amidu kyseliny N—[3—(l — morfolino)propyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-f}[ 1,2,4]triazin-210 yl)-4-ethoxy-benzensulfonové. Rf = 0,23 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
Příklad 36
Amid kyseliny N-{3-[l-(4~methyl)piperazino]-propyl}-3-{5-methyM-oxo-7-propyl-3,420 dÍhydro-imidazo[5,l~f][l,2,4]triazin~2-yl)-4-ethoxy~benzensulfonové
H.
Analogickým způsobem, když se vychází z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl—4—oxo-7-propyl-3,4—dihydro-ímídazo[5,l-f][l,2,4]triazin—2—yl)benzensulfonové a 0,05 g (0,29 mmol) 3-[l-(4-methyl)-piperazino3—propylaminu, se získá 0,04 g (77 %) amidu kyseliny N-{3-[l-{4-methyl)piperazino]-propyl}-3-{5~methyl-4-oxa-7-propyl-3,4-dihydroÍmidazo[5,l-f][l,2,4]triazÍn-2-yI)-4-ethoxy-benzensulfonové. Rf = 0,11 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1,01, t, 3H, 1,55, t, 3H; 1,68, m, 2H; 1,88, sex., 2H; 2,27, s, 3H;
-42 CZ 301911 B6
Příklad 37
2-{2-ethoxy-5-[4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]_fenyl}-5-methyl-7~propy 1-3//imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-4-on
CH,
Analogickým 2působem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyI-3,4-dihydro_imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-2-y l)benzensulfonové a 40 mg (0,29 mmol) 4-methoxyethylpiperazinu, se získá 50 mg (99 %) 2-{2-ethoxy-5-[4—(2methoxy-ethyl)-piperazin- l-sulfonyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3 //-imidazo[5,1—f] [1,2,4]triazin-4-onu. Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; 2,60, m, 9H; 2,97, t, 2H; 3,10, m, 4H; 3,60, s, 3H; 3,46, t, 2H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, IH, 7,89, dd, IH, 8,47, d, IH, 9,71, s, IH.
Příklad 38
2-{2-ethoxy-5-[4-(2-N,N-dimethyl-ethyl)-piperazin-l-sulfonyI]-fenyl}-5-methyl-7propyl-3//-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyM—oxo-7-propy 1-3,4-dihydro-im idazo[ 5,1-f][ 1,2,4] triazin-2-yl)benzensu lionové a 50 mg (0,29 mmol) 4-(2-N,N-dimethyl)-ethylpiperazinu, se získá 50 mg (99 %) 2-{2ethoxy-5-[4-(2-N,N-dimethyl-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3//“ imidazo[5,l-fI[l,2,4]triazin-4-onu. Rf= 0,11 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
-43CZ 301911 B6
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; 2,20, s, 6H; 2,42, m, 4H; 2,58, m, 4H; 2,63, s, 3H; 2,99, m, 3H; 3,10, m, 4H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, IH, 7,89, dd, IH,
8,47, d, IH, 9,71, s, IH.
Příklad 39
2-{2-ethoxy-5-[4-(3-N,N-dimethyl-propyl)~piperazin-l-su]fonyl]-fenyl}-5-methyl-7propyl-3//-Ímidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4~on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5-methy l-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4 ]triazin-2-yl)-benzen sulfonové a 130 mg (0,73 mmol) 4-(3-N,N-dimethyl)-propylpiperazinu, tak se získá 72 mg (54 %) 2-{2-ethoxy-5-[ 4-(3-N,N-d i methy l-propyl)-p iperazin-l-su lfony l]~fenyl} -5-methyl-715 propyl-3//-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin—4-onu. Rf = 0,08 (dichlormethan/methy(alkohol = : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, sex., 3H; 2,20, s, 6H; 2,25, m, 2H; 2,38, t, 2H; 2,52, m, 4H; 2,63, s, 3H; 2,99, m, 6H; 4,33, quart., 2H; 7,18, d, IH, 7,89, dd, IH,
8,47, d, IH, 9,71,s, IH.
Příklad 40
2-[2-ethoxy-5-(4-dioxolano-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,1 -fj [ 1,2,4] triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy3-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4-dÍhydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl>-benzensulfonové a 100 mg (0,73 mmol) 4-dioxolanopiperidinu, tak se získá 111 mg (88 %) 2-[2-ethoxy-5-(4dioxolano-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl3-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin4—onu.
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,80, m, 6H; 2,63, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,20,
Příklad 41
2-[2-ethoxy-5-(4-<5-methy M-furoxankarbonyl )-piperazin-l -sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7propyl-3//-imidazo[5,l~ť][l,2,4]triazin-4-on
H.
410 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4~oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]trÍazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C. Potom se přidá 590 mg (2,00 mmol) l-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)piperazin trifluoracetátu a 400 mg triethylaminu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu amonného, 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalizaci z diethyletheru se získá 448 mg (74 %) bezbarvé pevné látky.
200 MHz *H-NMR (CDCh): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex., 2H; 2,25, s, 3H; 2,63, s, 3H;
-45CZ 301911 B6
Příklad 42
2-{2-ethoxy-5-[4-acetyl-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,lf][ 1,2,4]triazin-X-on
to
Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl—4—oxo-7-propy 1-3,4-dihydro-imidazo[5, l —f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensuIfonové a 40 mg (0,29 mmol) N-acetylpiperazinu, se získá 9 mg (18 %) 2-{2-ethoxy-5-[4-acetylpiperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-onu.
Rf = 0,34 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, sex., 3H; 2,05, s, 3H; 2,63, s, 3H; 3,00, m, 6H; 3,59, m, 2H; 3,72, m, 2H; 4,33; quart., 2H; 7,18, d, IH, 7,89, dd, IH, 8,47, d, IH, 9,71, s, IH.
Příklad 43
2-{ 2-ethoxy-5-[4-formyl-piperazin- l-sulfonyl]-fenyl }-5-methy l-7-propyl-3//-imÍdazo[5,1 20 f][ 1,2,4]triazin—4-on
H^O
Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4_ethoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4—dihydro-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensuIfonové a 30 mg (0,29 mmol) N-formyipiperazinu, se získá 35 mg (73 %) 2-{2-ethoxy-5~[4-formyl25 piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5, l-(][l,2,4]triazin-4-onu.
Rf = 0,29 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, sex., 3H; 2,05, s, 3H; 2,63, s, 3H; 3,00, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,69, m, 2H; 4,33, quart., 2H; 7,18, d, IH, 7,89, dd, IH; 8,00, s, IH;
8,47, d, IH, 9,71, s, IH.
-46CZ 301911 B6
Příklad 44
2-[2-ethoxy-5-(3-butylsydnonimin)-l-sulfonyl]-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,1fj [ 1,2,4]triazin-4-on
110 mg (0,6 mmol) 3-butylsydnoniminhydrochloridu se rozpustí ve 2,5 ml pyridinu a ochladí se na teplotu 0 °C. Potom se přidá 210 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4oxo-7-propyl-3,4~dihydro-Ímidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensuIfonové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlorio methanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Pomocí chromatografie (dichlormethan/methylalkohol) se získá 16 mg (6 %) 2-[2-ethoxy-5-(3-butylsyndonimin)-l“Sulfonyí]-fenyl}“5-methyl“7-propyl-3ířimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-onu. Rf= 0,41 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, 2t, 6H; 1,47, sex., 2H; 1,55, t, 3H; 1,88, m, 2H; 2,04, quin.,
2H; 2,62, s, 3H; 2,98, t, 2H; 4,29, quart., 2H; 4,41, t, 2H; 7,08, d, IH; 7,56, s, IH; 7,98, dd, 1H; 8,58, d, IH; 9,79, s, broad, IH.
Příklad 45
5-methyl-2-[5^(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl>-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3Zí-imidazo[5,lf][ 1,2,4]triazin-4-on
0,85 g (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C. Po přídavku malého množství DMAP se přidá 0,60 g (6,00 mol) N-methylpiperazinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu amonného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalizací z diethyletheru se získá 0,80 g (77 %) bezbarvé pevné látky. Rf = 0,233 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
-47CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,00, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,87, hex., 2H; 1,99, hex., 2H; 2,30, s, 3H; 2,52, m, 4H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,10, m, 4H; 4,21, t, 2H; 7,17, d, IH; 7,87, dd, IH, 8,48, d, IH; 9,70, s, IH.
Příklad 46
5-methyl-2-[5-(4-methyl-píperaztn-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-7-propyl-37/-Ímidazo[5Jf][l ,2,4]triazin-4-on, hydrochlorid io
0,22 mg (0,045 mmol) 5-methyl-2-[5-{4—methyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-7propyl-377-ímidazo[5,l-f][l ,2,4]triazirw4-onu se rozpustí ve 2 ml diethyletheru a 1 ml dichlormethanu a smísí se s 0,1 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Vypadlá sraženina se po 20 minutách odsaje a usuší.
200 MHz ’Η-NMR (CDCh): 0,95, t, 3H; 1,75, m, 2H; 2,56, s, 3H; 2,75, m, 4H; 2,97, t, 2H; 3,15, m, 2H; 3,44, m, 2H;3,8I,m, 2H; 4,15, t, 2H; 7,47, d, lH;7,95,m, 2H; 11,12, s, IH; 12,22, s, IH.
Příklad 47
2-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfbnyÍ)-2-propoxy-fenyI]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin—4—on
Analogickým způsobem, když se vychází z 850 mg (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyM-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfdnové a 610 mg (6 mmol) 4-hydroxypÍperidinu, se získá 736 mg (75 %) 2- [5-(4-hydroxypiperidin-lsulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin~4-onu.
Rf- 0,07 (dichlormethan/methanol = 95 : 5).
-48CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,16, t, 3H; 1,80, m, 9H, 2,65, s, 3H; 3,00, m, 4H; 3,32, m, 2H; 3,85, m, IH; 4,22, t, 2H; 7,17, d, ΪΗ; 7,89, dd, IH; 8,50, d, IH; 11,70, s, IH.
Příklad 48
2-[5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//imidazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazin-4^on
O = S = O
NCH,
HO !0
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyí--4—oxo-7-propy 1-3,4—dihydro-imidazo[5,1 —f] [ 1,2,4]triazin-2-yI)-benzensulfonové a 35 mg (0,3 mmol) 4-hydroxymethylpiperidinu, se získá 41 mg (82%) 2-[5-(4-hydroxymethy lpiperidin-1 -sulfony l)-2-propoxy-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3íř-imidazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazin-4-onu. Rf = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol = 9 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,001, t, 3H; 1,16, t, 3H; 1,60, m, 4H; 1,82, m, 5H; 2,31, t, 2H; 2,62, s, 3H, 2,98, t, 2H; 3,48, d, 2H; 3,85, d, 2H; 4,21, t, 2H; 7,17, d, IH; 7,88, dd, IH, 8,45, d, IH; 9,71, s, IH.
Příklad 49
2-{5-[4—(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-2-proρoxy-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3//imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4~propoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyI-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 39 mg (0,3 mmol) 4-hydroxyethylpiperidinu, se získá 50 mg (96%) 2-{5-[4-{2-hydroxy-49CZ 301911 B6 ethyI)-piperazÍn-l-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3//~imidazo[5,1 —f][ 1,2,4]triazín-4-onu. Rf= 0,43 (dichlormethan/methanol = 9: 1).
200 MHz Ή-NMR (CDCb): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H, 1,88, m, 2H, 2,00, m, 2H, 2,62, m, 9H, 3,00, t, 2H, 3,07, m, 4H, 3,58, t, 2H, 4,23, t, 2H; 7,19, d, IH; 7,88, dd, IH, 8,43, d, IH, 9,85, s, IH.
Příklad 50
Amid kyseliny N-( í, 1-dioxotetrahydro-l lambda6-thiofen-3-yl)-3-(5~methyl-4-oxo~7propyl-3,4-dihydro-Ímidazo[5,l-f)[l,2,4]-triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové
O O
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-315 (5-tncthyl—4—oxo-7-propyI-3,4—dihydro-imidazo[5,l~fJ[I,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfdnové a 41 mg (0,3 mmol) 2-aminosulfolanu, se získá 8 mg (14 %) amidu kyseliny N-( 1,1-dioxotetrahydro-1 lambda6-thiofen-3-yl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-ÍmÍdazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové. Rf = 0,49 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
2 00 MHz 'H-NMR (CDCb): 1,01, t, 3H, 1,15, t, 3H, 1,85, m, 2H; 1,99, m, 2H; 2,30, m, IH;
2,50, m, IH; 2,62, s, 3H; 2,95, m, 4H; 3,21, m, IH; 4,20, m, 3H; 5,98, s, IH; 7,18, d, IH, 7,98, dd, IH; 8,51, d, IH, 9,71, s, IH.
Příklad 51
Amid kyseliny N-(2-dimethyiaminoethyl)-N-methyl-3-(5-nnethyl-^l·-oxo~7-propyl-3,4—dihydro-imidazo[5,1í][L2,4J-triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyM~oxo-7-propyl-3,4—dihydro-imidazo[5, l-fl[ 1,2,4]triazin~2-yl)-benzensulfonové a 31 mg (0,3 mmol) 1,1,4-trimethyldiaminoethanu, se získá 39 mg (79 %) amidu kyseliny N-(2-50CZ 301911 B6 dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fl [l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové. Rf= 0,28 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,15, ζ 3H, 1,88, m, 2H; 2,01, m, 2H; 2,25, s, 6H; 2,50, t, 2H; 2,62, s, 3H; 2,82, s, 3H; 3,01, t, 2H; 3,18, t, 2H; 4,21, t, 2H; 7,16, d, IH, 7,91, dd, IH, 8,50, d, IH; 9,70, s, IH.
Příklad 52
Amid kyseliny 3—(5-methy 1-4—oxo-7-propy 1-3,4—dihvdro-i midazo[ 5, l-f|[l ,2,4] triazin—2-yl)— N-(3-morfol in-4-y 1-propy l)-4-propoxy-benzensu 1 fonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-315 (5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-f][l ,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 43 mg (0,3 mmol) l-(3-aminopropyl)-morfolinu, se získá 52 mg (97 %) amidu kyseliny 3-(5methyl-4—oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-N-{3-morfolin-4-y lpropyl)—4-propoxy-benzensuIfonové. Rf - 0,33 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
2 00 MHz ’Η-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H, 1,15, t, 3H, 1,71, m, 2H; 1,93, m, 4H; 2,43, m, 6H;
2,62, s, 3H; 2,98, t, 2H; 3,12, t, 2H; 3,70, m, 4H; 4,21, t, 2H; 7,15, d, IH; 7,96, dd, IH; 8,55, d, IH; 9,85, s, IH.
Příklad 53
Amid kyseliny N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazO' [5,1 -ř] [ 1,2,4]triazin-2-y l)~4-propoxy-benzensulfbnové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyl—4—oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 32 mg (0,3 mmol) bishydroxyethylaminu, se získá 34 mg (69 %) amidu kyseliny N,N-bis-(2hydroxyethy l)-3-(5-methy l-4-oxo-7-propy I-3,4-dihydro-innidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazin-2-y I )4~propoxy-benzensulfonové. Rf= 0,36 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
-51 CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H, 1,15, t, 3H, 1,85, m, 2H; 1,97, m, 2H; 2,60, s, 3H; 2,98, t, 2H; 3,33, t, 4H; 3,87, t, 4H; 4,20, t, 2H; 7,15, d, 1H; 7,92, dd, 1H; 8,49, d, 1H; 9,85, s, 1H.
Příklad 54
Amid kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4—dihydro-Ímídazo[5,lf][l,2,4]triazin-2-yl)—4—propoxy-benzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5~methyl-4-oxo-7-propyl-3,4—dihydro-imidazo[5, l-f][ 1,2,4] triazin-2-yl)-benzensu lionové a 37 mg (0,3 mmol) 3-hydroxybenzylaminu, se získá 4 mg (8 %) amidu kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dÍhydro-Ímidazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)-4propoxy-benzensulfonové. Rf = 0,43 (dichlormethan/methy(alkohol = 9: 1).
200 MHz H-NMR (CDCI3): 1,01, t,3H, 1,13, t,3H; 1,83, m, 2H; 1,96, m, 2H; 2,59, s,3H,2,96, t, 2H, 4,16, m, 4H, 5,05, t, IH; 6,52, s, IH; 6,70, m, 2H; 7,06, m, 2H; 7,93, dd, IH, 8,41, d, IH, 9,77, s, IH.
Příklad 55
Amid kyseliny N—ethyl-N-(2--hydroxyethyl)-3—(5-methyl—4—oxo-7-propy 1-3,4—dihydro— imidazo[5,1 —ť] [ 1.2,4]triazin-2-y 1)—4-propoxy-benzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methy 1-4—oxo-7-propy 1-3,4—dihydro-imidazo[5,l-f|[ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 27 mg (0,3 mmol) ethylhydroxyethylaminu, se získá 18 mg (38 %) amidu kyseliny N-ethyl-N(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4—dihydro-ímidazo[5,1-f][ 1,2,4]triazin—230 yl>-4-propoxy-benzensulfonové. Rf = 0,48 (dichlormethan/methanol = 9: 1).
-52CZ 301911 B6
200 MHz ’Η-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, 2t, 6H; 1,75, s, 2H; 1,85, m, 2H; 1,98, m, 2H;
4,20, s, IH; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,90, quart, 2H, 4,21, quart, 2H; 7,15, d, IH;
7,95, dd, IH; 8,55, d, IH, 9,73, s, IH.
Příklad 56
Amid kyseliny N-(3“ethoxypropyl)—3—(5-methyl—1—oxo-7-propyl-3,4—dihydro-imidazo[5.1 —f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensu lionové
CH,
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-m ethyl—4-oxo-7-propy l-3,4-dihydro-imidazo[5, l-ř][ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 31 mg (0,3 mmol) 3-ethoxypropylaminu, se získá 47 mg (96 %) amidu kyseliny N-(3-ethoxypropyl)-3-(5--methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-4propoxy-benzensulfonové. Rf = 0,60 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
200 MHz 'Η-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,15, m, 6H; 1,89, m, 7H; 2,62, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,12, quart., 2H; 3,46, m, 4H; 4,20, t, 2H; 5,52, m, IH; 7,15, d, IH; 7,98, dd, IH; 8,55, d, IH, 9,85, s, IH.
Příklad 57
2-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfony])-2-propoxy-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo25 [5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 212 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methy 1—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 —f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 152 mg (1,5 mmol) 4-hydroxvpiperidinu, se získá 125 mg (50 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidin-53CZ 301911 B6
I -sulfonyl)-2-propoxy-fenY!]-5-rnethyl-7-propyl-3//-ÍmÍdazo[5,l -f][] ,2,4]triazin- 4-Onu.
Rf = 0,07 (dichlormethan/methylalkohol - 9: 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,05, t, 3H; 1,18, t, 3H, 1,98, m, 8H, 2,71, s, 3H; 3,10, m, 2H; 3,28, 5 m, 4H; 3,88, ιη, 1H; 4,28, t, 2H; 7,21, d, IH; 7,97, dd, IH, 8,45, d, IH. 10,45, s, IH.
Příklad 58 io Amid kyseliny 3-(5-methy!-4~oxo-7-propyl-3,4—dihydro-ΐmidazo[5,1-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)4-propoxy-N-pyridin-4~yl~benzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází z 852 mg (0,2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fJ[l ,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 56 mg (0,6 mmol) 4-aminopyridinu, se po 18 hodinách varu pod zpětným chladičem v 1 ml tetrahydrofuranu získá 24 mg (25 %) amidu kyseliny 3-(5-methyl—4-oxo-7~propy 1-3,4—dihydro-imidazo[5, l-f| [ 1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-pyridin—4-yl-benzensulfonové.
Rf = 0,13 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13 + CD3OD): 1,01, t, 3H; 1,09, t, 3H; 1,90, m, 4H; 2,60, s, 3H; 2,99, t, 2H;4,16,t, 2H; 7,05, d, 2H; 7,15, d, IH; 7,88, d, 2H; 8,05, dd, IH; 8,41, d, IH.
Příklad 59
Amid kyseliny N,N-diethy 1-3-( 5-methyl^4-oxo-7-propy 1-3,4-dihydro-imÍdazo[5,l-f][ 1,2,4]tri azin-2-yl)-^l—propoxy~benzen sulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4—propoxy-330 (5~methyl—4-oxo-7-propyl-3,4-díhydro-imÍdazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 22 mg (0,6 mmol) diethylaminu, se získá 42 mg (92 %) amidu kyseliny N,N-diethyl-3-(5methylů—oxo--7propyl-3,4—dihydro-imidazo[5, l-ř][ 1,2,4 ]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové. Rf = 0,64 (dichlormethan/methylalkohol = 9 ; 1).
-54CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,18, 2t, 9H; 1,92, 2 hex., 4H; 2,62, s, 3H; 3,00, t, 2H,
3,29, quart., 4H; 4,21, t, 2H; 7,13, d, IH; 7,93, dd, IH, 8,51, d, lH,9,85,s, IH.
Příklad 60
Kyselina l-[3-(5-methyM-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-Ímidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4propoxy-benzensulfbnylJ-piperidin-4- karboxylové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4_propoxy-3(5-methy 1-4—oxo-7-propy 1-3,4—dihy dro-i midazo [ 5, l-f] [ 1,2,4]tri azi n-2-y I )-benzensu Ifon o vé a 14 mg (0,6 mmol) kyseliny piperidin karboxylové v 1 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) se 26,5 mg uhličitanu draselného, se získá 21 mg (40 %) kyseliny l-[3-{5-methyl—4~oxo-715 propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonyl]-piperidin4—karboxylové. Rf = 0,28 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 0,90, t, 3H; 1,04, t, 3H; 1,80, m, 4H; 2,21, m, 2H, 2,51, s, 3H, 2,85, m, 2H, 3,56, m, 6H; 4,10, t, 2H; 7,12, d, IH, 7,71, dd, IH, 8,10, d, IH, 10,72, s, broad, IH.
Příklad 61
5-methyl-2-[5-(morfolin-4—sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-7-propyl-3/ř-imidazo-[5,l-f][l,2,4]25 triazin-4—on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyM—oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 26 mg (0,3 mmol) morfolinu, se získá 34 mg (71 %) 5-methyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-230 propoxy-fenyl]-7-propyI-3/f-imidazo-[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on. Rf = 0,64 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
-55 CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,16, t, 3H, 1,89, hex., 2H, 2,00, hex., 2H; 2,63, s, 3H; 3,02, m, 4H; 4,25, t, 2H, 7,19, d, IH, 7,89, dd, IH; 8,48, d, IH; 9,78, s, IH.
Příklad 62
Amid kyseliny N-(2-hydroxyethy l)-N-methy 1-3-( 5-methy 1—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5, l-f][ 1,2,4Jtriazin-2-yl)-4-propoxy-benzensuifonové
io Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-mcthyl—1—oxo-7-propy 1-3,4—dihydro-im idazo [5,1-f] [ 1,2,4] tri azin-2-yl)-benzen sulfonové a 23 mg (0,63 mmol) methylhydroxyethylaminu, se získá 25 mg (54 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxy ethy l)-N-methy l-3-(5-methy 1—4-oxo-7-propy 1-3,4—dihydro-imidazo~[5,1 -fj[ 1.2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové. Rf- 0,53 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCfi): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,82, m, 2H; 1,99, hex., 2H; 2,40, s, broad, IH, 2,62, s, 3H, 2,89, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,21, t, 2H; 3,80, s, broad, 2H; 4,21, t, 2H; 7,16, d, IH; 7,92, dd, IH, 8,50, d, IH, 9,79, s, IH.
Příklad 63
Amid kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyM-oxo-7-propyl-314-dÍhydro-imidazo-[5,lf|[l,2,4]triazin-2-yl)—4—propoxy-benzen sulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 31 mg (0,6 mmol) propylhydroxyethylaminu, se získá 20 mg (40 %) amidu kyseliny N-(2hydroxyethyl)-3-(5-methyI-4-oxo-7-propyl“3,4~dihydro-imidazo-[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)30 4-propoxy-benzensulfonové. Rf= 0,52 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
-56CZ 301911 B6
200 MHz'H-NMR (CDCb): 0,90, t,3H; 1,01, t, 3H; 1,15, t,3H; 1,52, m, 2H, 1,88, m, 2H, 2,00, m, 2H; 2,40, s, IH; 2,63, s, 3H, 3,01, t, 2H, 3,22, m, 4H; 3,80, quart., 2H; 4,21, t, 2H, 7,15, d, 2H, 7,95, dd, IH, 8,55, d,lH; 9,75, s, IH.
Příklad 64
Amid kyseliny N-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-N-methyl-3-(5-niethylM-oxo-7-propyl3,4-dihydro-imidazo-[5,l-f|[l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyM—oxo-7-propy 1-3,4—dihydro_imidazo[5,1 -f][l ,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 59 mg (0,3 mmol) N-methy 1-3,4-dimethoxy feny lethy lam i nu, se získá 45 mg (78 %) amidu kyseliny N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-N-methyl-3-(5-methyl^4-oxO“7-propyl-3.4—dihydro-imidazo-[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzensulfonové. Rf = 0,35 (dichlormethan/methylalkohol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 0,90 t, 3H; 1,07, t, 3H; 1,78, m, 2H; 1,92, m, 2H; 2,55, s, 3H; 2,73, s, 3H; 2,78, m, 2H; 2,89, t, 2H; 3,23, t, 2H; 3,80, s, 6H, 4,15, t, 2H, 6,65, m, 3H, 7,05, d, IH, 7,75, dd, IH, 8,41, d, IH, 9,67, s, IH.
Příklad 65
Amid kyseliny N-allyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-{5~methyM-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 ~f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)—4-propoxybenzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4—díhydroimidazo[5,l-f][b2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 31 mg (0,3 mmol) allylhydroxyethylaminu, se získá 34 mg (70 %) amidu kyseliny N-allyl-N-57CZ 301911 B6 (2-hydroxyethyl)-3-'<5-methyl—4—i-)xo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5, l--f][ K2,4]triazín-2yl)-4-propoxybenzensulfonové. Rf· = 0,52 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDCh): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,85, m, 2H; 1,99, m, 2H; 2,38, s, broad, IH, 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H, 3,32, t, 2H, 3,86, t, 2H, 3,90, d, 2H; 4,25, t, 2H, 5,21, m, 2H, 5,71, m, 1H; 7,15, d, 1H, 7,95, dd, 1H; 8,55, d, 1H, 9,77, s, 1H.
Příklad 66
Amid kyseliny N-a l lyl-N-cyklopen ty 1-3-(5-m ethyl—4-oxo-7-propyl~3,4-dihydroimidazo[5,1f][ 1,2,4]triazin-2-y l)-4-propoxybenzensu Ifonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4—propoxy-3(5-methyl—4—oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5 Jfj[l,2,4]triazin-2-yl)-benzensLilfonové a 38 mg (0,3 mmol) allylcyklopentylaminu, se získá 33 mg (64 %) amidu kyseliny N-allyl-Ncyklopentyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][ 1,2,4]triazin-2-yl}-4— propoxybenzensulfonové. Rf = 0,43 (dichlormethan/methanol = 19: 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,53, m, 9H; 2,00, m, 4H, 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,80, m, 2H, 4,21, t, 2H, 5,20, m, 2H; 5,88, m, IH, 7,12, d, IH, 7,95, dd, IH, 8,55, d, IH, 9,75, s, IH.
Příklad 67
Amid kyseliny N~allyl-N-ethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl~3,4-dihydroimidazo[5,l-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3(5-methyi—4-oxo-7-propyl-3,4—dihydro~imidazo[5, l-f][ 1,2,4] triazin-2-yl)-benzensu Ifonové a 26 mg (0,3 mmol) ally lethy laminu, se získá 30 mg (64 %) amidu kyseliny N-allyl-N-ethyl-3-58CZ 301911 B6 (5-methy l-4-oxo-7-propy 1-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-2-y l>4-propoxybenzensulfonové. Rf = 0,44 (dichlormethan/methanol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCh): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 6H; 1,89, m, 2H, 2,01, m, 2H, 2,63, s, 3H, 3,00, t, 2H, 3,27, quart., 2H, 3,87, d, 2H, 4,23, t, 2H, 5,20, m, 2H, 5,72, m, IH; 7,15, d, IH, 7,95, dd, IH, 8,55, d,lH; 9,80, s, IH.
io
Příklad 68
2-[2-ethoxy-4_methoxy-5-(4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)-feny l]-5-methy l-7-propy1-3 Himidazo[5, l-f][l ,2,4]-triazin—4—on
!5
CH3 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí v 0,5 ml dichlormethanu, smísí se s malým množstvím dimethylaminopyridinu a 14 mg (0,136 mmol) N-methylpiperazinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po čištění na silikagelu se získá 12,8 mg (55 %) 2-[2-ethoxy-4-methoxy-5-(4-methyIpiperazin-l-sulťbnyÍ)“fenyl]-5-methyl7-propyí-3/7-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-onu. Rf = 0,22 (dichlormethan/methanol = 20 : 1).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): 0,94, t, 3H; 1,55, t, 3H; 1,80, m, 2H; 2,24, s, 3H; 2,42, t, 4H; 2,55, s, 3H; 2,92, t, 2H; 3,19, t, 4H, 3,91, s, 3H; 4,25, quart., 2H; 6,48, s, IH; 8,57, s, IH; 9,54, s, IH.
Příklad 69
2-{2-ethoxy-5-[4-{2-hydroxyethyl)-piperazin-l-suIfcnyl]-4_methoxy-fenyl}-5-methyl-7propyl-3//-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]-triazin-4~on
-59CZ 301911 B6
Analogickým způsobem, když se vychází ze 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-2methoxy-5-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 18 mg (0,14 mmol) 4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 11 mg (46 %) 2-{2-ethoxy5-[4-{2-hydroxyethy!)-piperazin-] -sulfonyl]^l-methoxyfeny]}-5-methyl-7-propyl-3//5 imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-onu. Rf = 0,34 (dichlormethan/methanol = 15 : 1).
200 MHz 1 H-NMR (CDC13): 0,94 t, 3H; 1,55, t, 3H; 1,80, m, 3H; 2,52, m, 9H; 2,92, t, 2H; 3,20, t,4H; 3,44, t, 2H; 3,92, s, 3H; 4,25, quart., 2H; 6,49, s, IH; 8,56, s, IH; 9,55, s, IH.
Příklad 70
Amid kyseliny 4-ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyM-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,I-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 20 mg (0,045 mmol) chlorid kyseliny 4—ethoxy-2methoxy-5-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l ,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové a 12 mg (0,14 mmol) ethylhydroxyethylaminu, získá se 8 mg (34%) amidu kyseliny 4-ethoxy-N-ethyl-N~(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl20 3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové. Rf = 0,45 (dichlormethan/methanol = 15 : 1).
200 MHz'H-NMR (CDCI3): 1,02, t,3H; 1,18, t,3H; 1,61, t,2H; 1,88, m, 2H; 2,39, s, broad, IH; 2,65, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,38, quart., 2H; 3,45, t, 2H; 3,78, m, 2H; 4,01, s, 3H; 4,20, quart., 2H; 6,58, s, 1H;8,67, s, IH; 9,61, s, IH.
Příklad 71
Amid kyseliny 4—ethoxy-N-ethyl-(4-ethoxyfenyl)-2-methoxy-5-(5-methyl~4-oxo-7-propyl3,4~dihydroimidazo[5,l~f][l,2,4]triazín-2-yl)-benzensuIfonové
-60CZ 301911 B6
Analogickým způsobem, když se vychází ze 20 mg (0,045 mmol) chlorid kyseliny 4-ethoxy-2methoxy-5-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, l-fj[ 1,2,4]triazin-2-yl>benzensulfonové a 19 mg (0,14 mmol) 4-ethoxyanilinu, se získá 7 mg (34 %) amidu kyseliny 4ethoxy-N-(4-ethoxyfenyl)^2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo5 [5, l-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulionové. Rf = 0,36 (dichlormethan/methanol = 20 : 1).
200 MHz 'Η-NMR (CDClj): 1,02, t, 3H; 1,33, t, 3H; 1,59, t, 3H, 1,86, hex., 2H, 2,62, s, 3H; 3,02, t, 2H; 3,92, quart., 2H; 4,11, s, 3H; 4,31, quart., 2H; 6,58, s, IH, 6,72, d, 2H; 6,88, s, broad., 1H; 6,99, d, 2H, 8,50, s, IH; 9,59, s, IH.
io
Příklad 72
Amid kyseliny 4-ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5~ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-di15 hydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové
0,64 g (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl—4-oxo-7-propyl-3.4-dihydroimidazo[5,1 —f][ 1,2,4]triazin-2-ylý-benzensulťonové se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0°C. Po přídavku malého množství dimethylaminopyridinu se přidá
0,40 g (4,50 mmol) 2-ethylaminoethanolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografii (dichlormethan/methanol = 95 : 5) se získá 0,454g (63 %) bezbarvé pevné látky.
200 MHz 'Η-NMR (CDClj): 1,02, t, 3H; 1,20, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,25, s, broad, IH; 3,01, m, 4H; 3,32, m, 4H; 3,70, m, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, IH; 7,98, dd, IH; 8,56, d, IH; 9,70, s, IH.
Příklad 73
Amid kyseliny N-(2-methoxyethyl}-3-(5-ethyI^4-oxo-7-propyI-3,4-dihydro-imidazo[5,1-fJ-
Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,094 mmol) chlorid kyseliny 4-ethoxy-3(5ethvl—4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5, l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 21 mg (0,282 mmol) 2-methoxyethylaminu, se získá 15 mg (34%) amidu kyseliny N-(2methoxyethyl)-3-(5-ethy l^t-oxo-7-propy 1-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4 ]triazin_2-yl)-45 ethoxybenzensulfonové. Rf = 0,2 (ethylacetát/cyklohexan = 2 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 0,97, t, 3H; 1,25, t, 3H; 1,53, t, 3H; 1,82, sex., 2H; 2,97, m, 4H; 3,11, m, 2H; 3,22, s, 3 H; 3,39, t, 2H; 4,37, quart., 2H; 5,00, t, 1H; 7,17, d, 1H, 7,97, dd, 1H, 8,53, d, lH;9,82,s, IH.
io
Příklad 74
Amid kyseliny N,N-bis-(2~methoxy ethy 1)-3-( 5-ethy l-4-oxo-7-propy 1-3,4—dihydro-i mi dazo>5 [5,1 —f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)-^4-ethoxybenzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-ethy l-4-oxo-7-propy 1-3,4-dihy droimidazo[5,1-f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 38 mg (0,28 mmol) bismethoxyethylaminu, se získá 17 mg (34 %) amidu kyseliny N,N-bis-(220 methoxyethy 1)-3-( 5-ethy 1—4—oxo-7-propyl-3,4—dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin—2-yl)—4— ethoxybenzensulfonové. Rf = 0,34 (ethylacetát/cyklohexan = 2 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDCb): 0,97, t, 3H; 1,27, t, 3H; 1,53, t, 3H; 1,80, sex., 2H; 2,95, m, 4H; 3,22, s, 6H; 3,39, m, 4H; 3,49, m, 4H; 4,27, quart., 2H; 7,17, d, IH, 7,97, dd, IH, 8,53, d, IH; 9,82, s, IH.
Příklad 75
2-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl}~2-ethoxyfeny]]-5-ethyl-7-propyl-3//-imidazo[5,l-ff[ 1,2,4]triazin-4-on
-62 CZ 301911 B6
Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,5 mmol) chlorid kyseliny 4-ethoxy-3(5-ethyl-4—oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 460 mg (4,5 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 485 mg (66 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidinl-sulfonyl)-2-ethoxyfenyl]-5-ethyl“7-propyl-3íř-imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-4-onu.
Rf = 0,37 (dichlormethan/methanol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,60, t, 3H; 1,80, m, 7H; 2,97, m, 6H; 3,30,
Příklad 76
2-[5H4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfcnyl)-2-ethoxyfenyl]-5-ethyl-7-propyl-3//-imidazo· [5, !—<!—[ 1,2,4]triazin-4-on
CH.
H.
HO
Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-ethy M—oxo-7-propyI-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 33 mg (0,28 mmol) 4-hydroxymethylpÍperidinu, se získá 23 mg (48 %) 2-[5-(4-hydroxymethy lp iperi d ΐη-1-s u 1 fony 1 )-2-ethoxy-feny 1 ]-5-ethy 1-7-propy 1-3 7/-im idazo [ 5,1-f] [ l, 2,4]-triazin-4-onu. Rf= 0,38 (dichlormethan/methylalkohol = 10 : 1).
200 MHz'H-NMR (CDCh): 1,01, t,3H; 1,33, t,3H; 1,60, t,3H; 1,80, m, 8H; 2,41, m, 2H, 3,00,
Příklad 77
2-{2~ethoxy-5-[4~(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-ethyl-7-propyl-37/imidazo[5,1 -ť]-[ 1,2,4]triazin-4-on
-63CZ 301911 B6
Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3{5-ethyM-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5J-f][l ,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 37 mg (0,28 mmol) 4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 35 mg (71 %) 2-{2-ethoxy-5-[4~(2hydroxyethyl)~piperazin-l-su!fonyl]-fenyl }-5-ethyl-7-propyl-3//-imidazo[5, l-f)[ 1,2,4]tri5 azin-4-onu. Rf = 0,65 (dichlormethan/methanol = 10 : 1).
Příklad 78 to 2-[2-ethoxy-5-(4-methy lpi perazin-l-su Ifony l)-fenyl]-5-ethy l-7-propy 1-3 Ž/-imidazo[ 5,1 -f][ 1,2,4]triazin—4-on
Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,50 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-ethyM—oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][l ,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 450 mg (4,5 mmol) 4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 495 mg (66%) 2-[2-ethoxy-5-(4methylpiperazin-1-sulfony l)-fenyl]-5-ethy1-7-propyl-3//-Hmidazo[5,1-f][] ,2,4]triazin-4-onu. Rf- 0,30 (dichlormethan/methanol = 19 : 1).
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,89, sex., 2H; 2,31, s, 3H; 2,53, m, 4H; 3,05, m, 8H; 4,35, quart., 2H; 7,17, d, IH; 7,89, dd, IH; 8,48, d, IH; 9,65, s, IH.
Příklad 79
2-[2-ethoxy-5-(4-methyIpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-ethyl-7-propyl-3/f-imidazo[5,l-f][ 1,2,4]triazin-4-on, hydrochlorid
300 mg (0,61 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-5-ethyl-7propyl-3//-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin^4-onu se rozpustí ve směsi diethyletheru a dichlor-64CZ 301911 B6 methanu a smísí se se 2 mil M roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Po 20 minutách se vysrážená pevná látka odsaje a usuší.
200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 0,95, t, 3H; 1,32, 2t, 6H; 1,80, sex., 2H; 2,76, m, 4H; 3,01, m, 4H; 3,15, m, 2H; 3,44, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,49, d, IH; 7,95, m, 2H; 11,25, s, IH; 12,30, s, IH.
Příklad 80
Amid kyseliny 3^(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l ,2,4]triazin-2-yl)-N(3-morfolin-4-yl-propyI)-4-ethoxybenzensulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-315 (5-ethyl-4-oxo-7-propyI-3,4-dihydroimidazo[5, l-fj[ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 650 mg (4,5 mmol) l-(3-aminopropyl)morfolinu, se získá 476 mg (59 %) amidu kyseliny 3(5-ethy l-4-oxo-7-propy l-3,4-dihydroimidazo-[5,1 -f][ 1,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morfolÍn-4yl-propyl)—4—ethoxy-benzensulfonové. Rf= 0,18 (dichlormethan/methanol =19:1).
2 00 MHz ‘H-NMR (CDCb): 1,01, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,60, t, 3H; 1,70, m, 3H; 1,89, sex, 2H;
2,43, m, 7H; 3,01, m, 4H; 3,15, t, 2H; 3,70, m, 4H; 4,35, quart, 2H; 7,15, d, IH; 7,95, dd, IH; 8,55, d, IH; 9,82, s, IH.
Příklad 81
Amid kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyI-3,4-dihydro-imidazo[5, l-f|[ 1,2,4]triazin-2-y 1)-4-( ethoxy-N-propy 1-benzen sulfonové
Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-ethyM-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-fj[ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 464 mg (4,5 mmol) propylhydroxyethylaminu, se získá 600 mg (81 %) amidu kyseliny N-(2hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4~oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4ethoxy-N-propyí-benzensulfonové. Rf = 0,73 (dichlormethan/methanol =10:1).
-65CZ 301911 B6
200 MHz 'H-NMR (CDCfi): 0,91, t, 3H; 1,01, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,62, m, 5H; 1,88, m, 2H; 2,32, s, IH; 3,01, m, 4H; 3,22, m, 4H; 3,80, m, 2H; 4,35, t, 2H; 7,15, d, 2H, 7,95, dd, IH, 8,55, d, IH; 9,75, s, IH.
Sulfonamidy, uváděné v následujících tabulkách 1, 2, 3, 4 a 6, se vyrobí pomocí automatické paralelní syntesy z chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl—4-oxo-7-propyl-3,4—dihydro-Ímidazo[5,l-f|[l,2,4]triaztn-2-yl)-benzensulfonové a odpovídajícího aminu pomocí některého ze tří následujících standardních předpisů.
io Sulfonamidy, uváděné v tabulce 5, se vyrobí analogickým způsobem pomocí automatické paralelní syntesy z chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl~4-Oxo-7-propyl~3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a odpovídajícího aminu.
Čistota konečných produktů se zjišťuje pomocí HPLC, její charakterizování se provádí měřením
LC-MC. Obsah žádané sloučeniny podle HPLC-MS je v tabulkách uváděno ve sloupci „HPLC“ v procentech. Standardní předpis A se používá u aminů s kyselými funkcionalitami, standardní předpis B u aminů s neutrálními funkcionalitami a standardní předpis C u aminů s dodatečnými bazickými funkcionalitami.
2o Ve strukturních vzorcích v následujících tabulkách 1, 2, 3, 4, 5 a 6 je upuštěno od znázornění vodíkových atomů. U dusíkových atomů s jednou volnou valencí se tedy jedná o zbytek-NH. Standardní předpis A: Reakce aminů s kyselými funkcionalitami
Nejprve se předloží 0,05 mmol aminu, 0,042 mmol chloridu sulfonové kyseliny a 0,10 mmol uhličitanu sodného a rukou se napipetuje 0,5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se tato směs smísí s 0,5 ml 1 M roztoku kyseliny sírové a přefiltruje se přes dvoufázovou kartuši (500 mg Extrelut (horní fáze) a 500 mg oxid křemičitý, pohyblivá fáze ethylester kyseliny octové). Produkt se získá po zahuštění filtrátu ve vakuu.
Standardní předpis B: Reakce aminů s neutrálními funkcionalitami
Nejprve se předloží 0,125 mmol aminu a ze syntesiceru se napipetuje 0,03 mmol chloridu sulfonové kyseliny jako roztok v 1,2-dichlorethanu. Po 24 hodinách se tato směs smísí s 0,5 ml 1 M kyseliny sírové a přefiltruje se přes dvoufázovou kartuši (500 mg Extrelut (horní fáze) a 500 mg oxid křemičitý, pohyblivá fáze ethylester kyseliny octové). Produkt se získá po zahuštění filtrátu ve vakuu.
Standardní předpis C: Reakce aminů s bazickými funkcionalitami
Nejprve se předloží 0,05 mmol aminu a ze syntesiceru se napipetuje 0,038 mmol chloridu sulfonové kyseliny jako roztok v 1,2-dichlorethanu a 0,05 mmol triethylaminu jako roztok v 1,2dichlorethanu. Po 24 hodinách se tato směs smísí se 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přefiltruje se přes dvoufázovou kartuši. Produkt se získá po zahuštění filtrátu ve vakuu.
Všechny reakce se sledují pomocí chromatografie na tenké vrstvě. V případě, že se po 24 hodinách při teplotě místnosti nedosáhne úplné reakce, tak se reakční směs zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 60 °C a potom se pokus ukončí.
-66CZ 301911 B6
Tabulka 1 1 1 |
Př. struktura MW (g/mol] HPLC MZ + H
;h, o Pu 1 11 X
11 ' ,n ΛΛν'Χ
82 0 v io 525.6315 83 526
c X N J~^°
CH3 0 CH Chiral
li '0 11 i /N
83 it 0 = i 1 525.6315 71 526
l N Ϊ OH
( :H3 0 PH i 1 / 3
% nÍ i I 1 ,N
M S
84 O: ΊΓ ch3 —s=o 3 1 555.658 91 556
1 N
c /Í°'ch3
A OH
-67CZ 301911 B6
-68CZ 301911 B6
pf. struktura MW (g/mol] HPLC MZ + H
^0 rV 0 JJ CH, Ί
88 τ O=S—0 S ch3 53L6793 83 532
OM .OH
H
CH, C 0 II ch3
Ό N (V Λ- vN !;
89 r 0=S— 0 \ CH, 463.5598 40 464
VxJ h3c^<
OH
-, 0 II CH,
s> Λ A r^N
90 1 \ 463.5598 44 464
oi | :O CH,
-69CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
CH, 1 3 0 H cn3
% č N'^X |An- r; N
91 T 0—s= -0 ch3 581.6962 76 582
H.c ? r jj
i]
CH, 1 3 0 ch3
AjAr'- í
92 o °=Ψ=° η 1 ch3 475.5273 61 476
°čr
?H3 O cn3
93 o í 421.4785 80 422
o~s=o CH,
H3C^o^N
-70CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
94 CH, O f-u + „v T ch3 O”S=0 4 475.5709 81 476
95 CH, 0 ΓΗ c »v í¥v\ 1 ch3 o=s=o °Ί ch3 491.614 97 492
96 CH, 0 ΓΗ Ϊ Μ Čúv\ T CH, 0=5=0 3 (/ j N HO 567.7127 80 568
-71 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
97 CH3 0 γη ϊ.ϊΜ· ό·'- ς T ch3 0=5=0 1 ΗΑ <Ν 52L6405 94 522
98 9Η3 0 ΓΗ ϊ Λό ;> ν\ Τ ch3 0=5=0 jí HO CH3 477.5869 70 478
99 CH, θ ΓΗ Λ Μ' > θΗ3 /^0 0—s=o 3 535.6239 88 536
-72 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/múi] HPLC MZ + H
100 CH3 o po Λ T CH, 0—S”O 3 / σ' 553.6857 88 554
101 CHa o pu „v 1 CHi 0=S=0 3 529.6197 85 530
102 CH_ 0 ~w JUÓÍ άΛ'\ T ch3 Cc_j=0 539.6586 91 540
-73 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
103 ?H3 0 ΓΗ Ϊ M άα T CH, O“S—0 3 1 / y 520.6121 55 521
104 9H3 0 ΓΜ c „at T CH3 0—s~o 502,6404 82 503
105 „v“· I CH, 0=S=0 Cca 564,7121 86 565
-74CZ 301911 B6
Př. s truktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
ch3 k Λτ SX “· <
φ \
106 X 0—S—o r 524.6467 85 525
č
ϋ 0 1! cn,
% ó Αχ A
107 v 1 =O \ X 538.6738 85 539
/
σ r
k X“· I 1 ZN
108 o, X 1 = 0 ch3 546.694 84 547
í Ah3
-75CZ 301911 B6
-76CZ 301911 B6
Tabulka 2
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
CA 0 II CH,
110 ko Čr fr Sm- ξ 507.6134 74 508
1 0=s=0 \ ch3
HO I A
CH, 1 3 0 II ch3
ko Λ O Am
111 Μ A 539.6586 75 540
T o=s = :0 CH,
HOX T~S A
CH3 l A
CH, L o ch3
ko Λ 1 ZzN A*{
112 HO Τ o=s= CH, CHs -O 599.7115 83 600
o
ch3
-77CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
CH, 0 ΓΗ L 11 / 3
1 1 1 / N AM
113 T V 535.6675 60 536
ΑΛ cH> OH ch3
CH, 0 L 11 ch3
114 t 521.6405 95 522
T o=s=o | ch3
I c^0-xAA-',^OH
ch3 o CH,
115 H°x 0=1=0 -'-P ch3 569.6851 84 570
/ 0
ch3
-78CZ 301911 B6
-79CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
CH, 0 ΓΗ L 11 / ’
119 1 1 ’ ,N 535.6675 93 536
H3C T ch3 0—S—0
CH 1 J Ok
120 ( '0 517.6522 71 518
0 = O-- i ch3 :S=O
CH, 0 ru L 11 / ’
AH
121 H,c\ \—0 v \ 0—S~o V<O 561.7058 92 562
-80CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/tnol] HPLC MZ+H
?H3 0 PH V II 1 /N AA-nv
122 O □ =s=o \ OH ch3 539.6586 85 540
CH, 0 l 11
i fk fY^' k
123 CH, c V o=s=o s ch3 518.6834 87 519
rJ k ch3
CH, 0 Λ (ÁA^ j:·
124 Cl./ V o=s=o 1 1 <0H Y 588.1307 30 588
ch3
-81 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
CH, 0 L JI
i A AA- $
125 X I CH, 550.685 83 551
A
u i
γχ
U
t3 x ,CH3
I A XA- 0™ s=o I $ CH3
126 542.7057 77 543
0
1 0
CH, 0 1 Jí
0 <
127 0—S—0 j ch3 502.6404 91 503
Η/ΝΧ>
<Ah 3
-82CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
CH, 0 L 1 /CHJ
i A Aa A
128 cn, K3C^ v 0—s=o 1 CK3 s CHa 490.6292 45 491
ch3 0 l 11 ch3
ko A AAv r$ .n^A
V A
129 T O~S=Q CH, 568.7003 66 569
H,C Ν' _/ HO N—CH3
O
CH, O L 11
i JA Av S
130 o=s=o H3c— N OH 534.6828 86 535
ch3
\— N \_, ch3 1
-83CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
ch3 0 L Jí ch3
(AA- 4
131 v 'Λ 580.7551 95 581
H,C—\ N- h3c-^ 1 0—s~o ch3
<0 A<V CH, 4 4
132 V \ 576.7205 87 577
H,C-\ T c~s=o / OH j r CH, 0
CH, 0 l 11 ch3
1 A ČČ“ 4
133 X 1 ch3 598.7296 60 599
Tj
( -$ w
\
- 84CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
134 CH3 O rN Ϊ 63' T CH, o=f=o ΰ N H,C CH, 516.6675 95 517
135 CH 0 rH SrM. 1 CH, 0=S—0 1 N 0 N ó 528.6786 80 529
-85CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
136 ch, o ΓΗ ? χχ. Χχ 1 ch, o=s= 0 N CH, ' CH, 538.6738 85 539
137 ch, 0 ΓΗ .-Μ' έχ 1 CH, CH O=S=0 i 3 i h,X ch, CH3 533.6981 68 534
138 CH, 0 rM < ,AJ' Χχ 1 CH o=s=o <X> N CH, 516.6675 91 517
-86CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
CH, i i A3
ko trS 1 /Λ á+a
139 o—s— / —N O Ό /0H \ ch3 489.598 85 490
1 /CHa
ko íS Nyx 1 λν AW
140 T O=S“ A o λ ch3 475.5709 83 476
ή
HO^-J
CH, i Λ A3
Ay rr$ ΆΑ
141 y o~s=o ch3 503.6251 85 504
σ ^.OH
-87CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
CH3 O l 11 ch3
Ϊ X ΛΧ-' -
142 V o=s~o ó X CH, 489.598 91 490
^x OH
CH, O L li ch3
i jx XX X X
143 V o=s=o 1 X ch3 461.5438 78 462
A
Z HO
CH, 0 L 11 c«,
X P AAx- X
144 T o=s=o 1 X ch3 539.6586 88 540
-88CZ 301911 B6
Př . struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
145 CH, 0 PH \ /X θ οΧο '—N CH, M OH 539.6586 58 538
146 CH, 0 ΓΗ έΥΥ [ CH, 0~S==O 511.6044 80 512
147 L ,AA T CH, HC O=S=O 3 -x / OH ch3 505.6411 90 506
-89CZ 301911 B6
Tabulka 3 ! 1
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
CH, c 0 JJ JH,
s> č jT /v·
148 T 0—S“ í >* —0 CH, 565.70 38 566
OH
ch3 c 0 II CH,
Ό N A A %-n·
149 H3C-0 H,C \ ' A aJ 0—S—0 ch3 643.77 85 644
\ L Χ ΝΆ 0 Ά
0 \ ch3
-90CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mdl HPLC MZ + H
150 CH3 0 Ϊ A' cA<, 1 ch3 0—s=o H,C—N OH A 525.63 80 526
151 CH, 0 .A 1 ch3 o=s=o (χΑ™ 525.63 78 526
-91 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
152 CH 0 ΓΗ uM- T ch3 0—s=o ú γ” CH, 560.63 51 561
153 ch3 0 Γμ ý rM T ch3 o=s=o ό h3cx ch3 503.65 78 504
-92 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
154 CHs 0 ru ό'·'\ T CH, o=s=o 3 522.63 82 523
155 CH, OPH ϊ Á / σ' σ I CH, o=s=o 9 1 CH, 502,60 84 503
-93 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
156 CH, 0 PU ς «V T CH o=s=o Φ HO 488.57 83 489
157 CH, θ ΓΙ-Ι ς »v T CH, 0—S=O ó 6 536.66 82 537
-94CZ 301911 B6
Př. s truktura MW (g/mol] HPLC MZ + H
158 CH, 0 rw k „XJ· (A X 1 CH, o=s=o 1 <*3 490.63 90 491
159 1 ch3 O“S=O ó N k 537.65 83 538
-95 CZ 301911 B6
Př« struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
CH. 0 II ch3
s Λ J r A-N
160 O“S — 1 :0 ch3 504.66 91 505
Hac s'ch3
^ch3
CH, í 2 CH,
Aa-Q
o
161 0— S—0 I ch3 589.81 65 590
H1C^^N'X*X .7 A. N 1 A3
k ΐΗ3
A Λ 0 Λ A-n- CH, X γ
u
162 T o=s= I :0 ch3 488.61 88 489
1
v/ 'ch.
-96CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol} HPLC MZ + H
163 CH, 0 T CH, 0—S=O ’ H,C 566.73 32 567
164 CH, 0 pH Ϊ xM 1 CH, CH, o-s—0 \_/ 501.61 75 502
165 CH 0 pM óX 1 CH, o~s=o CH, 491.61 91 492
-97CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
CH, y 0 H ch3
166 Ό N A N X 477.59 73 478
Ηθχ . o=s—o ch3
CH, 0 1 3 II ch3 Chiral
f o W <
[j
167 0= =s=o ch3 525.63 81 526
h3c ,aN
HC^ Ό
CH, 0 y X CH, A X
168 0=S—o ch3 488.57 70 489
Γ -V
\ N 0^ J
-98CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ + H
169 CH, 0 ΓΗ Ϊ iV 1 CH, o=s=o xy Her 511.60 76 512
170 CH, 0 T CH, OH O=SO 3 h’cÓvOt 568.70 50 569
171 CH, 0 ko V W T CH, OH O=S—0 3 .,kxr 554.67 63 555
-99CZ 301911 B6
Př. struktura MW {g/mol] HPLC MZ + H
ch3 o L 11
Λα
172 OH Ϊ v o=s=o Y CH, 582.73 50 583
có | <r
cn3 0 CH,
A '['f ΛΑ/
173 CH, T Y CH, 637.76 30 63S
xo 0—s_=o xr
CH, O L 11 CH,
1 JA ííV^ í
v
1 O^S—0 ch3
174 1 f Y* 554.67 70 555
i 7 JI t
i OH
- 100CZ 301911 B6
Př. struktura MW (g/mol] HPLC MZ + H
175 ό ·' S T CH, o—s=o ď n-^-ch, OH 568.70 44 569
- 101 CZ 301911 B6
Tabulka 4
př * struktura MW lg/mol] HPLC MZ+H
ch3 0 L JI cn,
? fr $
176 ψ s 477.59 82 478
T O—s=o ch3
o 1 ch3
CH, O 1 II
0 1 i 1 .n
i 77 491.61 89 492
O“S=O ch3
h3cx
CH, 0 L 11 CH,
kO (V-' 4
178 „=u \ CH, 505.64 88 506
/
r r°
H3C' 4.
- 102CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/mol] HPLC MZ+H
9 X PS
i Η Y
179 V 513.62 47 514
/^N T o=s==o ch3
vY 1
h3c
CH, O l JI CH,
i A· fj n n' Y
180 CH, V O—s=o | s ch3 504.66 83 505
Η,Ο-γ
c X
C^i O CHj
I lO Íí N Λ
181 M 552.70 83 553
Π T CH, 0=?=° CH,
- 103CZ 301911 B6
- 104CZ 301911 B6
Př. struktura MW | g/mol] HPLC MZ+H
184 CH, θ ΓΗ x χΆ Τ Cht, o=s=o Α H,C'\ CH, 504.66 82 505
185 CH, 0 ΓΗ ΑΑ« ΑΑ Τ CH3 o=s=o 3 A ο 582.75 59 583
- 105 CZ 301911 B6
Př. struktura MW [g/molj HPLC MZ+H
CH, 0 L 11 ch3
X A ΛΛχ' t
X Λ
186 T o=s=o 1 CH, 566.68 60 567
VN
J Ό
t X CH,
AX* Z
M
T o=s=o ch3
187 1 Z“ 579,73 30 580
o CH,
- 106CZ 301911 B6
Př. struktura MW Ig/moll HPLC MZ+H
188 CH, 0 rw AZ II ' /N φΑ,., o=s=o A í> 548,63 73 549
3 89 CH, 0 rw 'i / A T ch, O”S—0 3 ď ^M·—N o 548.63 72 549
- 107 CZ 301911 B6
Př. struktura MW Ig/mol] HPLC MZ+H
CH O L JI CH,
1 ΑΛλ i
190 7 o=s=o | 559.67 54 560
7,° Ke u
CH, O % Λ (V»'“ ,N A
191 Ύ OH O=S=O / 7 5)1.60 70 512
γγ
UC ch3
CH. O L 11 Μ
Ό hr Xv^N r$
192 h3c Hj) T V? o=s=o V /^\ \ CH, 580.76 68 581
- 108CZ 301911 B6
Př. struktura MW 1 g/mol 1 HPLC MZ+H
193 ch3 0 rp i ťM 1 CH, 0—S-O 1 3 CH3 ch3 476.60 89 477
194 CH3 0 Λ.. ý v T Λ ch3 o—s=o 583.71 80 584
195 CH, O Pu Ϊ M T CH, o=s=o 505.64 84 506
- 109 CZ 301911 B6
Př. s truktura MW lg/moll HPLC MZ+H
9% o ϋ i CH,
A/v 4 .N-^4
196 518.68 40 5Ϊ9
O—S—o | OL CHa
CHí ř< ch3
ch, o <o Λγ AA^n /· y
Ψ
197 T O=S^O ( CH, 528.68 82? 529
o
l 0
-110CZ 301911 B6
Př. struktura MW lg/mo!| HPLC MZ+H
198 CH3 θ ΓΗ yM óH T ch3 O=S—0 c í« h3c'° 566.68 63 567
199 ch3 o i fVp 1 CH, o=s=o N ό 553.69 87 554
200 “'o 7/ (>*·......v T CH, O=s—0 1 3 OH 491.61 84 492
-111CZ 301911 B6
Tabulka 5
Př. struktura MW HPLC MZ+H
201 k X“· έχ T CH, 0=S“ 0 r1 0 516.67 87 517
202 X 1 CH3 O=S“O N o 502.64 84 503
-112CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
CA 0 II r -ch.
A ) N
Ý VN' <
1 A CH,
203 O=S i=0 516.67 87 517
ř \ 0
CH 1 0 11 r •CH,
k 0 N I | X >
f AN
k f CH,
204 0 — S—0 1 538.67 91 539
N
HaCV V
X
ch3 c o Λ c
o I N r >
X
A N t
205 V \ CH, 533.7 85 534
o — S— 1 0
CH, 1 3 1 N CH, r 3
h3X W ' ch3
- 113CZ 301911 B6
-114CZ 301911 B6
-115CZ 301911 B6
Př, struktura MW HPLC MZ+H
cx 0 II XCH3
X Λ A X X
y Λ
210 1 c=s= :0 ch3 560.72 62 561
N
^nÁ^CH3 O
0 —ch3
% XX AAy N Γ
'Λ
211 o—S—0 ch3 568.7 88 569
N I
ή
“OH
?3 0 ^-ch3
i XX AA'T N
xA
212 0—s^z=o I ch3 582.73 89 583
1 N
Λ Λ
N\V “OH
-116CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
ch3 8 r -CH,
k rS 1 1 χΝ Ak
v k. Λ
213 T 0—S— :0 CH, 580.71 83 581
N 1
ó ..O
ch3 5 / —CH,
k r jA Ak N
J v Ά
214 A T 0l=S = I =0 CH, 518.64 89 519
t N J
r A
A
Λ „v Ak _-ch3 N
215 O 463.56 90 464
oJ_ 1 0 ch3
XN h3c Άη
-117CZ 3019ti B6
-118CZ 301911 B6
-119CZ 301911 B6
- 120CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
ΐΗί 8 r -CH,
li 1 ,N Á-v-t
224 Λ 532.71 86 533
T O=S=O CH, 1 1 3 CH,
h,c^.n^^n.CH3 CH,
Γ3 8 AH3
i AAr- t
225 y CH, 0=S=0 1 3 i -c Ό A CH, 572.78 68 573
CH, O l 11 / -—CHj
ό ifY^y N
V Λ
226 T o^s=o ch, H°A CH, 582.73 87 583
A
d
- 121 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
227 z ΛΖ' I I i ,N Pp T CH3 o=s=o ' OH H3C'\ / X-'VN / ch3 548.71 85 549
228 z „V 6...... T CH3 h3c-\ 0—-S-—O \ / r=\ 594.78 97 595
229 Z Λχ“· ďp T CH3 o=s=o H’C\__/ OH PLo ^NvX 590.75 90 591
- 122 CZ 301911 B6
Př- struktura MW HPLC MZ+H
ch3 0 r-CH,
i X AA' A A
X
o=s =0 ch,
230 1 N 530.69 95 531
)
) H3C ch,
ch3 0 z-CH,
i X AA«' 9 A
A A X
231 o=s~o t ch3 542.71 88 543
n
U A
i O
^0 A Αχ XX
232 9 o—s= X :O 552.7 91 553
1 W Π-1
Οχ Γ4 bn3 t
-123CZ 301911 B6
Př- struktura MW HPLC MZ+H
233 CH, <: .V“' 534.68 65 535
T O=S: =0 CH, CH =
t .-Ν' HO '^«/N-CH,
i A
ko Λ ν'^Α'Λ 1 1 ZzN AzA
234 v o=s— / 1 S CH, -O OH 7 CHj \— \ 520.66 83 521
ch3
ϋ i Λ3
235 í i i z/N (A \ 530.69 89 531
1 CH, 0=5=0 /—\ i Z μ if rH_j
^_x
- 124CZ 301911 B6
- 125CZ 301911 B6
- 126CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
íHj S r -CH,
i l 1 zn ΛΛ'Χ
U λ
241 Y o=s=o CHj 502.64 85 503
A
v/ ch3
CH, O 1 II /-CH,
I A AA* t
242 y O=S—O s ch3 580.76 79 581
|
„7 77
- 127CZ 301911 B6
Tabulka 6
Př. s truktura MW HPLC MZ+H
CH, 0 l 11 /CH)
i AA^ t
243 M A 477.5869 86 478
T o=s=o r CHa
N ’X^CHa
CH, 0 l H /
i P AAv 4
244 M ''Λ 495.605 62 496
ΊΓ O=s=o | CH,
|1
JI
CH, O P 11 CH,
i i1 ΓΤ^ t
245 V s 511.6044 50 512
I O=:S=O A ch3
W ^ch3
- 128CZ 301911 B6
- 129CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
A „v?
249 <Τ°γ M S í CHa 0=^—0 XA 581.6963 77 582
J
ch3
CH, n ch, V. N v
250 o=s= \ ch3 :O 557.6303 76 558
A
T?
V’
CH, 1 3 1 ;CH’
% Λ i 1 /N
M s
251 1 o—s~ I CH3 Ό 539.615 74 540
Ί Cu»
1 s
1 ch3
- 130CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
252 CH. θ ΓΗ c „v 1 CH, o=s=o V F CH3 515.5677 64 516
253 CH- 0 ΛΙ| c „V T CH, o=s=o -Z^CH N CH3 472.5266 38 473
254 CH, 0 rtj c .-M 1 ch3 o=s=o 1 N b 459.5715 88 460 t
- 131 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
CH, 0 l JI CH,
i ίΐΊΡ $
255 V O=S—0 i N CH, 55L5486 78 552
h
Μ ΐ
η K r
U r r
F
CH, 0 i 11 CH,
í X AA
256 V OS=O X». AA nh2 574.6824 59 575
\=>
CH, 0 i 11 CH,
i A AA i-
257 V O“S—0 | CH, 497.5773 40 498
OH
- 132 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
258 CH, O rí_j 1 CH3 o=s=o ó 459.5715 90 460
259 ú v A T CH, o=s=o 0 ch3 473.5986 80 474
260 Λ/· | I i ZN Á-X T CH3 O~S=O 0 461.5439 83 462
-133 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
í? ch3
A nAA ii I /N ΛΑχα
261 kX 0—s=o | CH, 503,6687 71 504
y^N-<
h3c-\ /- CH, H3C ch3
A (Ar Ay
262 Ψ 0=S—0 X ch3 517.6086 71 518
π
11 0
CH, 0 1 11 ch3
X V rV 4 A
263 0==i r CH, 1) 511,6044 76 512
a
°xch3
- 134CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
CH, l I Γ3
^0 Λ 1 1 ,N PvNP
s
264 1 0— s = I CH, 518.5989 74 519
1 N
f Yl
UJ
CH, L i A
ko fÝ 1 1 P
U u
265 T o=s=o f ch3 552.6573 91 553
Ύ u
IL. u
i Γ
ko Λ NJJ i I p VM
v s
266 1 O=S—c 1 CH, ) 3 566.6844 71 567
A
?H3 7
P -o
- 135CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
CH, P o 11 PH,
Y Ar [Ϊ <
U \
267 o=s=o i O CH, ''CH, 567.6692 48 568
ΓΊ
u
CH, o u CH,
kO (V I r ·.
268 T o=s=o CH, 477.6084 90 478
ή
U
CH, 1 0 X CH,
Y íY ; r Sy- t
269 Y o=s=o j \ CH, 569.6851 73 570
hZ'-' ΊΡ f°XCH,
Y+H3
- 136CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
270 Xr ČXX T CH, o=S—0 QiAAj O=S“ o 1 OH 651.766 65 652
271 CH, O pi« ς X 11 * /N χχ T CH3 o~s=o X /O h3c 541.6309 71 542
272 XX? XVX T ch3 0= s=o :.caj F 607.6133 39 608
- 137CZ 301911 B6
Př, struktura MW HPLC MZ+H
273 ? fr> T CH, o=s=o OH J CA 511.6044 92 512
274 X „V yx T / \ CH3 0—s=o \ ) i P-V 589.7164 >95 590
275 CH, O pji ΛΧ yx T ch3 o=s=o 1 H3C'X^xX 'χΆ'χΌΗ 477.5869 >95 478
- 138 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
2 ch,
IA fi N \ N f
276 X X y 463.5598 64 464
1 0=í í 5—0 ch3
H3C^ř /X /OH J
CH, 0 Á A- o Π ίΓ N CH, c
277 J O: Y —s=o λ CH, 449.5327 >95 450
HA 3 0 ,N
CH, 0 L ii cn,
i A AXa-' <
278 Y o=s=o λ CH, 507.6134 >95 508
Η,χ 3 X)
-139CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
CH. 0 pí, I 3 II ,CH,
A ϊ 1 ' P ΑΛχ
U X
279 i CH3 O=S—0 \ 532,6232 >95 533
o vy X
1 CH,
CH 0 pu L JI / 3
A 1 I 1 .N
V \
280 T CH3 0=S=0 \ 560.6775 89 561
o Vy 0 CH, H»C CH,
- 140CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
OS o CH,
IX A
281 £ A ;=o A ch3 636.8199 88 637
o
Γ3 O X
Ad Λ A A r -N^ t
282 AA o=s=o / A ch3 476.5585 50 477
O
cn, O CH,
1 O Av A N
283 O~S=O 1 CH, 489.5981 93 490
n
J
- 141 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
7 Λ J. A3 fr>
284 0 V “S“ \ Y Ό Π 622.7928 68 623
O A, a^y
A 2 X
x A nAA 1 * zA A
285 o O: v A' Y ch3 A 608.7657 >95 609
h3 jj CH,
f A 1 1 ' /N ΑΑγ
L
286 0 = —S = l —o ch3 583.6873 85 584
i A ΓΧ
l '-Xa
i OH
- 142CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
287 F A AA T CH, 0= s=o A 511.6044 >95 512
288 F A A\ T CH3 o=s=o .,,A OH 541.6309 >95 542
289 CH, 0 ph Ϊ Aí T ch3 0=S — 0 1 N OH 541.6309 >95 542
- 143CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
290 CH, 0 γη <= „v 0=1=0 x0 h3c 571.6574 73 572
291 CH, 0 ru Ϊ bb čbb T ch3 0=^=0 N Á CH= H.O0 569.6851 83 570
292 9, 9 ch5 <o »V bbb T ch3 0—S— 0 A H,b °ch3 597.7393 89 598
- 144 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
293 A T CH, o=|=o N A % 581.6963 76 582
294 ζ, ΛΑ Ak T ch3 O=s=o oÁ 609-7504 83 610
295 CH, 0 rM A A 1 CH, o=s=o oY ch3 609.7504 77 610
- 145CZ 301911 B6
- 146CZ 301911 B6
Ρϊ- struktura MW HPLC MZ+H
299 CH, 0 ΓΜ ϊ Μ ϊ CH3 o=s=o °xch3 567.6692 81 568
300 CH- O C „v PA T CH, 0—s—o 1 N CH 0 CL 3 ch3 627.7221 82 628
301 ζ, V é4'4 T CH, _ o=s=o i O'CH, 661.7396 64 662
- 147 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
ζ χ: ΛΑχ
302 <4 o=s—o / N I CH, 599.668 77 600
„A- Λ CH,
CH, 0 i X CH, j
Ϊ JX AAx t
303 0 v —s=o \ N 1 S CH, 555.658 83 556
A
h3c^.o- ch3 -v <x CH3
íi PH,
AA-- <
V o—s—o s CH,
304 1 N 654.7916 60 655
,,A > Xh,
. h3c
- 148 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
305 ζ X· XX T CH3 o=s=o \ f CH, CH, 1 Ψ A oA=A α 626.7374 86 627
306 AA\ T CH, 0=5 =q M yc— 0 Ά CA 627.7221 82 628
307 ζ, Αχ áX o=Uo / N _k H-C 1 s 583.7122 81 584
- 149CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
A 5? PS
A AA^X
O—S—0 ch3
308 1 N t 631.7568 29 632
Á
AA
A
xA X ZN A
309 χ \ ch3 569.6851 60 570
<V
ch3 V
ϋ 1 fH,
A „-A X' A
310 „A 1 \ ch3 597.7393 62 598
rrN
O-YY
J A
- 150CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
311 ζ A AA O—S—0 A” 581.6963 87 582
312 i A A-χ T CHj o=s=o σ-Χ 609.7504 71 610
313 o—S—o 1 -.xrA. 633.7291 47 634
- 151 CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
314 CH o ΓΗ Ϊ YY íV-'“X T CH3 0—s=o ·, Y h/ “3 570.629 59 571
315 VY 0=1=0 xrrV ‘'CH, 633.7291 35 634
316 9 „V cVY T ch3 fS T ”xr H3C^CH3 583.7122 51 584
- 152CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
317 k .v «y-Λ T CK, o=j=o oX Ο'ν CH, 611.7227 51 612
318 AM? ' (Yv'\ T CH, o=s=o O-s. ch3 571.6574 75 572
319 x „v T CH, o=s=o X Ó 603.7026 64 604
- 153 CZ 3019Π B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
320 Ay T CH3 O—S—o v/ 567.6692 74 568
321 “'o V y T CH3 o—s=o y Xo a 597.652 88 598
322 CH. 0 rw óX T CH3 O“S=O .s'Ý°Y^0Xp4 CHj ° °CH, 627.7221 80 628
- 154CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
323 Í, v XX T CH, o=j=o u 647.7562 47 648
324 XX? Xx T CKS χΧ T 0^ CH, CH3 555.658 43 556
325 CH, O CH 1 JÍ /” o=s=o ’ A J x A X 654.7916 54 655
- 155CZ 301911 B6
Př. s truktura MW HPLC MZ+H
326 t; .v o=s=o jAZ 624.7214 71 625
327 „v T CH, 0—S—0 vu h^O.„h H 689.8375 42 690
328 CH O mj Ax I t 1 .N ώ.....'v 0=3=0 „A Ah2 583.7122 40 584
- 156CZ 301911 B6
Př.
struktura
MW
HPLC
MZ+H
330
- 157CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
332 CH3 o pu Ϊ A As T ch3 o=s=o ΟγΧ OH 555.658 91 556
333 CH. O ru z „V ό Ά T ch3 o=s~o N Π°\Α X^A<ch3 h3c 477.5869 76 478
334 CH, 0 rH 4 „V | I 1 ZN pp | ch3 o=s=o 1 478.5745 62 479
- 158CZ 301911 B6
Př. struktura MW HPLC MZ+H
335 ς, Λζ T CH, 0=SO 1 N 490.6292 42 491
Příklad 336
Trihydrát 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-pÍperazÍn-l-sulfonyl)-ťenyl]-5-methyl-7-propyl-3/7imidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin-4-on, hydrochloridu
Volná báze z příkladu 19 se nechá krystalizovat ze směsi organického rozpouštědla a zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá trihydrát hydrochloridu.
io T.t. M218°C
Obsah vody: 9,4 % (K. Fischer) Obsah chloridů: 6,1 %.
- 159 CZ 301911 B6
Příklad 337
-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l - sulf'onyl)-ťenyl]“5-meth>l-7 propyl -3/7-imidazo[5,1-t][ 1,2,4]triazin-4—on, dihydrochlorid
0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-ethoxy~5-{4-ethyl-piperazin-l~suifonyl)_fenyl]-5-methyl-7propyl-3//-ímÍdazo[5,l-f][l,2,4]triazin—4—onu se suspenduje v 8 ml diethyletheru a přidá se tolik dichlormethanu, dokud nevznikne homogenní roztok. Potom se přidá 2,4 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti a odsaje se. Získá io se takto 372 mg (99 %) dihydrochloridu 2-[2-ethoxy-5-(4—ethyl-piperazin-l -sulfonyl)-fenyl]5-methyl-7-propy I—3//-Ímidazo[5, l-f][ 1,2,4]triazin—4—onu.
200 MHz 'H NMR (DMSO-d6): 0,96, t, 3H; 1,22, t, 3H; 1,36, t, 3H; 1,82, sex., 2H; 2,61, s, 3H; 2,88, m, 2H; 3,08, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,70, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,48, d, IH; 7,95, m, 2H; 11,42, s, IH; 12,45, s, IH.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-Fenyl substituované imidazotriaziny, zvolené ze skupiny uvedené v tabulce A
    Tabulka A:
    - 161 CZ 301911 B6
    - 162 CZ 301911 B6 ajejich fyziologicky přijatelné soli a hydráty.
    - 163 CZ 301911 B6
    - 164CZ 301911 B6
  2. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4 pro použití ošetření nemocí.
  3. 6. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce II (II).
    ve kterém R1 značí methyl nebo ethyl a R2 značí propyl a
    L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, převedou se sloučeninami obecného vzorce III ve kterém značí R5 ethoxyskupinu, ve dvoustupňové reakci v systémech ethylalkohol a fosforoxytrichlorid / dichlorethan, na sloučeniny obecného vzorce IV <ÍV) , ve kterém mají R1, R2 a R5 výše uvedený význam, v dalším kroku se nechají reagovat s kyselinou chlorsulionovou na sloučeniny obecného vzorce V (V), ve kterém mají R1, R2 a R5 výše uvedený význam, a nakonec se nechají reagovat s odpovídajícími aminy v inertních rozpouštědlech.
    - 165 CZ 301911 B6
  4. 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 2-fenyl substituovaný imidazotriazin podle některého z nároků 1 až 4, jakož i farmako logicky přijatelný formulační prostředek.
    5
  5. 8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích onemocnění a/nebo onemocnění urogenitálního traktu.
  6. 9. Léčivo podle nároku 8 pro ošetření erektilní dysfunkce.
    io
  7. 10. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.
  8. 11. Použití podle nároku 10, přičemž léčivo působí proti erektilní dysfunkci.
CZ20001759A 1997-11-12 1998-10-31 2-Fenylsubstituované imidazotriazinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ301911B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19750085A DE19750085A1 (de) 1997-11-12 1997-11-12 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone
DE1998112462 DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1998-03-23 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
DE1998140289 DE19840289A1 (de) 1998-09-04 1998-09-04 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001759A3 CZ20001759A3 (cs) 2000-10-11
CZ301911B6 true CZ301911B6 (cs) 2010-07-28

Family

ID=27217917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001759A CZ301911B6 (cs) 1997-11-12 1998-10-31 2-Fenylsubstituované imidazotriazinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (43)

Country Link
US (9) US6362178B1 (cs)
EP (3) EP2295436A1 (cs)
JP (2) JP3356428B2 (cs)
KR (2) KR100430355B1 (cs)
CN (2) CN1123573C (cs)
AR (2) AR013759A1 (cs)
AT (1) ATE213246T1 (cs)
AU (1) AU738675B2 (cs)
BG (1) BG65257B1 (cs)
BR (2) BR9816155B1 (cs)
CA (2) CA2309332C (cs)
CH (1) CH693954A5 (cs)
CO (1) CO4980861A1 (cs)
CU (1) CU23063A3 (cs)
CY (1) CY1112949T1 (cs)
CZ (1) CZ301911B6 (cs)
DE (3) DE19881732D2 (cs)
DK (3) DK1049695T3 (cs)
EE (1) EE04781B1 (cs)
ES (3) ES2386420T3 (cs)
FI (1) FI113772B (cs)
GB (1) GB2346877B (cs)
HN (1) HN1998000175A (cs)
HR (2) HRP20000292B1 (cs)
HU (3) HU227841B1 (cs)
ID (1) ID25871A (cs)
IL (3) IL135462A0 (cs)
IN (1) IN188419B (cs)
LU (1) LU90561B1 (cs)
MY (1) MY138535A (cs)
NO (2) NO314940B1 (cs)
NZ (1) NZ504436A (cs)
PE (1) PE131799A1 (cs)
PL (2) PL201336B1 (cs)
PT (2) PT1049695E (cs)
SE (1) SE522809C2 (cs)
SI (2) SI1049695T1 (cs)
SK (1) SK287161B6 (cs)
TR (1) TR200001338T2 (cs)
TW (2) TWI229081B (cs)
UA (1) UA46166C2 (cs)
UY (2) UY25246A1 (cs)
WO (1) WO1999024433A1 (cs)

Families Citing this family (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
SI1049695T1 (en) * 1997-11-12 2002-06-30 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
US6503908B1 (en) * 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US20050070499A1 (en) * 1999-11-08 2005-03-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
IL139456A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6683081B2 (en) 1999-12-24 2004-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
EP1252165A1 (de) 1999-12-24 2002-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Isoxazolopyrimidinone und ihre verwendung
BR0017043A (pt) * 1999-12-24 2003-01-07 Bayer Ag Imidazo[1,3,5]triazinonas e sua aplicação
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
JP2004500425A (ja) 2000-04-19 2004-01-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー パーキンソン病の処置に対する環状ｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
EP1324991B1 (en) * 2000-09-29 2006-11-15 Glaxo Group Limited Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
DE10063108A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
DE10063106A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-substituierten Imidazotriazinonen
DE10064105A1 (de) 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
BR0206847A (pt) * 2001-02-02 2004-02-25 Pfizer Tratamento do diabete melito
DE10107639A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-22 Bayer Ag 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone
DE10108752A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
GB0107751D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
DE10118306A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
CA2449163C (en) * 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
GB0113344D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Bayer Ag Novel heterocycles 3
US7087605B2 (en) 2001-06-01 2006-08-08 Bayer Aktiengesellschaft 5-Ethyl-imidazotriazinones
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
JP4450365B2 (ja) 2001-08-28 2010-04-14 シェーリング コーポレイション 多環式グアニンホスホジエステラーゼｖ阻害剤
JP2005509038A (ja) 2001-11-09 2005-04-07 シェーリング　コーポレイション 多環式グアニン誘導体ホスホジエステラーゼｖ阻害剤
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
BR0207215A (pt) * 2001-12-13 2004-02-10 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Derivados de pirazolopiriminona tendo ação de inibição de pde7
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
GB0209988D0 (en) * 2002-05-01 2002-06-12 Bayer Ag Novel Heterocycles
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
US7091207B2 (en) 2002-05-22 2006-08-15 Virginia Commonwealth University Method of treating myocardial infarction with PDE-5 inhibitors
KR20050004195A (ko) * 2002-05-23 2005-01-12 화이자 인코포레이티드 신규 조합 제제
EP1719772A1 (en) 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
GB0214784D0 (en) * 2002-06-26 2002-08-07 Pfizer Ltd Novel combination
DE10229778A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Neue Verwendung von Imidazotriazinonen
DE10230605A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US7462614B2 (en) 2003-04-01 2008-12-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazotriazine compounds
DK1620437T3 (da) 2003-04-29 2009-08-24 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo-4,3-d-pyrimidiner, der er anvendelige til behandling af hypertension
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
ATE520935T1 (de) 2003-05-21 2011-09-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Verwendung einer schicht aus festem brennstoff, verfahren zum erstellen einer solchen schicht und zugehörige heizvorrichtung
CN1791429A (zh) 2003-05-22 2006-06-21 奥坦纳医药公司 包含pde4抑制剂和pde5抑制剂的组合物
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
JP2006219374A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
US20050079548A1 (en) * 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
BRPI0416202A (pt) * 2003-11-21 2006-12-26 Schering Corp formulações inibidoras de fosfodiesterase v
GB0327323D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
US7572799B2 (en) * 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
CA2562251C (en) * 2004-04-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Pyrazolo'4,3-d pyrimidines
DE102004023069A1 (de) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
JP2008501617A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 アスビオファーマ株式会社 Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
WO2006022714A1 (en) 2004-08-12 2006-03-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
NZ560962A (en) * 2005-02-18 2011-12-22 Surface Logix Inc Methods of making pharmacokinetically improved compounds using sarcosine functional residues or groups and pharmaceutical compositions comprising said compounds
AU2006213985C1 (en) * 2005-02-18 2012-03-15 Surface Logix, Inc. Pharmacokinetically improved compounds
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005016345A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DK2366393T3 (da) 2005-04-19 2013-10-21 Takeda Gmbh Roflumilast til behandlingen af pulmonal hypertension
PT1881985E (pt) 2005-05-12 2011-02-01 Pfizer Formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n- -etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h- -pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanossulfonamida
WO2006127368A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Lexicon Genetics Incorporated Methods for synthesizing imidazotriazinones
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
EP1917257A1 (en) * 2005-08-10 2008-05-07 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
RU2435588C2 (ru) 2005-09-29 2011-12-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Ингибиторы фдэ и их комбинации для лечения урологических расстройств
WO2007047282A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Lilly Icos Llc Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20080093126A (ko) * 2006-02-17 2008-10-20 와이어쓰 술폰아미드 치환된 알코올 및 이의 중간체의 제조 방법
KR20080094685A (ko) * 2006-02-17 2008-10-23 와이어쓰 2-아미노 플루오로- 및 트리플루오로알킬 치환된 알코올의 선택적 ｎ-술폰화
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
WO2007109175A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Johns Hopkins University School Of Medicine N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2436381A1 (en) 2006-06-27 2012-04-04 Sandoz AG Crystallization of hydrohalides of pharmaceutical compounds
EP2040698A4 (en) * 2006-07-14 2011-08-10 Shionogi & Co OXIM CONNECTIONS AND ITS USE
MX2009002073A (es) 2006-08-24 2009-05-25 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente.
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8314119B2 (en) * 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
HUE025355T2 (en) 2006-12-12 2016-02-29 Gilead Sciences Inc Composition for treating pulmonary hypertension
US20080261991A1 (en) 2007-02-12 2008-10-23 Dmi Biosciences, Inc. Reducing Side Effects of Tramadol
AU2008216356C1 (en) 2007-02-12 2014-07-24 Aytu Bioscience, Inc. Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction
WO2008100886A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of deuterated udenafil analogues as highly selective pde5 modulators for the treatment of erectile dysfunction
WO2008112661A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
DE102007027067A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
US20100184769A1 (en) * 2007-06-13 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
WO2009030095A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for preparing vardenafil and its intermediates
PL2228370T3 (pl) * 2007-12-28 2012-10-31 Topharman Shanghai Co Ltd N-{1-[3-(2-etoksy-5-(4-etylopiperazynylo)benzenosulfonylo)-4,5-dihydro-5-okso-1,2,4-triazyn-6-yl]etylo}butyroamid, sposób jego wytwarzania i zastosowanie
WO2009091777A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
DE102009020888A1 (de) 2009-05-12 2010-11-18 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz
EP2462127A1 (en) 2009-08-07 2012-06-13 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of vardenafil
ES2775902T3 (es) 2009-11-27 2020-07-28 Adverio Pharma Gmbh Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
JP5806231B2 (ja) 2009-12-21 2015-11-10 アセフ エス．アー． 勃起障害の治療における血管拡張剤としてのクベビン、ジベンジルブチルロラクトリンリグナン、その半合成誘導体および合成誘導体、ならびに他のリグナンおよびネオリグナン
PL390079A1 (pl) 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
WO2011126250A2 (ko) 2010-04-05 2011-10-13 에스케이케미칼 주식회사 Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN102372730B (zh) * 2010-08-19 2014-03-26 山东轩竹医药科技有限公司 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂
CN102382129B (zh) * 2010-08-19 2014-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂
EP3181566A1 (en) 2010-09-20 2017-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
JP2013537912A (ja) 2010-09-23 2013-10-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アザアダマンタン誘導体の一水和物
BR112013008983A2 (pt) 2010-10-15 2016-07-05 Gilead Sciences Inc composições e métodos de tratamento da hipertensão pulmonar
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
CN104703987B (zh) 2011-10-10 2017-05-03 H.隆德贝克有限公司 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂
AT512084A1 (de) * 2011-10-20 2013-05-15 Univ Wien Tech Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
CZ2011767A3 (cs) * 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
SG11201403909RA (en) 2012-01-26 2014-10-30 Lundbeck & Co As H Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
US10092651B2 (en) 2012-02-28 2018-10-09 Seoul Pharma Co., Ltd. High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient
HK1206726A1 (en) 2012-03-19 2016-01-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
CN103374002B (zh) * 2012-04-19 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-5抑制剂
CZ307091B6 (cs) 2012-09-14 2018-01-10 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
ES2903151T3 (es) 2012-12-04 2022-03-31 Aribio Inc Composición que comprende inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 para inhibir la apoptosis de células nerviosas
KR101953735B1 (ko) 2012-12-14 2019-03-04 한미약품 주식회사 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정
EA201500852A1 (ru) 2013-02-21 2016-02-29 Адверио Фарма Гмбх Формы метил {4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридино-3-ил]пиримидино-5-ил}метил карбамата
CN104109164B (zh) * 2013-04-18 2016-05-25 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法
WO2015009930A2 (en) 2013-07-17 2015-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2015089105A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
PL223869B1 (pl) 2013-12-16 2016-11-30 Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli
KR101645652B1 (ko) 2014-11-03 2016-08-08 (주)퓨젠바이오농업회사법인 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물
DK3865484T3 (da) 2015-07-07 2024-01-29 H Lundbeck As Pde9-hæmmer med imidazopyrazinon-rygrad til behandling af perifere sygdomme
LT3377495T (lt) 2015-11-16 2022-05-25 Topadur Pharma Ag 2-fenil-3,4-dihidropirolo[2,1-f] [1,2,4]triazinono dariniai kaip fosfodiesterazės inhibitoriai ir jų naudojimas
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
MX2019006938A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Respira Therapeutics Inc Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon.
IL269835B (en) 2017-05-22 2022-08-01 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CN107445964A (zh) * 2017-07-29 2017-12-08 合肥创新医药技术有限公司 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法
EP3727329A1 (en) 2017-12-20 2020-10-28 Klaria Pharma Holding AB Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof
EP3746138A4 (en) 2018-02-02 2021-11-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. ELECTRIC CONDENSING AEROSOL DEVICE
AU2019275075B2 (en) 2018-05-25 2024-11-28 Cardurion Pharmaceuticals, Inc. Monohydrate and crystalline forms of 6-[(3S,4S)-4-methyl-1- (pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl- 7H-imid azo [1,5- a] pyrazin-8-one
JP2021527875A (ja) 2018-06-14 2021-10-14 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法
EP3807896A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for treating erectile dysfunction with a cgmp-specific phosphodiesterase 5 inhibitor pharmaceutical composition
EP3843737A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Imara Inc. PDE9 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE
IL282618B2 (en) * 2018-11-28 2025-05-01 Topadur Pharma Ag Novel dual-action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and their uses
CA3132953A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for introducing deuterated lower alkyl into amine moiety of compound containing secondary amine
US11590209B2 (en) 2020-01-21 2023-02-28 Palatin Technologies, Inc. Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
EP4259634A4 (en) * 2020-12-11 2024-11-20 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor
AU2022263070B2 (en) * 2021-04-21 2025-07-17 Changchun Genescience Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole-containing condensed ring derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
CN114085225A (zh) * 2021-06-04 2022-02-25 广东西捷药业有限公司 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
KR20240064630A (ko) 2021-09-29 2024-05-13 토파두르 파마 아게 2-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,l-f][1,2,4]트리아지논 유도체의 국소 조성물 및 이들의 용도
KR20230129639A (ko) 2022-03-02 2023-09-11 연세대학교 산학협력단 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태
EP4486349A1 (en) 2022-03-02 2025-01-08 Topadur Pharma AG Topical compositions and uses therof
AU2024220563A1 (en) 2023-02-16 2025-08-14 University Of Rochester Improving glymphatic-lymphatic efflux

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811780A1 (de) * 1977-03-25 1978-09-28 Allen & Hanburys Ltd Neue triazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0812845A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Pfizer Limited Process for preparing sildenafil

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US26565A (en) * 1859-12-27 Improved register for railroad-cars
DE812845C (de) 1944-12-07 1951-09-06 Georges Lissac Brille
US2705715A (en) 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1051734A (cs) 1963-01-16
GB1042471A (en) 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
US3169129A (en) 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
GB1493685A (en) 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
GB1584461A (en) 1977-03-25 1981-02-11 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them
US4308384A (en) 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
US4287673A (en) * 1980-01-11 1981-09-08 Sunbeam Corporation Hair dryer diffuser
DE3166627D1 (en) 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4431440A (en) 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS60246396A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
ES2058527T3 (es) 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5574020A (en) * 1989-09-28 1996-11-12 Eli Lilly And Company Tilmicosin formulation
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
HUT64220A (en) * 1990-04-11 1993-12-28 Upjohn Co Process for producing chewable tablet containing ibuprophene with taste inhibitor
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) * 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) * 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9312210D0 (en) 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5614627A (en) 1993-09-10 1997-03-25 Eisai Co., Ltd. Quinazoline compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5374053A (en) * 1994-01-21 1994-12-20 Heidelberger Druckmaschinen Ag Device for changing the transport position of products
US5556847A (en) * 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
SI1049695T1 (en) * 1997-11-12 2002-06-30 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
US6503908B1 (en) * 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
BR0017043A (pt) * 1999-12-24 2003-01-07 Bayer Ag Imidazo[1,3,5]triazinonas e sua aplicação
CA2449163C (en) * 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811780A1 (de) * 1977-03-25 1978-09-28 Allen & Hanburys Ltd Neue triazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0812845A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Pfizer Limited Process for preparing sildenafil

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Charles I et al.: Bicyclic Heterocycles with nitrogen." Journal of the chemical soc. no. 5, 1980, str. 1139-1146 *

Also Published As

Publication number Publication date
HN1998000175A (es) 1999-01-08
ATE213246T1 (de) 2002-02-15
FI20001086L (fi) 2000-05-09
NO20021714D0 (no) 2002-04-11
CA2395558A1 (en) 1999-05-20
JP4388729B2 (ja) 2009-12-24
DK200000766A (da) 2000-05-09
ES2194567A1 (es) 2003-11-16
HRP20000292A2 (en) 2001-04-30
HRP20020585B1 (hr) 2013-02-28
IN188419B (cs) 2002-09-21
CN1508137A (zh) 2004-06-30
HU230154B1 (hu) 2015-09-28
HU227841B1 (en) 2012-05-02
FI113772B (fi) 2004-06-15
EE200000291A (et) 2001-06-15
US7696206B2 (en) 2010-04-13
JP2001522851A (ja) 2001-11-20
US20100016323A1 (en) 2010-01-21
BR9812785A (pt) 2000-10-10
US7704999B2 (en) 2010-04-27
DE19881732D2 (de) 2000-08-24
US20060189615A1 (en) 2006-08-24
CY1112949T1 (el) 2016-04-13
EP1174431A2 (de) 2002-01-23
IL135462A0 (en) 2001-05-20
CZ20001759A3 (cs) 2000-10-11
PT1049695E (pt) 2002-07-31
SK7092000A3 (en) 2001-03-12
KR20040014591A (ko) 2004-02-14
NZ504436A (en) 2001-08-31
US6566360B1 (en) 2003-05-20
PL201336B1 (pl) 2009-03-31
DK1174431T3 (da) 2012-08-20
HRP20000292B1 (hr) 2008-09-30
US6890922B2 (en) 2005-05-10
TWI229081B (en) 2005-03-11
HUP0100394A3 (en) 2002-05-28
SK287161B6 (sk) 2010-02-08
US20040067945A1 (en) 2004-04-08
GB2346877A (en) 2000-08-23
JP2002348290A (ja) 2002-12-04
EP1174431A3 (de) 2002-01-30
GB0010974D0 (en) 2000-06-28
PT1174431E (pt) 2012-07-24
WO1999024433A1 (de) 1999-05-20
BR9816155B1 (pt) 2010-07-27
BG65257B1 (bg) 2007-10-31
CA2395558C (en) 2007-07-17
NO20002444D0 (no) 2000-05-11
EP1049695B1 (de) 2002-02-13
MY138535A (en) 2009-06-30
AU1558799A (en) 1999-05-31
PL340400A1 (en) 2001-01-29
DK1049695T3 (da) 2002-05-13
NO20002444L (no) 2000-05-11
IL135462A (en) 2006-04-10
HRP20020585A2 (en) 2005-10-31
SE0001745L (sv) 2000-05-11
KR100430355B1 (ko) 2004-05-04
IL163475A (en) 2015-11-30
EP1049695A1 (de) 2000-11-08
CH693954A5 (de) 2004-05-14
DE19881732C1 (de) 2002-01-31
US20080113972A1 (en) 2008-05-15
US20050070541A1 (en) 2005-03-31
EP2295436A1 (de) 2011-03-16
ES2386420T3 (es) 2012-08-20
UY25246A1 (es) 2001-08-27
CN1123573C (zh) 2003-10-08
BG104406A (en) 2001-08-31
NO20021714L (no) 2000-05-11
HK1031730A1 (en) 2001-06-22
UY25671A1 (es) 2000-03-31
PL194801B1 (pl) 2007-07-31
HUP0100394A2 (hu) 2001-09-28
ES2194567B1 (es) 2005-03-01
JP3356428B2 (ja) 2002-12-16
SE0001745D0 (sv) 2000-05-11
US20130059844A1 (en) 2013-03-07
NO314940B1 (no) 2003-06-16
ES2172945T3 (es) 2002-10-01
AR013759A1 (es) 2001-01-10
CN1278822A (zh) 2001-01-03
HK1067124A1 (zh) 2005-04-01
DE59803108D1 (de) 2002-03-21
US7122540B2 (en) 2006-10-17
KR20010031944A (ko) 2001-04-16
SI1174431T1 (sl) 2012-09-28
TW513431B (en) 2002-12-11
CN100430396C (zh) 2008-11-05
CA2309332C (en) 2002-12-03
EE04781B1 (et) 2007-02-15
GB2346877B (en) 2001-12-05
SE522809C2 (sv) 2004-03-09
TR200001338T2 (tr) 2000-08-21
AU738675B2 (en) 2001-09-20
ID25871A (id) 2000-11-09
HU228196B1 (en) 2013-01-28
LU90561B1 (de) 2000-12-01
US6362178B1 (en) 2002-03-26
SI1049695T1 (en) 2002-06-30
KR100548120B1 (ko) 2006-02-02
CU23063A3 (es) 2005-07-19
CA2309332A1 (en) 1999-05-20
DK176852B1 (en) 2009-12-14
US7314871B2 (en) 2008-01-01
UA46166C2 (uk) 2002-05-15
AR035972A2 (es) 2004-07-28
PE131799A1 (es) 1999-12-30
EP1174431B1 (de) 2012-05-30
CO4980861A1 (es) 2000-11-27
US20110009367A1 (en) 2011-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301911B6 (cs) 2-Fenylsubstituované imidazotriazinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
US6803365B2 (en) Imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof
US6476029B1 (en) 7-alkyl- and cycloalkyl-substituted imidazotriazinones
US20030212064A1 (en) Triazolotriazinones and the use thereof
RU2260593C2 (ru) 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v
US6777416B2 (en) Isoxazolo pyrimidinones and the use thereof
MXPA00004634A (en) 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20181031