FI113772B - 2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja fosfodiestraasi-inhibiittoreina - Google Patents
2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja fosfodiestraasi-inhibiittoreina Download PDFInfo
- Publication number
- FI113772B FI113772B FI20001086A FI20001086A FI113772B FI 113772 B FI113772 B FI 113772B FI 20001086 A FI20001086 A FI 20001086A FI 20001086 A FI20001086 A FI 20001086A FI 113772 B FI113772 B FI 113772B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- med
- carbon atoms
- och
- group
- Prior art date
Links
- -1 2-phenyl-substituted imidazotriazinones Chemical class 0.000 title claims description 236
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 335
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 311
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 235
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 137
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 120
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 116
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 114
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 92
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 85
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 82
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 56
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 55
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 51
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 49
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 40
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 40
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 32
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 30
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 17
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 14
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims description 4
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- QDBVJVNFCZXABC-UHFFFAOYSA-N methoxy hypofluorite Chemical compound COOF QDBVJVNFCZXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APJAEXGNDLFGPD-AWCRTANDSA-N 3-amino-n-{4-[2-(2,6-dimethyl-phenoxy)-acetylamino]-3-hydroxy-1-isobutyl-5-phenyl-pentyl}-benzamide Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](CC(C)C)NC(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)COC=1C(=CC=CC=1C)C)C1=CC=CC=C1 APJAEXGNDLFGPD-AWCRTANDSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- LFMFPKKYRXFHHZ-UHFFFAOYSA-N R24 Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC1=NC(N)=C(C=CC=C2)C2=N1 LFMFPKKYRXFHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 49
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 3
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100173726 Arabidopsis thaliana OR23 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010205 Cola acuminata Nutrition 0.000 claims 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 claims 1
- 235000015438 Cola nitida Nutrition 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- 101150005609 MED20 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000845005 Macrovipera lebetina Disintegrin lebein-2-alpha Proteins 0.000 claims 1
- 241001508687 Mustela erminea Species 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 126
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 74
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 12
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 12
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- FVEZIIAYTYQUAL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC FVEZIIAYTYQUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- UUBVXITYRLNELI-UHFFFAOYSA-N 3-(5,7-dimethyl-4-oxo-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2C UUBVXITYRLNELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2N1C(CCC)=NC=2C ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITOAVBRRRCBWLU-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC ITOAVBRRRCBWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZXIKHZSGXPXOE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 UZXIKHZSGXPXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KGJLSQAORHJJIF-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(N1CCNCC1)=O)=C1)ON1O.OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound CN(C(C(N1CCNCC1)=O)=C1)ON1O.OC(C(F)(F)F)=O KGJLSQAORHJJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- GGRAUDKKGGVZAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-hydroxy-2-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1ON(O)C=C1C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GGRAUDKKGGVZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCQPYVFQIZZSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2C IJCQPYVFQIZZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBIGEIYZKFRRMH-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)butanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(CC)C(O)=O BBIGEIYZKFRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC=C JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHHJPXTDGACKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 NBHHJPXTDGACKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWUTZKNABHBHIA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-acetylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-ethoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)=O)CC1 ZWUTZKNABHBHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSQNSJQXANIBQX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-(dimethoxyphosphorylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-ethoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CP(=O)(OC)OC)CC1 JSQNSJQXANIBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRJINVKJVXPZJA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(CO)CC1 LRJINVKJVXPZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCIRLBUCOJLBV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC(OC)=CC=C1C#N ARCIRLBUCOJLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLODJVVNLOYYEE-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzonitrile Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C#N WLODJVVNLOYYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC(O)=C1 JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEVFSNSVYOGISP-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound COCC1(O)CCNC1 OEVFSNSVYOGISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTFQJXOMBOD-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine Chemical compound CCCC[N+]1=CC(=N)O[N-]1 ZYRXTFQJXOMBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTPDATWQIFNIDU-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)piperidine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1CCNCC1 FTPDATWQIFNIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAQJAEJJPPGMLF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)phenyl]sulfonylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C=O)CC1 YAQJAEJJPPGMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBAZWROPCUAWFS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(OC)C=C1OCC CBAZWROPCUAWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIWFAVTZQPPJRI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC GIWFAVTZQPPJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFXXHOMRYSVJS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbaldehyde Chemical compound CN1ON(O)C=C1C=O XYFXXHOMRYSVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCEFNIVFKVTWDZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-propoxyphenyl)-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC BCEFNIVFKVTWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N N-Acetyl-DL-alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZHKVYYQQVEUBZ-UHFFFAOYSA-N [amino-(2-propoxyphenyl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCCOC1=CC=CC=C1C(N)=N XZHKVYYQQVEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M thallium(i) iodide Chemical compound [Tl]I CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIIGXUANQZOIHI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolan-2-amine Chemical compound NC1CCCS1(=O)=O IIIGXUANQZOIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZIDWNFHZXTMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCNC21OCCO2 NUZIDWNFHZXTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQWRLSCUFRWLN-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxyphosphorylmethyl)piperazine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COP(=O)(OC)CN1CCNCC1 VBQWRLSCUFRWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNBHZUSBLRUHY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxyphenyl]sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 DKNBHZUSBLRUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHUZJPITMUICY-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound O=C1NC=NN2C=NC=C12 NIHUZJPITMUICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBAJRNUPCYEFPV-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C=CN=NN1 SBAJRNUPCYEFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVPAAKNGFGJHLY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CN1C(=NN2C(C1=O)=CN=C2)C RVPAAKNGFGJHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUBITSUUMSUPH-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-1,2,4-triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound N1N(C=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)Cl VSUBITSUUMSUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOWNIVYMSDVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-ethyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC=CC=C1OCC HQOWNIVYMSDVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound NN1CCN(CCO)CC1 XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJKETTWHDMJKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1OC)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 ZMJKETTWHDMJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYSAURRFYGCPI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(O)C1 YBYSAURRFYGCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMULUAPJXCOHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 XCMULUAPJXCOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTQFOLDEWFWOID-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-ethyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 OTQFOLDEWFWOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZXGQPMHXKCNE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 UFZXGQPMHXKCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTZRMPZSYOWAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-phenylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 PBTZRMPZSYOWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZKWBWZTVILRH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 MSZKWBWZTVILRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBPZQWQUPRXPL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-5-ethyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 QBBPZQWQUPRXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFHUILKKFVOMB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 KZFHUILKKFVOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYYYIVSSZZPXSK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 LYYYIVSSZZPXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBODJLTUWXXJB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 ILBODJLTUWXXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPSWPSHUVCFSN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]sulfonylphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(CO)CC1 TXPSWPSHUVCFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGGHXOJXURKPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethyl-2-(2-hydroxyethylamino)hydrazinyl]ethanol Chemical compound OCCNN(NCCO)CC MQGGHXOJXURKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEJIXVBTPFMTE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonan-6-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(C)N3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC11OCCO1 XVEJIXVBTPFMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXILLEFWWIRHDB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 UXILLEFWWIRHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKRRUJDBPHBGD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-2-ethoxyphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCC(CP(=O)(OCC)OCC)CC1 BCKRRUJDBPHBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYXJYVCFRHGEBO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methoxybenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC(OC)=CC=C1C(N)=N UYXJYVCFRHGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRYADKKCJHYJU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C(O)=C1 FDRYADKKCJHYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGNKBSMWFABBD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1C(C)=NC(=O)C=2N1C(CCC)=NC=2 APGNKBSMWFABBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPRYNVFTFXRHGC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound O=C1NC(CCC)=NN2C=NC=C21 DPRYNVFTFXRHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DWFBDUJWLSVWMN-UHFFFAOYSA-N 3-(5,7-dimethyl-4-oxo-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-n,n-bis(2-methoxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCOC)CCOC)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2C DWFBDUJWLSVWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRGDTFKPJWORF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[N+]1=CC(=N)O[N-]1 ZTRGDTFKPJWORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXFLQAJOHYMAA-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-n,n-bis(2-methoxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(=O)(=O)N(CCOC)CCOC)=CC=C1OCC DGXFLQAJOHYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQUSBMZEYFWRI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-n-(2-methoxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(=O)(=O)NCCOC)=CC=C1OCC PQQUSBMZEYFWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVARVQUYJSQJH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-n-(3-morpholin-4-ylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)NCCCN1CCOCC1 LRVARVQUYJSQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAFGXBXDXXCSU-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n-(2-methoxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(=O)(=O)NCCOC)=CC=C1OCC VOAFGXBXDXXCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYMMSOSMYJZIH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n-ethyl-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-n-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(=O)(=O)N(CC)CCO)=CC=C1OCC MOYMMSOSMYJZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWAGVKPTLVTSC-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n-ethyl-n-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(=O)(=O)N(CC)CCO)=C(OC)C=C1OCC PDWAGVKPTLVTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGSERHLDWFWPO-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C(C)N=C(C)N21 LAGSERHLDWFWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HQCRPNXVSCSASI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CN1ON(O)C=C1C(Cl)=O HQCRPNXVSCSASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJONCXYCSFOORL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 VJONCXYCSFOORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGHYZPWKCGPDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 SKGHYZPWKCGPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical class N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- XQZBWMOCABGCNX-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C2N1NC(=O)NC2=O)C Chemical compound CCCC1=NC(=C2N1NC(=O)NC2=O)C XQZBWMOCABGCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150026868 CHS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHJKGKLAQZYHT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC(C=C1)=O.O.O.O.Cl Chemical compound N1=NNC(C=C1)=O.O.O.O.Cl YWHJKGKLAQZYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100495835 Oryza sativa subsp. japonica Cht1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009063 long-term regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- IOBVNLUTZMJILB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC IOBVNLUTZMJILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMUHOFYEAHAQX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC)CC)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC OUMUHOFYEAHAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRHJAQXJDGPFB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-n-propylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCC)CCO)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC KZRHJAQXJDGPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNMLIJYRWGUKFU-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)CCO)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC KNMLIJYRWGUKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSRTSCMYWSXHA-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethoxypropyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)NCCCOCC)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC IRSRTSCMYWSXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZQSDNFCHADYAE-UHFFFAOYSA-N n-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC=CC(O)=C1 MZQSDNFCHADYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKXLNLSLLMQNI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=C(C)N=C(CCC)N3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 APKXLNLSLLMQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBAKUHTQWEJTL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)CCN(C)C)C=C1C(NC1=O)=NN2C1=C(C)N=C2CCC HFBAKUHTQWEJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PUUULGNNRPBVBA-UHFFFAOYSA-N n-ethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CCNCC=C PUUULGNNRPBVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTSIKBGUCQWRIM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylcyclopentanamine Chemical compound C=CCNC1CCCC1 CTSIKBGUCQWRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035176 regulation of the force of heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009064 short-term regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IYHJNCQAADULQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(morpholin-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CNCCO1 IYHJNCQAADULQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
113772 2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja fosfodiesteraasi-inhibiittoreina Tämä keksintö koskee 2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja, 5 menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä lääkeaineina, erityisesti cGMP-metaboloivien fosfodiesteraasien inhibiittoreina.
Hakemusjulkaisussa DE 2 811 780 on kuvattu imidatsotriatsiineja keuhkoputkia laajentavina aineina, joilla on spasmolyyttinen aktiivisuus ja inhi-bointiaktiivisuus syklistä adenosiinimonofosfaattia metaboloivia fosfodiesteraa-10 seja vastaan (cAMP-PDE:t, Beavon mukainen nimistö: PDE-III ja PDE-IV). Inhibointivaikutusta syklistä guanosiinimonofosfaattia metaboloivia fosfodieste-raaseja (cGMP-PDE:t, nimistö Beavon ja Reifsnyderin mukaan (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150 - 155, 1990) PDE-I, PDE-II ja PDE-V) vastaan ei ole kuvattu. Vaatimusten kohteena ei ole yhdisteitä, jotka sisältävät sulfonamidi-15 ryhmän 2-aseman aryyliryhmässä. Edelleen julkaisuissa FR 2 213 058, CH 594 671, DE 2 255 172, DE 2 364 076 ja EP 0 009 384 kuvataan imidatsotriatsinoneja, joiden 2-asemassa ei ole substituoitua aryyliryhmää, ja samoin ne kuvataan keuhkoputkia laajentavina aineina, joilla on cAMP-PDE:tä inhiboiva vaikutus.
20 Julkaisussa WO 94/28 902 kuvataan pyratsolopyrimidinoneja, jotka sopivat impotenssin hoitoon.
: Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita joko yhtä tai useam- paa syklistä guanosiini-3',5'-monofosfaattia metaboloivien fosfodiesteraasien .·<’, (cGMP-PDE:ien) inhibiittoreita. Beavon ja Reifsnyderin nimistöä (Trends in ' 25 Pharmacol. Sei. 11, 150 - 155, 1990) vastaavasti on kyse fosfodiesteraasi-iso- entsyymeistä PDE-I, PDE-II ja PDE-V.
cGMP-pitoisuuden nousu voi johtaa hyödyllisiin, antiaggregatiivisiin, ·· antitromboottisiin, antiproliferatiivisiin, antivasospastisiin, verisuonia laajenta viin, natriureettisiin ja diureettisiin vaikutuksiin. Se voi vaikuttaa verisuonten ja 30 sydämen inotropian lyhyen tai pitkän ajan säätelyyn, sydämen rytmiin ja sydämen ärsykerataan (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas ja C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081 - 1100).
Tämä keksintö koskee nyt 2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja, joilla on yleinen kaava (I) » 113772 2 "fr1*"'« U^>S02-NR3R4 r R5 jossa R1 on vety tai haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on enin-10 tään 4 hiiliatomia, R2 on haarautumaton alkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautuma-tonta tai haarautunutta alkenyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 8 hiiliatomia, tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliketjua, jos-15 sa on enintään 10 hiiliatomia ja jossa on välissä mahdollisesti happiatomi ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, hydroksi, halogeeni, karboksyyli, bentsyylioksikarbonyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia, ja/tai ryhmät, joilla on kaavat 20 -SO3H, -(A)a-NR7R8, -0-C0-NRrR8', -S(0)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11), 1 - ifXr. ί ^ ja/tai !><], o Ϊ—Ι jolloin .: a ja b ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 0 tai 1, . 35 A tarkoittaa ryhmää CO tai S02, 113772 3 R7, R7', R8 ja R8' ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, tai ne tarkoittavat sykloalkyyllä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, aryyliä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, 5 - 6-jäsenistä tyydyttymätöntä, osittain tyydyttymätöntä tai tyydyttynyttä, mahdollisesti bentsofuusioitunutta heterosykliä, jossa on enintään 3 heteroatomia 5 ryhmästä S, N ja/tai O, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, nitro, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, karboksyyli, halogeeni, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, ja kaavan -(S02)c-NR12R13 mukainen 10 ryhmä, jossa c tarkoittaa lukua 0 tai 1, R12 ja R13 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, tai R7, R7’, R8 ja R8' tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta al-15 koksia, jossa on enintään 6 hiiliatomia, tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 8 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, halogeeni, aryyli, jossa on 6 -10 hiiliatomia, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin 20 enintään 6 hiiliatomia, ja kaavan -(CO)d-NR14R15 mukainen ryhmä, jossa : R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai . · . haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja . ·. d tarkoittaa lukua 0 tai 1, tai , ’. 25 R7 ja R8 ja/tai R7' ja R8' muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5 - 7-jäsenisen tyydyttyneen heterosyklin, joka voi mahdollisesti sisältää vielä ;* yhden heteroatomin ryhmästä S ja O tai kaavan -NR16 mukaisen ryhmän, jol- ‘ · * loin R16 tarkoittaa vetyä, aryyliä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, bentsyyliä, 5-7- :' 30 jäsenistä aromaattista tai tyydyttynyttä heterosykliä, jossa on enintään 3 hete- : roatomia ryhmästä S, N ja/tai O ja joka on mahdollisesti substituoitu metyylillä, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään ! 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, • _ R tarkoittaa aryyliä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, tai se tarkoittaa haa- v 35 rautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, • » · 113772 4 R10 ja R11 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautu-matonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja/tai edellä R3:n/R4:n kohdalla esitetty alkyyliketju on mahdollisesti substituoitu sykloalkyylillä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, aryylillä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, tai 5 5 - 7-jäsenisellä, osittain tyydyttymättömällä, tyydyttyneellä tai tyydyttymättö- mällä, mahdollisesti bentsofuusioituneella heterosyklillä, joka voi sisältää enintään 4 heteroatomia ryhmästä S, N ja O tai kaavan -NR17 mukaisen ryhmän, jolloin R17 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, trifluorimetyyIiä, haarautumatonta tai 10 haarautunutta asyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi ja haa-rautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 6 hiiliatomia, 15 ja jolloin aryyli ja heterosykli on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, halogeeni, -S03H, haarautumaton tai haarautunut alkyyli tai alkoksi, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, hydroksi, trifluorimetyyli ja trifluorimetoksi, ja/tai kaavan -S02NR18R19 mukainen ryhmä, jossa 20 R18 ja R19 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, ja/tai ;* R3 tai R4 on ryhmä, jolla on kaava -NR20R21, jossa ;* R20:llä ja R21:llä on edellä esitetty R18:n ja R19:n merkitys ja ne ovat näiden 25 kanssa samanlaiset tai erilaiset, ': : ja/tai i R3 tai R4 tarkoittaa adamantyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat CH0T ΧΠ 'iQ'0 * ; 30 ch^ c®Hs - '—s°2 ’ '—so2 ; - & ’ 35 113772 5 tai sykloalkyyllä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, aryyliä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, tai 5 - 7-jäsenistä osittain tyydyttymätöntä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, mahdollisesti bentsofuusioitunutta heterosykliä, joka voi sisältää enintään 4 heteroatomia ryhmästä S, N ja O tai kaavan -NR22 mukaisen ryhmän, jossa 5 R22:lla on R16:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlainen tai erilainen, tai se tarkoittaa karboksyyliä, formyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, ja jolloin sykloalkyyli, aryyli ja/tai heterosykli on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muoto dostavat halogeeni, triatsolyyli, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, nitro ja/tai kaavojen -S03H, -OR23, (S02)eNR24R25 tai -P(0)(0R26)(0R27) mukaiset ryhmät, jolloin e tarkoittaa lukua 0 tai 1, 15 R23 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava O.
tai se tarkoittaa sykloalkyyliä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, tai se tarkoittaa vetyä 20 tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu sykloalkyylillä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, . bentsyylioksilla, tetrahydropyranyylillä, tetrahydrofuranyylillä, haarautumatto- ,ν, maila tai haarautuneella alkoksilla tai alkoksikarbonyylillä, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, karboksyylillä, bentsyylioksikarbonyylillä tai fenyylillä, ’ \ 25 joka puolestaan voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilai- ' ’ sella haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla, jossa on enintään 4 v.: hiiliatomia, hydroksilla tai halogeenilla, ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu kaavojen -CO-NR28R29 tai -CO-R30 mukaisilla ryhmillä, jolloin I* 30 R28 ja R29 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 8 hiiliatomia, tai R28 ja R29 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5 - 7-jäsenisen tyydyt-tyneen heterosyklin, joka voi mahdollisesti sisältää vielä yhden heteroatomin • : ryhmästä S ja O, ja : 35 R30 tarkoittaa fenyyliä tai adamantyyliä, 113772 6 R24:llä ja R25:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R26:lla ja R27:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, 5 ja/tai sykloalkyyli, aryyli ja/tai heterosykli on mahdollisesti substitu- oitu haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, karboksyylillä, 5 - 7-jäsenisellä heterosyklillä, jossa on enintään 3 heteroatomia ryhmästä S, N ja/tai O, tai kaavojen -S02-R31, P(0)(0R32)(0R33) tai -NR34R35 mukaisilla ryh-10 millä, jolloin R31 tarkoittaa vetyä tai sillä on R9:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlainen tai erilainen, R32:lla ja R33:lla on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys, ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, 15 R34 ja R35 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautu- matonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R34 ja R35 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5 - 6-jäsenisen 20 tyydyttyneen heterosyklin, joka voi sisältää vielä yhden heteroatomin ryhmästä S ja O tai kaavan -NR36 mukaisen ryhmän, jossa : R36 tarkoittaa vetyä, hydroksia, haarautumatonta tai haarautunutta alkok- sikarbonyyliä, jossa on enintään 7 hiiliatomia, tai haarautumatonta tai haarau- • * .· ·. tunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti subs- 25 tituoitu hydroksilla, tai • · ;;; R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5 - 7-jäsenisen • » *· ‘ tyydyttymättömän tai tyydyttyneen tai osittain tyydyttymättömän, mahdollisesti bentsofuusioituneen heterosyklin, joka voi mahdollisesti sisältää enintään 3 .,!: ’ 30 heteroatomia ryhmästä S, N ja O tai kaavan -NR37 mukaisen ryhmän, jossa ,,,: R37 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, trifluorimetyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä, alkoksia tai alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin * · enintään 4 hiiliatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta al-kyyllä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yh-v.: 35 della tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muo- · dostavat hydroksi, trifluorimetyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut 7 113772 alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, ja kaavojen -(D)fNR38R39, -C0-(CH2)g-0-C0-R4°, -CO-(CH2)h-OR41 tai -P(0)(0R42)(0R43) mukaiset ryhmät, jolloin 5 g ja h ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 1,2,3 tai 4, ja f tarkoittaa lukua 0 tai 1, D tarkoittaa kaavan -CO tai -S02 mukaista ryhmää, R38 ja R39 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R7:n ja R8:n edellä esitetty mer-10 kitys, R40 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, R41 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, 15 R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R37 tarkoittaa kaavan -(CO)i-E mukaista ryhmää, jossa i tarkoittaa lukua 0 tai 1, 20 E tarkoittaa sykloalkyyliä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, tai bentsyyliä, aryyliä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, tai 5 - 6-jäsenistä aromaattista heterosykliä, jossa on enintään 4 heteroatomia ryhmästä S, N ja/tai O, jolloin edellä esitetyt > · rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, halogeeni, -S03H, ’ / 25 haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 6 hiiliatomia, hyd- : roksi, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi ja kaavan -SO^NR^R45 mukainen ryhmä, :, jossa Reillä ja R45:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näi- ; ": den kanssa samanlaiset tai erilaiset, tai 30 E tarkoittaa ryhmiä, joilla on kaavat £ -νΓΛ-ch, ;.,:t "o' Ό- , ta· —n^_o 35 113772 8 ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetty yhdessä typpiatomin kanssa muodostunut he-terosykli on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli 5 tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, nitro ja ryhmät, O— joilla on kaavat -P(0)(0R46)(0R47), , =NR48 tai -(CO)jNR49R50, jolloin R46:lla ja R47:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat 10 näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R48 tarkoittaa hydroksia tai haarautumatonta tai haarautunutta al-koksia, jossa on enintään 4 hiiliatomia, j tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja R49 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R14:n ja R15:n edellä esi-15 tetty merkitys, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetty yhdessä typpiatomin kanssa muodostunut heterosykli on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muo-20 dostavat hydroksi, halogeeni, karboksyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylioksi, jossa on kulloinkin 3 - 8 hiiliatomia, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai al-'/: 1 koksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, ja kaavan -S03H, : -NR51R52 tai P^jOR^R54 mukainen ryhmä, jolloin : R51 ja R52 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, fenyyliä, karboksyyliä, j 25 bentsyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä tai alkoksia, jossa on . kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, . R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R10:n ja R11:n edellä esitetty mer kitys, ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu aryylillä, jossa on 6 -10 hiiliatomia ja 30 joka voi puolestaan olla substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai eri- ' laisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, hydroksi, haa- rautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 6 hiiliatomia, ja kaavan *. -NR5rR52' mukainen ryhmä, jolloin R5r:llä ja R52’:lla on R51:n ja R52:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden ’ 35 kanssa samanlaiset tai erilaiset, < I « » * · 113772 9 ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetty yhdessä typpiatomin kanssa muodostunut heterosykli on mahdollisesti substituoitu aryylillä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, tai 5 - 7-jäsenisellä tyydyttyneellä, osittain tyydyttymättömällä tai tyydyttymättö-mällä heterosyklillä, jossa on enintään 3 heteroatomia ryhmästä S, N ja/tai O, 5 mahdollisesti myös sitoutuneena N-funktionaalisuuden kautta, jolloin ren-gassysteemit puolestaan voivat olla substituoituja hydroksilla tai haarau-tumattomalla tai haarautuneella alkyylillä tai alkoksilla, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, tai 10 R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa ryhmiä, joilla on kaavat <ij <Y^V(CH2)3-CH3 x
15 /N - O-N L J
CH3 , ^N+ y * - o N -/ ·'. : CHpHg .* *. R5 ja R6 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, haarautuma- , : 25 tonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, hydroksia tai .· haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 6 hiiliatomia, .’il ja niiden suoloja, hydraatteja, N-oksideja ja isomeerisiä muotoja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla stereoisomeerisissä muodoissa, jotka käyttäytyvät joko kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit) tai jotka . 30 eivät käyttäydy kuten kuva ja peilikuva (diastereomeerit). Keksintö koskee se- kä enantiomeerejä tai diastereomeerejä että niiden kulloinkin kyseessä olevia seoksia. Raseemiset muodot voidaan samoin erottaa kuten diastereomeerit ’ · , tunnetulla tavalla stereoisomeerisesti yhdenmukaisiksi aineosiksi.
Keksinnön mukaiset aineet voivat myös olla suoloina. Keksinnön v,: 35 puitteissa fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia.
• · 113772 10
Fysiologisesti hyväksyttävät suolat voivat olla keksinnön mukaisten yhdisteiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Edullisina pidetään suoloja epäorgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi suolahapon, bromivetyhapon, fosforihapon tai rikkihapon kanssa, tai suoloja or-5 gaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen kanssa, kuten esimerkiksi etikkaha-pon, maleiinihapon, fumaarihapon, omenahapon, sitruunahapon, viinihapon, maitohapon, bentsoehapon tai metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, fe-nyylisulfonihapon, tolueenisulfonihapon tai naftaliinidisulfonihapon kanssa.
Fysiologisesti hyväksyttävät suolat voivat samoin olla keksinnön 10 mukaisten yhdisteiden metalli- tai ammoniumsuoloja. Erityisen edullisia ovat esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat sekä ammoniumsuolat, jotka on johdettu ammoniakista tai orgaanisista amiineista, kuten esimerkiksi etyyliamiinista, di- tai vastaavasti trietyyliamiinista, di- tai vastaavasti trietano-liamiinista, disykloheksyyliamiinista, dimetyyliaminoetanolista, arginiinista, ly-15 siinistä, etyleenidiamiinista tai 2-fenyy I ietyy I ia m i i n ista.
Heterosykli, mahdollisesti bentsofuusioitunut, tarkoittaa keksinnön puitteissa yleisesti tyydyttynyttä, osittain tyydyttymätöntä tai tyydyttymätöntä 5 - 7-jäsenistä heterosykliä, joka voi sisältää enintään 4 heteroatomia ryhmästä S, N ja/tai O. Esimerkkeinä mainittakoon: atsepiini, diatsepiini, indolyyli, iso-20 kinolyyli, kinolyyli, bentso[b]tiofeeni, bentso[b]furanyyli, pyridyyli, tienyyli, tetra-hydrofuranyyli, tetrahydropyranyyli, furyyli, pyrrolyyli, tiatsolyyli, triatsolyyli, tet-: ratsolyyli, isoksatsolyyli, imidatsolyyli, morfolinyyli, tiomorfolinyyli, pyrrol id inyyli, piperatsinyyli, N-metyylipiperatsinyyli tai piperidinyyli. Edullisia ovat kinolyyli, .· . furyyli, pyridyyli, tienyyli, piperidinyyli, pyrrolidinyyli, piperatsinyyli, atsepiini, 25 diatsepiini, tiatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, tetrahydrofuranyyli, tetrahydropy-_ ranyyli, morfolinyyli ja tiomorfolinyyli.
; Haarautumaton tai haarautunut asyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliato- '·'* mia, tarkoittaa keksinnön puitteissa esimerkiksi asetyyliä, etyylikarbonyyliä, propyylikarbonyyliä, isopropyylikarbonyyliä, butyylikarbonyyliä, isobutyylikar-30 bonyyliä, pentyylikarbonyyliä ja heksyylikarbonyyliä. Edullinen on haarautu-:: maton tai haarautunut asyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Erityisen edullisia : ·. ovat asetyyli ja etyylikarbonyyli.
,···. Haarautumaton tai haarautunut alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 tai ·' vastaavasti 1-4 hiiliatomia, tarkoittaa keksinnön puitteissa metoksia, etoksia, v.: 35 n-propoksia, isopropoksia, tert-butoksia, n-pentoksia ja n-heksoksia. Edullinen on haarautumaton tai haarautunut alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 tai vastaavasti 113772 11 1 - 4 tai vastaavasti 1 - 3 hiiliatomia. Erityisen edullinen on haarautumaton tai haarautunut alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tarkoittaa keksinnön puitteissa esimerkiksi metoksikarbonyy-5 liä, etoksikarbonyyliä, n-propoksikarbonyyliä, isopropoksikarbonyyliä ja tert-butoksikarbonyyliä. Edullinen on haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Erityisen edullinen on haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4, 1 - 6, 10 1 - 8 ja 1 -10 hiiliatomia, tarkoittaa keksinnön puitteissa esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, tert-butyyliä, n-pentyyliä, n-heksyyliä, n-hep-tyyliä, n-oktyyliä, n-nonyyliä ja n-dekyyliä. Edullisia ovat haarautumattomat tai haarautuneet alkyyliryhmät, joissa on 1-3, 1 - 4 tai vastaavasti 1 - 8 hiiliatomia. Erityisen edullisia ovat haarautumattomat tai haarautuneet alkyyliryhmät, 15 joissa on 1 - 4 tai vastaavasti 1 - 3 hiiliatomia.
Haarautumaton alkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tarkoittaa keksinnön puitteissa esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä ja n-butyyliä.
C6.10-aryyli tarkoittaa yleisesti aromaattista ryhmää, jossa on 6-10 hiiliatomia. Edullisia aryyliryhmiä ovat fenyyli ja naftyyli.
20 Sykloalkyyli, jossa on 3 - 8 tai vastaavasti 3-7 hiiliatomia, tarkoittaa keksinnön puitteissa esimerkiksi syklopropyyliä, syklopentyyliä, syklobutyyliä, : sykloheksyyliä, sykloheptyyliä tai syklo-oktyyliä. Edullisina mainittakoon: syk- lopropyyli, syklopentyyli ja sykloheksyyli.
,· ·. Sykloalkyylioksi, jossa on 3 -8 hiiliatomia, tarkoittaa keksinnön • · 25 puitteissa syklopropyylioksia, syklopentyylioksia, syklobutyylioksia, syklohek- , syylioksia, sykloheptyylioksia tai syklo-oktyylioksia. Edullisina mainittakoon: • * syklopropyylioksi, syklopentyylioksi ja sykloheksyylioksi.
*··-* Halogeeni tarkoittaa keksinnön puitteissa yleisesti fluoria, klooria, bromia ja jodia. Edullisia ovat fluori, kloori ja bromi. Erityisen edullisia ovat fluo-. 30 ri ja kloori.
5 - 6-jäseninen tai vastaavasti 7-jäseninen tyydyttynyt heterosykli, v. joka voi sisältää vielä yhden heteroatomin ryhmästä S, N ja/tai O, tarkoittaa keksinnön puitteissa ja edellä esitettyjen substituenttien mukaan esimerkiksi morfolinyyliä, piperidinyyliä, piperatsinyyliä, tetrahydropyranyyliä tai tetrahyd-v,: 35 rofuranyyliä. Edullisia ovat morfolinyyli, tetrahydropyranyyli, piperidinyyli ja pi- ·:·'! peratsinyyli.
113772 12 5 - 6-jäseninen aromaattinen heterosykli, jossa on enintään 3 tai 4 heteroatomia ryhmästä S, O ja/tai N, tarkoittaa keksinnön puitteissa esimerkiksi pyridyyliä, pyrimidyyliä, pyridatsinyyliä, tienyyliä, furyyliä, pyrrolyyliä, tiat-solyyliä, oksatsolyyliä tai imidatsolyyliä. Edullisia ovat pyridyyli, pyrimidyyli, 5 pyridatsinyyli, furyyli ja tiatsolyyli.
5 - 6-jäseninen tyydyttymätön, osittain tyydyttymätön ja tyydyttynyt heterosykli, joka voi sisältää enintään 3 tai vastaavasti 4 heteroatomia ryhmästä S, O ja/tai N, tarkoittaa keksinnön puitteissa esimerkiksi pyridyyliä, pyrimidyyliä, pyridatsinyyliä, tienyyliä, furyyliä, pyrrolyyliä, tiatsolyyliä, oksatsolyy-10 liä, imidatsolyyliä, piperidinyyliä, piperatsinyyliä tai morfolinyyliä. Edullisia ovat pyridyyli, pyrimidyyli, piperatsinyyli, pyridatsinyyli, morfolinyyli, furyyli ja tiatsolyyli.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, erityisesti suolat, voivat olla myös hydraatteina. Keksinnön puitteissa hydraateilla tarkoitetaan sellaisia yhdisteitä, 15 jotka sisältävät kiteessä vettä. Tällaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useampia, tyypillisesti 1 - 5, ekvivalenttia vettä. Hydraatit voidaan valmistaa esimerkiksi kiteyttämällä kyseessä oleva yhdiste vedestä tai vesipitoisesta liuot-timesta.
Edullisia ovat keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on yleinen kaava 20 (I), jossa R1 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 3 . *. hiiliatomia, .· ·. R2 on haarautumaton alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia, * · , · ’ # R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautu- * · 25 matonta tai haarautunutta alkenyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään * » * · ,* 6 hiiliatomia, tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliket- • · jua, jossa on enintään 8 hiiliatomia ja jossa on välissä mahdollisesti happiato-mi ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, karboksyyli, 30 bentsyylioksikarbonyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyli, jos-sa on enintään 5 hiiliatomia, ja/tai ryhmät, joilla on kaavat -S03H, -(A)a-NR7R8, -0-C0-NR7R8, -S(0)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11), a * PO'. ^
£7X ia/tai oQ
13 113772 ° 5 jolloin a ja b ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 0 tai 1, A tarkoittaa ryhmää CO tai S02, R7, R7’, R8 ja R8' ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai ne tarkoittavat syklopropyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, 10 fenyyliä, piperidinyyliä ja pyridyyliä, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, nitro, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, karboksyyli, fluori, kloori, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikar-bonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -(S02)c-NR12R13 15 mukainen ryhmä, jossa c tarkoittaa lukua 0 tai 1, R12 ja R13 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R7, R7', R8 ja R8' tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta 20 alkyyliä, jossa on enintään 7 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muo-. \ dostavat hydroksi, fluori, kloori, fenyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksi .· ·. tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan * · ; -(CO)d-NR14R15 mukainen ryhmä, jossa R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja tar-
I I
25 koittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enin- »il* tään 3 hiiliatomia, ja d tarkoittaa lukua 0 tai 1, ‘ · · ’ tai R7 ja R8 ja/tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidinyy-li-, morfolinyyli-, piperidinyyli- tai triatsolyylirenkaan tai ryhmiä, joilla on kaavat ;· 30 : CH3 :! N-N=l ,r\ . i_i CH3 :Y: 35 i * tili» • · —^n-r16 tai «ie 14 113772 5 jolloin R16 tarkoittaa vetyä, fenyyliä, bentsyyliä, morfolinyyliä, pyrrolidinyyliä, piperidinyyliä, piperatsinyyliä tai N-metyylipiperatsinyyliä, tai se tarkoittaa haa-rautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, R9 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 10 hiiliatomia, R10 ja R11 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja/tai edellä R3:n/R4:n kohdalla esitetty alkyyliketju on mahdollisesti substituoitu syklopropyylillä, syklopentyylillä, sykloheksyylillä, sykloheptyylillä, fenyylillä, 15 pyridyylillä, kinolyylillä, pyrrolidinyylillä, pyrimidyylillä, morfolinyylillä, furyylillä, piperidinyylillä, tetrahydrofuranyylillä tai ryhmillä, joilla on kaava J_° tai —n~\-r'7 20 jolloin R17 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, trifluorimetyyliä, haarau- v.: tumatonta tai haarautunutta asyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 3 :Y: hiiliatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi ja ,··. 25 haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 4 hiiliatomia, • · >!’!t ja jolloin fenyyli ja heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, fluori, kloori, -S03H, haarautumaton tai haarautunut alkyyli tai alkoksi, jossa on kul- • · loinkin enintään 4 hiiliatomia, hydroksi ja/tai kaavan -S02NR18R19 mukainen 30 ryhmä, jossa R18 ja R19 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarau-: v. tumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, , · ·, ja/tai R3 tai R4 on ryhmä, jolla on kaava -NR20R21, jossa R20:llä ja R21:llä on v edellä esitetty R18:n ja R19:n merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai 35 erilaiset, ja/tai 16 113772 R3 tai R4 tarkoittaa adamantyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat . ctXs, OSOj, o
tai ?Y
10 tai syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, fenyyliä, morfolinyyliä, oksat-solyyliä, tiatsolyyliä, kinolyyliä, isoksatsolyyliä, pyridyyliä, tetrahydrofuranyyliä, tetrahydropyranyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat — fi Vl-R22 —N \ 15 ^-/ ' 's-' tai 20 R22 jolloin . ,·. R22:lla on R16:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlainen tai ! erilainen, tai • I · 7 • * · se tarkoittaa karboksyyliä, formyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta '’ ’[ 25 asyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, • » f * ja jolloin sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yh-della - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, triatsolyyli, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, karboksyyli, haarautu-maton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enin-;· 30 tään 5 hiiliatomia, nitro ja/tai kaavojen -S03H, -OR23, (S02)eNR24R25 tai -P(0)(0R26)(0R27) mukaiset ryhmät, jolloin e tarkoittaa lukua 0 tai 1, : ’ R23 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava ‘τ’ ,_/ 35 ’ * ^ /Λν 0 0 I · 113772 16 tai se tarkoittaa syklopropyyliä, syklopentyyliä, syklobutyyliä, sykloheksyyliä tai sykloheptyyliä, vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu syklopropyylillä, syklopentyylillä, 5 sykloheksyylillä, bentsyylioksilla, tetrahydropyranyylillä, tetrahydrofuranyylillä, haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla tai alkoksikarbonyylillä, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, bentsyylioksikarbonyylillä tai fenyylillä, joka puolestaan voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat haarautumaton tai haarautunut al-10 koksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia, hydroksi, fluori ja kloori, ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu kaavojen -CO-NR^R29 tai -CO-R30 mukaisilla ryhmillä, jolloin R28 ja R29 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, tai R28 ja R29 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, pyrroli-15 dinyyli- tai piperidinyylirenkaan, ja R30 tarkoittaa fenyyliä tai adamantyyliä, R24:llä ja R25:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R26:lla ja R27:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, 20 ja/tai sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja ;·. joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, karboksyylillä, pyridyylillä, pyri- midyylillä, pyrrolidinyylillä, piperidinyylillä, tetrahydrofuranyylillä, triatsolyylillä ’t tai kaavan -S02-R31, P(0)(0R32)(0R33) tai -NR^R35 mukaisilla ryhmillä, jolloin 25 R31:llä on R9:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlainen tai erilainen, R32:lla ja R33:lla on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden : kanssa samanlaiset tai erilaiset, R34 ja R35 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai ;· 30 haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai ;* R34 ja R35 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, triatsolyyli- *' tai tiomorfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava : V: 35 —N N-R36 113772 17 jolloin R36 tarkoittaa vetyä, hydroksia, haarautumatonta tai haarautunutta al-koksikarbonyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, 5 tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, tiomorfolinyyli-, pyrrolidinyyli-, piperidinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava —f/ \i—r37 10 \_/ jolloin R37 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, trifluorimetyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä, alkoksia tai alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta al-15 kyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, trifluorimetyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -(D)fNR38R39, -CO-iCH^g-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41 tai -PfOXOR^XOR43) 20 mukaiset ryhmät, jolloin g ja h ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 1, 2 tai 3, ja f tarkoittaa lukua 0 tai 1, D tarkoittaa kaavan -CO tai -S02 mukaista ryhmää, R38 ja R39 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R7:n ja R8:n edellä esitetty merkitys, R40 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, R41 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyy-25 liä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoit- * tavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai ;R37 tarkoittaa kaavan -(CO)rE mukaista ryhmää, jossa i tarkoittaa lukua 0 tai 1, E tarkoittaa syklopentyyliä, sykloheksyyliä, syk-i· 30 loheptyyliä, bentsyyliä, fenyyliä, pyridyyliä, pyrimidyyliä tai furyyliä, jolloin . edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kah della samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, fluori, kloori, -SOgH, haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 4 : hiiliatomia, hydroksi, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi ja kaavan -SO^NR^R45 35 mukainen ryhmä, jossa Reillä ja R^llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merki- ,: tys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, tai * » 113772 18 E tarkoittaa ryhmiä, joilla on kaava —^n—ch3 tai —t/ \) 5 ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 5 hiiliatomia, nitro ja ryhmät, 10 joilla on kaavat -P(0)(0R46)(0R47), xQ_j , =NR48 tai -(CO)jNR49R50, jolloin R46:lla ja R47:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R48 tarkoittaa hydroksia tai haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa 15 on enintään 3 hiiliatomia, j tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja R49 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R14:n ja R15:n edellä esitetty merkitys, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet 20 heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti ·', · substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, :Y: jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, karboksyyli, syklopropyyli, syklo- ; pentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksi ... : 25 tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan .·· . -SO3H, -NR51R52 tai P(0)0R53R54 mukainen ryhmä, jolloin , R51 ja R52 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, fenyyliä, karboksyyliä, bentsyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, 30 R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R10:n ja R11:n edellä esitetty mer- kitys, ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, joka voi puolestaan olla substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, haarautumaton tai haarautunut alkoksi, 35 jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -NR51'R52' mukainen ryhmä, • jolloin 113772 19 R51':llä ja R52’:lla on R51:n ja R52:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, pyridyylillä, piperidinyylillä, 5 pyrrolidinyylillä tai tetratsolyylillä, mahdollisesti myös sitoutuneena N-funktio-naalisuuden kautta, jolloin rengassysteemit puolestaan voivat olla substituoi-tuja hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä tai alkok-silla, jossa on kulloinkin enintään 5 hiiliatomia, tai 10 R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa ryhmiä, joilla on kaavat 15 Q ™
ch3 ' , LnJ
Q
20
“ O
; ; n—^ : : CHpH3 ’ ' 25 R5 ja R6 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, hydroksia tai , .·* haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 4 hiiliatomia, :: ja niiden suolat, N-oksidit, hydraatit ja isomeeriset muodot.
Erityisen edullisia ovat keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on ylei-:· 30 nen kaava (I), jossa : R1 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia, : R2 on haarautumaton alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia, :: R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautu- 35 matonta tai haarautunutta alkenyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta ai- 113772 20 kyyliketjua, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja jossa on välissä mahdollisesti happiatomi ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, kar-boksyyli, haarautumaan tai haarautunut alkoksikarbonyyli, jossa on enintään 5 4 hiiliatomia, ja/tai ryhmät, joilla on kaavat -S03H, -(A)a-NR7R8, -0-C0-NR7'R8', -S(0)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11), :t»' $
15 <T3L CJ
ja/tai o o 0 jolloin a ja b ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 0 tai 1, 20 A tarkoittaa ryhmää CO tai S02, R7, R7', R8 ja R8' ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai ne tarkoittavat syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, fenyyliä, piperi-; dinyyliä ja pyridyyliä, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, * 25 jonka muodostavat hydroksi, nitro, karboksyyli, fluori, kloori, haarautumaton tai : haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiili- ,·’ atomia, ja kaavan -(S02)c-NR12R13 mukainen ryhmä, jossa c tarkoittaa lukua 0 ..': tai 1, R12 ja R13 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, 30 tai . R7, R7', R8 ja R8' tarkoittavat metoksia tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, fenyyli, haarautumaton tai haarau-, . 35 tunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja * » 113772 21 kaavan -(CO)d-NR14R15 mukainen ryhmä, jossa R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, ja d tarkoittaa lukua 0 tai 1, tai R7 ja R8 ja/tai R7' ja R8’ muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, 5 piperidinyyli- tai triatsolyylirenkaan tai ryhmiä, joilla on kaavat CH3 ,n=i ^NAN λ-\ -N^J , i—i CH3 10 ^ , ΓΛ —_^N-R tai _/N~R16 15 jolloin R16 tarkoittaa vetyä, fenyyliä, bentsyyliä, morfolinyyliä, pyrrolidinyyliä, piperidinyyliä, piperatsinyyliä tai N-metyylipiperatsinyyliä, tai se tarkoittaa haa-rautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, R9 tarkoittaa metyyliä, 20 R10 ja R11 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, ja/tai edellä R3:n/R4:n kohdalla esitetty alkyyliketju on mahdollisesti substituoitu ; / syklopropyylillä, syklopentyylillä, sykloheksyylillä, sykloheptyylillä, morfolinyy- : Iillä, furyylillä, tetrahydrofuranyylillä tai ryhmillä, joilla on kaava : ! 25 tai -<>" jolloin R17 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, asetyyliä tai alkoksia, jossa on enin-30 tään 3 hiiliatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hyd-, roksi ja haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja jolloin fenyyli ja heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella : 35 samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, * · 113772 22 -S03H, haarautumaton tai haarautunut alkyyli tai alkoksi, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, hydroksi ja/tai kaavan -S02NR18R19 mukainen ryhmä, jossa R18 ja R19 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai 5 haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja/tai R3 tai R4 on ryhmä, jolla on kaava -NR20R21, jossa R20:llä ja R21:llä on edellä esitetty R18:n ja R19:n merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, 10 ja/tai R3 tai R4 tarkoittaa adamantyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat <jC Ό f? CH es, ^2 2 15 3
O
"V
20 tai I_I
tai syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, fenyyliä, morfolinyyliä, oksat-solyyliä, tiatsolyyliä, kinolyyliä, isoksatsolyyliä, pyridyyliä, tetrahydrofuranyyliä, ^ tetrahydropyranyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat '· j 25 — t/ \j-Fi22 — r/ « *
-TV*· . JO
30 \_/ tai ^ n ' * ' J.Z2
, '. R
jolloin :; R22:lla on R16:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlainen tai erilainen, tai ' *' j 35 se tarkoittaa formyyliä tai asetyyliä, 113772 23 ja jolloin sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, triatsolyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, nitro ja/tai kaa-5 vojen -S03H, -OR23, (S02)eNR24R25 tai -P(0)(OR26)(OR27) mukaiset ryhmät, jolloin e tarkoittaa lukua 0 tai 1, R23 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 10 rt o "rt) tai se tarkoittaa syklopropyyliä, syklopentyyliä, syklobutyyliä tai sykloheksyyliä, se tarkoittaa vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu syklopropyylillä, 15 sykloheksyylillä, bentsyylioksilla, tetrahydropyranyylillä, haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla tai alkoksikarbonyylillä, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, bentsyylioksikarbonyylillä tai fenyylillä, joka puolestaan voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat metoksi, hydroksi, fluori ja kloori, 20 ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu kaavojen -CO-NR28R29 tai -CO-R30 mukaisilla ryhmillä, jolloin R28 ja R29 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä . ,·. tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, I S · tai R28 ja R29 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, pyrroli-_! ^ dinyyli- tai piperidinyylirenkaan, ja R30 tarkoittaa fenyyliä tai adamantyyliä, 25 R24:llä ja R25:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R26:lla ja R27:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden :,..: kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haa-· 30 rautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, karboksyylillä, pyridyylillä, pyri-midyylillä, pyrrolidinyylillä, piperidinyylillä, tetrahydrofuranyylillä, triatsolyylillä ;: tai kaavan -S02-R31, P(0)(0R32)(0R33) tai -NR^R35 mukaisilla ryhmillä, • : jolloin R31 tarkoittaa metyyliä, R32:IIa ja R33:lla on R10:n ja R11:n edellä esitetty ‘: 35 merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R34 ja R35 ovat sa- : mat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta ai- 24 113772 kyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hyd-roksilla tai nietoksilla, tai R34 ja R35 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, triatsolyyli- tai tiomorfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava 5 — t/ \l —R36 jolloin R36 tarkoittaa vetyä, hydroksia, haarautumatonta tai haarautunutta al-koksikarbonyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti 10 substituoitu hydroksilla, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, tiomorfolinyy-li-, pyrrolidinyyli-, piperidinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava 15 — (/ \j —R37 jolloin R37 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä, alkoksia tai alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliato-20 mia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla < · ! tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, haarautuma- * · ; ton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 :···; 25 hiiliatomia, ja kaavan -(D)fNR38R39, -C0-(CH2)g-0-C0-R4°, -CO-(CH2)h-OR41 tai : : -P(0)(0R42)(0R43) mukaiset ryhmät, jolloin g ja h ovat samat tai erilaiset ja tar- koittavat lukua 1 tai 2, ja f tarkoittaa lukua 0 tai 1, D tarkoittaa kaavan -CO tai -S02 mukaista ryhmää, R38 ja R39 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R7:n ja R8:n edellä esitetty merkitys, R40 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta 30 alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, R41 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, : tai R37 tarkoittaa kaavan -(CO)rE mukaista ryhmää, jossa i tarkoittaa lukua 0 tai 1, , 35 E tarkoittaa syklopentyyliä, bentsyyliä, fenyyliä, pyridyyliä, pyrimidyyliä tai fur- yyliä, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yh- 113772 25 della tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, fluori, kloori, -S03H, haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia, hydroksi ja kaavan -SC^-NR^R45 mukainen ryhmä, jossa Reillä ja R45:IIä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden 5 kanssa samanlaiset tai erilaiset, tai E tarkoittaa ryhmiä, joilla on kaava —N n-ch, tai —N \) \_V \_/ 10 ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja ryhmät, joilla 15 on kaavat -P(0)(0R46)(0R47), X0_J , =NR48 tai -(COjjNR^R50, jolloin R46:lla ja R47:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R48 tarkoittaa hydroksia tai metoksia, j tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja R49 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R14:n ja 20 R15:n edellä esitetty merkitys, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautu-: neella alkyylillä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jon-.. 25 ka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, karboksyyli, syklopropyyli, sykloheptyy- ,· *. li, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kul- loinkin enintään 3 hiiliatomia, ja kaavan -S03H, -NR51R52 tai P(0)0R53R54 mukainen ryhmä, jolloin 30 R51 ja R52 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, fenyyliä, karboksyyliä, bentsyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä tai alkoksia, jossa on ·. kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ·. R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R10:n ja R11:n edellä esitetty mer- ’ kitys, 35 ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, joka voi puolestaan olla • ’·* substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, 113772 26 jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, metoksi ja kaavan -NR51'R52' mukainen ryhmä, jolloin R51':llä ja R52':lla on R51:n ja R52:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, 5 ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, pyridyylillä, piperidinyylillä, pyrrolidinyylillä tai tetratsolyylillä, mahdollisesti myös sitoutuneena N-funktionaalisuuden kautta, jolloin rengassysteemit puolestaan voivat olla substituoituja hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä tai 10 alkoksilla, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa ryhmiä, joilla on kaavat 15 \
/N , O-N L J
CH, ,
G
O
tai n*-/ CHpH3 J R5 ja R6 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, hydroksia tai ! ; haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 3 hiiliatomia, 25 ja niiden suolat, N-oksidit, hydraatit ja isomeeriset muodot.
’ ' Aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), :jossa R1 on metyyli tai etyyli, R2 on etyyli tai propyyli, 30 R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat haarautumatonta tai ; haarautunutta alkyyliketjua, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdol lisesti substituoitu enintään kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmäs-tä, jonka muodostavat hydroksi ja metoksi, tai 35 R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperidinyyli-, morfolinyyli-, , tiomorfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava 27 113772 —r/ \i-r37 jolloin 5 R37 tarkoittaa vetyä, formyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä tai alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, karboksyyli, 10 haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja kaavojen -(D),NR38R39 tai -P(0)(0R42)(0R43) mukaiset ryhmät, jolloin f tarkoittaa lukua 0 tai 1, D tarkoittaa kaavan -CO mukaista ryhmää, R38 ja R39 ovat samat tai erilaiset ja ne tarkoittavat vetyä tai metyyliä, R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai 15 etyyliä, tai R37 tarkoittaa syklopentyyliä, ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilai-20 sella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli . ·. tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja ryhmät, joilla ^ on kaavat -PiOXOR^XOR47) tai -(CO)jNR49R50, jolloin R46 ja R47 ovat samat tai ! ! erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, j tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja R49 ' · [ 25 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai metyyliä, ' ' ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet .·’ heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautu- v, ,·’ neella alkyylillä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, ;· 30 jonka muodostavat hydroksi, karboksyyli ja kaavan P(0)OR53R54 mukainen ryhmä, jolloin R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet • : heterosyklit on mahdollisesti substituoitu N-sitoutuneella piperidinyylillä tai pyr- 35 rolidinyylillä, .: R5 on vety, ja 113772 28 R6 on etoksi tai propoksi, ja niiden suolat, hydraatit, N-oksidit ja isomeeriset muodot.
Samoin aivan erityisen edullisia ovat sellaiset keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), jossa R5 on vety ja ryhmät R6 ja 5 -S02NR3R4 ovat fenyylirenkaassa para-asemassa toisiinsa nähden.
Erityisen edulliset yhdisteet on esitetty taulukossa A.
Taulukko A
Rakenne
Il CH3 η3°^ό hntN^
I I J /N
T CH, S02 3 I 2
f Ί x HCI
C2H5 li CH3 : H3C" ''o
I I I .N
;; 1 : T CH.
so2
ö O
N
:· CH.
» ' 1 O
ti i • » > » • ·
1 I
Rakenne 29 113772 if CH3 H3C'^vO ΗΝ'ΑΝί==\ CH, S02 3
N x 2 HCI
O
N
C2H5 9 CH3
H3C "''''O
CH, SO, I 2 0 ;; ό ; : 9 CH3
·; · H3C^O
.· . AAn.n^ CH, SO. 3 I 2
c- O
:·. Y
(ch2)2-oh
Rakenne 30 113772
Il CH3 H3C^^o ΗΝ'^γ^χ l^ CH, SO, 3 I 2 ύ
N
c2h5
O PH
X /2 5
H3c o HNtN^X
CH„ SO, I 2 ύ
N
CH3 :' ': m CH3 :' : H3C ^o • · (l N v_ I CH, SO, 3 I 2 i· Ö : : S/ L____
Rakenne 31 113772
Il CH3 h3c^^o
I | I .N
T ch3 so, 3 I 2 Φ
OH
9 ch3 H3C*" '''o
I I I .N
cr^\ T ch3 SO, I 2 Λ ch3 ch3 9 ch3 h3c^o hn'^N^(
I I I .N
: (Yv^ T ch3 SO, I 2 ::; Λ c2h5 ch2-oh
Rakenne 32 113772 9 ch3 H3C^"0
| I I .N
cr\ T no CH3 so2 Cl 3 N x3H20
10 CeJ
J H
h3c^
Lisäksi löydettiin menetelmä keksinnön mukaisten yleistä kaavaa (I) 15 vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että aluksi yhdisteet, joilla on yleinen kaava (II)
O R1 O
20 R^N^y^OL (il)
O
·, jossa ! t R1:llä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys ’ 25 ja L on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, muutetaan yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava (III) nh2
: 30 NH
^ x HCI
; r (m)
rS
35 jOSSa R5:lla ja R6:lla on edellä esitetty merkitys, 113772 33 kaksivaiheisessa reaktiossa systeemeissä etanoli ja fosforioksitrikloridi / dikloorietaani yhdisteiksi, joilla on yleinen kaava (IV)
O
5 hh-\A.
frOv^N
rHJ—J r2 (|v) R6 10 jossa R1:llä, R2:lla, R5:lla ja R6:lla on edellä esitetty merkitys, jatkovaiheessa saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa yhdisteiksi, joilla on yleinen kaava (V) 15 0 R1 «v 20 S02CI jossa : R1:llä, R2:lla, R5:lla ja R6:lla on edellä esitetty merkitys, ja seuraavaksi amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava (VI) I ! 25 HN3R4 (VI) * * jossa ’· ’ R3:lla ja R4:lla on edellä esitetty merkitys, inerteissä liuottimissa.
' 30 Keksinnön mukaista menetelmää voidaan valaista esimerkinomai- : sesti seuraavan reaktiokaavion avulla:
» I
34 113772 o ch3 o f
c^v° iVN
H S k HCI
ch3 5 ^ Etanoli ▼ 2. Fosforioksitrikloridi/dikloorietaani
df'-'X
Kloorisulfonihappo
T
il PH= 15
Il 1 ,N
c^vn„,
S02CI
20 K W
T '—' ?\ CH3 V := c4 I I In · : 25 v?- ·' so-n^_
Liuottimiksi yksittäisiä vaiheita varten sopivat tavalliset orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Niihin kuuluvat edullisesti :· 30 eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, glykolidimetyylieette- ; ri, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, heksaani, sykloheksaani, tai maaöljyfraktiot tai halogeenihiilivedyt, kuten dikloorimetaani, trikloorimetaa-: ni, tetrakloorimetaani, dikloorietaani, trikloorieteeni tai klooribentseeni, tai etyy- liasetaatti, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, asetonitriili, 35 asetoni, dimetoksietaani tai pyridiini. Samoin on mahdollista käyttää mainittu- • * * * * 113772 35 jen liuottimien seoksia. Erityisen edullinen on ensimmäistä vaihetta varten etanoli ja toista vaihetta varten dikloorietaani.
Reaktiolämpötila voi yleisesti vaihdella suuremmalla alueella.
Yleensä työskennellään alueella -20 - 200 °C, edullisesti 0-70 °C.
5 Keksinnön mukaiset menetelmävaiheet toteutetaan yleensä nor maalipaineessa. Ne on kuitenkin mahdollista toteuttaa myös ylipaineessa tai alipaineessa (esim. alueella 0,5 - 5 bar).
Reaktio yleisen kaavan (V) mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu lämpötila-alueella 0 °C:sta huoneenlämpötilaan ja normaalipaineessa.
10 Reaktio yleisen kaavan (VI) mukaisiksi amiineiksi tapahtuu jossakin edellä esitetyistä klooratuista hiilivedyistä, edullisesti dikloorimetaanissa.
Reaktiolämpötila voi yleisesti vaihdella suuremmalla alueella.
Yleensä työskennellään alueella -20 - 200 °C, edullisesti alueella 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.
15 Reaktio toteutetaan yleensä normaalipaineessa. Se on kuitenkin mahdollista toteuttaa myös ylipaineessa tai alipaineessa (esim. alueella 0,5 -5 bar).
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja tai uusia ja ne voidaan valmistaa sitten siten, että 20 yhdisteet, joilla on yleinen kaava (VII) ; R2-CO-T (VII) • · . ·. jossa
* I
25 R2:lla on edellä esitetty merkitys ja T on halogeeni, edullisesti kloori, • muutetaan aluksi reaktiolla yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava (Vili) » R1
;· 30 I
: ΗΟ20^ΝΗ2 (vui) \.; jossa » * 1 · ‘ R1:llä on edellä esitetty merkitys, 35 inerteissä liuottimissa, mahdollisesti emäksen ja trimetyylisilyyliklo- ; j ridin läsnäollessa, yhdisteiksi, joilla on yleinen kaava (IX) 113772 36 R1 r-co-nh^co2h (Ιχ) jossa 5 R1:llä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys, ja seuraavaksi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (X)
O
ci^co2l (χ) 10 jossa L:llä on edellä esitetty merkitys, inerteissä liuottimissa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa. Liuottimiksi menetelmän yksittäisiä vaiheita varten sopivat tavalliset orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Niihin kuuluvat 15 edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, glykolidi-metyylieetteri, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, heksaani, sykloheksaani, tai maaöljyfraktiot tai halogeenihiilivedyt, kuten dikloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, dikloorieteeni, trikloorieteeni tai klooribent-seeni, tai etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, 20 asetonitriili, asetoni, dimetoksietaani tai pyridiini. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia. Erityisen edullinen on ensimmäistä vaihetta : varten dikloorimetaani ja toista vaihetta varten tetrahydrofuraanin ja pyridiinin . y. seos.
,· , Emäksiksi sopivat yleisesti alkalihydridit tai -alkoholaatit, kuten esi- t] '. 25 merkiksi natriumhydridi tai kalium-tert-butylaatti, tai sykliset amiinit, kuten esi- , merkiksi piperidiini, pyridiini, dimetyyliaminopyridiini tai Cy-alkyyliamiinit, kuten t » ’ esimerkiksi trietyyliamiini. Edullisia ovat trietyyliamiini, pyridiini ja/tai dimetyy- '* liaminopyridiini.
Emästä käytetään yleensä määränä 1- 4 mol, edullisesti 1,2-;* 30 3 mol, kulloinkin kaavan (X) mukaisen yhdisteen 1 moolista laskettuna.
: Reaktiolämpötila voi yleisesti vaihdella suuremmalla alueella.
Yleensä työskennellään alueella -20 - 200 °C, edullisesti 0-100 °C.
Yleisten kaavojen (VII), (Vili), (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet ovat si-' ;·* nänsä tunnettuja tai tavallisilla menetelmillä valmistettavissa.
: (y 35 Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että ; · · i yhdisteet, joilla on yleinen kaava (XI) 113772 37 fcu ρΤ (XI) 5 jossa R5:lla ja R6:lla on edellä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan ammoniumkloridin kanssa tolueenissa ja trimetyylialu-miinin läsnäollessa heksaanissa lämpötila-alueella -20 °C:sta huoneenlämpö-tilaan, edullisesti 0 °C:ssa ja normaalipaineessa, ja muodostuva amidiini saa-10 tetaan reagoimaan mahdollisesti in situ hydratsiinihydraatin kanssa.
Yleisen kaavan (XI) mukaiset yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja tai tavallisilla menetelmillä valmistettavissa.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja tai uusia ja ne voidaan valmistaa sitten tunnetuilla menetelmillä [vrt. David R. 15 Marshall, Chemistry and Industry, 2. toukokuuta 1983, 331 - 335].
Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat sinänsä uusia, mutta ne voidaan valmistaa yleisen kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä julkaisun Publikation Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, sivut 338 - 339, mukaisesti.
20 Keksinnön mukaisilla yleistä kaavaa (I) vastaavilla yhdisteillä on yl lättävä arvokas farmakologinen vaikutusspektri.
. ,·. Ne inhiboivat joko yhtä tai useampia c-GMP-metaboloivia fosfodi- esteraaseja (PDE I, PDE II ja PDE V). Tämä johtaa c-GMP:n kohoamiseen.
* # ‘ ^ Fosfodiesteraasien erilaistunut ilmentyminen eri soluissa, kudoksissa ja elimis- ’ 25 sä samoin kuin näiden entsyymien erilaistunut subsellulaarinen sijainti mah dollistavat yhdessä keksinnön mukaisten selektiivisten inhibiittorien kanssa : erilaisten cGMP-säädeltyjen tapahtumien selektiivisen kohdistamisen.
: Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet vahvistavat sellaisten ainei den vaikutusta, kuin esimerkiksi EDRF (Endothelium derived relaxing factor) ja > 30 ANP (atrial natriuretic peptide), nitrovasodilaattorien ja kaikkien muiden sellais ten aineiden vaikutusta, jotka suurentavat cGMP-pitoisuutta muun kaltaisilla kuin fosfodiesteraasi-inhibiittoreilla.
: Tämän vuoksi niitä voidaan käyttää lääkkeinä sydän- ja verisuoni- sairauksien hoitoon, kuten esimerkiksi korkean verenpaineen, neuronaalisen 35 kohonneen verenpaineen, stabiilin ja epästabiilin rasitusrintakivun, perifeeris-ten ja sydämen verisuonisairauksien hoitoon, rytmihäiriöiden hoitoon, trombo- 113772 38 embolisten sairauksien ja iskemioiden, kuten myokardiaalisen infarktin, aivohalvauksen, transistoristen ja iskeemisten kohtauksien, angina pectoriksen, perifeeristen verenvuotohäiriöiden hoitoon, restenoosin estämiseen trombo-lyysihoidon, perkutaanisen sisäkautta tapahtuvan verisuonen muovauksen 5 (PTA:n), perkutaanisen sisäkautta tapahtuvan sepelvaltimon muovauksen (PTCA:n) ja ohitusleikkauksen jälkeen. Edelleen niillä voi olla merkitystä myös aivoverisuonisairauksissa. Relaksoiva vaikutus sileisiin lihaksiin tekee ne sopiviksi virtsa- ja sukupuolielinten sairauksien hoitoa varten, kuten eturauhashy-pertrofian, pidätyskyvyttömyyden sekä erityisesti erektiotoimintahäiriön ja 10 naisten sukupuolisen toimintahäiriön hoitoon.
Fosfodiesteraasien (PDE:ien) aktiivisuus c-GMP-stimuloituva PDE II, c-GMP-inhiboituva PDE III ja cAMP-spesifinen PDE IV eristettiin joko sian tai naudan sydänlihaksesta. Ca2+-kalmoduliinistimuloituva PDE I eristettiin sian aortasta, sian aivoista tai edulli-15 sesti naudan aortasta. c-GMP-spesifinen PDE V saatiin sian ohutsuolesta, sian aortasta, ihmisen verihiutaleista ja edullisesti naudan aortasta. Puhdistus tapahtui anioninvaihtokromatografoinnilla MonoQR Pharmacialla oleellisesti julkaisujen M. Hoey ja Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Voi. 40, 193- 202 (1990) ja C. Lugman et ai. Biochemical Pharmacology Voi. 35 20 1 743 - 1751 (1986) menetelmien mukaisesti.
. Entsyymiaktiivisuuden määritys tapahtuu 100 μΙ:η koeseoksessa 20 mM Tris/HCI-puskurissa, pH 7,5, joka sisältää 5 mM MgCI2:a, 0,1 mg/ml ! : naudan seerumialbumiinia ja joko 800 Bq 3HcAMP:tä tai 3HcGMP:tä. Vastaa- ' \ van nukleotidin loppupitoisuus on 10'6 mol/l. Reaktio aloitetaan lisäämällä ent- 25 syymiä, entsyymimäärä mitataan niin, että 30 minuutin inkubointiaikana n. 50 % substraatista reagoi. cGMP-stimuloituvan PDE ll:n tutkimiseksi käytetään substraattina 3HcAMP:tä ja seokseen lisätään 10-6 mol/l leimaamatonta cGMP:tä. Ca2+-kalmoduliiniriippuvaisen PDE l:n tutkimiseksi reaktioseokseen lisätään vielä CaCI2:a 1 μΜ ja kalmoduliinia 0,1 μΜ. Reaktio lopetetaan lisää-30 mällä 100 μΙ asetonitriiliä, joka sisältää 1 mM cAMP:tä ja 1 mM AMP:tä. 100 μΙ reaktioseoksesta erotetaan HPLC:llä ja lohkaisutuotteille suoritetaan kvantitatiivinen määritys "online" läpivirtaustuikelaskurilla. Mitataan ainepitoisuus, jolla ·' reaktionopeus pienenee 50 %:lla. Lisäksi tutkimiseen käytettiin yrityksen
Amersham Life Science analyysimenetelmiä "Phosphodiesterase [3H] cAMP-35 SPA enzyme assay" ja "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay". Koe suoritettiin valmistajan esittämän koemenettelyn mukaisesti. PDE ll:n ak- 113772 39 tiivisuusmääritystä varten käytettiin [3H] cAMP SPA -analyysimenetelmää, jossa reaktioseokseen lisättiin 10-6 M cGMP:tä entsyymin aktivoimiseksi. PDE l:n mittausta varten reaktioseokseen lisättiin kalmoduliinia 10'7 M ja CaCI2:a 1 μΜ. PDE V mitattiin [3H] cGMP SPA -analyysimenetelmällä.
5 Fosfodiesteraasien inhibitio in vitro
Esim. nro PDE I PDE II PDE V
_1C50 [nM] IC50 [nM]_IC50 [nMj_ J6_ 300_>1 000__2_ J9_ 200_>1 000__2_ 20_ 200_>1 000__2_ 26_^00_>1 000__1_ 27_ 200_>1 000__3_ 32_JOO_>1 000__4_ 260_ 300_>1 000__10_ 275__50_>1 000__3_ 338 [200 [>1 000 5
Periaatteessa yhden tai useampien tämäntyyppisten fosfodiesteraasien inhibitio johtaa cGMP-pitoisuuden suurenemiseen. Siten nämä yhdisteet ovat kiinnostavia kaikkia hoitoja varten, joissa cGMP-pitoisuuden suure-; .·. neminen voidaan olettaa hyödylliseksi.
.v. 10 Sydän- ja verisuonivaikutusten tutkiminen suoritettiin SH-rotilla ja , koirilla. Aineet annettiin laskimonsisäisesti tai oraalisesti.
'][ . Erektion laukaisevan vaikutuksen tutkimus suoritettiin valveilla ole- ’ villa kaniineilla [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental * Pharmacology and Physiology 20, 177 - 183 (1993)]. Aineet annettiin laski- ‘ ’ 15 monsisäisesti, oraalisesti tai parenteraalisesti.
Uudet vaikuttavat aineet sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat (esim. vetykloridi, maleinaatti tai laktaatti) voidaan muuttaa tunnetulla : tavalla tavallisiksi formulaatioiksi, kuten tableteiksi, rakeiksi, pillereiksi, granu- laateiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyt-20 täen inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin terapeuttisesti tehokasta yhdistettä pitää kulloinkin olla läsnä pitoisuu-: tena noin 0,5 - 90 paino-% kokonaisseoksesta so. määrinä, jotka ovat riittäviä : ilmoitetun annostusalueen aikaansaamiseksi.
113772 40
Formulaatiot valmistetaan esimerkiksi lisäämällä tehoaineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mahdollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai dis-pergointiaineita, jolloin esim. siinä tapauksessa, että käytetään vettä laimen-nusaineena, voidaan mahdollisesti käyttää orgaanisia liuottimia apuliuottimina.
5 Antaminen tapahtuu tavalliseen tapaan, edullisesti oraalisesti, ihon läpi vaikuttavasti tai parenteraalisesti, esim. kielen alle, poskeen, laskimonsisäisesti, nenään, rektaalisesti tai inhalaatiolla.
Ihmisillä käyttöä varten on mielekästä antaa oraalisen antamisen kyseessä ollessa annostuksia, jotka ovat 0,001 - 50 mg/kg, edullisesti 10 0,01 - 20 mg/kg. Parenteraalisen antamisen kyseessä ollessa, kuten esim.
limakalvojen kautta nenään, poskeen, inhalaatiolla, on 0,001 mg/kg:n -0,5 mg/kg:n annostus mielekäs.
Voi kuitenkin mahdollisesti olla tarpeen poiketa mainituista määristä, nimittäin riippuen kehon painosta tai vastaavasti antotavan tyypistä, yksilöl-15 lisestä vasteesta lääkettä kohtaan, sen formulaation laadusta ja ajankohdasta tai vastaavasti aikavälistä, jolla antaminen tapahtuu. Siten joissakin tapauksissa saattaa olla riittävää tulla toimeen pienemmällä kuin edellä mainitulla vähimmäismäärällä, kun taas toisissa tapauksissa mainittu yläraja täytyy ylittää. Suurempien määrien antamisen tapauksessa voi olla suositeltavaa jakaa ne 20 useampiin yksittäisannoksiin vuorokauden ajalle.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat myös eläinlääketieteessä . .·. käyttöä varten. Eläinlääketieteen käyttösovellutuksia varten yhdisteet voidaan antaa ei-toksisina suoloinaan sopivassa formulaatiossa yhdenmukaisesti yleis-ten eläinlääketieteellisten käytäntöjen kanssa. Eläinlääkäri voi määrätä käyt-25 tötavan ja annostuksen hoidettavan eläimen laadun mukaan.
: Lähtöaineyhdisteet
: ’' *: Esimerkki 1A
2-butyryyliaminopropionihappo :* CH,
30 Y|H
: O
> 0 l ch3 » 22,27 g (250 mmol) D,L-alaniinia ja 55,66 g (550 mmol) trietyyli-amiinia liuotetaan 250 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen.
113772 41
Lisätään tipoittain 59,75 g (550 mmol) trimetyylisilyylikloridia, ja liuosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja yksi tunti 40 °C:ssa. -10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipoittain 26,64 g (250 mmol) voihappokloridia, ja saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia -10 °C:ssa ja yksi tunti huoneenlämpötilas-5 sa.
Samalla kun jäähdytetään jäällä, lisätään tipoittain 125 ml vettä, ja reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään asetonin kanssa ja emäliuos erotetaan imusuodatuksella. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan.
10 Saatu tuote liuotetaan 3 N natriumhydroksidiliuokseen, ja saatu liuos haihdutetaan kuiviin. Otetaan talteen väk. HCI:lla ja haihdutetaan jälleen kuiviin. Sekoitetaan asetonin kanssa, erotetaan imusuodatuksella saostuneesta kiinteästä aineesta, ja liuotin poistetaan tyhjössä. Saadaan 28,2 g (71 %) sitkeää öljyä, joka kiteytyy jonkin ajan kuluttua.
15 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,84, t, 3H; 1,22, d, 3H; 1,50, hex, 2H; 2,07, t, 2H; 4,20, quin., 1H; 8,09, d, 1H.
Esimerkki 2A
2-butyryyliaminovoihappo 20 /CH3 : HCy .V. y>
ϊ·; 0 cA
·:·: XH, ... 25 ’···* 25,78 g 2-aminovoihappoa (250 mmol) ja 55,66 g (550 mmol) tri- etyyliamiinia liuotetaan 250 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 59,75 g (550 mmol) trimetyylisilyylikloridia ja :· liuosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja yksi tunti 40 °C:ssa.
; 30 -10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipoittain 26,64 g (250 mmol) voi happokloridia, ja saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia -10 °:ssa ja yksi tunti huo-neenlämpötilassa.
Samalla kun jäähdytetään jäällä, lisätään 125 ml vettä, ja reaktiose-’; osta sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Orgaaniseen faasiin lisä- 35 tään natriumhydroksidiliuosta ja orgaaninen liuotin poistetaan tyhjössä. Hap- 42 113772 pannaksi tekemisen jälkeen saostunutta kiinteää ainetta sekoitetaan 1 kerran veden kanssa ja 2 kertaa petrolieetterin kanssa ja kuivataan tyhjössä 45 °C:ssa. 29,1 g (67 %) väritöntä kiinteää ainetta.
200 MHz Ή-NMR (DMSO-d6): 0,88, 2t, 6H; 1,51, quart., 2H; 1,65, 5 m, 2H; 2,09, t, 2H; 4,10, m, 1H; 8,01, d, 1H; 12,25, s, m, 1H.
Esimerkki 3A
2-etoksibentsonitriili CH, «y 25 g (210 mmol) 2-hydroksibentsonitriiliä refluksoidaan 87 g:n kans-15 sa kaliumkarbonaattia ja 34,3 g:n (314,8 mmol) kanssa etyylibromidia 500 ml:ssa asetonia yön yli. Kiinteä aine suodatetaan pois, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös tislataan tyhjössä. Saadaan 30,0 g (97 %) väritöntä nestettä.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1,48, t, 3H; 4,15, quart., 2H; 6,99, dt, 20 2H; 7,51, dt, 2H.
Esimerkki 4A
!,! 2-etoksibentsamidiinivetykloridi
f » I
... : CH- j
9ς CT NH CIH
° (V- » · 21,4 g (400 mmol) ammoniumkloridia suspendoidaan 375 mkaan 30 tolueenia ja suspensio jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 200 ml tri-; metyylialumiinin 2 M liuosta heksaanissa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpö- tilassa, kunnes kaasun kehitys on loppunut. Kun on lisätty 29,44 g (200 mmol) 2-etoksibentsonitriiliä, reaktioseosta sekoitetaan yön yli 80 °C:ssa (haude).
• 113772 43 Jäähdytetty reaktioseos lisätään samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, jonka muodostavat 100 g silikageeliä ja 950 ml kloroformia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Erotetaan imusuodatuksella ja pestään vielä samalla määrällä metanolia. Emäliuos haihdutetaan, saatua 5 jäännöstä sekoitetaan dikloorimetaanin ja metanolin seoksen (9:1) kanssa, kiinteä aine erotetaan imusuodatuksella ja emäliuos haihdutetaan. Saadaan 30,4 g (76 %) väritöntä kiinteää ainetta.
200 MHz Ή-NMR (DMSO-d6): 1,36, t, 3H; 4,12, quart., 2H; 7,10, t, 1H; 7,21, d, 1H; 7,52, m, 2H; 9,30, s, leveä, 4H.
10 Esimerkki 5A
2-propoksibentsonitriili h3Cv^0 <y 75 g (630 ml) 2-hydroksibentsonitriiliä refluksoidaan 174 g:n (1,26 mol) kanssa kaliumkarbonaattia ja 232,2 g:n (1,89 mol) kanssa etyylibromidia 1 l:ssa asetonia yön yli. Kiinteä aine suodatetaan pois, liuotin poistetaan tyh-20 jössä ja jäännös tislataan tyhjössä.
: Kp: 89 °C (0,7 mbar) .v. Saanto: 95,1 g (93,7 %) • s ·
Esimerkki 6A
2-propoksibentsamidiinivetykloridi 25 H.CL ^
jj'YjY'-NH, X HCI
t · 30 21,41 g (400 mmol) ammoniumkloridia suspendoidaan 400 ml:aan tolueenia ja jäähdytetään 0 - 5 °C:seen. Lisätään tipoittain 200 ml trietyylialu- » miinin 2 M liuosta heksaanissa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, :Y: kunnes kaasun kehitys on loppunut. Kun on lisätty 32,2 g (200 mmol) ·:··· 2-propoksibentsonitriiliä, reaktioseosta sekoitetaan yön yli 80 °C:ssa (haude).
113772 44 Jäähdytetty reaktioseos lisätään samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, jonka muodostavat 300 g silikageeliä ja 2,85 I jääkylmää kloroformia, ja sekoitetaan 30 minuuttia. Erotetaan imusuodatuksella ja pestään vielä samalla määrällä metanolia. Liuotin tislataan pois tyhjössä, jäännöstä sekoitetaan 5 500 mkssa dikloorimetaanin ja metanolin seosta (9:1), kiinteä aine suodate taan pois ja emäliuos haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan petrolieetterin kanssa ja erotetaan imusuodatuksella. Saadaan 22,3 g (52 %) tuotetta.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,05 (3H); 1,85 (sex, 2H); 4,1 (A, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 2H); 7,5 - 7,65 (m, 2H).
10 Esimerkki 7A
2-etoksi-4-metoksibentsonitriili
HX^O
iY" 15 Η3%Α^ 30,0 g (201 mmol) 2-hydroksi-4-metoksibentsonitriiliä refluksoidaan 83,4 g:n kanssa kaliumkarbonaattia (603 mmol) ja 32,88 g:n (301 mmol) kanssa bromietaania 18 tuntia 550 ml:ssa asetonia. Suodattamisen jälkeen liuotin 20 poistetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä ; . . (sykloheksaani:etyyliasetaatti = 10:1): 35,9 g öljyä.
, v, Rf = 0,37 (sykloheksaani:etyyliasetaatti = 3:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,48, t, 3H; 3,85, s, 3H;4,12, quart., 2H; ; I 6,46, m, 2H; 7,48, d, 1H.
: 25 Esimerkki 8A
2-etoksi-4-metoksibentsamidiinivetykloridi
HX^O NH
X 1 C|H
, JlJ NH2 6,98 g (130 mmol) ammoniumkloridia suspendoidaan 150 ml:aan tolueenia ja suspensio jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 70 ml tri-• j metyylialumiinin 2 M liuosta heksaanissa, ja seosta sekoitetaan, kunnes kaa- 45 Ί13772 sun kehitys on loppunut. Kun on lisätty 11,56 g (65 mmol) 2-etoksi-4-metoksibentsonitriiliä, reaktioseosta sekoitetaan yön yli 80 °C:ssa (haude).
Jäähdytetty reaktioseos lisätään samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, jonka muodostavat 100 g silikageeliä ja 950 ml dikloorimetaania, ja se-5 osta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Erotetaan imusuodatuk-sella ja pestään vielä samalla määrällä metanolia. Emäliuos haihdutetaan, saatua jäännöstä sekoitetaan dikloorimetaanin ja metanolin seoksen (9:1) kanssa, kiinteä aine erotetaan imusuodatuksella ja emäliuos haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan petrolieetterin kanssa ja erotetaan imusuodatuksella. 10 Saadaan 7,95 g (50 %) kiinteää ainetta.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1,36, t, 3H; 3,84, s, 3H; 4,15, quart., 2H; 6,71, m, 2H; 7,53, d, 1H; 8,91, s, leveä, 3H.
Esimerkki 9A
2-(2-etoksifenyyli)-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 15 1 CHs
I I I ,N
20 . *. 24,4 g (0,186 mol) N-asetyyli-D,L-alaniinia pannaan 200 ml:aan ab- tv soluuttista tetrahydrofuraania, ja siihen lisätään 45 ml absoluuttista pyridiiniä ja ; 0,5 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan ’ ] ja lisätään tipoittain 51,85 g (0,372 mol) oksaalihappomonoetyyliesterikloridia.
25 Kuumennetaan edelleen 90 minuuttia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, kaa-detaan jääveteen, uutetaan kolme kertaa etikkahapon etyyIiesteriIlä. Orgaa-ninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään ja otetaan talteen 62,5 ml:aan metanolia. Lisätään 9 g natriumvetykarbonaattia, sekoitetaan 2,5 ;· tuntia palautusjäähdyttäen ja suodatetaan.
*. 30 Liuokseen, jonka muodostaa 38,26 g (190,65 mmol) 2-etoksi-4- metoksibentsamidiinivetykloridia 250 mkssa metanolia, lisätään samalla jääh-dyttäen jäällä 9,54 g (190,65 mmol) hydratsiinihydraattia, ja saatua suspen-• : siota sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseok- seen lisätään edellä kuvattu metanolipitoinen liuos, ja sekoitetaan 4 tuntia 35 70 °C:n haudelämpötilassa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan, jäännöstä 113772 46 jakouutetaan dikloorimetaanilla ja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä.
Jäännös otetaan talteen 250 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään ti-poittain 32,1 ml (348 mmol) fosforioksikloridia ja kuumennetaan kaksi tuntia 5 palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään, väkevöidään, otetaan talteen pieneen määrään dikloorimetaania, lisätään dietyylieetteriä ja kiinteä aine erotetaan imusuodatuksella. Kromatografoidaan silikageelillä (dikloorimetaani/metanoli, 95:5), liuos väkevöidään ja kiteistä jäännöstä sekoitetaan dietyylieetterin kanssa.
10 Saanto: 8,1 g (14,9 % teoreettisesta) 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,58, t, 3H; 2,62, s, 3H; 2,68, s, 3H; 4,25, q, 2H; 7,04, d, 1H; 7,12, t, 1H; 7,5, dt, 1H; 8,19, dd, 1H; 10,02, s, 1H.
Esimerkki 10A
2-(2-etoksifenyyli)-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4- 15 oni CH, O pi_i ca;v I | I ,n (Υν7 ·, :· ch3 7 7,16 g (45 mmol) 2-butyryyliaminopropionihappoa liuotetaan 10,67 " [ gramman kanssa pyridiiniä 45 ml:aan THF:a, ja kun on lisätty spaattelin kärjel- 25 linen DMAP:tä, kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan. Lisätään hitaasti ’ : tipoittain 12,29 g (90 mmol) oksaalihappoetyyliesterikloridia, ja reaktioseosta refluksoidaan 3 tuntia. Kaadetaan jääveteen, uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. ;· Jäännös otetaan talteen 15 ml:aan etanolia ja refluksoidaan 2,15 g:n kanssa ; 30 natriumvetykarbonaattia 2,5 tuntia. Jäähdytetty liuos suodatetaan.
Liuokseen, jonka muodostaa 9,03 g (45 mmol) 2-etoksibentsami-diinivetykloridia 45 ml.ssa etanolia, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen jäällä 2,25 g (45 mmol) hydratsiinihydraattia, ja saatua suspensiota sekoite-taan vielä 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseokseen lisätään 35 edellä kuvattu etanolipitoinen liuos, ja sekoitetaan 4 tuntia 70 °C:n haudeläm- 47 113772
Potilassa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan, jäännöstä jakouutetaan dikloo-rimetaanilla ja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä.
Tämä jäännös liuotetaan 60 ml.aan 1,2-dikloorietaania, ja kun on li-5 sätty 7,5 ml fosforioksikloridia, refluksoidaan 2 tuntia. Laimennetaan dikloori-metaanilla ja neutraloidaan lisäämällä natriumvetykarbonaattiliuosta ja kiinteää natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kromatografoidaan etyyliasetaatilla ja kiteytetään, jolloin saadaan 4,00 g (28 %) väritöntä kiinteää ainetta, Rf = 0,42 (dikloorimetaani/metanoli = 10 95:5).
200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,56, t, 3H; 1,89, hex, 2H; 2,67, s, 3H; 3,00, t, 2H; 4,26, quart., 2H; 7,05, m, 2H; 7,50, dt, 1H; 8,17, dd, 1H; 10,00, s, 1H.
Esimerkki 11A
15 2-(2-propoksifenyyli)-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin- 4-oni O CH.
h3°^o
I I I
u v7 f : : CH3 . 7,16 g (45 mmol) 2-butyryyliaminopropionihappoa liuotetaan 10,67 25 gramman kanssa pyridiiniä 45 ml:aan tetrahydrofuraania, ja kun on lisätty ’ spaattelin kärjellinen dimetyyliaminopyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdy- : tyslämpötilaan. Lisätään hitaasti tipoittain 12,29 g (90 mmol) oksaalihappo- etyyliesterikloridia, ja reaktioseosta refluksoidaan 3 tuntia. Kaadetaan jääve-* teen, uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja : : 30 haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jäännös otetaan talteen 15 ml:aan etanolia ' _ ja refluksoidaan 2,15 g:n kanssa natriumvetykarbonaattia 2,5 tuntia. Jäähdy- , ; ’ tetty liuos suodatetaan.
;* Liuokseen, jonka muodostaa 9,66 g (45 mmol) 2-propoksibentsami- : d i i n i vety klo rid ia 45 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen jääl- 35 lä 2,25 g (45 mmol) hydratsiinihydraattia, ja saatua suspensiota sekoitetaan 113772 48 vielä 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseokseen lisätään edellä kuvattu etanolipitoinen liuos ja sekoitetaan 4 tuntia 70 °C:n haudeläm-pötilassa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan, jäännöstä jakouutetaan dikloo-rimetaanilla ja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin 5 poistetaan tyhjössä.
Tämä jäännös liuotetaan 60 ml:aan 1,2-dikloorietaania, ja kun on lisätty 7,5 ml fosforioksikloridia, refluksoidaan 2 tuntia. Laimennetaan dikloori-metaanilla ja neutraloidaan lisäämällä natriumvetykarbonaattiliuosta ja kiinteää natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan tyh-10 jössä. Kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 2,85 g (19,1 %) keltaista kiinteää ainetta, ja puhdistamalla emäliuos kromatografisesti saadaan vielä 1,25 g (8,4 %) tuotetta. Rf = 0,45 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5).
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,03, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,92, m, 4H; 2,67, s, 3H; 3,01, t, 2H; 4,17, t, 2H; 7,09, m, 2H; 7,50, dt, 1H; 8,17, dd, 1H; 15 10,02, s, 1H.
Esimerkki 12A
2-(2-etoksi-4-metoksifenyyli)-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]-triatsin-4-oni il CH3 h3c—o : υ CH3 ' 25 5,50 g (34,8 mmol) 2-butyryyliaminopropionihappoa liuotetaan 8,19 gramman kanssa pyridiiniä 35 ml:aan tetrahydrofuraania, ja kun on lisätty spaattelin kärjellinen dimetyyliaminopyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdy-tyslämpötilaan. Lisätään hitaasti tipoittain 9,43 g (69 mmol) oksaalihappoetyy-:· liesterikloridia, ja reaktioseosta refluksoidaan 3 tuntia. Kaadetaan jääveteen, ; 30 uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdu tetaan kiertohaihduttimella. Jäännös otetaan talteen 11 rnkaan metanolia ja refluksoidaan 1,65 g:n kanssa natriumvetykarbonaattia 2,5 tuntia. Jäähdytetty liuos suodatetaan.
Liuokseen, jonka muodostaa 7,95 g (34,5 mmol) 2-etoksi-4-metoksi-35 bentsamidiinivetykloridia 35 mkssa etanolia, lisätään tipoittain samalla jääh- 113772 49 dyttäen jäällä 1,73 g (34,5 mmol) hydratsiinihydraattia, ja saatua seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseokseen lisätään edellä kuvattu metanolipitoinen liuos ja sekoitetaan 4 tuntia 70 °C:n haudelämpötilassa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan, jäännöstä jakouu-5 tetaan dikloorimetaanilla ja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistetaan tyhjössä.
Tämä jäännös liuotetaan 46 ml:aan 1,2-dikloorietaania, ja kun on lisätty 5,74 ml fosforioksikloridia, refluksoidaan 2 tuntia. Laimennetaan dikloorimetaanilla ja neutraloidaan lisäämällä natriumvetykarbonaattiliuosta ja kiin-10 teää natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kromatografoidaan (dikloorimetaani:metanoli = 50:1), jolloin saadaan 0,31 g (2,5 %) kiinteää ainetta.
Rf = 0,46 (dikloorimetaani:metanoli = 20:1).
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,03, t, 3H; 1,58, t, 3H; 1,88, m, 2H; 15 2,62, s, 3H; 2,98, t, 2H; 3,89, s, 3H; 4,25, quart., 2H; 6,54, d, 1H; 6,67, dd, 1H; 8,14, d, 1H; 9,54, s, 1H.
Esimerkki 13A
2-(2-etoksifenyyli)-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f|[1,2,4]triatsin-4-oni
20 O , -CH
^ II / 3 h3c o : : 25 CHa 29,06 g (167,8 mmol) 2-butyryyliaminovoihappoa liuotetaan 39,76 gramman kanssa pyridiiniä 170ml:aan tetrahydrofuraania, ja kun on lisätty spaattelin kärjellinen dimetyyliaminopyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdy-: 30 tyslämpötilaan. Lisätään hitaasti tipoittain 45,81 g (335,5 mmol) oksaalihappo- etyyliesterikloridia, ja reaktioseosta refluksoidaan 3 tuntia. Kaadetaan jääve-teen, uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jäännös otetaan talteen 15 ml:aan metano-lia ja puolikasta liuoksesta refluksoidaan 7,96 g:n kanssa natriumvetykarbo-: 35 naattia 2,5 tuntia. Jäähdytetty liuos suodatetaan.
113772 50
Liuokseen, jonka muodostaa 16,83 g (83,9 mmol) 2-etoksibentsoe-happoamidiinivetykloridia 85 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen jäällä 4,20 g (83,9 mmol) hydratsiinihydraattia, ja saatua suspensiota sekoitetaan vielä 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseokseen 5 lisätään edellä kuvattu metanolipitoinen liuos ja sekoitetaan 4 tuntia 70 °C:n haudelämpötilassa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan, jäännöstä jakouu-tetaan dikloorimetaanilla ja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistetaan tyhjössä.
Tämä jäännös liuotetaan 112 ml:aan 1,2-dikloorietaania, ja kun on 10 lisätty 14 ml fosforioksikloridia, refluksoidaan 2 tuntia. Laimennetaan dikloorimetaanilla ja neutraloidaan lisäämällä natriumvetykarbonaattiliuosta ja kiinteää natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kromatografoidaan (dikloorimetaani:metanoli = 50:1), jolloin saadaan 3,69 g (12,4 %) väritöntä kiinteää ainetta, Rf = 0,46 (dikloorimetaani:metanoli = 15 20:1).
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,32, t, 3H; 1,57, t, 3H; 1,94, m, 8H; 3,03, quart., 2H; 3,64, quin., 1H; 4,27, quart., 2H; 7,06, d, 1H; 7,12, t, 1H; 7,50, dt, 1H; 8,16, dd, 1H; 9,91, s, 1H.
Esimerkki 14A
20 4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yy!i)bentseenisulfonihappokloridi :Y: n CH3 : ’' ‘: H-C^o HN/AVi\
3 I I I ,N
s ψΗ so2ci :· Otetaan 7,25 g (25,5 mmol) 2-(2-etoksifenyyli)-5,7-dimetyyli-3H-imi- 30 datso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia ja siihen lisätään samalla jäähdyttäen jäällä 26,74 g (0,23 mol) kloorisulfonihappoa. Sekoitetaan yön yli huoneenlämpöti- • » » : #‘ lassa, kaadetaan jääveteen, kiteet erotetaan imusuodatuksella ja ne kuivataan tyhjöeksikkaattorissa.
: V: Saanto: 9,5 g (97 % teoreettisesta) » 113772 51 200 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,32, t, 3H; 2,63, s, 3H; 2,73, s, 3H; 4,13, q, 2H; 7,15, d, 1H; 7,77, m, 2H; 12,5, s, 1H.
Esimerkki 15A
4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]-5 triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridi
CH, O rH
φ^ν7 so2ci ch3 2,00 g (6,4 mmol) 2-(2-etoksifenyyli)-5-metyyli-7-propyyli-3H4midatso-[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia lisätään hitaasti 3,83 ml:aan kloorisulfonihappoa 15 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Saadaan 2,40 g (91 %) väritöntä vaahtoa.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,03, t, 3H; 1,61, t, 2H; 1,92, hex, 2H; 2,67, s, 3H; 3,10, t, 2H; 4,42, quart., 2H; 7,27, t, 1H; 8,20, dd, 1H; 8,67, d, 1H; 20 10,18, s, 1H.
Esimerkki 16A
4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3>4-dihydroimidatso[5,1 -fj- [1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridi ' N CH3 25 H=c^o
: : I | I ,N
(Vv7 : S02CI CH3 30 2,80 g (8,6 mmol) 2-(2-propoksifenyyli)-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia lisätään hitaasti 5,13ml:aan kloorisulfoni-; happoa 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, 52 113772 kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Saadaan 3,50 g (96 %) väritöntä vaahtoa.
Rf = 0,49 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,03, 2t, 6H; 1,95, m, 4H; 2,81, s, 3H; 5 3,22, t, 2H; 4,11, t, 2H; 7,09, m, 1H; 8,06, dd, 1H; 8,21, m, 1H; 12,0, s, 1H.
Esimerkki 17A
4-etoksi-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso-[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridi 10 H CH3
I I I /N
vty-x 15 0 = S = 0
Cl 0,31 g (0,9 mmol) 2-(2-etoksi-4-metoksifenyyli)-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia lisätään hitaasti 0,54 ml:aan kloorisulfo-20 nihappoa 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, , * kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Saadaan 0,355 g (89%) tväritöntä vaahtoa.
Rf = 0,50 (dikloorimetaani/metanoli = 20:1) I 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,05, t, 3H; 1,66, t, 3H; 1,95, m, 2H; * / 25 2,61, s, 3H; 3,11, t, 2H; 4,15, s, 3H; 4,40, quart., 2H; 6,65, s, 1H; 8,72, s, 1H; : 9,75, s, 1H.
» 53 1^772
Esimerkki 18A
4-etoksi-3-(5-etyyii-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]- triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridi 5 T3x Γ0Ηζ
Ot
II I /N
SO,Cl CH- 10 2 3 1,70 g (5,21 mmol) 2-(2-etoksifenyyli)-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso-[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia lisätään hitaasti 3,12ml:aan kloorisulfonihappoa 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Saadaan 2,10 g (94%) väritöntä 15 vaahtoa.
400 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,03, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,62, t, 3H; 1,92, sex., 2H; 3,07, quart., 2H; 3,12, t, 2H; 4,42, quart., 2H; 7,38, d, 1H; 8,19, dd, 1H; 8,70, d, 1H; 10,08, s, leveä, 1H.
Esimerkki 19A
20 (4-piperidinyylimetyyli)fosfonihappodietyyliesteri
O
^0C2Hs { VOC2H5 7: . 0
' ,· N
2,11 g (528 mmol) 60-%:ista natriumhydridiä pannaan 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, ja siihen lisätään 15,7 g (52,8 mmol) metaa-30 nidifosfonihappodietyyliesteriä. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneenlämpö-\ tilassa ja sitten lisätään tipoittain 10,1 g (52,8 mmol) 1-bentsyyli-4-piperidonia.
Sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa ja yksi tunti palautusjäähdyttäen, väkevöidään, lisätään vettä, uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla, kuiva-taan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännöstä hydrataan 50 ml.ssa etano 113772 54 lia käyttäen 1,7 g 10-%:ista palladium-aktiivihiiltä huoneenlämpötilassa ja 3 banssa. Katalyytti erotetaan imusuodatuksella ja suodos väkevöidään. Saanto: 12,5 g (100 % teoreettisesta).
400 MHz, Ή-NMR (CDCI3): 1,13, m, 2H; 1,32, t, 6H; 1,69, dd, 2H; 5 1,74 - 1,95, m, 4H; 2,62, dt, 2H; 3,05, m, 2H; 4,1, m, 4H.
Esimerkki 20A
5-metyyli-4-furoksaanikarbaldehydi
O
h3c>-h 10
°-VN
40 g (571 mmol) krotonaldehydiä liuotetaan 80 ml:aan etikkahap-poa, ja lisätään tipoittain 0 °C:ssa liuos, jonka muodostaa 137 g (1,99 mol) natriumnitriittiä 300 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. 15 Laimennetaan 800 ml:lla vettä ja uutetaan 3 kertaa dikloorimetaanilla. Kun orgaaninen faasi on kuivattu, saadaan kromatografoinnilla (sykloheksaani/etyyli-asetaatti) 13,8 g (18,9 %) 5-metyyli-4-furoksaanikarbaldehydiä.
200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 2,39, s, 3H; 10,10, s, 1H.
Esimerkki 21A
. 20 5-metyy!i-4-furoksaanikarboksyy!ihappokloridi • t # !"·! Vr1 at
·:·: 0-VN
» 25 13,5 g (105 mmol) 5-metyyli-4-furoksaanikarbaldehydiä liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja siihen lisätään 0 °C:ssa tipoittain liuos, jonka muodostaa 16,86 g (168 mmol) kromitrioksidia 120ml:ssa 2,2 M rikkihappoa. Sekoi-, tetaan 2 tuntia 10-15°C:ssa ja huoneenlämpötilassa yön yli. Samalla kun jäähdytetään, lisätään tipoittain 100 ml isopropanolia, ja 30 minuutin kuluttua 30 liuotin poistetaan tyhjössä. Vesifaasia uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen :.Y faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös * · *·;*’ liuotetaan 1 M natriumhydroksidiliuokseen ja liuosta uutetaan 3 kertaa eette- : Y: rillä. Vesifaasi tehdään happamaksi ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Orgaaninen » * 113772 55 faasi kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännöstä sekoitetaan petroli-eetterin kanssa ja erotetaan imusuodatuksella.
6,92 g jäännöstä refluksoidaan 10ml:n kanssa tionyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania 6 tuntia. Laimennetaan tolueenilla, suodatetaan ja 5 haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jäännös otetaan talteen uudestaan dikloo-rimetaaniin, siihen lisätään 10 ml tionyylikloridia ja refluksoidaan 48 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös tislataan tyhjössä. Saadaan 2,00 g (25 %) värittömiä kiteitä.
200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 2,41, s.
10 Esimerkki 22A
1-(5-metyyli-4-furoksaanikarbonyyli)-4-tert-butyylioksikarbonyylipiperat- siini O H,c CH3 -vi-o -<Λ·
o-VN
2,75 g (14,7 mmol) boc-piperatsiinia liuotetaan 1,49 g:n kanssa trietyyliamiinia 20 ml:aan dikloorimetaania, ja lisätään 0 °C:ssa annoksittain 20 2,00 g (12,3 mmol) 5-metyyli-4-furoksaanikarboksyylihappokloridia. Sekoite- . ·. taan 30 minuuttia 0 °C:ssa ja 2 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös t! !t puhdistetaan kromatografoinnilla (sykloheksaani/etyyliasetaatti). Saadaan ’ ! 3,33 g (87%) 1-(5-metyyli-4-furoksaanikarbonyyli)-4-tert-butyylioksikarbonyyli- 25 piperatsiinia.
:; ··* 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,50, s, 9H; 2,30, s, 3H; 3,55, m, 4H; 3,78, m, 2H; 3,87, m, 2H.
Esimerkki 23A
1 -(5-metyyli-4-furoksaanikarbonyyli)piperatsiinitrif!uoriasetaatti • 30 o
5 "-\7-OCV
o-n"o> 4
» I
* 56 113772 3,12 g (10 mmol) 1-(5-metyyli-4-furoksaanikarbonyyli)-4-tert-butyyli-oksikarbonyylipiperatsiinia liuotetaan 20 ml.aan dikloorimetaania ja siihen lisätään 0 °C:ssa 2 ml trifluorietikkahappoa. Annetaan lämmetä huoneenlämpö-tilaan ja sekoitetaan 72 tuntia. Kun on lisätty 10 ml eetteriä, sakka erotetaan 5 imusuodatuksella ja kuivataan. Saadaan 2,47 g (83 %) 1-(5-metyyli-4-furoksaanikarbonyyli)piperatsiinitrifluoriasetaattia.
200 MHz Ή-NMR (DMSO-d6): 2,18, s, 3H; 3,18, m, 2H; 3,25, m, 2H; 3,83, m, 2H; 3,90, m, 2H; 8,89, s, leveä, 2H.
Valmistusesimerkit 10 Esimerkki 1 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni ϋ CHa
H3C^O
I I I ,N
o=s=o Λ
N
: : : I
, ch3
• I
t! 0,1 g (0,26 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimi- datso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridia liuotetaan 10 mil-
I I
25 lilitraan dikloorimetaania ja jäähdytetään 0 °C:seen. Kun on lisätty spaattelin t * ’ ' kärjellinen DMAP:tä, lisätään 80 mg (0,784 mmol) N-metyylipiperatsiinia, ja re- aktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Laimennetaan dikloori- metaanilla, orgaaninen faasi pestään ammoniumkloridiliuoksella, kuivataan ;· natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kromatografoidaan silikagee- : 30 Iillä (dikloorimetaani/metanoli, 9:1).
Saanto: 40 mg (34,5 % teoreettisesta) ; ’ Massaspektri: 447 (M+H); 284; 256; 224.
» » » »
Esimerkki 2 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksietyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7- dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 57 113772 -v A£ φΜ, o=s=o
10 I
o
15 0H
Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 100 mg (0,784 mmol) 4-hydroksipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 45 mg (36,1 % teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksi-20 etyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triat- sin-4-onia.
Massaspektri: 477 (M+H); 284; 256; 239. t_ Esimerkki 3 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksipiperidiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-25 imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 ch3 30 KJ CH= o=s=o Φ
OH
113772 58 Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol)4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoklo-ridia ja 80 mg (0,784 mmol) 4-hydroksipiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 35 mg (29,8% teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksipiperidiini-1-sulfonyyli)-5 fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -fj[1,2,4]triatsin-4-onia.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,61, t, 3H; 1,69, m, 2H; 1,94, m, 2H; 2,67, s, 3H; 2,70, s, 3H; 3,02, m, 2H; 3,30, m, 2H; 3,84, m, 1H; 4,37, q, 2H; 7,18, d, 1H; 7,90, dd, 1H; 8,52, d, 1H; 9,73, s, 1H.
Esimerkki 4 10 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksimetyylipiperidiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-di-metyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni Π CH3
H,C^O
I I I .N
o=s=o ö :* oh Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-25 happokloridia ja 90 mg (0,784 mmol) 4-hydroksimetyylipiperidiiniä saadaan : analogisella tavalla 22 mg (18% teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksi- metyylipiperidiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]tri-atsin-4-onia.
;· 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,38, dt, 2H; 1,62, t, 3H; 1,82, dd, 2H; . l: 30 2,35, dt, 2H; 2,78, s, 3H; 2,84, s, 3H; 3,5, d, 2H; 3,87, d, 2H; 4,39, q, 2H; 7,21, ! d, 1 H; 7,95, dd, 1H; 8,51, d, 1H; 10,03, bs, 1H.
> 59 113772
Esimerkki 5 2-[2-etoksi-5-(3-hydroksipyrrolidiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 ch3
h3c^o hn^N^X
I I ,N
φΜ„, o=s=o Φ
OH
Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-15 dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f)[1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfo-nihappokloridia ja 70 mg (0,784 mmol) 3-hydroksipyrrolidiiniä saadaan analogisella tavalla 13 mg (11,1% teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(3-hydroksi-pyrrolidiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
20 Massaspektri: 434 (M+H).
: ; Esimerkki 6 4-etoksi-N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydro-
I I
imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisuifonamidi 25 ^ A /
H.C o hn vA 3 I I I -N
; ψΜ, ·. o=s = o *’30 m r m H3C^N,^oh » ·. Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli- 4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappo-' kloridia ja 70 mg (0,784 mmol) 2-(etyyliamino)etanolia saadaan analogisella · · 35 tavalla 23 mg (20,1 % teoreettisesta) 4-etoksi-N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3- 60 113772 (5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseeni-sulfonamidia.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,2, t, 3H; 1,6, t, 3H; 2,17, bs, 1H; 2,69, s, 3H; 2,75, s, 3H; 3,33, m, 4H; 3,8, t, 2H; 4,36, q, 2H; 7,18, d, 1H; 7,99, dd, 5 1H; 8,6, d, 1H; 9,84, bs, 1H.
Esimerkki 7 N,N-dietyyli-4-etoksi-3-(5,7-dimetyyn-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f]- [1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidi 9 CH, 10 ^ A_1
H.C O HN
I I ,N
φΜ, o=s=o 15 h3c^n^ch3 Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 60 mg (0,784 mmol) dietyyliamiinia saadaan analogisella ta-20 valla 21 mg (18,6% teoreettisesta) N,N-dietyyli-4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-../. okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-1][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidia.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,18, t, 6H; 1,61, t, 3H; 2,68, s, 3H; 2,72, .:.s, 3H; 3,29, q, 4H; 4,35, q, 2H; 7,15, d, 1H; 7,95, dd, 1H; 8,58, d, 1H; 9,8, bs, 1H.
< · * · > ·
Esimerkki 8 2-[2-etoksi-5-(4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-di- metyy!i-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 61 113772 9 ch3 5 l-LC^O HN^SiA,,
| I I .N
o=s=o
10 N
Q
N
N^N
15 Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 130 mg (0,784 mmol) 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia saadaan analogisella tavalla 38 mg (28,2 % teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(4-(2-20 pyrimidinyyli)piperatsiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -fi ll ,2,4]triatsin-4-onia.
200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,6, t, 3H; 2,68, s, 3H; 2,72, s, 3H; 3,12, :Y: t, 4H; 3,96, t, 4H; 4,34, q, 2H; 6,5, t, 1H; 7,18, d, 1H; 7,9, dd, 1H; 8,28, d, 2H; : 8,51, d, 1H; 9,7, bs, 1H.
25 Esimerkki 9 l » 2-[2-etoksi-5-{morfoliini-4-suIfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso-[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni t CHs
H-C^O
I I I 7N
; φΜ* o=s=o s ¢) 113772 62 Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 70 mg (0,784 mmol) morfoliinia saadaan analogisella tavalla 28 mg (24,2 % teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(morfoliini-4-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-5 dimetyyli-3H-imidatso[5,1-fj[1,2,4]triatsin-4-onia.
200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,53, t, 3H; 2,69, s, 3H; 2,72, s, 3H; 3,06, t, 4H; 3,77, t, 4H; 4,39, q, 2H; 7,2, d, 1H; 7,91, dd, 1H; 8,51, d, 1H; 9,78, bs, 1H.
Esimerkki 10 10 2-[2-etoksi-5-(1,4-dioksa-6-atsaspiro[4.4]nonaani-6-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni
9 CH3 I I I ,N
o=s=o o Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-, · ‘ t metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni- . happokloridia ja 100 mg (0,784 mmol) 1,4-dioksa-6-atsaspiro[4.4]nonaania 25 saadaan analogisella tavalla 45 mg (35,3 % teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(1,4-'; ' dioksa-6-atsaspiro[4.4]nonaani-6-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso- : [5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,58, t, 3H; 2,02, t, 2H; 2,61, s, 3H; 2,65, s, 3H; 3,32, s, 2H; 3,41, t, 2H; 3,88, m, 4H; 4,34, q, 2H; 7,17, d, 1H; 7,92, dd, ; : 30 1H; 8,51, d, 1H; 9,92, bs, 1H.
es 1 13772
Esimerkki 11 N,N-bis(2-metoksietyyli)-4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroiml· datso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidi 5 f? ch3 h3c^o HtrN^=\
I I I ,N
φΜ.
10 o=s=o Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-15 happokloridia ja 100 mg (0,784 mmol) bis(2-metoksietyyli)amiinia saadaan analogisella tavalla 37 mg (27,5 % teoreettisesta) N,N-bis(2-metoksietyyli)-4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-bentseenisulfonamidia.
200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,58, t, 3H; 2,61, s, 3H; 2,64, s, 3H; 3,3, 20 s, 6H; 3,46, t, 4H; 3,56, t, 4H; 4,32, q, 2H; 7,12, d, 1H; 7,95, dd, 1H; 8,51, d, 1H; 9,9, bs, 1H.
Esimerkki 12 N-(3-isoksatsolyy!i)-4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso-[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidi
25 O
y ch3 : 0¾ • ^0 * o=s=o : .· Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di- • 35 metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni- 64 113772 happokloridia ja 70 mg (0,784 mmol) 3-aminoisoksatsolia saadaan analogisella tavalla 20 mg (17,2 % teoreettisesta) N-(3-isoksatsolyyli)-4-etoksi-3-(5,7-dimetyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfon-amidia.
5 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,6, t, 3H; 2,73, s, 3H; 2,81, s, 3H; 4,35, q, 2H; 6,6, d, 1H; 7,14, d, 1H; 8,05, dd, 1H; 8,27, d, 1H; 8,63, d, 1H; 9,61, bs, 1H.
Esimerkki 13 2-[2-etoksi-5-(2-t-butoksikarbonyyliaminometyylimorfoliini-4-sulfonyyli)-10 fenyyii]-5,7-dimetyyli>3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni n1 CH3
H.C^O
I | I ,N
o=s=o
A H
^0^V°Ych; 20 ° CH3 , ·. Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di- metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-; happokloridia ja 170 mg (0,784 mmol) 2-t-butoksikarbonyyliaminometyyli- • · ‘ morfoliinia saadaan analogisella tavalla 64 mg (42,2 % teoreettisesta) 2-[2- ’ : 25 etoksi-5-(2-t-butoksikarbonyyliaminometyylimorfoliini-4-sulfonyyli)fenyyli]-5,7- dimetyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Massaspektri: 563 (M+H).
' · > · » · ·
Esimerkki 14 2-[2-etoksi-5-(4-fenyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H- imidatso[5,1 -fj[1,2,4]triatsin-4-oni 65 113772 5 ^ 1 Y3
HsC 1 φΜ,,, o=s=o
10 N
O
0 15 ^ Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 130 mg (0,784 mmol) 1-fenyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 38 mg (28,3 % teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(4-fenyylipiperatsiini-1-20 sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,62, t, 3H; 2,72, s, 3H; 2,77, s, 3H; : 3,25, m, 8H; 4,38, q, 2H; 6,92, m, 2H; 7,02, d, 1H; 7,18 - 7,37, m, 3H; 7,94, : Y: dd, 1 H; 8,55, m, 1 H; 9,79, bs, 1 H.
Esimerkki 15 25 2-[2-etoksi-5-(3-hydroksi-3-metoksimetyylipyrrolidiini*1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 CH3 h3c^o * φΜ., o=s=o i . ΦΛ OH 0-CH3 113772 66 Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,261 mmol) 4-etoksi-3-(5,7-di-metyyli-4-okso-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 100 mg (0,784 mmol) 3-hydroksi-3-metoksimetyylipyrrolidiiniä saadaan analogisella tavalla 30 mg (23,5 % teoreettisesta) 2-[2-etoksi-5-(3-5 hydroksi-3-metoksimetyylipyrrolidiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Massaspektri: 478 (M+H).
Esimerkki 16 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-pro-10 pyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni j? CH3
H-C^O ΗΝΓνΛ I I I ,N
0 = S = 0 CH,
i J
ΰ
N
20 CH3 , ·, 1,23 g (3 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydro- t i » ; imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridia liuotetaan 40 ; */ milllilitraan dikloorimetaania ja jäähdytetään 0 °C:seen. Kun on lisätty spaatte- ’"·] Iin kärjellinen DMAP:tä, lisätään 0,90 g (9,00 mmol) N-metyylipiperatsiinia, ja : : 25 reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Laimennetaan dikloo- : ,'· rimetaanilla, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan nat- riumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 1,25 g (88 %) väritöntä kiinteää ainetta.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; ! 30 2,29, s, 3H; 2,51, m, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,08, m, 4H; 4,33, quart., 2H; ; 7,17, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,44. d, 1H;9,75,s, 1H.
I I
» » • · 67 113772
Esimerkki 17 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7- propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onilaktaatti 5 ^ I Λ
HsC Ϊ tV% 10 o=s=o ch3
OH
>h Η^Λγ°' ch3 0 15 100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfo- nyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onia suspen-doidaan 5 mkaan eetteriä ja lisätään 20 mg 85-%:ista maitohapon liuosta vedessä. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Hierretään eetterin kanssa ja erotetaan imusuodatuksella. Saadaan 110 mg 20 (92 %) 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-pro- pyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onilaktaattia.
: : 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,92, t, 3H; 1,22, d, 3H; 1,31, t, 3H; :Y; 1,74, m, 1H; 2,15, s, 3H; 2,38, m, 4H; 2,81, t, 2H; 2,91, m, 4H; 4,05, quart., . 1H; 4,21, quart., 2H; 7,40, d, 1H; 7,85, m, 2H; 11,71, s, leveä, 1H.
> * t t * *
Esimerkki 18 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-pro- pyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridi 68 ^772 1 CH3 5 H3c^0 HNTVs=\
1 I I N
0 = s=0 CH.
I 3 10 Q " ch3 100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)-15 fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia suspendoi-daan 5 mhaan dietyylieetteriä, lisätään 0,23 ml HCI:n 1 M liuosta eetterissä ja sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä. Saadaan 107 mg (97%) 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]- 5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridia.
20 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,93, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,75, sex., 2H; 2,72, s, 3H; 2,86, m, 4H; 3,15, m, 2H; 3,45, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,25, : : quart., 2H; 7,45, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,39, s, 1H; 11,90, s, 1H.
Esimerkki 19 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-25 3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 ch3
H.C^O
I I I ,N
o .
:·. . 0=S=0 CH.
, . ,3 :::! Ö
: : : N
H3c^ 69 113772 470 mg (1,14 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-di-hydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridia liuotetaan 20 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 390 mg (3,42 mmol) N-etyylipiperatsiinia, ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen-5 lämpötilassa. Laimennetaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 370 mg (66 %) väritöntä kiinteää ainetta.
400 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; 2,42, quart., 2H; 2,56, m, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 4,33, 10 quart., 2H; 7,17, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,44, d, 1H; 9,75, s, 1H.
Esimerkki 20 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridi
Il CHs 15 h3c^^o
| | I yN
cp*} O-S-O CH- 20 fa Q = > N—lj
Ϊ; J
: : 25 0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)- : fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia suspendoi- : daan 8 ml:aan eetteriä ja lisätään niin paljon dikloorimetaania, että muodostuu homogeeninen liuos. Lisätään 0,8 ml HCI:n 1 M liuosta eetterissä, sekoitetaan 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja erotetaan imusuodatuksella. Saadaan * - - . , 30 372 mg (99%) 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli- t ’ 7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridia.
: ' : 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,96, t, 3H; 1,22, t, 3H; 1,36, t, 3H; : 1,82, sex., 2H; 2,61, s, 3H; 2,88, m, 2H; 3,08, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,70, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,48, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,42, s, 1H; 12,45, s, 1H.
1 * · » ·
Esimerkki 21 2-[2-etoksi-5-(4-metyyli-1 -aminopiperatsiini-1-sulfonyyIi)fenyyli]-5-metyyli- 7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 70 113772 H CH3
5 H.C^O
I I I ,N
(/v7 o=s=o ch3 10
H3C'N'^J
Käyttäen lähtöaineina 0,04 g (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-15 happokloridia ja 0,03 g (0,29 mmol) 1-amino-4-metyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 40 mg (83 %) 2-[2-etoksi-5-(4-metyyli-1-aminopiperatsiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onia. Rf = 0,09 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,90, sex., 2H; 20 2,22, s, 3H; 2,40, m, 4H; 2,62, s, 3H; 2,71, m, 4H; 3,00, m, 2H; 4,32, quart., 2H; 7,14, d, 1H; 8,05, dd, 1H; 8,60, d, 1H.
,v. Esimerkki 22
» · I
.···, 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksietyyli-1-aminopiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5- ’ ’. metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni ;···. 25 o Ch3
H3C"^0 ΗΝ'^Ν^Λ I I I .N
;. ςτη 30 0 = S = 0 CH-
^NH
If
:: : HCT
113772 71 Käyttäen lähtöaineina 0,04 g (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 0,04 g (0,29 mmol) 1-amino-4-hydroksietyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 46 mg (91 %) 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksietyyli-1-5 aminopiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f]- [1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,08 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,90, sex., 2H; 2,49, m, 6H; 2,62, s, 3H; 2,71, m, 4H; 3,00, t, 2H; 3,55, t, 2H; 4,31, quart., 2H; 10 7,14, d, 1H; 8,05, dd, 1H; 8,60, d, 1H.
Esimerkki 23 N,N-bishydroksietyyliaminoetyyli-4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli- 3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidi j? CH3 15 H-C^o
Il ,N
prM
o=s=o ch3
20 HN
Ml s i ‘ ' 25 Käyttäen lähtöaineina 0,04 g (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4- : okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni- V. : happokloridia ja 0,043 g (0,29 mmol) N,N-bishydroksietyyliaminoetyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 46 mg (91 %) N,N-bishydroksietyyliaminoetyyli-4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-. . 30 yyli)bentseenisulfonamidia.
200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,53, t, 3H; 1,70, m, 2H; 1,86, sex., 2H; 2,9, m, 9H; 2,95, t, 2H; 3,09, t, 2H; 3,65, t, 4H; 4,28, quart., 2H; : 7,14, d, 1H;7,95, dd, 1H;8,35, d, 1H.
72 113772
Esimerkki 24 2-[2-etoksi-5-(4-dimetoksifosforyylimetyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli)-fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 ch3
5 H.C^O
I I ,N
i/v7 0 = S = 0 CH, I 3 ö
N
o=p is °'ch3 Käyttäen lähtöaineina 0,4 g (0,97 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia, 390 mg trietyyliamiinia ja 0,86 g (2,99 mmol) 4-dimetoksi-fosforyylimetyylipiperatsiinitrifluoriasetaattia saadaan analogisella tavalla 321 mg 20 (53 %) 2-[2-etoksi-5-(4-dimetoksifosforyylimetyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]- 5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
: ; : Rf = 0,4 (dikloorimetaani/metanoli = 20:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,60, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,62, s, 3H; 2,75, m, 4H; 3,02, t, 2H; 3,11, m, 4H; 3,70, s, 3H; 3,75, s, 3H; : 25 4,35, quart., 2H; 5,30, s, 2H; 7,18, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,45, d, 1H; 9,71, s, .! ’ 1H.
Esimerkki 25 2-[2-etoksi-5-(4-dietoksifosforyylimetyylipiperidiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5- metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 73 113772 c 9 CH,
H3C-0 hAU
I I I yN
10 o=r° ch3 9
rV
h3c 15 0SS] ch3 Käyttäen lähtöaineina 0,4 g (0,97mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-20 happokloridia ja 0,86 g (3,7 mmol) 4-dietoksifosforyylimetyylipiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 366 mg (49 %) 2-[2-etoksi-5-(4-dietoksifosforyyli-: : metyylipiperidiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f]- [1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,4 (dikloorimetaani/metanoli = 20:1) 25 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,92, t, 3H; 1,20, t, 6H; 1,35, t, 3H; ’ 1,75, m, 7H; 2,25, m, 2H; 2,82, t, 2H; 3,61, d, 2H; 3,95, quin., 4H; 4,21, quart., ' 2H; 7,38, d, 1H; 7,87, m, 2H; 11,70, s, 1H.
74 1 13772
Esimerkki 26 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksipiperidiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7- propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni e 9 CH,
H3c-o h,V
I I I ,N
10 ° = s=o ch3 Φ
OH
15 Käyttäen lähtöaineina 531 mg (1,29mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 393 mg (3,88 mmol) 4-hydroksipiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 400 mg (64%) 2-[2-etoksi-5-(4-hydroksipiperidiini-1-sulfonyyli)-fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
20 200 MHz Ή-NMR (DMSO-d6): 0,941, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,45, m, 2H; 1,71, m, 4H; 2,48, s, 3H; 2,82, m, 4H; 3,11, m, 2H; 3,55, m, 1H; 4,20, quart., 2H; 4,72, d, 1 H; 7,39, d, 1 H; 7,87, m, 2H; 11,70, s, 1H.
Esimerkki 27 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-25 7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni : : y CH3
H.C^O
I I ,N
;; „ (/"'"1 ·': 0 = S = 0 CH,
i J
? Ö v.;
ί 35 J
OH
113772 75 Käyttäen lähtöaineina 411 mg (1 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 391 mg (3 mmol) 4-hydroksietyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 380 mg (75 %) 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1-5 sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,198 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; 2,60, m, 7H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 3,60, t, 2H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.
10 Esimerkki 28 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridi ί CH3 15 H^? 0 = s = 0 CH, i 3
/N
Q - 25 200 mg (0,39 mmol) 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1- ' ·* sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia : .suspendoidaan eetteriin, lisätään 2 ml HCI:n 1 M liuosta eetterissä ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin on poistettu, saadaan !· 209 mg (100%) 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]- 30 fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridia.
\ 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,96, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,70, sex., 2H; 2,59, s, 3H; 2,85, t, 2H; 2,99, t, 2H; 3,18, m, 4H; 3,59, d, 2H; 3,75, m, 4H; ;·: 4,25, quart., 2H; 7,49, d, 1H; 7,95, m, 2H; 10,62, s, 1H; 12,31, s, 1H.
f > * t * 1 * 76 113772
Esimerkki 29 2-{2-etoksi-5-[4-(3-hydroksipropyyli)piperatsiini-1 -sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 ch3
5 H-C^O
I | I ,N
o=s=o ch3 ό
N
15 ΌΗ Käyttäen lähtöaineina 150 mg (0,37 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyii-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 158 mg (1,09 mmol) 4-(3-hydroksipropyyli)piperatsiinia saadaan analogisella tavalla 167 mg (83%) 2-{2-etoksi-5-[4-(3-hydroksipro-20 pyyli)piperatsiini-1 -sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f]- [1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,52 (dikloorimetaani/metanoli = 10:1) :Y: 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,70, m, 5; 2,62, :· ·; m, 8H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 3,72, t, 2H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, 25 dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.
' t » 113772 77
Esimerkki 30 N-allyyli-4-etoksi-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidi 9 CH3
H_C^O
I I I .N
(/v7 0 = S = 0 CH, 10 ·
N
/\
CH OH
Käyttäen lähtöaineina 420 mg (1,02mmol) (1 mmol) 4-etoksi-3-(5-15 metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentsee- nisulfonihappokloridia ja 300 mg (3 mmol) allyylihydroksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 400 mg (82 %) N-allyyli-4-etoksi-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseeni-sulfonamidia.
20 Rf = 0,345 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,90, m, 2H; : 2,22, s, leveä, 1H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,31, t, 2H; 3,78, t, 2H; 3,92, d, 2H; :Y: 4,37, quart., 2H; 5,23, m, 2H; 5,71, m, 1H; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, :* ; 1H; 9,66, s, 1H.
t : · ' · * ; > % 7R 113772 to
Esimerkki 31 N-etyyli-4-etoksi-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4- dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidi 9 ch3
5 H-C^O
I I I ,N
φ^7 0 = S = 0 CH- 10 n r 7
0H3 ^OH
Käyttäen lähtöaineina 411 mg (1,0 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-15 happokloridia ja 267 mg (3 mmol) etyylihydroksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 325 mg (70 %) N-etyyli-4-etoksi-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-fj[1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfon-amidia.
Rf = 0,29 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 20 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,20, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,30, s, leveä, 1H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,78, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, 1H; 9,70, s, :Y: 1H.
Esimerkki 32 25 N,N-dietyyli-4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso-[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidi M CH3
H-C^O
3 I I I ,N
1 - p-M
0=S=0 CH, :* i 3 Λ CH3 CH3 113772 79 Käyttäen lähtöaineina 400 mg (0,97 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 210 mg (2,92 mmol) dietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 398 mg (89 %) N,N-dietyyli-4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-5 dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonamidia.
Rf = 0,49 (dikloorimetaani/metanoli = 20:1) 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,20, t, 6H; 1,49, t; 1,61, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,30, s, leveä, 1H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,78, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, 10 1H; 9,70, s, 1H.
Esimerkki 33 N-(2-metoksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso- [5,1-f][1,2,4]triatsin>2-yyli)-4-etoksibentseenisuifonihappoamidi j? CH3
15 HX^O
I I I
o=s=o ch3
20 H3<X .NH
3 O
77. Käyttäen lähtöaineina 1,23 g (3 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso- :.; 7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -fj[1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappo- ‘••7 kloridia ja 680 mg (9 mmol) 2-metoksietyyliamiinia saadaan analogisella taval- * ' 25 la 900 mg (67 %) N-(2-metoksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4- v dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappoami- : dia.
Rf = 0,25 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 400 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,58, t, 3H; 1,88, sex., 2H; . 30 2,62, s, 3H; 3,01, t, 2H; 3,18, quart., 2H; 3,30, s, 3H; 3,45, t, 2H; 4,32, quart., 7 2H; 5,12, t, 1H; 7,13, d, 1H; 7,97, dd, 1H; 8,53, d, 1H; 9,82, s, 1H.
» ’ * · 113772 80
Esimerkki 34 N-(2-N,N-dimetyylietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimi- datso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappoamidi j? CH3 5 H,C^ '0
I I I ,N
«yv7 o=s=o ch3
10 H,CV /NH
3 N I
ch3 Käyttäen lähtöaineina 210 mg (0,49 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-15 happokloridia ja 130 mg (9 mmol) 2-N,N-dimetyylietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 150 mg (59%) N-(2-N,N-dimetyylietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-fl[1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfoni-happoamidia.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,62, m, 4H; 1,88, sex., 2H; 20 2,11, s, 6H; 2,39, t, 2H; 2,63, s, 3H; 3,01, m, 3H; 4,38, quart., 2H; 7,13, d, 1H; 7,97, dd, 1H; 8,53, d, 1H; 9,82, s, 1H.
t
Esimerkki 35 N-[3-(1 -morfolino)propyyli]-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimi-. datso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappoamidi ; 25 n CH3 ;·: 30 0 = S = 0 CHg Käyttäen lähtöaineina 1,23 g (3 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-.: 7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappo- ί 35 kloridia ja 1,3 g (9 mmol) 3-(1-morfolino)propyyliamiinia saadaan analogisella 81 113772 tavalla 1,38 g (88%) N-[3-(1-morfolino)propyyli]-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli- 3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappo- amidia.
Rf = 0,23 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 5 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,58, t, 3H; 1,72, m, 2H; 1.88, sex., 2H; 2,46, m, 6H; 2,62, s, 3H; 3,01, t, 2H; 3,15, t, 2H; 3,71, t, 4H; 4,32, quart., 2H; 7,13, d, 1H; 7,97, dd, 1H; 8,53, d, 1H; 9,79, s, 1H.
Esimerkki 36 N-{3-[1-(4-metyyli)piperatsino]propyyIi}-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-10 dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappo-amidi 9 ch3
H-C^o ΗΓ'τΧ-&K
I I I ,n
CrM
H3C- * \ I1 I 0 = f = 0 CH3 20 Käyttäen lähtöaineina 0,04 g (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 0,05 g (0,29 mmol) 3-[1-(4-metyyli)piperatsino]propyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 0,04 g (77%) N-{3-[1-(4-metyyli)piperatsino]~ , propyyli}-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin- 25 2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappoamidia.
Rf = 0,11 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,55, t, 3H; 1,68, m, 2H; 1.88, sex., 2H; 2,27, s, 3H; 2,45, m, 8H; 2,62, s, 3H; 2,98, m, 3H; 3,10, t, 2H; • 3,46, s, 1 H; 4,30, quart., 2H; 7,13, d, 1 H; 7,97, dd, 1 H; 8,53, d, 1H.
1 ' ·
Esimerkki 37 N-{2-etoksi-5-[4-(2-metoksietyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli- 7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 82 113772 9 ch3
5 H3C^O
I I I .N
prM
0 = S = 0 CH, Λ
N
15 HsC^° Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 40 mg (0,29 mmol) 4-metoksietyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 50 mg (99%) 2-{2-etoksi-5-[4-(2-metoksietyyli)piperatsiini-1-20 sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,27 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) : ) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; : 2,60, m, 9H; 2,97, t, 2H; 3,10, m, 4H; 3,60, s, 3H; 3,46, t, 2H; 4,36, quart., 2H; : 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.
113772 83
Esimerkki 38 2-{2-etoksi-5-[4-(2-N,N-dimetyylietyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1 ,2,4]triatsin-4-oni 9 ch3
5 H-C^O
I I I yN
0 = S = 0 CH, 0
N
r’ H,C CH- 15 3 3 Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 50 mg (0,29 mmol) 4-(2-N,N-dimetyyli)etyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 50 mg (99 %) 2-{2-etoksi-5-[4-(2-N,N-dimetyylietyyli)-20 piperatsiini-1 -sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -fj[1,2,4]-triatsin-4-onia.
Rf = 0,11 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; 2,20, s, 6H; 2,42, m, 4H; 2,58, m, 4H; 2,63, s, 3H; 2,99, m, 3H; 3,10, m, 4H; !: 25 4,36, quart., 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.
84 1 13772
Esimerkki 39 2-{2-etoksi-5-[4-(3-N,N-dimetyylipropyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]fenyyli}- 5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni H CH3
5 H.C^O
I I I ,N
φλν^ 0 = S = 0 CH,
1° N
G
N
H,CS J
15 3 N
ch3 Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,243 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 130 mg (0,73 mmol) 4-(3-N,N-dimetyyli)propyylipiperatsiinia 20 saadaan analogisella tavalla 72 mg (54 %) 2-{2-etoksi-5-[4-(3-N,N-dimetyyli-propyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f]- [1,2,4]triatsin-4-onia.
: ’: : Rf = 0,08 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) :···: 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, sex., 3H; .!!!: 25 2,20, s, 6H; 2,25, m, 2H; 2,38, t, 2H; 2,52, m, 4H; 2,63, s, 3H; 2,99, m, 6H; 4,33, quart., 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.
' * • » » ·
Esimerkki 40 2-[2-etoksi-5-(4-dioksolanopiperidiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7- propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 85 113772 M CH3
5 H-C^O
I I I /N
o=s=o ch3 0 o o \_/ Käyttäen lähtöaineina 100 mg (0,243 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-15 okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 100 mg (0,73 mmol) 4-dioksolanopiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 111 mg (88%) 2-[2-etoksi-5-(4-dioksolanopiperidiini-1-sulfo-nyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,80, m, 6H; 20 2,63, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,20, m, 4H; 3,90, s, 4H; 4,33, quart., 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.
• · 86 113772
Esimerkki 41 2-[2-etoksi-5-(4-(5-metyyli-4-furoksaanikarbonyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli)- fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 5 _ 1 /CHj
H,C O
I I I ,N
10 ° = ?=° CH3 o N rw 15 410 mg (1,0 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-di-hydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridia liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 590 mg 20 (2,00 mmol) 1-(5-metyyli-4-furoksaanikarbonyyli)piperatsiinitrifluoriasetaattia ja 400 mg trietyyliamiinia, ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpöti-v.: lassa. Laimennetaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään ammo- v,: niumkloridiliuoksella, 1 M suolahapolla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla : ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 448 mg ·; : 25 (74 %) väritöntä kiinteää ainetta.
: ·. 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; 2,25, s, 3H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,20, m, 4H; 3,90, m, 2H; 4,02, m, 2H; 4,33, quart., 2H; 7,19, d, 1 H; 7,89, dd, 1H;8,48, d, 1H;9,57, s, 1H.
R7 1 13772 o l
Esimerkki 42 2-{2-etoksi-5-[4-asetyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7-pro-pyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 ch3 5 H-C^o I I I ,n 0 = S = 0 CH.
10 N
CD
N
Λ
H,C^O
15 Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatsol[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 40 mg (0,29 mmol) N-asetyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 9 mg (18%) 2-{2-etoksi-5-[4-asetyylipiperatsiini-1-sulfonyyli]-fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
20 Rf = 0,34 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, sex., 3H; 2,05, s, 3H; 2,63, s, 3H; 3,00, m, 6H; 3,59, m, 2H; 3,72, m, 2H; 4,33, quart., 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1 H; 9,71, s, 1H.
Esimerkki 43 2-{2-etoksi-5-[4-formyylipiperatsiini-1-sulfonyyli]fenyyli}-5-metyyli-7- propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 88 11ό772 j? ch3 5 H-C^O HN'^vV=i\
Il I
0=S=0 CH-
1° N
O
N
H^O
15 Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,097 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatsol[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 30 mg (0,29 mmol) N-formyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 35 mg (73 %) 2-{2-etoksi-5-[4-formyylipiperatsiini-1-sulfonyyli]-fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
20 Rf = 0,29 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, sex., 3H; > 2,05, s, 3H; 2,63, s, 3H; 3,00, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,69, m, 2H; 4,33, quart., : [ι 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,00, s, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.
Esimerkki 44 25 2-[2-etoksi-5-(3-butyylisydnonimiini)-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-pro-pyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 CH3 hx^o
3 ι I I ,N
·. HX 0 = S = 0 CH, 3 \_ I 3
V-/YN
:.· Vo 113772 89 110 mg (0,6 mmol) 3-butyylisydnonimiinivetykloridia liuotetaan 2,5 ml:aan pyridiiniä ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 210 mg (0,5 mmol) 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridia ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 5 0 °C:ssa ja yön yli huoneenlämpötilassa. Laimennetaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kromatografoinnilla (dikloorimetaani/metanoli) saadaan 16 mg (6 %) 2-[2-etoksi-5-(3-butyylisydnonimiini)-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-pro-pyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
10 Rf = 0,41 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,01, 2t, 6H; 1,47, sex., 2H; 1,55, t, 3H; 1,88, m, 2H; 2,04, quin., 2H; 2,62, s, 3H; 2,98, t, 2H; 4,29, quart., 2H; 4,41, t, 2H; 7,08, d, 1H; 7,56, s, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,58, d, 1H; 9,79, s, leveä, 1H.
Esimerkki 45 15 5-metyyli-2-[5-(4-metyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-7- propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni n CH, H1c^o mKÄ
I I I ,N
:V: 0 = S=0 CH, ·«1 N—v
O
• : '—N
25 CH, 0,85g (2 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-di-hydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappokloridia liuote-;· taan 20 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytetään 0 °C:seen. Kun on lisätty 30 spaattelin kärjellinen DMAP:tä, lisätään 0,60 g (6,00 mmol) N-metyylipipe-ratsiinia, ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Laimen-netaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään ammoniumkloridiliuoksel-la, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kiteytetään eette-ristä, jolloin saadaan 0,80 g (77 %) väritöntä kiinteää ainetta.
• 35 Rf = 0,233 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 113772 90 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,00, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,87, hex, 2H; 1,99, hex., 2H; 2,30, s, 3H; 2,52, m, 4H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,10, m, 4H; 4,21, t, 2H; 7,17, d, 1H; 7,87, dd, 1H; 8,48, d, 1H; 9,70, s, 1H.
Esimerkki 46 5 5-metyyli-2-[5-(4-metyyIipiperatsiini-1-sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridi "•'—o JLc I I I ,n 0 = S = 0 CH, θ·Η°Γ 15 \ ch3 22 mg (0,045 mmol) 5-metyyli-2-[5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia liuotetaan 2 ml:aan eetteriä ja 1 ml:aan dikloorimetaania, ja lisätään 0,1 ml HCI:n 1 M 20 liuosta eetterissä. Saostunut sakka erotetaan imusuodatuksella 20 minuutin : : ; kuluttua ja kuivataan.
. 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0,95, t, 3H; 1,75, m, 2H; 2,56, s, 3H; 2,75, m, 4H; 2,97, t, 2H; 3,15, m, 2H; 3,44, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,15, t, 2H; "! 7,47, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,12, s, 1H; 12,22, s, 1H. 1 » # 113772 91
Esimerkki 47 2-[5-(4-hydroksipiperidiini-1 -sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 CH,
5 H3C^0 H,V
I I I .N
0 = S = 0 CH, 10 N—
Q
OH
Käyttäen lähtöaineina 850 mg (2 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-15 okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 610 mg (6 mmol) 4-hydroksipiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 736 mg (75 %) 2-[5-(4-hydroksipiperidiini-1-sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]- 5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,07 (dikloorimetaani/metanoli = 95:5) 20 200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,16, t, 3H; 1,80, m, 9H; 2,65, s, 3H; 3,00, m, 4H; 3,32, m, 2H; 3,85, m, 1H; 4,22, t, 2H; 7,17, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,50, d, 1H; 11,70, s, 1H.
• ( · 113772 92
Esimerkki 48 2-[5-{4-hydroksimetyylipiperidiini-1-sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 CH-
5 h3c\^^ JL J
3 O HN v\
| I I .N
φΜ 0 = S = 0 CH„ 10 N— 9
HO
15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 35 mg (0,3 mmol) 4-hydroksimetyylipiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 41 mg (82 %) 2-[5-(4-hydroksimetyylipiperidiini-1-sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onia.
20 Rf = 0,52 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,001, t, 3H; 1,16, t, 3H; 1,60, m, 4H; 1,82, m, 5H; 2,31, t, 2H; 2,62, s, 3H; 2,98, t, 2H; 3,48, d, 2H; 3,85, d, 2H; 4,21, :7: t, 2H;7,17,d, 1H;7,88,dd, 1H;8,45,d, 1H; 9,71, s, 1H.
- ·
Esimerkki 49 2-{5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1-sulfonyyli]-2-propoksifenyyli}-5- metyyli-7-propyyIi-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 93 1 13772 9 CH,
5 JL J
I I I ,N
0 = S = 0 CH- 10 N—
O
15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 39 mg (0,3 mmol) 4-hydroksietyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 50 mg (96 %) 2-{5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1 -sulfonyyli]-2-propoksifenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia. 20 Rf = 0,43 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,88, m, 2H; v\: 2,00, m, 2H; 2,62, m, 9H; 3,00, t, 2H; 3,07, m, 4H; 3,58, t, 2H; 4,23, t, 2H; 7,19, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,43, d, 1H; 9,85, s, 1H.
113772 94
Esimerkki 50 N-(1,1 -dioksotetrahydro-1 X6-tiofen-3-yyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli- 3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfoni-happoamidi 5 9 CH3 3 o
Il I ,n 0 = S = 0 CH, /, «> O o 15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 41 mg (0,3 mmol) 2-aminosulfolaania saadaan analogisella tavalla 8 mg (14%) N-(1,1-dioksotetrahydro-^6-tiofen-3-yyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibent-20 seenisulfonihappoamidia.
Rf = 0,49 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,85, m, 2H; : V: 1,99, m, 2H; 2,30, m, 1H; 2,50, m, 1H; 2,62, s, 3H; 2,95, m, 4H; 3,21, m, 1 H; :·'·; 4,20, m, 3H; 5,98, s, 1H; 7,18, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,51, d, 1H; 9,71, s, 1H.
• » 1 < » * ”3772
Esimerkki 51 N-(2-dimetyyliaminoetyyli)-N-metyyli-3-(5-metyyIi-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfoni-happoamidi c § CH, 3 o
Tl I .N
0 = S = 0 CH, 10 , , Λ I 3
H3Cv -N
3 N VCH, I 1 ch3 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmoi) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-15 okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 31 mg (0,3 mmol) 1,1,4-trimetyylidiaminoetaania saadaan analogisella tavalla 39 mg (79 %) N-(2-dimetyyliaminoetyyli)-N-metyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-pro-poksibentseenisulfonihappoamidia.
20 Rf = 0,28 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,88, m, 2H; : 2,01, m, 2H; 2,25, s, 6H; 2,50, t, 2H; 2,62, s, 3H; 2,82, s, 3H; 3,01, t, 2H; 3,18, : V: t, 2H; 4,21, t, 2H; 7,16, d, 1H; 7,91, dd, 1H; 8,50, d, 1H; 9,70, s, 1H.
» · '· ** Esimerkki 52 • ·» 1 ♦ 25 3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-N-(3-morfolin-4-yylipropyyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi * · 9 CH, h3c^^ JL /
3 O HN
| | I .N
, . φΜ > n o=s=o ch3 113772 96 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 43 mg (0,3 mmol) 1-(3-aminopropyyli)morfoliinia saadaan analogisella tavalla 52 mg (97 %) 3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-di-5 hydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-N-(3-morfolin-4-yylipropyyli)-4-propoksi- bentseenisulfonihappoamidia.
Rf = 0,33 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,71, m, 2H; 1,93, m, 4H; 2,43, m, 6H; 2,62, s, 3H; 2,98, t, 2H; 3,12, t, 2H; 3,70, m, 4H; 10 4,21, t, 2H; 7,15, d, 1H; 7,96, dd, 1H; 8,55, d, 1H; 9,85, s, 1H.
Esimerkki 53 N,N-bis(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimi- datso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi ff PH3
15 H3C^--0 HnAA
I I I .N
φτ"ν7 0 = S = 0 CH,
: 20 A
7 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- \ okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni- ’ 25 happokloridia ja 32 mg (0,3 mmol) bishydroksietyyliamiinia saadaan analogi- ‘ sella tavalla 34 mg (69 %) N,N-bis(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-pro- ' .: pyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -fj[1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfoni- happoamidia.
:* Rf = 0,36 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 30 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,85, m, 2H; ! 1,97, m, 2H; 2,60, s, 3H; 2,98, t, 2H; 3,33, t, 4H; 3,87, t, 4H; 4,20, t, 2H; 7,15, • d, 1 H; 7,92, dd, 1H; 8,49, d, 1H; 9,85, s, 1H.
Esimerkki 54 N-(3-hydroksibentsyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso- [5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi 97 113772 9 CH3 5 h3c^\ JL 7
3 O HN
I I I .N
(/vi 0=S=0 CH,
10 NH
6« 15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 37 mg (0,3 mmol) 3-hydroksibentsyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 4 mg (8 %) N-(3-hydroksibentsyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-pro-pyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfoni-20 happoamidia.
Rf = 0,43 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,13, t, 3H; 1,83, m, 2H; :V: 1,96, m, 2H; 2,59, s, 3H; 2,96, t, 2H; 4,16, m, 4H; 5,05, t, 1H; 6,52, s, 1H; 6,70, m, 2H; 7,06, m, 2H; 7,93, dd, 1H; 8,41, d, 1 H; 9,77, s, 1H.
I t r ' · i » » 98 113772
Esimerkki 55 N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydro-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoami-di
5 O
h3c-^-o ηηΚΛ 3
(JM
10 o=s=o CH3 I 3 Λ ch3 ^
3 OH
15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 27 mg (0,3 mmol) etyylihydroksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 18 mg (38%) N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseeni-20 sulfonihappoamidia.
Rf = 0,48 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) '.0 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, 2t, 6H; 1,75, s, 2H; :V: 1,85, m, 2H; 1,98, m, 2H; 2,40, s, 1H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,90, quart., 2H; 4,21, quart., 2H; 7,15, d, 1H; 7,95, dd, 1H; 8,55, d, 1H; 9,73, 25 s, 1 H.
» 99 1 13772
Esimerkki 56 N-(3-etoksipropyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso- [5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi 5 H ,CH3 H3a A 1 V ( ,0 0T° CH3
^^.NH
r° 15 CH3 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmoi) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 31 mg (0,3 mmol) 3-etoksipropyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 47 mg (96 %) N-(3-etoksipropyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-pro-20 pyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfoni-happoamidia.
Rf = 0,60 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) :Y: 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, m, 6H; 1,89, m, 7H; : 2,62, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,12, quart., 2H; 3,46, m, 4H; 4,20, t, 2H; 5,52, m, 1H; 25 7,15, d,1H; 7,98, dd,1H; 8,55, d,1H; 9,85, s, 1H.
113772 100
Esimerkki 57 2-[5-(4-hydroksipiperidiini-1 -sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 CH, 5 h3c. A 7
i I I /N
cp*} o=s=o ch3 m 1
N
9
OH
Käyttäen lähtöaineina 212 mg (0,5 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-15 okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 152 mg (1,5 mmol) 4-hydroksipiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 125 mg (50%) 2-[5-(4-hydroksipiperidiini-1-sulfonyyli)-2-pro-poksifenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,07 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 20 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,05, t, 3H; 1,18, t, 3H; 1,98, m, 8H; 2,71, s, 3H; 3,10, m, 2H; 3,28, m, 4H; 3,88, m, 1H; 4,28, t, 2H; 7,21, d, 1H; 7,97, dd, 1H; 8,45, d, 1H; 10,45, s, 1H.
ψ t ·
Esimerkki 58 ] '. 3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2- , , 25 yyli)-4-propoksi-N-pyridin-4-yylibentseenisulfonihappoamidi 9 CH,
h3°^o hnV
I I I .N
:: . φ^'7 0 = S = 0 CH3 : rV" 'i 35 101 113772 Käyttäen lähtöaineina 85 mg (0,2 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 56 mg (0,6 mmol) 4-aminopyridiiniä saadaan analogisella tavalla sen jälkeen, kun on refluksoitu 18 tuntia 1 ml:ssa THF:a, 24 mg (25 %) 3-5 (5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsi n-2-yyl i)-4- propoksi-N-pyridin-4-yylibentseenisulfonihappoamidia.
Rf = 0,13 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3 + CD3OD): 1,01, t, 3H; 1,09, t, 3H; 1,90, m, 4H; 2,60, s, 3H; 2,99, t, 2H; 4,16, t, 2H; 7,05, d, 2H; 7,15, d, 1H; 7,88, d, 10 2H; 8,05, dd, 1H; 8,41, d, 1H.
Esimerkki 59 N,N-dietyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f]- [1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi 9 CH_ 15 H3C-^o
I I I ,N
φΓ"Ί 0 = S = 0 CH, i 3 . 20 Λ ;· ch3 ch3 ! Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-25 happokloridia ja 22 mg (0,6 mmol) dietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla ‘ ** 42 mg (92 %) N,N-dietyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso- \ [5,1-fl[1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidia.
Rf = 0,64 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) :· 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,18, 2t, 9H; 1,92, 2 hex., 30 4H; 2,62, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,29, quart., 4H; 4,21, t, 2H; 7,13, d, 1H; 7,93, dd, 1 H; 8,51, d, 1H; 9,85, s, 1H.
* ' » » *
Esimerkki 60 1 -[3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyii-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin- 2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonyyli]piperidiini-4-karboksyylihappo 102 1 13 7 7 2 n CH3 5 A / 3 O HN V\
Il I /N
0 = S = 0 CH, 10 n s? H0"^0 15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 14 mg (0,6 mmol) piperidiinikarboksyylihappoa 1 ml:ssa THF:n ja veden seosta (1:1) 26,5 mg:n kanssa natriumkarbonaattia saadaan analogisella tavalla 21 mg (41 %) 1-[3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-di-20 hydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonyyli]piperidiini-4-karboksyylihappoa.
:,: Rf = 0,28 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) ;Y; 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0,90, t, 3H; 1,04, t, 3H; 1,80, m, 4H; ;· ·; 2,21, m, 2H; 2,51, s, 3H; 2,85, m, 2H; 3,56, m, 6H; 4,10, t, 2H; 7,12, d, 1H; : 25 7,71, dd, 1 H; 8,10, d, 1 H; 10,72, s, leveä, 1 H.
103 115772
Esimerkki 61 5-metyyli-2-[5-(morfoliini-4-suifonyyli)-2-propoksifenyyli]-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 CH, 5 H3c ^^ JL 1
ö 3 O HN
Il I ,N
0 = S = 0 CH,
i J
0 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-15 happokloridia ja 26 mg (0,3 mmol) morfoliinia saadaan analogisella tavalla 34 mg (71 %) 5-metyyli-2-[5-(morfoliini-4-sulfonyyli)-2-propoksifenyyli]-7-pro-pyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,64 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,16, t, 3H; 1,89, hex., 2H; 20 2,00, hex., 2H; 2,63, s, 3H; 3,02, m, 4H; 4,25, t, 2H; 7,19, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,48, d, 1H; 9,78, s, 1H.
• 1 · ^ ‘ Esimerkki 62 • * · .’··. N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydro- . imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi *; 25 9 CH3
: H3C-/-o HNV
I I I .N
όυ 0 = S = 0 CH, i 3
: ..NL
’ ^OH
Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- 35 okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni- 113772 104 happokloridia ja 23 mg (0,63 mmol) metyylihydroksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 25 mg (54 %) N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibent-seenisulfonihappoamidia.
5 Rf = 0,53 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,82, m, 2H; l, 99, hex., 2H; 2,40, s, leveä, 1H; 2,62, s, 3H; 2,89, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,21, t, 2H; 3,80, s, leveä, 2H; 4,21, t, 2H; 7,16, d, 1H; 7,92, dd, 1H; 8,50, d, 1H; 9,79, s, 1H.
10 Esimerkki 63 N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso- [5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksi-N-propyylibentseenisulfonihappo- amidi i? CH.
15 H3C\^n A 7
3 o hn vA
Il I ,N
ςΜ 0 = S = 0 CH.
20 I 3
A
VWfT ^OH
’ Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- 25 okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-t][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-; happokloridia ja 31 mg (0,6 mmol) propyylihydroksietyyliamiinia saadaan ana- ·..logisella tavalla 20 mg (40%) N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksi-N-propyyli-bentseenisulfonihappoamidia.
: 30 Rf = 0,52 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0,90, t, 3H; 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,52, m, 2H; 1,88, m, 2H; 2,00, m, 2H; 2,40, s, 1H; 2,63, s, 3H; 3,01, t, 2H; 3,22, m, : 4H; 3,80, quart., 2H; 4,21, t, 2H; 7,15, d, 2H; 7,95, dd, 1 H; 8,55, d, 1H; 9,75, s, : 1H.
> 105 113772
Esimerkki 64 N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-metyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-pro- pyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibent- seenisulfonihappoamidi 5 S CH3 h3c\^. Av
3 O HN
I I I ,N
(/"'7 10 0 = S = 0 CH, I 3 h3c"N> VY°'CH3 AA0.ch3 15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 59 mg (0,3 mmol) N-metyyli-3,4-dimetoksifenyylietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 45 mg (78 %) N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-N-20 metyyli-3-(5-metyyli-4<>kso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidia.
: t: ’: Rf = 0,35 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) :V; 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0,90, t, 3H; 1,07, t, 3H; 1,78, m, 2H; 1,92, m, 2H; 2,55, s, 3H; 2,73, s, 3H; 2,78, m, 2H; 2,89, t, 2H; 3,23, t, 2H; 25 3,80, s, 6H; 4,15, t, 2H; 6,65, m, 3H; 7,05, d, 1H; 7,75, dd, 1H; 8,41, d, 1H; • ’ 9,67, s, 1 H.
- · »
: I
106 113772
Esimerkki 65 N-allyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydro- imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappo- amidi 5 li CH3
H3C^-0 HNV
I I I ,N
cp*} 10 0 = S=0 CH_
A
CH OH
15 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 31 mg (0,3 mmol) allyylihydroksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 34 mg (70 %) N-allyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseeni-20 sulfonihappoamidia.
Rf = 0,52 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) • .’·* 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,85, m, 2H; : 1,99, m, 2H; 2,38, s, leveä, 1 H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,32, t, 2H; 3,86, t, 2H; : 3,90, d, 2H; 4,25, t, 2H; 5,21, m, 2H; 5,71, m, 1H; 7,15, d, 1H; 7,95, dd, 1H; · : i 25 8,55, d, 1H; 9,77, s, 1H.
113772 107
Esimerkki 66 N-allyyli-N-syklopentyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimi- datso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi H CH3 5 h3c\^-o
T I I ,N
prM
o=s=o ch3 /¾
CH
Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-15 happokloridia ja 38 mg (0,3 mmol) allyylisyklopentyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 33 mg (64 %) N-allyyli-N-syklopentyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisul-fonihappoamidia.
Rf = 0,43 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 20 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 3H; 1,53, m, 9H; 2,00, m, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,21, t, 2H; 5,20, m, 2H; \;7 5,88, m, 1H; 7,12, d, 1H; 7,95, dd, 1H; 8,55, d, 1H; 9,75, s, 1H.
• » · • ' ·
Esimerkki 67 N-allyyli-N-etyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso-25 [5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoamidi S PH3 h3c^^0
I I I .N
. ¢^7 : 0 = S = 0 CH- Λ ^ CH.
. CH^ 3 113772 108 Käyttäen lähtöaineina 42 mg (0,1 mmol) 4-propoksi-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 26 mg (0,3 mmol) allyylietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 30 mg (64 %) N-allyyli-N-etyyli-3-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-di-5 hydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-propoksibentseenisulfonihappoami- dia.
Rf = 0,44 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,15, t, 6H; 1,89, m, 2H; 2,01, m, 2H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,27, quart., 2H; 3,87, d, 2H; 4,23, t, 2H; 10 5,20, m, 2H; 5,72, m, 1H; 7,15, d, 1H; 7,95, dd, 1 H; 8,55, d, 1H; 9,80, s, 1H.
Esimerkki 68 2-[2-etoksi-4-metoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyIi)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -fj[1,2,4]triatsin-4-oni j? CH3 15 H-C^o H |\r>^\ I I l I CH, o=s=o 3 • ö
• . N
ch3 20 mg (0,045 mmol) 4-etoksi-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-okso-7-pro-, ’ 25 pyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoklori- dia liuotetaan 0,5 ml:aan dikloorimetaania, lisätään spaattelin kärjellinen di-metyyliaminopyridiiniä ja 14 mg (0,136 mmol) N-metyylipiperatsiinia, ja reak-tioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Kun on puhdistettu silika-geelillä, saadaan 12,8 mg (55%) 2-[2-etoksi-4-metoksi-5-(4-metyylipiperat-: 30 siini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4- onia.
Rf = 0,22 (dikloorimetaani/metanoli = 20:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0,94, t, 3H; 1,55, t, 3H; 1,80, m, 2H; 2,24, s, 3H; 2,42, t, 4H; 2,55, s, 3H; 2,92, t, 2H; 3,19, t, 4H; 3,91, s, 3H; 4,25, 35 quart., 2H; 6,48, s, 1 H; 8,57, s, 1 H; 9,54, s, 1 H.
109 113772
Esimerkki 69 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1 -sulfonyyli]-4-metoksi-fenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni 9 CH, 5 h3c^o o=s=o 3
10 I
ö
N
15 OH
Käyttäen lähtöaineina 20 mg (0,045 mmol) 4-etoksi-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentsee-nisulfonihappokloridia ja 18 mg (0,14 mmol) 4-hydroksietyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 11 mg (46 %) 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-20 piperatsiini-1-sulfonyyli]-4-metoksifenyyli}-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso-[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onia.
\ Rf = 0,34 (dikloorimetaani/metanoli = 15:1) ·*' > 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 0,94, t, 3H; 1,55, t, 3H; 1,80, m, 3H; 2,52, m, 9H; 2,92, t, 2H; 3,20, t, 4H; 3,44, t, 2H; 3,92, s, 3H; 4,25, quart., 2H; •: · · 25 6,49, s, 1 H; 8,56, s, 1 H; 9,55, s, 1 H.
• ♦
* I
1 · * · 110 112772
Esimerkki 70 4-etoksi-N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoamidi 5 j[ CH3
H.C^O
i i i /N
m 1 CH, 10 0 = S = 0
rS
CH3 k 3 OH
Käyttäen lähtöaineina 20 mg (0,045 mmol) 4-etoksi-2-metoksi-5-(5-15 metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentsee-nisulfonihappokloridia ja 12 mg (0,14 mmol) etyylihydroksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 8 mg (34 %) 4-etoksi-N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoamidia.
20 Rf = 0,45 (dikloorimetaani/metanoli = 15:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,18, t, 3H; 1,61, t, 2H; 1,88, v;.: m, 2H; 2,39, s, leveä, 1H; 2,65, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,38, quart., 2H; 3,45, t, 2H; 3,78, m, 2H; 4,01, s, 3H; 4,20, quart., 2H; 6,58, s, 1H; 8,67, s, 1H; 9,61, s, 1H.
Esimerkki 71 *· * ' · 25 4-etoksi-N-(4-etoksifenyyli)-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoamidi n CHs l “ o=s=o 3 .1 ιγύν 35 H,C— 113772 111 Käyttäen lähtöaineina 20 mg (0,045 mmol) 4-etoksi-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentsee-nisuifonihappokloridia ja 19 mg (0,14 mmol) 4-etoksianiliinia saadaan analogisella tavalla 7 mg (34 %) 4-etoksi-N-(4-etoksifenyyli)-2-metoksi-5-(5-metyyli-4-5 okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happoamidia.
Rf = 0,36 (dikloorimetaani/metanoli = 20:1) 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,33, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,86, hex., 2H; 2,62, s, 3H; 3,02, t, 2H; 3,92, quart., 2H; 4,11, s, 3H; 4,31, quart., 10 2H; 6,58, s, 1H; 6,72, d, 2H; 6,88, s, leveä, 1H; 6,99, d, 2H; 8,50, s, 1H; 9,59, s, 1H.
Esimerkki 72 4-etoksi-N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-di-hydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoamidi 15 O CH3 h3c"? 7r>
cM
20 o=s=o ch3
. I
: : : N
.·:. Λ
V:; CH> k0H
* * 0,64 g (1,5 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydro-25 imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoamidia liuotetaan 20
• I
millitraan dikloorimetaania ja jäähdytetään 0 °C:seen. Kun on lisätty spaattelin kärjellinen dimetyyliaminopyridiiniä, lisätään 0,40 g (4,50 mmol) 2-(etyyliamino)~ etanolia, ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Laimenne-;· taan dikloorimetaaniila, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium- 30 sulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kromatografoidaan (dikloorimetaani/ metanoli = 95:5), jolloin saadaan 0,454 g (63 %) väritöntä kiinteää ainetta.
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t,3H; 1,20, t,3H; 1,35, t,3H; 1,61, •: t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,25, s, leveä, 1 H; 3,01, m, 4H; 3,32, m, 4H; 3,70, m, 2H; > 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, 1H; 9,70, s, 1H.
* 112 113772
Esimerkki 73 N-(2-metoksietyyli)-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso- [5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappoamidi s ^ X rCHj
H3° l Tr^N
c/v7 o=s=o ch3 Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,094 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 21 mg (0,282 mmol) 2-metoksietyyliamiinia saadaan ana-15 logisella tavalla 15 mg (34 %) N-(2-metoksietyyli)-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli- 3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappo-amidia.
Rf = 0,2 (etyyliasetaatti/sykloheksaani = 2:1) 200 MHz Ή-NMR (CDCI3): 0,97, t, 3H; 1,25, t, 3H; 1,53, t, 3H; 1,82, 20 sex., 2H; 2,97, m, 4H; 3,11, m, 2H; 3,22, s, 3H; 3,39, t, 2H; 4,37, quart., 2H; 5,00, t, 1H; 7,17, d, 1H; 7,97, dd, 1H; 8,53, d, 1H; 9,82, s, 1H.
Esimerkki 74 N,N-bis(2-metoksietyyli)-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso-[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfonihappoamidi ^ ^ f r0B· h3c^o hn^N^=\
I I ,N
φ^'7 0 = S = 0 CH, I 3 :7 Λ 4=CV Vch= * · 113772 113 Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,094 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 38 mg (0,28 mmol) bismetoksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 17 mg (34%) N,N-bis(2-metoksietyyli)-3-(5-etyyli-4-okso-7-pro-5 pyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksibentseenisulfoni-happoamidia.
Rf = 0,34 (etyyliasetaatti/sykloheksaani = 2:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0,97, t, 3H; 1,27, t, 3H; 1,53, t, 3H; 1,80, sex., 2H; 2,95, m, 4H; 3,22, s, 6H; 3,39, m, 4H; 3,49, m, 4H; 4,27, quart., 2H; 10 7,17, d, 1 H; 7,97, dd, 1H; 8,53, d, 1 H; 9,82, s, 1H.
Esimerkki 75 2-[5-(4-hydroksipiperidiini-1-sulfonyyli)-2-etoksifenyyli]-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 15 ^ X fWz
H,C O
I I I ,N
(Xv7 20 0 = S=0 CH3
· . 7 OH
25 Käyttäen lähtöaineina 640 mg (1,5 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4- : okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni- : happokloridia ja 460 mg (4,5 mmol) 4-hydroksipiperidiiniä saadaan analogi sella tavalla 485 mg (66%) 2-[5-(4-hydroksipiperidiini-1-sulfonyyli)-2-etoksi-:· fenyyli]-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
30 Rf = 0,37 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,60, t, 3H; 1,80, m, 7H; 2,97, m, 6H; 3,30, m, 2H; 3,82, m, 1H; 4,34, quart., 2H; 7,17, d, 1H; 7,90, dd, 1H; 8,45, d, 1H; 9,75, s, 1H.
113772 114
Esimerkki 76 2-[5-(4-hydroksimetyylipiperidiini-1-sulfonyyli)-2-etoksifenyyli]-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni s ^ A ACHs H3c O ηΛΑ (/a 0=s=0 CH, \ 3 10 S'
HO
15 Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,094 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4- okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 33 mg (0,28 mmol) 4-hydroksimetyylipiperidiiniä saadaan analogisella tavalla 23 mg (48%) 2-[5-(4-hydroksimetyylipiperidiini-1 -sulfonyyli)-2-etoksifenyyli]-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-20 onia.
Rf = 0,38 (dikloorimetaani/metanoli = 10:1) ?7 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,33, t, 3H; 1,60, t, 3H; 1,80, 0 : m, 8H; 2,41, m, 2H; 3,00, m, 4H; 3,56, m, 4H; 4,35, quart., 2H; 7,17, d, 1H; : 7,88, dd, 1H; 8,45, d, 1H; 9,71, s, 1H.
113772 115
Esimerkki 77 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-1 -sulfonyyli]fenyyli}-5-etyyii-7-propyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-oni 5 _ X r0Hs
H,C O
| i ,N
ΑΛνη V <
0 = S = 0 ChL
10 l 3 ö
N
r1
15 OH
Käyttäen lähtöaineina 40 mg (0,094 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 37 mg (0,28 mmol) 4-hydroksietyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 35 mg (71 %) 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsiini-20 1-sulfonyyli]fenyyli}-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,65 (dikloorimetaani/metanoli = 10:1)
Esimerkki 78 .· ·. 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-etyyli-7-pro- , : pyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-oni ’ 25 O ch3
' . H-C^O
3 | I I /N
. Αχ : 30 0 = S = 0 CH, I 3 : Ö
N
• ; ch3 113772 116 Käyttäen lähtöaineina 640 mg (1,50 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 450 mg (4,5 mmol) 4-hydroksietyylipiperatsiinia saadaan analogisella tavalla 495 mg (66%) 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-5 sulfonyyli)fenyyli]-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia.
Rf = 0,30 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,89, sex., 2H; 2,31, s, 3H; 2,53, m, 4H; 3,05, m, 8H; 4,35, quart., 2H; 7,17, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,48, d, 1H; 9,65, s, 1H.
10 Esimerkki 79 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-etyyli-7-pro-pyyli-3H-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-4-onivetykloridi _ X rCH> H3C O HN >^\
3 I I I ,N
χχ 0 = S = 0 CH, i 3 /N.
20 f Ί Cl cH3 300 mg (0,61 mmol) 2-[2-etoksi-5-(4-metyylipiperatsiini-1-sulfonyy-li)fenyyli]-5-etyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia liuotetaan 25 eetterin ja dikloorimetaanin seokseen ja lisätään 2 ml HCI:n 1 M liuosta eetterissä. 20 minuutin kuluttua saostunut kiinteä aine erotetaan imusuodatuksella ja kuivataan.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,95, t, 3H; 1,32, 2t, 6H; 1,80, sex., :· 2H; 2,76, m, 4H; 3,01, m, 4H; 3,15, m, 2H; 3,44, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,25, 30 quart., 2H; 7,49, d, 1 H; 7,95, m, 2H; 11,25, s, 1 H; 12,30, s, 1 H.
117 1 13772
Esimerkki 80 3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyii)-N-(3-morfolin-4-yylipropyyii)-4-etoksibentseenisulfonihappoamidi 5 ^ I rCHi
H-C O
I I I ,n φΜ ?A ch3 Käyttäen lähtöaineina 640 mg (1,5 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 650 mg (4,5 mmol) 1-(3-aminopropyyli)morfoliinia saadaan 15 analogisella tavalla 476 mg (59%) 3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydro-imidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-N-(3-morfolin-4-yylipropyyli)-4-etoksibentsee-nisulfonihappoamidia.
Rf = 0,18 (dikloorimetaani/metanoli = 19:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,60, t, 3H; 1,70, 20 m, 3H; 1,89, sex., 2H; 2,43, m, 7H; 3,01, m, 4H; 3,15, t, 2H; 3,70, m, 4H; 4,35, quart., 2H; 7,15, d, 1H; 7,95, dd, 1H; 8,55, d, 1H; 9,82, s, 1H.
»
Esimerkki 81 t « 4 · , N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso- \ [5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksi-N-propyylibentseenisulfonihappo- 25 amidi • ·· _ X rCHa
H3° ? j rjN
s . φΜ : *. 0 = S = 0 CH» : . i 3
? A
H3CT ^OH
> · 113772 118 Käyttäen lähtöaineina 640 mg (1,5 mmol) 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfoni-happokloridia ja 464 mg (4,5 mmol) propyylihydroksietyyliamiinia saadaan analogisella tavalla 600 mg (81 %) N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-etyyli-4-okso-7-5 propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1 -f][1,2,4]triatsin-2-yyli)-4-etoksi-N-propyylibent- seenisulfonihappoamidia.
Rf = 0,73 (dikloorimetaani/metanoli = 10:1) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0,91, t, 3H; 1,01, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,62, m, 5H; 1,88, m, 2H; 2,32, s, 1H; 3,01, m, 4H; 3,22, m, 4H; 3,80, m, 2H; 4,35, t, 10 2H; 7,15, d, 2H; 7,95, dd, 1H; 8,55, d, 1H; 9,75, s, 1H.
Seuraavissa taulukoissa 1, 2, 3, 4 ja 6 esitetyt sulfonamidit valmistettiin automatisoitujen rinnakkaissynteesien avulla 4-etoksi-3-(5-metyyli-4-ok-so-7-propyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihap-pokloridista ja vastaavasta amiinista noudattaen jotakin kolmesta seuraavasta 15 standardiohjeesta.
Taulukossa 5 esitetyt sulfonamidit valmistettiin analogisella tavalla automatisoitujen rinnakkaissynteesien avulla 4-etoksi-3-(5-etyyli-4-okso-7-pro-pyyli-3,4-dihydroimidatso[5,1-5][1,2,4]triatsin-2-yyli)bentseenisulfonihappoklori-dista ja vastaavasta amiinista.
20 Lopputuotteiden puhtaus määritettiin HPLC:n avulla, niiden karakte risoinnit suoritettiin LC-MS-mittauksella. Toivotun yhdisteen pitoisuus HPLC-, , , MS:n mukaan on ilmoitettu taulukoissa sarakkeessa "HPLC" prosentteina.
Standardiohjetta A käytettiin amiineilla, joissa oli happamia funktionaalisuuk- * I * siä, standardiohjetta B amiineilla, joissa oli neutraaleja funktionaalisuuksia, " \ 25 standardiohjetta C amiineilla, joissa oli lisäksi emäksisiä funktionaalisuuksia.
' * Seuraavien taulukoiden 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 rakennekaavoissa on vä- * * ' ’ Iillä jätetty vetyatomit kuvaamatta. Typpiatomit, joissa on vapaa valenssi, on ’ sen vuoksi ymmärrettävä-NH-ryhmäksi.
Standardiohje A: Amiinien reaktio happamien funktionaalisuuksien kans-30 sa
Aluksi otetaan 0,05 mmol amiinia, 0,042 mmol sulfonihappokloridia ' ja 0,10 mmol Na2C03:a, ja lisätään pipetillä käsin 0,5 ml THF/H20-seosta. Kun seos on ollut 24 tuntia huoneenlämpötilassa, siihen lisätään 0,5 ml 1 M H2S04-: liuosta ja suodatetaan kaksifaasisen patruunan läpi (500 mg Extrelut:a : 35 (yläfaasi) ja 500 mg Si02:a, eluentti etyyliasetaatti). Kun suodos on väkevöity tyhjössä, saadaan tuote.
113772 119
Standardiohje B: Amiinien reaktio neutraalien funktionaalisuuksien kanssa
Aluksi otetaan 0,125 mmol amiinia ja siihen pipetoidaan syntetisaattorista 0,03 mmol sulfonihappokloridia liuoksena 1,2-dikloorietaanissa. 24 5 tunnin kuluttua seokseen lisätään 0,5 ml 1 M H2S04:a ja suodatetaan kaksi-faasisen patruunan läpi (500 mg Extrelut:a (yläfaasi) ja 500 mg Si02:a, eluent-ti: etyyliasetaatti). Suodos väkevöidään tyhjössä.
Standardiohje C: Amiinien reaktio emäksisten funktionaalisuuksien kanssa 10 Aluksi otetaan 0,05 mmol amiinia ja siihen pipetoidaan syntetisaat torista 0,038 mmol sulfonihappokloridia liuoksena 1,2-dikloorietaanissa ja 0,05 mmol trietyyliamiinia liuoksena 1,2-dikloorietaanissa. 24 tunnin kuluttua lisätään ensin 3 ml kylläistä NaHC03-liuosta, ja reaktioseos suodatetaan kak-sifaasisen patruunan läpi. Kun suodos on väkevöity tyhjössä, saadaan tuote.
15 Kaikkia reaktioita seurattiin ohutkerroskromatografisesti. Siinä ta pauksessa, että 24 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa ei ole tapahtunut täydellistä reaktiota, kuumennetaan edelleen 12 tuntia 60 °C:ssa ja sen jälkeen koe lopetetaan.
t ·
i I
» * • . · « · * · * ' I I »
' I
» > » » » » » 120 113772 ' aulukko 1______ _ . Mooli-
Esim· Rakenne massa HPLC MS + H
nro r .
__ [g/mol]___ ζ, XJ?
i i I , N
ίΫν< 82 Λ 525,63147 S3 526 I CH, 0=S=0
oX
CH, 0 -u kiraalinen <Y^\ 83 \ 525,63147 71 526 I CH, 0=S=0
• ·. N
f \ JI^oh >» .. CH, O pi, : f ΛΛ
(VX
:* 84 ] QH 555,65796 91 556 X 0—S=0
0H
» » 5 « *
Esim· Rakenne massa HPLC MS + H
nro [g/mol] 121 113772
Mooli- CH, Ο Γμ ΛΛν^ 85 J CH, 477,58687 76 478 0=S—0
N
H0 Ji
H3C
CH, 0 ΓΗ Χ.χ'ό' 86 0_^__0 CH, 525,63147 81 526 0.; o u
*·" CH, O
* Λ*Γ
Tl I ,Ν J (V-γ ., 87 \ 463,55978 65 464 I CH, 0=S=0
: ' I
N
H,C \
Esim' Rakenne massa HPLC MS + H
nro [g/mol] 122 113772
Mooli-
o rH
i M iVv\ 88 \ 531,67929 83 532 o=s=o CH3 CXP*
H
CH, ° f%j
^ AJT
89 \ 463,55978 40 464 o=s=o CH3
Hiki ",ο-η : όη CH, 0 pti
Λ ,V
ΑΛΛ> 90 || I 463,55978 44 464 T CHj : o=s=o 113772 123
Pi Mooli-
m‘ Rakenne massa HPLC MS + H
ΠΓΟ r / .1 [g/mol] 91 0_^_0 ^ 581,6962 76 582
H.C ? J
Λν CHj O rj.
^ -V
I I i ,N
rV^ 92 \ 475,5273 61 476 T CH.
Ο 0=f=° I vr“
s ζ, XfF
I I I /N
:· (ilf 93 [I ! V_ 421,47851 80 422 T CH, 0—S—0 113772 124 P . Mooli-
tSim' Rakenne massa HPLC MS + H
nr° Γ I .-I
[g/mol]
CH, 0 PH
0Λ 94 T CH, 475^7093 81 476 0=S=0 9¾ o Γμ ^ Aj l I I / n _T CH, 95 O—S=0 491,61396 97 492 . CH, 113772 125 _ . Mooli-
Sim' Rakenne massa HPLC MS + H
ΠΓΟ [g/mol]
CH, o rH
1 iM· 96 I CH, 567,71274 80 568 0=S=0
f\ I
(// N
HO
cHj o rH
xxVi" 97 y \ 521,64045 94 522 o=s=o .· ·, H,<X^°sch> :: 98 I QH 477,58687 70 478 : 0=S=0 r^—CH3 HO CH,
Esim Mooli-
___ ' Rakenne massa HPLC MS + H
nro ”3772 [g/mol] CH, 0 ΓΗ Λ/ 99 (|l L 535,62391 88 536 ^ T CH.
/ O 0=S=0 *
CH, O rH
^ -V
I I I ,n ΛΛ^ T CH, o=s=o 100 I 553,68565 88 554 - / a c/ * - # CH, O «n :· Λ-Χ ΑΛΛ> 101 (Il 529,61972 85 530 _ T CH, /Ρ"ο o=s=o :·. CL°^' 113772 127
Esim Mooli-
nro ' Rakenne massa HPLC MS + H
[g/mol]
M
102 II I 539,65856 91 540 T CHj
n ^1 0=S—O
CH, 0 ru
SjrS^ <Y^ T CH.
0=S=0 103 j 520,61209 55 521
M
\ [ °γΌ : h^^ch, . ‘ . CK o rw
; ; ^ ·„V
104 \ 502,64038 82 503
I CK
o=s=o ; I o^1 [Il
Esim. Rakenne massa HPLC MS + H
nro [g/mol] 128 113772
Mooli- CH, Ο Γμ 105 \ 564,71207 86 565 I CH3 0=S=0 cuy T CH,
r\—q n J
106 1 524,64674 85 525 ; 6 * • — I · CK 0 rw
! S M
AAv^ ';;: _T CHj : : 107 O—S=0 538,67383 85 539 i / 1 1CT" I!)
Esim- Rakenne massa HPLC MS + H
nro [g/mol] 129 113772
Mooli- ° rw j rV- όΜ, 108 \ 546,69396 84 547 ' CH- o\ o=s=o
l ] I
0 rw ^ Λμ" (Vv< 109 \ 504,61269 90 505 I CH, 0=S=0
' * I
: O
» » j « « > » ! t 130 113772
Taulukko 2
Mooli-
”!m· Rakenne massa HPLC MZ+H
nro [g/mol]
CH, O
k H V
AAV
110 I V 507,6134 74 508 T \ o=s=o /N. /0^ CH3 9¾ o ri4 ,aj ΛΑΛγ 111 539,6586 75 540 T ch3 O—s=o ! O ch3 kj^ * 131 113772 _ . Mooli-
ts,m- Rakenne massa HPLC MZ+H
nro . , „ [g/mol] OH, O ru
S
112 m CHj 599,7115 83 600 \ 0==,S—0 CH, 0 CH,
ch, ο rM
: 113 535,6675 60 536 .* T CHg
°H
132 1 13 7 7 2 P . Mooli-
"m- Rakenne massa HPLC MZ+H
ηΓΟ r / r.
[g/mol] CH3 0 p -V? 114 (jV^ 521,6405 95 522 T CH, 0=S=0 H.C. ,0. yNx CH, 0
P «V
115 ^ CH, 569,6851 84 570 \_ 0=S=0 5
s -O
0 ζ> ,V? 116 \ 608,5486 85 608 π°\ o=s=o CHs V* ^"P>° "·: ci _ . Mooli-
tSim· Rakenne massa HPLC MZ+H
nro [g/mol] 133 1 13772 ^ Λ/ ΛΛΛ> 117 569,6851 88 570 HO CH3 \__, °—p—0 CH, ζ, Xf ΛλΛ/ 118 I 463,5598 94 464 :·· T u 0=S—o ; i
en o rH
r AX
: AXX
119 |ll 535,6675 93 536 I CH, o=s=o ! ;i 134 1 13772
Pe. Mooli-
___ ’ Rakenne massa HPLC MZ+H
ηΓΟ r / .1 [g/mol] 91^ 0 ΓΗ
^ JyT
AW
120 (I J 517,6522 71 518
T ChL
O—S=0 3 oj^ CK o
II I .N
121 ”£ \ 561,7058 92 562 '—O I CH, \_ o=s=o ° 9Hj Ο ομ ; „v
Til / n (Υ^Νΐ1 122 \ 539,6586 85 540 :* T CHj 0=S=0 :l » 113772 135 P . Mooli-
f,m' Rakenne massa HPLC MZ+H
nr°__fataol]___
CH, O
(Xv\ 123 \ 5 IS,6834 87 519
I ChL
CH3 o=s=o ^CH3 CH, Ο ΓΗ 124 \ 588,1307 30 588 CL· /^0=S=° XX^c™ ·'! 0H3
':' f M
:(Xv\ i* _T ch, 125 0—S=0 550,685 83 551 5 ^ 3 I \) Ml
Esim Mooii-
nro ' Rakenne massa HPLC MZ+H
[g/mol] 113772 136 CH, O pj.
ΧλΜ" T CH, 126 0=S=0 542,7057 77 543 Φ 0 CH, O ru
SM
I CH, ; 0=S=0 ’ · . : 1 ; ^^ch,
’ ’ CH, O
^ Λ-Γ
I 1 I /N
12S ^ 490,6292 45 491 : T CH, CH, 0=S=0 . I ί * p_i Mooli-
Rakenne massa HPLC MZ+H
___[g/mol] 137 1 13772 at o rj.
129 0=S=0 ^ 568,7003 66 569 HO N-CH, Ö
ζ, H V
I I I , n όΗ 130 y ' 534,6828 86 535 o=s=o
' HjC— N OH
: : : '—n . ^—CHj
CH3 O rhL
I I 1 ,n
> rY-T
*. 131 ^ 580,7551 95 581
HsC-X 0=S=0 CH* .·· HsC-jr_V'NV_y^ 138 113772 ,. . Mooli-
ts,m* Rakenne massa HPLC MZ+H
nro r . ,, [g/mol]
CH, ° PH
^ Λ/ 132 v 576,7205 87 577
T CK
0=S=0 ?H r^\ V—< / o ^
CH, 0 PM
s¥v\ T CK; 133 0=S=0 598,7296 60 599 Q)
a I 1 I I I
' *» ia. 113772 . Mooli-
Esim· Rakenne massa HPLC MZ+H
nro _ [g/mol] OL o " 7) ' “" ’
N
A
CHj
CH, O rH
^ Au Λαα> ;; T \ U: 135 °—f—0 528,6786 80 529
, ; N
/ \ : \ /
: : N
; A
140 ^772 . Mooli-
Esim· Rakenne massa HPLC MZ+H
nro___[g/mol]___ 9¾ 0 ru
,V
iVvR
136 HJ ^ 538,6738 85 539 I CH, o=s=o ^ CH, o rw
N-V
li I /N
137 ^ 533,6981 68 534 T CH, CH, °=f=° H f ^ f ^ CH1 CH3 ; 'c /U1 138 (VN 516,6675 91 517 ;· I CH3 0=S—o \j <^>-N CHj 1 · “ l_’ “ —
Esim Mooli-
nro ' Rakenne massa HPLC MZ+H
_ [g/moi] 141 1 13772
SrVC
AAV-f 139 489,598 85 490 T CH3 o=s=o
/—N OH
Cv CH, 0 ru
90 „ V
AAa*'/ 140 \ 475,5709 83 476 I 0¾ 0=5=:0
/'V
:
CH, 0 PH
:i C AA
AAvV
141 \ 503,6251 85 504 : T CH3 ; o=s=o
C..,-.,. .OH
c_im Mooli-
™ Rakenne massa HPLC MZ+H
[g/mol] 142 113772 142 I qj 489,598 91 490 0=S=0 ^
rS
OH
CH, O ru AXlf 143 461>5438 78 462 I CH3 : o=s=o :
; HO
ch, 0 rH
144 \ 539,6586 88 540 I CH3 ; o=s=o !; 0—^oh » I I -------- «— — , - 1 I , _ . Mooli-
Es,m- Rakenne massa HPLC MZ+H
nro [g/mol] 143 1 13772 CH, O -u 145 /ΓΛ I CH, 539,6586 58 538 <f o=S=0 ^ H./
OH
CH, O
t jV, CTV Λ — . » I CH.
o=s~o : ςτ1— : ch, o rw
I I I /N
ΛΑχ ; 147 ^ 505,6411 90 506 T CH, :' H,C o=S=0
* / OH
CH3 144 1 13772
Taulukko 3
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol]
SM
I T oh.
148 0=S=0 565,70 3g 566 $ 0“ CH, 0 ru
SM
149 J CK, 643,77 85 644
HjG \ 0=S=0 ^ : o \ . ch, » t » * 1 t 113772
Mooli- 145
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] CH O rw 150 I CH, 525,63 80 526 o=s=o
H.C— N OH
?H3 0 ΓΗ 'n, A/ ifVvH" 151 '^Λ 525,63 78 526 T CH* ·. o=s=o
i; 00^OH
: · > » 146 ^772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] ζ, «V4 ΛΑν^ T CH, 0=S=20 152 560,63 51 561
NT
°γ° CH,
CH, 0 rH
^ •'VC
• 153 η—j n ^ 503,65 78 504 ϊ Φ :. HjC ^CH,
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] 113772
Mooli- 147 ζ, λΧ 154 I CH, 522,63 82 523 0=S=0 ώ
O
CH, O ru
SM
T CH, ·, 155 0=S=0 502,60 84 503
: ;· V
:;
i : I
ch.
148 1 13772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol]
CHj 0 CK
j Λα 156 I CH, 488,57 83 489 0=S=0 Φ
HO
_l CH, 157 0—S=0 536,66 82 537 i N/ > 6 ( »
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol]
Mooli- 149 113772 CH, 0 I I I ,,n ΛΛιΛί 158 | I \ 490,63 90 491 T CKj 0=S=0 CH,
9^ 0 PH
Λλλ> y \ 159 0—537,65 g3 S3g >
:; u IM
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] 113772
Mooli- 150 9^ o
N V
(VW1 160 ö J ^—. 504,66 91 505 T CHj 0=S=0 h3c/Nv^^n^v'ch3 ^CH, 9^ o J iV.
161 T 01¾ 589,81 65 590 0=S=0 H-CT N CH, k ;· <*, 151 Ί13772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol]
CHj O
'n, ΛΧ
AvX
\ 162 | CH, 488,61 88 489 o=s=o
O
'—N
\ CH3 ch, o ? yvs (Τν\ 163 \ 566,73 32 567 I CH3 , 0=S=0 K X7~X) J t t 152 1 13772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] CH, 0 rw
H V
164 501,61 75 502 T CH, CH, 0=S=0 )7 1 <r^ CH, O p,, Χ.χ'ό· (Vv\ 165 T CH, 491,61 91 492 0=S=0
:-vV
CH,
,··, CH, O rM
:»V
166 [I I 477,59 73 478 I CH, 0—S=0
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol]
Mooli- 153 113772 CH, o kiraalinen
SM
167 n— 1—0 ^ 525,63 81 526 »Vk ,i
9¾ o rM
i jM
(¥v\ ; 168 | qH 488,57 70 489 V:' o—S—o 3
!·:·: I
:cy • n-^ : ;.· ^ 154 113772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] 0 ΓΗ 1 iM'" 169 T CR, 511,60 76 512 0=S=0
Cf
HCT
CH, 0 ΓΜ s Λ£ <¥< 170 \ 568,70 50 569 I CH, OH o=S=0 V:_!
: ζ, XT
.· I I I .N
171 \ 554,67 63 555 I I CHj OH 0=S=r0
XxX
I ·
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] 113772
Mooli- 155 ch, o I i I ,h - 172 \ 582,73 50 583
I CK
OH 0=S=0
Xxr ch, o pu o, 173 \ 637,76 3 0 638 0 o=s=o 0 “Oxr • ___ * » « > t ‘ *
Mooli- 156
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz + H
[g/mol] 113772
CH, O
ΧλΜ"
T CK
o=s=o 174 I 554,67 70 555 or
Vc^ s
OH
CH, O ru ^0 H V? T CH, 0=S=0 : 175 I 568,70 44 569 j Cr j^V,
“ ' * _ OH
> 157 113772
Taulukko 4
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol]
T xT
I M
176 ^ 477,59 82 478 T CH, o=i=o Η30"0γ^/Ν CH, CH, O rw
•n, TX
I I I , n 177 TT \ 491,61 89 492 I CH, 0=S=0 CH,
' · CH3 O rH
; S rVC
, (Y^ T CH, 0=S=0 178 j 505,64 88 506
: X
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz^H
[g/mol]
Mooli- 158 113772 CH, O pu
T I I .N
179 W 513,62 47 514 T CH, /^N 0=S=0
H.C
CH, O pu
ijA
(X s 180 Y' \ 504,66 83 505 CH, 0=S=0 CHs I 3 ^CH, CH, O ρμ · ^ ΛΧ I ΑΛ" 181 (I I V 552,70 83 553 ai CH, tr • I ' < ·
Mooli- 159
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol] 113772 CH, 0 Γμ
Sr _T_ CHj 182 O—S—O 492,60 72 493 's/ OH, O Γμ X /'rj, T ch, o=s=o • | . ·.
• ,· 183 p 593,75 52 594 ” 0 ; ό • 1 . _ ^ 160 113772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol]
CH, O rM
X rM- 184 T CH, 504,66 82 505 0=5=0
r"N
r-- H3C--N CH, CH, CH, 0 pu xxV" (jv\ T cH, O—S—o 185 I 582,75 59 583 K Or"
O
1 · t 161 1 13772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol] ‘2 Jyt T CHj 0=S—0 * 186 j 566,68 60 567 cr 0 ____ 2 Λ-Γ
1 ! I /N
T ch3 o=s=o ; : 187 I 579,73 30 580 2 cr
K
CHj * * 113772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol] 162
CH, 0 rR
^ Λ/1 T CH, 188 0=S=0 548,63 73 549 /y o CHj 0 rw ? fM» (Yv\ _T_ CH3 189 ° I ° 548,63 72 549 % Cr *· :
D
N
t
Mooli· 113772 163
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol] _T CHj 190 O—1=° 559,67 54 560 L,° A'0 H.C °
CH, O rH
^ Au" AA· 191 'j 'CH, 511,60 70 512 ;. * oh o=s=o j 1'tx, I j > » ·
Mooli- 164
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol] 113772
CH, 0 ("Ml ^0 N V
192 Hfi S ]Γ 580,76 68 581 V_./ 0=S=0 ^ —N—\ / ^ N „_ S3
3 XX
Τι I .n 193 SS 476,60 89 477 T CHj 0=S=0 H,C.
* N CH, CH3 CH, O rw : ' Λ-Γ 194 583,71 80 584 ; 1 CH, o=s=o 165 113772
Mooli-
Esim. nro Rakenne massa HPLC Με+Ή [g/mol]
CH, O
N V
I I I .N
ΛΛ/Μ' 195 | | V 505,64 84 506 T CH, O—S=:0 CH, O ru ^ Λμ4 I I I λν 196 ~Λ 518,68 40 519 T CH, O—S=0 CH, I I * CH* CK Ο ΓΗ
£ S M
..... (¥νΛ T CH, 197 0=S=:0 528,68 82? 529
' P
» »
Mooli- 166
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol] 113772 9^ 0 rw i rM" " 0° ' 9¾ O ΓΗ ! [V.
199 T CH, 553,69 87 554 ·.·.· o=s=o ..... n :> 6 • · t »
Esim. nro Rakenne massa HPLC Mz+H
[g/mol]
Mooli- 113772 167 CHj O ^L< Λλ-'Ή" 200 H \ 491,61 84 492 I CHj 0=S=0
HjC N
t I · I · > · 168 1 13772
Taulukko 5
Esim- Rakenne [Mooli- IhplcImZ+H
nro__massa____ ς, v T~ T CH, 201 0=S=0 516,67 87 517
N
1 0_____ iVvt, T CHj 202 0=S=0 502,64 84 503
N
v? r"1 , | ö_iiii * f**™· Rakenne nro____massa__ 169 1 13772 ζ, JyC Ί~ T OH, 203 O—S^O 516,67 87 517
N
_____
ξ XfC
(Υ"Ύ _T_ CHj 204 °—|—0 538,67 91 539
N
S
ΐ ''"O
• — I I I II _ I
i ς, XfC
, (VvNil 205 Y7 \ 533,7 85 534 I CHj 0=S=0
> I
^ N CH3 HjC CH3 » > t · 113772 170
^f· I "Rakenne I m»LC |mZ+H
ς, x^c Ί crW, T CH3 206 0=1=0 518,68 77 519
N
^0 XfC
Cr^ T CH3 o=s=o 207 I 566,73 92 567
N
/
H,<k J
’ N
j O'1
"S? Rakenne HPLC ImZ+H
nro__massa_ .
113772 171
ζ, JyC
ΛΛ,^
T
0=s=0 208 I 552,7 87 553
N
k /CHj N * 0_____ ζ, XfC ~ λλν/^ _T_ CH3 209 0—I ° 506,63 52 507
N
> S
·' /N.
k oh ‘ · »
Rakenne mil'll HPLC |μζ+Η nro__________massa__ 113772 172 ce0 jyr T~
ii I ,N
άΗ _T_ CHj 210 0—|—0 560,72 62 561
N
O
ζ, JyT ~T
cYv\ 211 T CH, 568,7 88 569 0=S=0
N
\ όχ* i ς, V" t (VW; 212 T CH, 582,73 89 583 0=S=0 i Le oh > »
I _ _ — * - - »— I I
173 113 772 f*!m· Rakenne nro__massa__ ζ, JyC T~ 213 T CH, 580,71 83 581 0=S=0 όυο ς, JLT ~~ _Τ__ CKj 214 0—I—0 518,64 89 519 Ν : :: ^
Sr
^ XT
i ÄA-V
215 I V__ 463,56 90 464
-: V V
o=s=o ;· .n.
H,CX OH
113772 174
nro™ "Rakenne ^ HPLC MZ+H
ζ XjT T"~
OrW; 216 Λ 548,71 78 549 I CH, 0=S=0 HO'^X-/ ^/^XN/X'CH3 ;
HfT
CH, O ___CH, xx 217 \ 490,63 87 491 T CH3
0=S=0 I
H3C^ 3 N CH, ;· CH3 ,: CH, 0 ,__CH, ax > Xv/ 218 XX \ 532,71 93 533 : I CH3 CHj 0=S=0 ^-CH3 113772 175
k*'™ Rakenne HPLcImZ+H
nro___ massa___ ζ, xp T~ _T_ CH3 219 0—^—° 564,71 91 565 0
Sp_____
ζ, Λ«C
έΜ, _T CHj 220 0—S=0 556,73 92 557 /N\
· V
3 1 o 1111 r · ^'m· Rakenne f^°^T]HPLc]MZ4fl nro______massa _ 113772 176 CHj O s—CH,
^ AX
li I /N
fV>X
221 XX —V 516,67 92 517 I CH, 0=S=0 I η»°'νΥ~Ί ^^CH,
ζ, JyT
222 ί ίΓ n X 504,66 S3 505 I CH,
CH, O=S=0 I * I
.N. /N.
Hfi' ^CH, 1 ^ΛΓ (¥- ^ . ‘ 223 \X 558,75 90 559 : T ch, ΓΛ °=f=0 VN^N/Ny01» • f CHj t · » · I t
ΈΤ~Ί Rakenne (I HPLcbviZ+H
nro massa__ 177 113772 ς, λγΓ Ί~ aaCt> 224 \ 532,71 «6 533 Τ CKj 0=S=0 CH, CH, ζ, J^c (V^^c 225 \ 572,78 68 573 I CHj CH, 0=S=ro 7: ς, jur Π l;:: (Y^ I CH, ·* 226 0=S=0 582,73 87 583 ·' *· m—CH.
·, ,· HO / * "'•Jr l 6 • _______________ » · ,78 1 13 7 7 2
mo”1' Rakenne_ HPLC MZ+H
91% 0 ^CH,
AU
I I I an rV^ 227 AsA 548,71 85 549 T CHj
0—S=0 m OH
v_/ /—CH=
N
V-CH, CH, 0 (__CH, i c xjc ϊ ir> 228 594,78 97 595 T CKj □ 0—S—0
Hj0^ / N-Λ / v ^ Νχ—0 > CC ,ir"
i I I I .N
229 \ 590,75 90 591 o=s=o CHj
i OH
:: >
^im· Rakenne HPLC ImZ+H
nro_ massa .__ 113772 179
WrT T~ T CH, 0=S=0 230 I 530,69 95 531
N
/ \ \ /
N
Λ H3C CHj
ζ, JyT
_T_ CHj : 231 0—^—0 542,71 88 543 * .* Nv O ()
N
i> 0 < · f ^
I 1 I /N
iili ; 232 H \ 552,7 91 553 I CHj 0=s=0 ,: <(=V-N--N—CH3 ..: CRj 180 113772
_Rakenne_ HFLC MZ+H
CH, O CH,
^ AX
rVw 233 jl \ 534,68 65 535 T CH.
0=S=0 CH, 1 CH,
ζ, JyT
II I /N
234 \ 520,66 83 521 I CH, o=s=o
Nl OH
^C'N\J CH,
\—-N
"CH, ii ς, at
III ,N
·: AA^ ,,.,: 235 (II ', 530,69 89 531 : I CH, <d/N-N—CH, ft ft ft
Es*rr^‘ Rakenne ““f: HPLC |mZ+H
nro_______massa____________ 113772 181
ζ, JyC
I I I ,N
V ^ 236 0=S=0 542,71 70 543 Φ 0 _____
JyT
II I ,N
qM, T CH, o=s=o 237 580,71 81 581
v: U
: Φ „o 1 »
?f‘m· Rakenne HPLc(mZH-H
nro______massa__ 113772 182 ς, XfT Τ-
AA
238 ^~λ 504,66 81 505 Τ CHg O=S=0 CH3 CC ΛγΓ
AA
_T CH3 239 0—S=0 551,67 S6 552 Ö
N
; "6
1 JyT
/k A /N-A
240 \ 51S>68 85 519 I CHj o=s=o
; I
H3c/N^^N^'CH3 XH, t » f » 183 1 13772
k*'"1- Rakenne I HPLc(mZ+H
nro___ meissä__ ζ, XJT T~
(K
241 I CH, 502,64 85 503 0=S=0 ό
N—N
\ CH*
ζ, „KC
(Vv\ 242 γ' \ 580,76 79 581 I CHj o=s=o
HfT ^ 113772 184
Taulukko 6
ί;?)01· Rakenne Mooli- hplc mz+H
nro___massa___
ChL 0 rH
^ ΛΧ
| I I /N
243 λ 477,5869 86 478 T CH3
o=s=o I
N
CH3 0 ptj
^ -V
AAV
244 495,605 62 496 I CH3 o=s=o *^0____ ! ΛγΓ '(j^^x 245 \ 511,6044 50 512 T ch3 ; · 0=S=0
To, r * * »
Jr®!m· Rakenne I Mooli- |hplc|mz+H
nro___massa___ 186 1 13 7 7 2
CH, O rH
H V
AA
246 _I_ Cf1) 564,495 40 565
O ...o i—U
-¾
CH, O
^ AY
iYv\ T CH3 247 0—S—0 555,658 61 556 N\ YY CH, : CH,
* · --I—I. - I I ^ I 11 ""^^» · 1 III
CH, O fv.
=: ^ AY
, Aa 248 I CH, 497,5773 60 498
’ A O—S—O
li A
e'.: CH, ' »
Esim· Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro__massa___ 113772 186
CH, O
»V
I i I an 249 T ch, 581,6963 77 582 0=^=0 a;xr CH, ζ, ΛγΓ 250 _^_0 CHj 557,6303 76 558 _l_ a ζ, V4 Ö iVv\ _T_ en 251 0—^—0 539,615 74 540 :°Ί / CH3
nro™'__Rakenne_ massa jM2>H
113772 187 | ξ Λ/
(AY
252 I OL 515,5677 64 516 o=s=o Y^? F CKj
CR O rM
^0 H V
AAY
253 \ 472,5266 38 473
O—S—O
N
> H
°\ Ύ-ΓΗ N CH*
"ί ' CH. O rH
^ ΛX
j I I /N
(Y^b j. 254 \ 459,5715 88 460 ! | CHj 0=S=0
N
i: 1 I b 111 ! ' I » 113772 188
nro"1 ‘ Rakenne HPLC MZ+H
CH. o rw
I i I .N
fXv\ T CH, 255 O—S=0 551,5486 78 552
N
th
O——F F
CH, O rM
^0 Ay?
iVVX
256 ^ 574,6824 59 575 T CHj 0=S=0 \ __, n ^Q+° CH3 0 ΠΗ
:: s M
’ 257 | ' 497,5773 40 498 :* o=s=o ϊ
OH
« » 189 1 13772
nr o'11__Rakenne_ ^°°sä HPLC
CH3 0 ru
K «V
(Y^ 258 \ 459,5715 90 460 I CH3 o=s=o 6 CH, 0 Pu
H V
259 T OL 473,5986 80 474 0—S~0 Φ *: CH3 0
CK, 0 rH
; ΧνΦ 260 461,5439 83 462 I CK, 1 I 0 111
Esim- Rakenne MoolN HPLC MZ+H
nro__massa ______ 113772 190 CH, O f>u Τι I ,n 261 503,6687 71 504 T CH,
O—S=0 CH, H,C
CH, O ηΗ 6^ 262 | CM 517,6086 71 518 0=S=0 ώ n— o » t e CH- O ^tj
| I I .N
: (| |^ N V__ 263 \ 511,6044 76 512 O o=P° ^ ^ oy •. °''CH,
Esim· Rakenne Mooli- UPLC MZ+H
nro__massa___ 113772 191 CH, O ru «V? 264 CH, 518,5989 74 519 0=S=0
N
ζ, ,v? 265 T CH, 552,6573 91 553 o=s=o :; 0° CH, 0 pu
; ^ V
·; I I I ,N
_T_ ch, 266 0—f—0 566,6844 71 567 :¾ ,0 a [1¾ Ml
Rakenne Mooli- jjPLC mz+h nro massa___ 113772 192 CH* O r'u 267 T CH, 567,6692 48 568 0=S=0 Μλ, I 0
CH, O
-v: 268 'V 477,6084 90 478 I CH, o=s=o Ö
Sr .: ch, o rw ·; #v : I I I n ιτα 269 \ 569,6851 73 570 ;· I CHj ;:: o—S—o
^?'m· Rakenne Mooli- Ί HPLcl MZ+H
nro _____massa___ 113772 193 Λγ? 270 „ T CHj 651,766 65 652 0=S=0 ςχ-Ajo 0=ρ=0
OH
CH, O rM
«Vi T CH.
O—S—0 271 I 541,6309 71 542 N\
' ? J
H,C
·; CH, o
ί ·χ M
»· (VW; 272 I ch, 607,6133 39 608 o=s=o ;l xcr^
F
Esim Rakenne Μο°''; HPLC ΜΖ+Η nro___massa___ 113772 194 f· 17 Ϊ fr/< 273 y 'qu 511,6044 92 512 0=S=0 ^
OH I
|q° I
irVWL
274 589,7164 >95 590 V: Γ I Γ1
: I I I /N
275 (I J 477,5869 >95 478 I CH3 • o=s=o .N.
\%C OH
• - » »
• - I . —I " ' — — 1 1 1 II — . .1 .1. Il I
Esim· Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro___massa___ 113772 195
ζ, JLT rVW
276 463.559S 64 464 I CHj 0=S=0
/s. .OH
H3C ^ CH, O ru
K „V
| I I ,N
277 449,5327 >95 450 I CH3 o=s=o \ 1 e0 Νχχ 27S 507,6134 >95 508 o=s=o CHi / > »
nrn^1 1 Rakenne |hplc|mZ+H
nro__massa__ 113772 196 CH, O pii i xM- _T_ ck, 279 0 ^ 0 532,6232 >95 533
O
\____
X» XX
(V^s _T_ 280 0—^—0 560,6775 89 561 : '··.
γ* ·. n.c Ah, » » » 113772 197
nröm' Rakenne M°°li- |hplc|mz+H
llf°__massa___ CH, O rw
S
281 f CH, 636,8199 88 637 0=S=0 CH, O ru y «v 282 y \ 476,5585 50 477 0=S=0 ^
/N
r N
»
ς, NV
: : ΛΛί{ T \ 283 I CH 489,5981 93 490 : O—S=0 : > Λ
J
t
Esim- Rakenne Mooli- hplc mz+h nro__massa___ 113772 198 CH, O pk 284 \ 622,7928 68 623 0=S=0 ^ V n u CH, 0 pu I I I ,n
(YVX
285 \ 608,7657 >95 609 I ch3 o=s=o cr^X) . CH, Ο Λμ :: Nv
Til , n
CrM, 286 T CH, 583,6873 85 584
0—S—O
: byr
·. OH
» t
Esim. Rakenne ^L'l HPLc|mz+H
pipo _ _ massa 199 ^13772 ς, «v in, 287 y \ 511,6044 >95 512 0=S=0 jO^ ζ, Λ/1
Il I ,n AAv^ 288 0=S=0 ^ 541,6309 >95 542 -χτ·1
OH
* CH, O pLl
AX
i (Vvx T ch, o=s=o 289 | 541,6309 >95 542
N
. «>^0
>_ OH
^‘m· Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro_____massa___ 113772 200 II I ,n (Υ'-Λ 290 0=S=0 CHj 571,6574 73 572
^ I
ch, o rjH
^ „V
_T CH, 291 0—S—O 569,6851 83 570
N
“Y'o'y ·'; ^ H.C-0 i: % Xf? : I I I .n (V^ _T_ CH, . 292 O—S—O 597,7393 89 598
N
• H,<r 0voh, 201 113772
nro™ Rakenne ΜοοΠ- HpLC mz+H
^ JyC
T CH,
O-g—~Q
293 | 581,6963 76 582
N
O, CH, CH, O pu
»V
| I I ,N
(V^ _T_ CH, 294 O—S— O 609,7504 83 610
ä crA
» ·
ΐβϊττΓ Rakenne Mooli- hPLC MZ+H
nro _ massa__ 113772 202
CH, O rM
, V
I I I , n
AA
_jT__ CH, 295 ° |~° 609,7504 77 610 CH, CK o ru e0 Ai"
Aa __T CHj 296 0_S=0 553,7122 82 584
N
Aoi : : ch,
1 ,·' CH, O rH
• XjA"
:(VA
T CH,
0=S—O
;· 297 611,7227 88 612 : i ai
A
A: CH> t k
Esim- Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro massa Ȋ 113772 CH, o ru C, Jyt
(MM
_T_ CHj 298 O—S—0 571,6574 89 572
XN
V
CH, 0 rH
^ ΛΧ
Il I ,n (MM, T CHj 299 0=S=0 567,6692 81 568 i »J? 0^ CHi i ξ (VM; , ·. I CH, ; ; o—S—o 300 | 627,7221 82 628
‘, N
v ^°γ^τ : ch, o cl ’ CH, ’ · 204 113772
Esim< Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro___massa___ CH, 0 ru
Ti i ,n (Y^ _T_ CH, 301 /=\ o—s—0 661,7396 64 662 M_ 1 °^ch3 ς, λ^γ T CH, o=s=o 302 j 599,668 77 600
N
X^J?
H.C 0 I
On.
CH, ΑΛν^ CH3 ' ··' 303 0 Sy—0 555,658 83 556 : : I 0^ • ; CHj ^CHj 205 1 13772
E?im- Rakenne Mooli' HPLC MZ+H
nro______massa___
CH, O AM
^ „v cVv\ T CH, ce=s=o 304 ii 654,7916 60 655 J %H, I I I .n (Vv\ T CHj o=s=o 305 ^ 626,7374 86 627 v Λ CHj * * · U CH> :. _T ch3
. ; 306 0—5=0 627,7221 82 628 1 N
?
•. 0 0N
CH, t
Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro___massa___ 113772 206
ζ, JyT
II I ,N
crMI, T CH, 307 583,7122 81 584
N
CH, CH, O rw Λ/ T CHj o=s=o 308 ί 631,7568 29 632
N
9^-°^ • ___ : //
I I I N
, : 309 0=4=0 ^ 569,6851 60 570
jCT
/· CH> «S*,
Esim· Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro massa _____ 113772 207
^ JyT
310 0=S=0 ^ 597,7393 62 598
Xf h,c °''cki <Y*\ T CH, 311 0=3—0 581,6963 87 582 0"CH> i S fr> T CH, ,· 312 o=s=o 609,7504 71 610
:: |cr^ I I I
Esim. Rakenne Mooli- jjplc MZ+H
nro___massa___ 113772 208 313 o=i=o ^ 633,7291 47 634
° X
0 ^CH, CH, O ΛΜ
S rS-P
o=s=o ^ 314 ^ 570,629 59 571
vZ
HjN ΟΜ» ^ j? ch, *· T CH, 315 J—° 633,7291 35 634 ; * °^ch, 113772 209 ^m· Rakenne Μο°1'' HPLC ΜΖ+Η nro___massa___
XX
_T_ CH, 316 OH, j5—° 583,7122 51 584 H,C^CH,
. JyC
T_ CH, 317 O—S—O 611,7227 51 612
a,V
:: ll M
: T ch, ; 318 o=s=0 571,6574 75 572 ! . : °-ch, k » * • k k
nro™ Rakenne | Mooli- |hpLc|mz+H
nro___massa___ 113772 210 CH, O ru
„ V
ii i ,n ΛΑν^ T CH, o=s=o 319 \ 603,7026 64 604 6 P X ,CH· ϊ fr> (Tv\ 320 T CH, 567,6692 74 568 os CH, j ς, v ~"Γ .. T CH3 - Pl——·~Α 321 597,652 88 598
R
ϊ;·1: '~A> %Η· * · 211 1 13772
Esim· Rakenne Mooli- jjpjx; mZ+H
ΠΓΟ___IT13SS3
CH3 0 rH
(j^ 322 o=s=o CHj 627,7221 80 628
η,ο rrN
T °"T^c T
^ ° 323 o=j=o ^ 647,7562 47 648
rr-X
Kj) '•CH,
·' CH, ° rH
; X Λ-Χ .: (YVN\ ’ T CH, 324 0=S=0 555,658 43 556
. ; I
. ·. CH, CH,
> I
ί;?*01· Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro _ massa___ 113772 212 ^ CH, o=s=o 013 325 j 654,7916 54 655
,„xV
►VT
ζ, Af? (Y^ 326 0=1=0 CHl 624,7214 71 625 O 0^ 9^ 9 ch, f Lo JyJ, I CH, ,: o=s=o 327 / 689,8375 42 690 J Vv?
h,.IM
> Γ H
1 »
Esim· Rakenne Mooli- HPLC MZ+H
nro___massa___ 213 1 13772 CH, O ru
^ »V
Il I yN
328 o=s=o CHj 583,7122 40 584
H-C I
ca ο /-μ,
Sxv: _T_ CH, 329 0—S—0 555,658 49 556 χγ
CL
CHj •__ CH, 0 ru Chiral
; S iM
::: (VW' : : 330 \ 525,6315 83 526 I CH, o=s=o
:4 OJ-OH
113772 214
Rakenne 1 BFLC
nro __ massa o Γμ Chiral ? ϊΛΛ (Y*\ 331 \ 525,6315 71 526 0=S=0 ^ C lJL/oh
9¾ o rH
ΛλΜ" ίΥν\ 332 I CHj 555,658 91 556
OH
: 9H3 0 ΓΗ :! 1 XM" (Y**^ ,*· 333 I CH 477,5869 76 478 o=s=o 3
;. N
: HO I
j ·’: h3c 215
Esim- Rakenne Mooli- HPLC mz+h nro___massa___ 113772 CH, 0
»V
M'"! 334 U 478,5745 62 479 I CH, o=s=o
-N
H2N OH
CH, O rH
«A/*
Il I ,N
(Υν\ T CH, 335 0=S=0 490,6292 42 491
N
7 | g Ml 1 » ‘ · 216 1 13772
Esimerkki 336 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-pro- pyyli-3H-imidatsoli[5,1-f|[1,2,4]triatsin-4-onivetykloriditrihydraatti 5 O rw h3c-o 3
I I I N
10 O=s=0 CH3 n _
+ J Cl X 3 H O
J H
15 H3C
Esimerkin 19 vapaa emäs uudelleenkiteytetään orgaanisen liuottimen ja laimennetun vesipitoisen suolahapon seoksesta, niin että saadaan ve-ty klorid itri hyd raatti.
20 Sp. 218 °C
Vesipitoisuus: 9,4 % (K. Fischer) ' Kloridipitoisuus: 6,1 %
Esimerkki 337 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1 -sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-pro-25 pyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onidivetykloridi < # i :i f"*
h3c o ην'^^Α I | I ,N
: t . φ^· 1 *: 0=S=O CH3 1:: Λ
: : l J x 2 HCI
N
” 35 I
H3C^ 217 1 13772 0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)-fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onia suspendoi-daan 8 ml:aan eetteriä ja lisätään niin paljon dikloorimetaania, että muodostuu homogeeninen liuos. Lisätään 2,4 ml HCI:n 1 M liuosta eetterissä, sekoitetaan 5 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja erotetaan imusuodatuksella. Saadaan 372 mg (99 %) 2-[2-etoksi-5-(4-etyylipiperatsiini-1-sulfonyyli)fenyyli]-5-metyyli-7-propyyli-3H-imidatso[5,1-f][1,2,4]triatsin-4-onidivetykloridia.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.96. t, 3H; 1,22, t, 3H; 1,36, t, 3H; 1,82, sex., 2H; 2,61, s, 3H; 2,88, m, 2H; 3,08, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,70, m, 2H; 10 4,25, quart., 2H; 7,48, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,42, s, 1H; 12,45, s, 1H.
= · » • »
Claims (11)
1 N.'-Wu /-v -vj . LJ , -O : h,c ,25 3 / -Ν^Λ-β'· tai ; · 30 ; jolloin R16 tarkoittaa vetyä, fenyyliä, bentsyyliä, morfolinyyliä, pyrrolidinyyliä, piperidinyyliä, piperatsinyyliä tai N-metyylipiperatsinyyliä, tai se tarkoittaa haa-:rautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka ’ ·; ·* on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, ; 35 R9 tarkoittaa metyyliä, .;: R10 ja R11 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, 235 1 13772 ja/tai edellä R3:n/R4:n kohdalla esitetty alkyyliketju on mahdollisesti substituoitu syklopropyylillä, syklopentyylillä, sykloheksyylillä, sykloheptyylillä, morfolinyy-lillä, furyylillä, tetrahydrofuranyylillä tai ryhmillä, joilla on kaava o""^o / \
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset 2-fenyylisubstituoidut imidatsot-riatsinonit, joilla on yleinen kaava (I), jossa R1 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 3 20 hiiliatomia, R2 on haarautumaton alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ·. R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautu- ·. matonta tai haarautunutta alkenyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, tai 25 ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliketjua, jossa on enin- » · tään 8 hiiliatomia ja jossa on välissä mahdollisesti happiatomi ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryh-.· mästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, karboksyyli, bentsyylioksikar- bonyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyli, jossa on enintään 5 :* 30 hiiliatomia, ja/tai ryhmät, joilla on kaavat -S03H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR^R8', : -S(0)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11), » .PO". (^1 113772 226 ^ ja/tai oQ 4 5 jolloin a ja b ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 0 tai 1, A tarkoittaa ryhmää CO tai S02, R7, R7', R8 ja R8' ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai ne tarkoittavat syklopropyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, 10 fenyyliä, piperidinyyliä ja pyridyyliä, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, nitro, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, karboksyyli, fluori, kloori, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikar-bonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -(S02)c-NR12R13 15 mukainen ryhmä, jossa c tarkoittaa lukua 0 tai 1, R12 ja R13 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R7, R7', R8 ja R8’ tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa 20 on enintään 3 hiiliatomia, tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 7 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, • *# fenyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on 25 kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -(CO)d-NR14R15 mukainen ryhmä, jossa R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haa- * ;* rautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja d tarkoittaa lukua 0 tai 1, tai f 30 R7 ja R8 ja/tai R7' ja R8' muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyr-' rolidinyyli-, morfolinyyli-, piperidinyyli- tai triatsolyylirenkaan tai ryhmiä, joilla on kaavat CK, : > N—‘ .... „C ^ -n VN· -.ΓΛ 35 vJ . I—I . w , ; * HjC 113772 227 ^n—R16 tai __i^i6 jolloin R16 tarkoittaa vetyä, fenyyliä, bentsyyliä, morfolinyyliä, pyrrolidinyyliä, 5 piperidinyyliä, piperatsinyyliä tai N-metyylipiperatsinyyliä, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, R9 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia,
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset 2-fenyylisubstituoidut imidatsotri-atsinonit, joilla on yleinen kaava (I), jossa
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset 2-fenyylisubstituoidut imidatsotri- atsinonit, joilla on yleinen kaava (I), jossa R1 on metyyli tai etyyli, R2 on etyyli tai propyyli, R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat haarautumatonta tai 20 haarautunutta alkyyliketjua, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmäs-tä, jonka muodostavat hydroksi ja metoksi, tai ·. R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperidinyyli-, morfolinyyli-, tiomorfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava \ 25 —i/ \i—R37 jolloin R37 tarkoittaa vetyä, formyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä tai , * 30 alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, tai se tarkoittaa : haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, karboksyyli, haarautumaton ’ tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hii- 35 liatomia, ja kaavojen -(D)fNR38R39 tai -P(0)(0R42)(0R43) mukaiset ryhmät, jol- i loin f tarkoittaa lukua 0 tai 1, D tarkoittaa kaavan -CO mukaista ryhmää, R38 ja 113772 241 R39 ovat samat tai erilaiset ja ne tarkoittavat vetyä tai metyyliä, R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, tai R37 tarkoittaa syklopentyyliä, ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet 5 heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja ryhmät, joilla on kaavat -P(0)(0R46)(0R47) tai -(CO^NR^R50, jolloin R46 ja R47 ovat samat tai 10 erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, j tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja R49 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai metyyliä, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti 15 substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, karboksyyli ja kaavan P(0)0R53R54 mukainen ryhmä, jolloin R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu N-sitoutuneella piperi-20 dinyylillä tai pyrrolidinyylillä, R5 on vety, ja ‘: R6 on etoksi tai propoksi, : ja niiden suolat, hydraatit, N-oksidit ja isomeeriset muodot. »
5 R46 och R47 har den ovan angivna betydelsen av R10 och R11 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, R48 betecknar hydroxi eller metoxi, j är ett tai 0 eller 1, och R49 och R50 är lika eller olika och har den ovan angivna betydelsen av R14 och 10 R15, och/eller de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade heterocyklerna eventuellt är substituerade med rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, som eventuellt är substituerad en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, fluor, klor, karboxyl, 15 cyklopropyl, cykloheptyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 3 kolatomer eller med en rest med formel -SO3H, -NR51R52 eller P^OR^OR54, varvid R51 och R52 är lika eller olika och betecknar väte, fenyl, karboxyl, bensyl eller rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bada fallen upp till 3 kolatomer, *,.* 20 R53 och R54 är lika eller olika och har den ovan angivna betydelsen av R10 och t': R11, och/eller alkyl eventuellt är substituerad med fenyl, som i sin tur kan vara sub-stituerad en till tvä ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av fluor, klor, hydroxi, metoxi eller med en grupp med formel -NR51 R52, varvid 25 R51 och R52 har ovan angiven betydelse av R51 och R52 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, och/eller de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade heterocyklerna, eventuellt är substituerade med fenyl, pyridyl, piperidinyl, pyr-rolidinyl eller tetrazolyl, eventuellt även kopplade over en N-funktion, varvid ·*·'; 30 ringsystemen i sin tur kan vara substituerade med hydroxi eller med rakkedjig . · · . eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bada fallen upp till 3 kolatomer, eller '·'· R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar rester med formler- na 113772 269 8 ΎΊΤ'’~ (') N . o-N IJ H,C · M xr eller f j Νγ-/ h3c ch3 R5 och R6 är lika eller olika betecknar väte, hydroxi eller rakkedjig eller förgre-nad alkoxi med upp tili 3 kolatomer, 5 och salterna, hydraterna, N-oxiderna och de isomera formerna av dessa. 4. 2-fenyl-substituerade imidazotriazinoner med den allmänna for-meln (I), enligt krav 1, där R1 betecknar metyl eller etyl,
5 R9 betecknar metyl, R10 och R11 är lika eller olika och betecknar väte, metyl eller etyl, och/eller den under R3/R4 angivna alkylkedjan eventuellt är substituerad med cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, morfolinyl, furyl, tetrahydrofu-ranyl eller med rester med formlerna 10 o'^o / V ^_( eller —_^n-r17 varvid R17 betecknar väte, hydroxi, formyl, acetyl eller alkoxi med upp till 3 *. kolatomer, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolato mer, som eventuellt är substituerad en till tvä ganger, lika eller olika radikaler 15 ur en grupp som utgörs av hydroxi, eller med rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 3 kolatomer, och varvid fenyl och de heterocykliska grupperna eventuellt är substituerade » en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av fluor, klor, -SO3H, rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bada fallen upp till 3 20 kolatomer, hydroxi, och/eller med en rest med formel -SC^NR^R19, varvid R18 och R19 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, och/eller R3 eller R4 betecknar en grupp med formel -NR20R21, varvid R20 och ,: 25 R21 har den ovan angivna betydelsen av R18 och R19 och är samma som dessa t • · eller skiljer sig därifrän, 265 1 13772 och/eller R3 eller R4 betecknar adamantyl eller resterna med formlerna: Λ -f] <3" ^o"x6hs N—so. · '—so2 ch3 6 5 ’ 2 2 el|er Qt eller betecknar cylkopentyl, cylkohexyl, cykloheptyl, fenyl, morfolinyl, oxazolyl, 5 tiazolyl, kinolyl, isoxazolyl, pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl eller rester med formlerna _nQn_r* — —XN-R22 JC7 \_/ eller ^ ψ R22 varvid R22 har ovan angiven betydelse av R16 och är samma som denna eller ‘; skiljer sig därifrän eller betecknar formyl eller acetyl, 10 och varvid cykloalkyl, fenyl och/eller de heterocykliska grupperna eventuellt är ,: substituerade en till tva ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs . -. av fluor, klor, triazolyl, karboxyl, rakkedjig eller förgrenad acyl eller alkoxikar- • t bonyl med i bäda fallen upp till 4 kolatomer, nitro och/eller med grupper med formlerna -S03H, -OR23, (S02)eNR24R25, -P(0)(0R26)(0R27), där e är ett tai 0 15 eller 1, R23 betecknar en rest med formel 17Y 0 ^0 * · ' * cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl eller cyklohexyl, väte eller rakkedjig eller 20 förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, som eventuellt är substituerad med 113772 266 cyklopropyl, cyklohexyl, bensyloxi, tetrahydropyranyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 3 kolatomer, bensyloxikar-bonyl eller med fenyl, som i sin tur kan vara substituerad en till tvä ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av metoxi, hydroxi, fluor eller klor, 5 och/eller alkyl eventuellt är substituerad med rester med formlerna -CO-NR28R29 eller -CO-R30, varvid R28 och R29 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer eller R28 och R29 tillsammans med kväveatomen bildar en morfolinyl-, pyrrolidinyl- eller pipe-ridinylring och R30 betecknar fenyl eller adamantyl,
5 R7, R7, R8 och R8 är lika eller olika och betecknar väte eller betecknar cyklo- pentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, fenyl, piperidinyl och pyridyl, varvid de ovan angivna ringsystemen eventuellt är substituerade en tili tvä ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utförs av hydroxi, nitro, karboxyl, fluor, klor, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp tili 3 10 kolatomer, eller med en grupp med formel -(S02)c-NR12R13, varvid c är ett tai 0 eller 1, R12 och R13 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller ;, ·' förgrenad alkyl med upp tili 3 kolatomer, eller ‘: R7, R7, R8 och R8 betecknar metoxi eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med » • 15 upp tili 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad en eller tvä ganger lika eller olika radikaler ur en grupp som utförs av hydroxi, fluor, klor, fenyl, rakkedjig el-ler förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp tili 3 kolatomer eller med en grupp med formel -(CO)d-NR14R15, varvid R14 och R15 är lika eller olika och betecknar väte, metyl eller etyl, och d är ett tai 0 eller 1, · 20 eller ' * R7 och R8 och/eller R7 och R8' tillsammans med kväveatomen bildar en morfo- : linyl-, piperidinyl- eller triazolylring eller rester med formlerna > » » I 2 .* · 3 t · 264 113772 ιΗ> \νΛ-ν /—v , [_JN ~\J/ h3c -0-R“ e"er -nOn'R'‘ varvid R16 betecknar väte, fenyl, bensyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pi-perazinyl eller N-metylpiperazinyl, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi,
5 R38 och R39 är lika eller olika och har den ovan angivna betydelsen av R7 och R8, R40 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 4 kolatomer, R41 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 4 kolatomer, R42 och R43 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad 10 alkyl med upp tili 3 kolatomer, eller R37 betecknar en rest med formel -(CO)j-E, varvid i är ett tai 0 eller 1, E betecknar cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bensyl, fenyl, pyridyl, pyrimi-15 dyl eller furyl, varvid de ovan angivna ringsystemen eventuellt är substituerade en till tvä ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av nitro, fluor, klor, -SO3H, rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp tili 4 kolatomer, hydroxi, trifluormetyl, trifluormetoxi eller med en rest med formel -S02-NR44R45, varvid R44 och R45 har den ovan angivna betydelsen av R18 och R19 och är samma 20 som dessa eller skiljer sig därifrän, eller E betecknar rester med formlerna / \ —N N-CH- \_/ . ·: „ ^ eller —n o \_y > · och de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade hete- 25 rocykliska grupperna eventuellt är substituerade en till tre ganger, lika eller oli- :v< ka, eventuellt även geminalt, radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, formyl, karboxyl, rakkedjig eller förgrenad acyl eller alkoxikarbonyl med i bäda ‘ ’: ·’ fallen upp tili 5 kolatomer, med nitro och grupper med formlerna * 1 · 113772 261 O— -PtOXOR^XOR47), <\Q_ , =NR48 eller -(CO)jNR49R50, varvid R46 och R47 har ovan angiven betydelse av R10 och R11 och är samma som dessa eller skiljer sig därifran, R48 betecknar hydroxi eller rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp tili 3 kol-5 atomer, j är ett tai 0 eller 1, och R49 och R50 är lika eller olika och har den ovan angivna betydelsen av R14 och R15, och/eller de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade 10 heterocykliska grupperna eventuellt är substituerade med rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 5 kolatomer, som eventuellt är substituerad en tili fle-ra ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, fluor, klor, karboxyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp tili 4 kolatomer eller 15 med en rest med formel -SO3H, -NR51R52 eller -PiOjOR^OR54, varvid R51 och R52 är lika eller olika och betecknar väte, fenyl, karboxyl, bensyl eller rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bäda fallen upp tili 4 kolatomer, R53 och R54 är lika eller olika och har ovan angiven betydelse av R10 och R11, och/eller varvid alkyl eventuellt är substituerad med fenyl, som in sin tur kan 20 vara substituerad en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av fluor, klor, hydroxi, rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp tili 4 kolatomer eller med en grupp med formel NR51 R52', varvid R51 och R52' har ovan angiven betydelse av R51 och R52 och är samma som dessa eller skiljer sig därifran, : ’·’ 25 och/eller de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade heterocykliska grupperna eventuellt är substituerade med fenyl, pyridyl, piperi-dinyl, pyrrolidinyl eller tetrazolyl, eventuellt även kopplade över en N-funktion, ; varvid ringsystemen i sin tur kan vara substituerade med hydroxi eller med rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bäda fallen upp tili 5 kolatomer, ; 30 eller ‘ * R3 och R4 bildar tillsammans med kväveatomen rester med formler- ; na: ! ‘ I 262 113772 vSi^"· / \ H,c °—N _ o 0 eller Γ J h3c ch3 R5 och R6 är lika eller olika och betecknar väte, hydroxi eller rakked-jig eller förgrenad alkoxi med upp till 4 kolatomer, 5 och salterna, hydraterna, N-oxiderna och de isomera formerna av dessa. 3. 2-fenyl-substituerade imidazotriazioner med den allmänna for-meln (I) enligt krav 1, där R1 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolato- io mer, R2 betecknar rakkedjig alkyl med upp till 3 kolatomer, R3 och R4 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller • · förgrenad alkenyl eller alkoxi med i bada fallen upp till 4 kolatomer, eller betecknar en rakkedjig eller förgrenad alkylkedja med upp till 6 kolatomer, som 15 eventuellt är avbruten av en syreatom och som eventuellt är substituerad en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, fluor, , ,: klor, karboxyl, rakkedjig eller grenad alkoxikarbonyl med upp till 4 kolatomer ; och/eller med rester med formlerna -SO3H, -(A)a-NRTR8, -O-CO-NR7R8', -S(0)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11), < · * · • · » I I * ' · » > · ( ( > • » » t I I • * · S s · ) 1 ( > I » · 263 1 13 7 7 2 y.o'. ^ Γ-l O och/eller cr'o o />—1 2 3 varvid a och b är lika eller olika och betecknar et tai 0 eller 1, A betecknar en rest CO eller SO2,
5. Patenttivaatimusten 1 -4 mukaiset 2-fenyylisubstituoidut imidat-: 25 sotriatsinonit, joilla on seuraavat rakenteet: 113772 242 Rakenne H,C-0 HN Vi’ 1Λ M S I2 /N X HCI TT c2h5 y CH3 H3C' "O ΗΝ'^γίΑ C> N s T CH, so2 /N f ^ + 2x HCI >T C2H£ ΐ /LA /N-^7n ;! (XN \ T CH, : so2 : i ϋ ;* N CH. * ^ 113772 243 Rakenne if CH3 h3c-0 CH, SO, I 2 ΰ N ό il CH, SO, i 2 ύ N ! 1. (CH2)2-OH :: ZZ 1/ | | I .N |j^ Ύ N ': I ch3 Is ö N c2h5 » 1 — — — — » I · » S : » ! » Rakenne 244 1 13772 ~T I ΙΛ h3c"^o ην^Ν^λ II I yN ΑΛν·^ T ch3 so, I 2 0 N ch3 U CH;J h3c '"o II ,n (Yv"\ T ch3 so, I 2 0 y CHs h3c 'o m^y^\ I I I /N : jY'.^ : T CH, : ?°= - φ OH Rakenne 245 113772 H^o HN V" (Y^ I CH, ?°> Λ CH, CH,
5 R49 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R14:n ja R15:n edellä esitetty mer kitys, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti 10 substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, karboksyyli, syklopropyyli, sykloheptyy-li, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja kaavan -S03H, -NR51R52 tai P^jOR^R54 mukainen ryhmä, jolloin
15 R51 ja R52 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, fenyyliä, karboksyyliä, bentsyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys, 20 ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, joka voi puolestaan olla substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, metoksi ja kaavan -NR51'R52' mukai-nen ryhmä, jolloin ·. R51':llä ja R52':lla on R51:n ja R52:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden : 25 kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet : heterosyklit on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, pyridyylillä, piperidinyylillä, pyrrolidinyylillä tai tetratsolyylillä, mahdollisesti myös sitoutuneena N-funktio-naalisuuden kautta, jolloin rengassysteemit puolestaan voivat olla substituoi-30 tuja hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä tai alkok-silla, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, tai , ·. R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa ryhmiä, joilla on kaavat t ! · * * I 113772 240 Ο V(CHA-CH, , V H . T— h L J 5 '0 “ O 10 h3c ch3 R5 ja R6 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, hydroksia tai haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja niiden suolat, hydraatit, N-oksidit ja isomeeriset muodot.
5 J—J tai jolloin R17 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, asetyyliä tai alkoksia, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta al-kyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yh-10 dellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi ja haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja jolloin fenyyli ja heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, 15 -SOgH, haarautumaton tai haarautunut alkyyli tai alkoksi, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, hydroksi ja/tai kaavan -S02NR18R19 mukainen ryhmä, jossa R18 ja R19 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja/tai
20 R3 tai R4 on ryhmä, jolla on kaava -NR20R21, jossa R20:llä ja R21:llä on edellä esitetty R18:n ja R19:n merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai i R3 tai R4 tarkoittaa adamantyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat OH, CeHs ' ^-55°2 ' ^-55°2 :· 30 ' ; o •V ta· l_] ' tai syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, fenyyliä, morfolinyyliä, oksat- 35 solyyliä, tiatsolyyliä, kinolyyliä, isoksatsolyyliä, pyridyyliä, tetrahydrofuranyyliä, ....: tetrahydropyranyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat 113772 236 —nQn-r22 —t/ ^ O'""" tai I 22 R22 jolloin Railia on R16:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlai-10 nen tai erilainen, tai se tarkoittaa formyyliä tai asetyyliä, ja jolloin sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, triatsolyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, nitro ja/tai kaa-15 vojen -S03H, -OR23, (S02)eNR24R25 tai -P(0)(0R26)(0R27) mukaiset ryhmät, jolloin e tarkoittaa lukua 0 tai 1, R23 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 20 tai se tarkoittaa syklopropyyliä, syklopentyyliä, syklobutyyliä tai sykloheksyyliä, se tarkoittaa vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu syklopropyylillä, sykloheksyylillä, bentsyylioksilla, tetrahydropyranyylillä, haarautumattomalla tai \ 25 haarautuneella alkoksilla tai alkoksikarbonyylillä, jossa on kulloinkin enintään 3 > · hiiliatomia, bentsyylioksikarbonyylillä tai fenyylillä, joka puolestaan voi olla • : substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat metoksi, hydroksi, fluori ja kloori, ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu kaavojen -CO-NR28R29 tai -CO-R30 ' * 30 mukaisilla ryhmillä, jolloin R28 ja R29 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä "tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R28 ja R29 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, pyrroli-;' dinyyli- tai piperidinyylirenkaan, ja R30 tarkoittaa fenyyliä tai adamantyyliä, R24:llä ja R25:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat : ’: 35 näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, 113772 237 R26:lla ja R27:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haa-rautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja 5 joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, karboksyylillä, pyridyylillä, pyri-midyylillä, pyrrolidinyylillä, piperidinyylillä, tetrahydrofuranyylillä, triatsolyylillä tai kaavan -S02-R31, P(0)(0R32)(0R33) tai -NR^R35 mukaisilla ryhmillä, jolloin R31 tarkoittaa metyyliä, R32:lla ja R33:lla on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden 10 kanssa samanlaiset tai erilaiset, R34 ja R35 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai nietoksilla, tai R34 ja R35 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, triatsolyyli-15 tai tiomorfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava —o jolloin R36 tarkoittaa vetyä, hydroksia, haarautumatonta tai haarautunutta al-20 koksikarbonyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, tai ·, R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, . 25 tiomorfolinyyli-, pyrrolidinyyli-, piperidinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava : : -"O-R* jolloin :· 30 R37 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta : *: asyyliä, alkoksia tai alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliato- mia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ;·’ samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, haa- : V: 35 rautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin ·;| enintään 3 hiiliatomia, ja kaavan -(D)fNR38R39, -C0-(CH2)g-0-C0-R4°, 113772 238 -CO-(CH2)h-OR41 tai -P(0)(0R42)(0R43) mukaiset ryhmät, jolloin g ja h ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 1 tai 2, ja f tarkoittaa lukua 0 tai 1, D tarkoittaa kaavan -CO tai -S02 mukaista ryhmää, R38 ja R39 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R7:n ja R8:n edellä esitetty merkitys, R40 tarkoittaa haarau-5 tumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, R41 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, tai
5 R5 ja R6 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, hydroksia tai haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja niiden suolat, N-oksidit, hydraatit ja isomeeriset muodot.
5 R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai R37 tarkoittaa kaavan -(CO)rE mukaista ryhmää, jossa i tarkoittaa lukua 0 tai 1, 10. tarkoittaa sykiopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, bentsyyliä, fenyyiiä, pyridyyliä, pyrimidyyliä tai furyyliä, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, fluori, kloori, -S03H, haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 4 hiiliatomia, hydroksi, trifluorimetyyli, 15 trifluorimetoksi ja kaavan -S02-NR44R45 mukainen ryhmä, jossa Reillä ja R45:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, tai E tarkoittaa ryhmiä, joilla on kaava 20 /”\ —_^N—CH3 * /“\ 25 tai _o * ·' ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilai- * 30 sella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muo- dostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli ‘t tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 5 hiiliatomia, nitro ja ryhmät, o— < joilla on kaavat -P(0)(0R46)(0R47), x0_l , =NR48 tai -(CO)jNR49R50, jolloin 35 R46:lla ja R47:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden : kanssa samanlaiset tai erilaiset, 113772 232 R48 tarkoittaa hydroksia tai haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 3 hiiliatomia, j tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja R49 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R14:n ja R15:n edellä esitetty mer-5 kitys, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muo-10 dostavat hydroksi, fluori, kloori, karboksyyli, syklopropyyli, syklopentyyli, syklo-heksyyli, sykloheptyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikar-bonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -S03H, -NR51R52 tai P(0)0R53R54 mukainen ryhmä, jolloin R51 ja R52 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, fenyyliä, karboksyyliä, bentsyyliä tai haarautumatonta tai 15 haarautunutta aikyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys, ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, joka voi puolestaan olla substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jon-20 ka muodostavat fluori, kloori, hydroksi, haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -NR51R52' mukainen ryhmä, jolloin *. R51':llä ja R52':lla on R51:n ja R52:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet 25 heterosyklit on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, pyridyylillä, piperidinyylillä, pyrrolidinyylillä tai tetratsolyylillä, mahdollisesti myös sitoutuneena N-funktio-naalisuuden kautta, jolloin rengassysteemit puolestaan voivat olla substi-tuoituja hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä tai al-koksilla, jossa on kulloinkin enintään 5 hiiliatomia, :* 30 tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa ryhmiä, joilla on kaavat . . > 35 ,"-7 I—ίΐ f j H=c · ^cr 113772 233 fai O Nr-/ H3C ch3
5 R3 tai R4 tarkoittaa adamantyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat O C,H, N_en . \_on CH3 6 5 - ÖU2 —S02 10 . & 15 tai syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, fenyyliä, morfolinyyliä, oksat-solyyliä, tiatsolyyliä, kinolyyliä, isoksatsolyyliä, pyridyyliä, tetrahydrofuranyyliä, tetrahydropyranyyliä tai ryhmiä, joilla on kaavat 20 —f/^N-R22 — t/ ^ • · * · 25 "0·*“ tai ·: R22 > jolloin R22:lla on R16:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlai- • : nen tai erilainen, tai se tarkoittaa karboksyyliä, formyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta ;* 30 asyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ;' ja jolloin sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yh- . della - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat : fluori, kloori, triatsolyyli, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, karboksyyli, haarautu- • ’ maton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 5 [: 35 hiiliatomia, nitro ja/tai kaavojen -S03H, -OR23, (S02)eNR24R25 tai -PiOXOR^XOR27) • mukaiset ryhmät, 229 113772 jolloin e tarkoittaa lukua 0 tai 1, R23 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 5 ζΧ tai se tarkoittaa syklopropyyliä, syklopentyyliä, syklobutyyliä, sykloheksyyliä tai sykloheptyyliä, vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hii-10 liatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu syklopropyylillä, syklopentyylillä, sykloheksyylillä, bentsyylioksilla, tetrahydropyranyylillä, tetrahydrofuranyylillä, haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla tai alkoksikarbonyylillä, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, bentsyylioksikarbonyylillä tai fenyylillä, joka puolestaan voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella 15 radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat haarautumaton tai haarautunut al-koksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia, hydroksi, fluori ja kloori, ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu kaavojen -CO-NR28R29 tai -CO-R30 mukaisilla ryhmillä, jolloin R28 ja R29 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai 20 haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, tai R28 ja R29 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, pyrrolidinyy-; li- tai piperidinyylirenkaan, : ja R30 tarkoittaa fenyyliä tai adamantyyliä, I ·
25 R24:llä ja R25:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, * · R26:lla ja R27:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat : * näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai sykloalkyyli, fenyyli ja/tai heterosyklit on mahdollisesti substituoitu haa-11· 30 rautumattomalla tai haarautuneella alkyylillä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, karboksyylillä, pyridyylillä, pyri-midyylillä, pyrrolidinyylillä, piperidinyylillä, tetrahydrofuranyylillä, triatsolyylillä tai kaavan -S02-R31, P(0)(0R32)(0R33) tai -NR34R35 mukaisilla ryhmillä, jolloin R31:llä on R9:n edellä esitetty merkitys ja se on tämän kanssa samanlainen tai 35 erilainen, S f 113772 230 R32:lla ja R33:lla on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R34 ja R35 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti 5 substituoitu hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai R34 ja R35 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, triatsolyyli-tai tiomorfolinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava 10 _NvZ/N_R3€ jolloin R36 tarkoittaa vetyä, hydroksia, haarautumatonta tai haarautunutta al-koksikarbonyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti 15 substituoitu hydroksilla, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, tiomorfolinyyli-, pyrrolidinyyli-, piperidinyylirenkaan tai ryhmän, jolla on kaava —l/ ^N-R37 20 jolloin R37 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, trifluorimetyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä, alkoksia tai alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, 25 tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai eri-laisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, trifluorimetyyli, kar-’ boksyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ja kaavan -(DjfNR^R39, -C0-(CH2)g-0-C0-R4°, 30 -CO-(CH2)h-OR41 tai -P(0)(0R42)(0R43) mukaiset ryhmät, : jolloin g ja h ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 1,2 tai 3, ja ; ’ f tarkoittaa lukua 0 tai 1, ·* D tarkoittaa kaavan -CO tai -S02 mukaista ryhmää, [i 35 R38 ja R39 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R7:n ja R8:n edellä esitetty merki- • tys, 113772 231 R40 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, R41 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia,
5 R41 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, R42 ja R43 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R37 tarkoittaa kaavan -(CO)rE mukaista ryhmää, jossa 10 i tarkoittaa lukua 0 tai 1, E tarkoittaa sykloalkyyliä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, tai bentsyyliä, aryyliä, jossa on 6-10 hiiliatomia, tai 5 - 6-jäsenistä aromaattista heterosykliä, jossa on enintään 4 heteroatomia ryhmästä S, N ja/tai O, jolloin edellä esitetyt rengas-systeemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai eri-15 laisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, halogeeni, -S03H, haarautumaan tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 6 hiiliatomia, hydroksi, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi ja kaavan -S02-NR44R45 mukainen ryhmä, jossa Reillä ja R45:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, tai 20 E tarkoittaa ryhmiä, joilla on kaavat V-Λ /—\ v<0. . -NwN-CH· t '! 25 : * * ______ tai —n o : W ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetty yhdessä typpiatomin kanssa muodostunut he-;* 30 terosykli on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilai- : : sella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muo dostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, nitro ja ryhmät, • : o— : 35 joilla on kaavat -P(0)(0R46)(0R47), ( , =NR48 tai -(COjjNR^R50, jolloin 224 1 13772 R46:lla ja R47:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R48 tarkoittaa hydroksia tai haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 4 hiiliatomia, 5. tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja R49 ja R50 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R14:n ja R15:n edellä esitetty merkitys, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetty yhdessä typpiatomin kanssa muodostunut heterosykli on mahdollisesti substituoitu haarautumattomalia tai haarautuneelle la alkyylillä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, halogeeni, karboksyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylioksi, jossa on kulloinkin 3 - 8 hiiliatomia, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai al-koksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, ja kaavan -S03H, 15 -NR51R52 tai PpjOR^R54 mukainen ryhmä, jolloin R51 ja R52 ovat samat tai eri laiset ja tarkoittavat vetyä, fenyyliä, karboksyyliä, bentsyyliä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, R53 ja R54 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys, 20 ja/tai alkyyli on mahdollisesti substituoitu aryylillä, jossa on 6 -10 hiiliatomia ja joka voi puolestaan olla substituoitu yhdellä tai useammalla samalla tai erilai-sella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, hydroksi, haarautu-maton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 6 hiiliatomia, ja kaavan -NR51'R52' mukainen ryhmä, jossa R51':llä ja R52':lla on R51:n ja R52:n edellä esi-25 tetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai R3:n ja R4:n kohdalla esitetty yhdessä typpiatomin kanssa muodostunut heterosykli on mahdollisesti substituoitu aryylillä, jossa on 6 -10 hiiliatomia, tai » · ’ ·' 5 - 7-jäsenisellä tyydyttyneellä, osittain tyydyttymättömällä tai tyydyttymättö- mällä heterosyklillä, jossa on enintään 3 heteroatomia ryhmästä S, N ja/tai O, . 30 mahdollisesti myös sitoutuneena N-funktionaalisuuden kautta, jolloin rengas- systeemit puolestaan voivat olla substituoituja hydroksilla tai haarautumatto-maila tai haarautuneella alkyylillä tai alkoksilla, jossa on kulloinkin enintään 6 ,··. hiiliatomia, tai v 35 R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa ryhmiä, joilla on » ; ‘: kaavat 113772 225 O \ -* y o O H,C CH3 R5 ja R6 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, haarautuma-tonta tai haarautunutta alkyyiiä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, hydroksia tai 15 haarautumatonta tai haarautunutta alkoksia, jossa on enintään 6 hiiliatomia, ja niiden suolat, hydraatit, N-oksidit ja isomeeriset muodot.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yleistä kaavaa (I) vastaavat 2-fenyylisubstituoidut imidatsotriatsinonit sairauksien hoitoa varten.
7. Förfarande för framställning av 2-fenyl-substituerade imidazotriazinoner enligt krav 1, kännetecknat avatt tili en början föreningar med 5 den allmänna formeln (II) o r1 o Rä^H'^T^0L m O där R1 och R2 har ovan angiven betydelse och 10 L betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 4 kolatomer, överföres med föreningar med den allmänna formeln (III) Nl·^ λΛ V xHCl P> Rs där
15 R5 och R6 har ovan angiven betydelse, V enligt en tvästegsreaktion i systemen etanol och fosforoxitriklorid/dikloretan tili ,' föreningar med den allmänna formeln (IV) • O I I ,N , ;· rhJ-J R <IV) : . : R‘ : 20 där .* R1, R2, R5 och R6 har ovan angiven betydelse, varefter i ett ytterligare steg omsättes med klorsulfonsyra tili föreningar med >: den allmänna formeln (V) 113772 276 O pi „.-v SOjCI där R1, R2, R5 och R6 har ovan angiven betydelse, och slutligen omsättas med aminer med den allmänna formeln (VI) 5 HN3R4 (VI) där R3 och R4 har ovan angiven betydelse, 10. inerta lösningsmedel.
7. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten 2-fenyylisubstituoi-tujen imidatsotriatsinonien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aluksi yh- 5 disteet, joilla on yleinen kaava (II) o r1 o o 10 jossa R1:llä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys ja L on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, muutetaan yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava (III) 15 nh2 rs NH Λγ^ΝΗ V XHCI (III)
20 R5 jossa R5:lla ja R6:lla on edellä esitetty merkitys, kaksivaiheisessa reaktiossa systeemeissä etanoli ja fosforioksitrikloridi / dikloorietaani yhdisteiksi, joilla on yleinen kaava (IV) I 25 o Ri . : HN V I I .N 0 R <IV)
30 R6 ." . jossa R1:llä, R2:lla, R5:lla ja R6:lla on edellä esitetty merkitys, : ‘ jatkovaiheessa saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa yhdisteiksi, :...: joilla on yleinen kaava (V) 1 1. t I · i · 113772 247 ° R1 - S02C! jossa R1:llä, R2:lla, R5:lla ja R6:lla on edellä esitetty merkitys, 10 ja seuraavaksi amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava (VI) HN3R4 (VI) jossa
15 R3:lla ja R4:lla on edellä esitetty merkitys, inerteissä liuottimissa.
8. Läkemedel, innehallande minst en 2-fenyl-substituerad imidazo-triazinon enligt krav 1 samt farmakologiskt godtagbart formuleringshjälpmedel.
8. Lääkeaine, joka sisältää ainakin yhtä patenttivaatimuksen 1 mukaista 2-fenyylisubstituoitua imidatsotriatsinonia sekä farmakologisesti hyväksyttävää formulointiainetta.
9. Läkemedel enligt krav 8 tili behandling av kardiovaskulära, cereb-rovaskulära sjukdomar och/eller sjukdomar i urogenitalomrädet. 15 10. Läkemedel enligt krav 9 tili behandling av erektil dysfunktion.
9 CH;> H3C^0 ΗΝ'^Νϊ^Λ CH, SO. ! 2 Ö N (CH,)2-OH • ________ . V 9 CH3 V H3C''‘""VO : CH, .::; f0· 0 N ' :* I / ·. C2H5 273 1 13772 Struktur —- j? CA H3C"^o CH, so2 I 2 0 N CH3 ~T 17 H3C" sO HN CH, SO, I 2 0 y CH= ">^0 ΗΗ'\Λ I I I ,n ’: I* ch3 I ?°= :1: Φ OH » · Struktur 113772 274 1 /ch· H3c"^0 I I I ,N T ch3 SO, I 2 Λ ch3 ch3 9 ch3 h3c^o hn I CH, SO, I 2 γνί c2hs ch2-oh y CHz KC^O HN'^Y^ I I I ,N ;': T OH, o=s=o 3 . ·;: I [ +1 Cl” X 3 H20 : r< -. ^ H H3C - > * * · 113772 275 6. 2-fenyl-substituerade imidazotriazinoner med den allmänna for-meln (I) enligt krav 1 för behandling av sjukdomar.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen lääkeaine sydän- ja verisuoni- ja aivoverisuonisairauksien ja/tai virtsa-sukupuolielinalueen sairauksien hoitoa varten.
9 CH, h3c"^o 1 ,ν-^" Cr 1 \ T CH, SO, I 2 rNi c2h5 ch2-oh S CH3 HjC^O ; Cn1 > 0=1=0 CH> : l [ +J cf X 3 H20 « . nC ^ H H3C 113772 246
10 R2 betecknar etyl eller propyl, R3 och R4 är lika eller olika och betecknar en rakkedjig eller förgre- * nad alkylkedja med upp tili 5 kolatomer som eventuellt är substituerad upp tili tva ganger, lika eller olika med hydroxi eller metoxi, eller R3 och R4 bildar tillsammans med kväveatomen en piperidinyl-, mor-• 15 folinyl-, tiomorfolinylring eller en rest med formel —u ^M—R37 V_/ där *; ; R37 betecknar väte, formyl, rakkedjig eller förgrenad acyl eller alkoxikarbonyl ' · ’ med i bada fallen upp tili 3 kolatomer, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad : 20 alkyl med upp tili 3 kolatomer, som eventuellt är substituerad en till tva ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, karboxyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp tili 3 kolatomer ‘eller med grupper med formlerna -(D)fNR38R39 eller -P(0)(0R42)(0R43), varvid f ’ : är ett tai 0 eller 1, D är en grupp med formel -CO, R38 och R39 är lika eller olika 113772 270 och betecknar väte eller metyl, R42 och R43 är lika eller olika och betecknar väte, metyl eller etyl, eller R37 betecknar cyklopentyl och de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade hete-5 rocyklerna eventuellt är substituerade en till tva ganger, lika eller olika, eventu-ellt även geminalt, radikaler ur en grupp som utförs av hydroxi, formyl, karbox-yl, rakkedjig eller förgrenad acyl eller alkoxikarbonyl med upp till 3 kolatomer, eller med grupper med formlerna -P(0)(0R46)(0R47) eller -(CO)jNR49R50, varvid R46 och R47 är lika eller olika och betecknar väte, metyl eller etyl, j är ett tai 0 10 eller 1, och R49 och R50 är lika eller olika och betecknar väte eller metyl, och/eller de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade heterocyklerna eventuellt är substituerade med rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, som eventuellt är substituerad en till tva ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utförs av hydroxi, karboxyl eller med en 15 rest en rest med formel P(0)0R530R54, varvid R53 och R54 är lika eller olika och betecknar väte, metyl eller etyl, och/eller de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade heterocyklerna eventuellt är substituerade med over N-kopplad piperidinyl eller pyrrolidinyl, R5 betecknar väte, och 20 R6 betecknar etoxi eller propoxi, och salterna, hydraterna, N-oxiderna och de isomera formerna av dessa. 5. 2-fenyl-substituerade imidazotriazinoner enligt krav 1-4, med följande strukturer: t ♦ > » • I » · * I * * * • t » » * • · • » » » » » 271 1 13 7 7 2 Struktur Η,Ο-Ο M VT T CH, 1¾ |] x HCI >T c2h5 .C-ο HN V? if CH, SO, I 2 /N f ] + 2X HCI ΤΓ C2H5 ~Γ 1 Τ' CH, SO, : I 2 0 N :. ch3 272 1 13 7 7 2 Struktur 9 ch3 H,C-0 H CH, SO-I 2 0 ό
10 R24 och R25 har den ovan angivna betydelsen av R18 och R19 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, R26 och R27 har den ovan angivna betydelsen av R10 och R11 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, och/eller cykloalkyl, fenyl och/eller de heterocykliska grupperna eventuellt är 15 substituerade med rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi, karboxyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, triazolyl eller med grupper med formlerna -SO2-R31, P(0)(OR32)(OR33) eller med -NR34R35, varvid R31 betecknar metyl, R32 och R33 har ovan angiven betydelse av R10 och R11 och är samma som 20 dessa eller skiljer sig därifrän, R34 och R35 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi eller metoxi, eller ! R34 och R35 tillsammans med kväveatomen bildar en morfolinyl-, triazolyl- eller 25 tiomorfolinylring eller en rest med formel *· , varvid R36 betecknar väte, hydroxi, rakkedjig eller förgrenad alkoxikarbonyl •; ; med upp till 3 kolatomer eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp I · '* ·’ 30 till 3 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi, eller t R3 och R4 bildar tillsammans med kväveatomen en morfolinyl-, tio-morfolinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinylring eller en rest med formel • » · 267 1 13772 -l/ ^M-R37 \_y där R37 betecknar väte, hydroxi, formyl, rakkedjig eller förgrenad acyl, alkoxi, eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 3 kolatomer, eller betecknar rakkedjig 5 eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, som eventuellt är substituerad en till tvä ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, rakkedjig eller grenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 3 kolatomer eller med grupper med formel -(D)fNR38R39, -CO-(CH2)g-0-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41 eller -P(0)(0R42)(0R43) varvid g och h är lika eller olika och 10 betecknar ett tai 1 eller 2, och f är ett tai 0 eller 1, D betecknar en grupp med formel -CO eller -S02, R38 och R39 är lika eller olika och har den ovan angivna betydelsen av R7 och R8, R40 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, R41 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolatomer, R42 och R43 är lika eller olika och betecknar väte, metyl eller etyl, 15 eller R37 betecknar en rest med formel -(CO)j-E, där i är ett tai 0 eller 1, E betecknar cyklopentyl, bensyl, fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller furyl, varvid de ovan angivna ringsystemen eventuellt är substituerade en till tvä ganger, lika 20 eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av nitro, fluor, klor, -SO3H, med rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 3 kolatomer, hydroxi, eller med en v rest med formel -S02-NR44R45, varvid R44 och R45 har den ovan angivna bety delsen av R18 och R19 och är samma som dessa eller skiljer sig därifran, ·: eller ; 25 E betecknar rester med formlerna * » —N ^NI-CH, \_/ * · • » eller / \ : . * —n 0 .-: \_/ :Y: och de under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade hete- ·;·: rocykliska grupperna eventuellt är substituerade en till tre ganger, lika eller oli- 30 ka, eventuellt även geminalt, radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, 113772 268 formyl, karboxyl, rakkedjig eller förgrenad acyl eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 3 kolatomer, eller med grupper med formlerna o— -PCOXOR^XOR47), o , =NR48 eller -(CO^NR^R50, varvid
10 R32 och R33 har ovan angiven betydelse av R10 och R11 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, R34 och R35 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 5 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi eller rakkedjig eller förgrenad alkoxi upp till 3 kolatomer, eller 15 R34 och R35 tillsammans med kväveatomen bildar en morfolinyl-, triazolyl- eller tiomorfolinylring eller en rest med formel —o- varvid R36 betecknar väte, hydroxi, rakkedjig eller förgrenad alkoxikarbonyl 20 med upp till 5 kolatomer eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 » I kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi, eller v R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en morfolinyl-, tio- morfolinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinylring eller en rest med formel .···. —N N-R37 ·· \_/ i · ( · 25 varvid R37 betecknar väte, hydroxi, formyl, trifluormetyl, rakkedjig eller förgrenad acyl, ·;;; alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp till 4 kolatomer, * · eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 5 kolatomer, som eventuellt är substituerad en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp 30 som utgörs av hydroxi, trifluormetyl, karboxyl, rakkedjig eller grenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp till 4 kolatomer eller med grupper med formlerna -(D)fNR38R39, -C0-(CH2)g-0-C0-R4°, -CO-(CH2)h-OR41 eller -P(0)(0R42)(0R43), 113772 260 varvid g och h är lika eller olika och betecknar ett tai 1,2 eller 3, och f är ett tai 0 eller 1, D betecknar en grupp med formel -CO eller -SO2,
10 R46 och R47 har ovan angiven betydelse av R10 och R11 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, R48 betecknar hydroxi eller rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp tili 4 kol-• : atomer, j ärtalet 0 eller 1, och
15 R49 och R50 är lika eller olika och har ovan angiven betydelse av R14 och R15, ; *: och/eller den under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade : ’ heterocykliska gruppen eventuellt är substituerad med rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, halogen, karboxyl, 20 cykloalkyl eller cykloalkyloxi med i bäda fallen 3-8 kolatomer, rakkedjig eller "li förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp tili 6 kolatomer eller med en rest med formel -SO3H, -NR51R52 eller PiOjOR^OR54, varvid R51 och • V R52 är lika eller olika och betecknar väte, fenyl, karboxyl, bensyl eller rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bäda fallen upp tili 6 kolatomer, R53 och 25 R54 är lika eller olika och harovan angiven betydelse av R10 och R11, ‘ och/eller alkyl eventuellt är substituerad med aryl med 6-10 kolatomer, som i sin tur kan vara substituerad en tili flera ganger, lika eller olika radikaler ur en 113772 254 grupp som utgörs av halogen, hydroxi, rakkedjig eller grenad alkoxi med upp till 6 kolatomer eller med en grupp med formel -NR51 R52, varvid R51' och R52 har ovan angiven betydelse av R51 och R52 och är samma som dessa eller skil-jer sig därifrän, 5 och/eller den under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade heterocykliska gruppen eventuellt är substituerad med aryl med 6-10 kolatomer eller med en 5 - 7-ledad, mättad, partiellt omättad eller omättad heterocy-kel med upp till 3 heteroatomer valda bland S, N och/eller O, eventuellt även kopplad over en N-funktion, varvid ringsystemen i sin tur kan vara substituera-10 de med hydroxi eller med rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bada fallen upp till 6 kolatomer, eller R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar rester med formler-na B γγ^"· r ^ ^ . v Q eller h3c ch3 15 ,· ·, R5 och R6 är lika eller olika och betecknar väte, rakkedjig eller förgrenad alkyl * · med upp till 6 kolatomer, hydroxi eller rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 6 kolatomer, ;;; och salterna, hydraterna, N-oxiderna och de isomera formerna av *·;* 20 dessa. : * * *: 2. 2-fenyl-substituerade imidazotriazinoner med den allmänna for- mein (I) enligt krav 1, där R1 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 3 kolato- ’ · ’ * t* mer, * ' 25 R2 betecknar rakkedjig alkyl med upp till 3 kolatomer, 113772 255 R3 och R4 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkenyl eller alkoxi med i bäda fallen upp till 6 kolatomer eller betecknar en rakkedjig eller förgrenad alkylkedja med upp till 8 kolatomer, som eventuellt är avbruten av en syreatom och eventuellt är substituerad en till tre 5 ganger lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, fluor, klor, karboxyl, bensyloxikarbonyl, rakkedjig eller grenad alkoxikarbonyl med upp till 5 kolatomer och/eller med rester med formlerna -S03H, -(A)a-NR7R8, -0-C0-NR7'R8', -S(0)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11), :ps' & 10 och/eller o^o s ^ varvid a och b är lika eller olika och betecknar ett tai 0 eller 1, ': A betecknar en rest CO eller S02, » ·. 15 R7, R7 , R8 och R8 är lika eller olika och betecknar väte eller betecknar cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, fenyl, piperidinyl och pyridyl, varvid de ovan angivna ringsystemen eventuellt är substituerade . en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, nitro, trifluormetyl, trifluormetoxi, karboxyl, fluor, klor, rakkedjig eller förgrenad ·' 20 alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp till 4 kolatomer eller med en grupp med formel -(S02)C-NR12R13, varvid c är ett tai 0 eller 1, R12 och R13 är .. : ’ lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, ·. , eller , · ·:. 25 R7, R7, R8 och R8' betecknar rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 3 kol- atomer eller v,; betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 7 kolatomer, som eventu- elit är substituerad en eller flera gänger, lika eller olika radikaler ur en grupp 113772 256 som utgörs av hydroxi, fluor, klor, fenyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller al-koxikarbonyl med i bäda fallen upp tili 4 kolatomer eller med en grupp med formel -(CO)d-NR14R15, varvid R14 och R15 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 3 kolatomer, och d är ett tai 0 5 eller 1, eller R7 och R8 och/eller R7' och R8 tillsammans med kväveatomen bildar en pyrro-lidinyl-, morfolinyl-, piperidinyl- eller triazolylring eller rester med formlerna CHj /N=l ^n-^n ^~\ “Vj . |_I _ _Nv_yS HjC _^n—r16 eller 10 varvid R16 betecknar väte, fenyl, bensyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pi-perazinyl eller N-metylpiperazinyl, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 5 kolatomer, som eventu-ellt är substituerad med hydroxi,
15 R9 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 3 kolato- i.: mer, v R10 och R11 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 3 kolatomer, ··· och/eller den under R3/R4 angivna alkylkedjan eventuellt är substi- 20 tuerad med cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, fenyl, pyridyl, ki- i i . \ nolyl, pyrrolidinyl, pyrimidyl, morfolinyl, furyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl eller med rester med formlerna )—I eller -“VT*-"” varvid R17 betecknar väte, hydroxi, formyl, trifluormetyl, rakkedjig eller förgre-25 nad acyl eller alkoxi med i bäda fallen upp tili 3 kolatomer, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 4 kolatomer, som ν>’ eventuellt är substituerad en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp » · *7 113772 som utgörs av hydroxi, eller rakkedjig eller grenad alkoxi med upp till 4 kolato-mer och varvid fenyl och de heterocykliska grupperna eventuellt är sub-stituerade en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av 5 nitro, fluor, klor, -SO3H, rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bäda fallen upp till 4 kolatomer, hydroxi och/eller med en rest med formel -S02-NR18R19, varvid R18 och R19 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, 10 och/eller R3 eller R4 betecknar en grupp med formel -NR20R21, varvid R20 och R21 har ovan angiven betydelse av R18 och R19 och är samma som dessa eller skiljer sig därifran, och/eller
15 R3 och R4 betecknar adamantyl eller betecknar rester med formler- na 0^ ^c6hs \—so, \ so CH3 6 s ’ 2 ^u2 ;> 0 eller * eller betecknar cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, fenyl, morfolinyl, oxazolyl, * · : tiazolyl, kinolyl, isoxazolyl, pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl eller ·’ : 20 rester med formlerna ;; -o-1·. -o. I · I · 0 —On_r° eller ia . 1. 1. R 1 » · · 113772 258 varvid R22 har den ovan angivna betydelsen av R16 och är samma som denna eller skiljer sig därifran, eller betecknar karboxyl, formyl eller rakkedjig eller förgrenad acyl med upp till 3 kolatomer, 5 och varvid cykloalkyl, fenyl och/eller de heterocykliska grupperna eventuellt är substituerade en till tre ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av fluor, klor, triazolyl, trifluormetyl, trifluormetoxi, karboxyl, rakkedjig eller förgrenad acyl eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 5 kolatomer, nitro och/eller med grupper med formlerna -SO3H, -OR23, -(S02)eNR24R25, 10 -P(0)(0R26)(0R27), varvid e ärett tai 0 eller 1, R23 betecknar en rest med formel ς£ 15 eller betecknar cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklohexyl eller cyklohep- tyi. väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, som eventuellt är substituerad med cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bensyloxi, tetra-hydropyranyl, tetrahydrofuranyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikar-20 bonyl med i bäda fallen upp till 4 kolatomer, bensyloxikarbonyl eller med fenyl, som i sin tur kan vara substituerad en till flera ganger, lika eller olika, radikaler ur en grupp som utgörs av rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 3 ‘: kolatomer, hydroxi, fluor eller med klor, * och/eller alkyl eventuellt är substituerad med rester med formlerna : 25 -CO-NR28R29 eller -CO-R30, varvid R28 och R29 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 5 kolatomer eller *··-. R28 och R29 tillsammans med kväveatomen bildar en morfolinyl-, pyrrolidinyl- » · eller piperidinylring, ; 30 och :,,, R30 betecknar fenyl eller adamantyl, .v. R24 och R25 har ovan angiven betydelse av R18 och R19 och är , ,,: samma som dessa eller skiljer sig därifran, 113772 259 R26 och R27 har ovan angiven betydelse av R10 och R11 och är samma som dessa eller skiljer sig därifran och/eller betecknar cykloalkyl, fenyl och/eller de heterocykliska grupperna eventuellt är substituerade med rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 5 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi, karboxyl, pyridyl, pyri-midyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, triazolyl eller med grupper med formlerna -S02-R31, -P(0)(0R32)(0R33) eller -NR34R35, varvid R31 har ovan angiven betydelse av R9 och är samma som denna eller skiljer sig därifran,
10 R3 och R4 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkenyl eller alkoxi med i bada fallen upp till 8 kolatomer eller betecknar en rakkedjig eller förgrenad alkylkedja med upp till 10 kolatomer, som eventuellt är avbruten av en syreatom och som eventuellt är substituerad en till flera ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av trifluor-15 metyl, trifluormetoxi, hydroxi, halogen, karboxyl, bensyloxikarbonyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxikarbonyl med upp till 6 kolatomer och/eller med rester med formlerna -S03H, -(A)a-NR7R8, -0-C0-NR7R8', -S(0)b-R9, : -P(O)(OR10)(OR11), : Xcr & oT3L och/eller fXo : o /1-- ,,: 20 varvid a och b är lika eller olika och betecknar ett tai 0 eller 1, 249 113772 A är en rest CO eller SO2, R7, R7', R8 och R8’ är lika eller olika och betecknar väte eller betecknar cykloalkyl med 3-8 kolatomer, aryl med 6-10 kolatomer, en 5 - 6-ledad omättad, partiellt omättad eller mättad, eventuellt bensokondenserad he-5 terocykel, med upp till 3 heteroatomer valda bland S, N och/eller O, varvid de ovan angivna ringsystemen eventuellt är substituerade en till flera ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, nitro, trifluormetyl, tri-fluormetoxi, karboxyl, halogen, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikar-bonyl med i bada fallen upp tili 6 kolatomer eller med en grupp med formel 10 -(S02)c-NR12R13, varvid c är ett tai 0 eller 1, R12 och R13 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 5 kolatomer eller R7, R7, R8 och R8 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp tili 6 kolatomer, eller 15 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 8 kolatomer, som eventuellt är substituerad en eller flera ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, halogen, aryl med 6-10 kolatomer, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp tili 6 kolatomer eller med en grupp med formel -(CO)d-NR14R15, varvid R14 och R15 är lika eller olika 20 och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 4 kolatomer, och d är ett tai 0 eller 1, eller R7 och R8 och/eller R7' och R8 tillsammans med kväveatomen bildar en 5 - 7-ledad, mättad heterocykel, som eventuellt kan innehälla en ytterligare he-teroatom vald bland S eller O eller en rest med formel -NR16, där R16 betecknar 25 väte, aryl med 6-10 kolatomer, bensyl, en 5 - 7-ledad aromatisk eller mättad heterocykel med upp tili 3 heteroatomer, valda bland S, N och/eller O, som eventuellt är substituerad med metyl, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad ' alkyl med upp tili 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi, R9 betecknar aryl med 6-10 kolatomer eller 30 rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 4 kolatomer, , R10 och R11 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad : v. alkyl med upp tili 4 kolatomer, ··. och/eller varvid den ovan under R3/R4 angivna alkylkedjan eventuellt är substi- ‘ tuerad med cykloalkyl med 3-8 kolatomer, aryl med 6-10 kolatomer eller 35 med en 5-7-ledad, partiellt omättad, mättad eller omättad, eventuellt benso-: kondenserad heterocykel, som kan innehälla upp tili 4 heteroatomer valda 250 113772 bland S, N och O eller en rest med formel -NR17, varvid R17 betecknar väte, hydroxi, formyl, trifluormetyl, rakkedjig eller förgrenad acyl eller alkoxi med i bäda fallen upp tili 4 kolatomer, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad en tili flera gänger, lika 5 eller olika med hydroxi, eller med rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp tili 6 kolatomer, och varvid aryl och den heterocykliska gruppen eventuellt är substi-tuerade en tili flera ganger, lika eller olika med nitro, halogen, -SO3H, rakkedjig eller förgrenad alkyl eller alkoxi med i bäda fallen upp tili 6 kolatomer, hydroxi, trifluormetyl, trifluormetoxi och/eller med en rest med formeln -S02NR18R19, 10 varvid R18 och R19 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp tili 6 kolatomer, och/eller R3 eller R4 betecknar en grupp med formel NR20R21, varvid R20 och R21 har den ovan angivna betydelsen av R18 och R19 och är samma som dessa eller skiljer sig därifran, och/eller 15 R3 eller R4 betecknar adamantyl eller betecknar rester med formler- na: »4ΓΪ d ~<T fio CeHs t \_S02 . λ—S02 eller |j : ώτ eller betecknar cykloalkyl med 3-8 kolatomer, aryl med 6-10 kolatomer eller ; ; betecknar en 5-7-ledad, partiellt omättad, mättad eller omättad, eventuellt ' ’ 20 bensokondenserad heterocykel, som kan innehalla upp tili 4 heteroatomer val- da bland S, N, O eller en rest med formel -NR22, varvid R22 har ovan angiven • ’ betydelse av R16 och är samma som denna eller skiljer sig därifrän eller betecknar karboxyl, formyl eller rakkedjig eller förgrenad acyl med upp tili 5 ;'.'. kolatomer, 25 och varvid cykloalkyl, aryl och/eller den heterocykliska gruppen eventuellt är substituerad en tili flera ganger, lika eller olika radikaler ur en > ** grupp som utgörs av halogen, triazolyl, trifluormetyl, trifluormetoxi, karboxyl, rakkedjig eller grenad acyl eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp tili 6 kola- 113772 251 tomer, nitro och/eller med grupper med formlerna -S03H, -OR23, (S02)eNR24R25, -P(0)(0R26)(0R27), varvid e är talet 0 eller 1, R23 betecknar en rest med formel _/ 5 eller betecknar cykloalkyl med 3-7 kolatomer eller väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, som eventu-ellt är substituerad med cykloalkyl med 3-7 kolatomer, bensyloxi, tetrahydro-pyranyl, tetrahydrofuranyl, rakkedjig eller grenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 6 kolatomer, karboxyl, bensyloxikarbonyl eller med 10 fenyl, som i sin tur kan vara substituerad en till flera ganger, lika eller olika med rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 4 kolatomer, hydroxi eller med halogen, och/eller gruppen alkyl eventuellt är substituerad med rester med formlerna -CO-NR28R29 eller -CO-R30, varvid R28 och R29 är lika eller olika och betecknar 15 väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 8 kolatomer eller R28 och R29 tillsammans med kväveatomen bildar en 5 - 7-ledad mättad heterocykel, som eventuellt kan innehälla en ytterligare heteroatom vald bland S och 0, och R30 betecknar fenyl eller adamantyl, R24 och R25 har ovan angiven betydelse av R18 och R19 och samma som dessa : 20 eller skiljer sig därifrän, . R26 och R27 har ovan angiven betydelse av R10 och R11 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, och/eller cykloalkyl, aryl och/eller den heterocykliska gruppen eventuellt är substituerade med rakkedjig aller förgrenad alkyl med upp till 6 kolatomer, som 25 eventuellt är substituerad med hydroxi, karboxyl, med en 5 - 7-ledad haterocy-kel med upp till 3 heteroatomer, valda bland S, N och/eller 0 eller med grupper med formel -S02-R31, P(0)(0R32)(0R33) eller-N34R35, varvid . ' R31 betecknar väte eller har ovan angiven betydelse av R9 och är samma som : ,,: denna eller skiljer sig därifrän, :,. 30 R32 och R33 har ovan angiven betydelse av R10 och R11 och är samma som ‘ , dessa eller skiljer sig därifrän, ' I' R34 och R35 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad v,: alkyl med upp till 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi eller ‘: ‘: med rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 4 kolatomer, eller 113772 252 R34 och R35 tillsammans med kväveatomen bildar en 5 - 6-ledad heterocykel, vilken kan innehälla en ytterligare heteroatom vald bland S eller O eller en rest med formel -NR36, varvid R36 betecknar väte, hydroxi, rakkedjig eller grenad alkoxikarbonyl med upp till 7 kolatomer eller betecknar rakkedjig eller förgre-5 nad alkyl med upp till 5 kolatomer, som eventuellt är substituerad med hydroxi, eller R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en 5 - 7-ledad, omättad eller mättad eller partiellt omättad, eventuellt bensokondenserad heterocykel, som eventuellt kan innehalla upp till 3 heteroatomer valda bland S, N, O eller en 10 rest med formel -NR37, varvid R37 betecknar väte, hydroxi, formyl, trifluormetyl, rakkedjig eller förgrenad acyl, alkoxi, eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp till 4 kolatomer, eller betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad en till flera ganger, lika eller olika radikaler ur en 15 grupp som utgörs av hydroxi, trifluormetyl, karboxyl, rakkedjig eller förgrenad alkoxi eller alkoxikarbonyl med i bada fallen upp till 6 kolatomer eller med grup-per med formel -(D)fNR38R39, -C0-(CH2)g-0-C0-R4°, -CO-(CH2)h-OR41 eller -P(0)(0R42)(0R43), varvid g och h är lika eller olika och betecknar ett tai 1,2,3 eller 4, och 20 f är talet 0 eller 1, D betecknar en grupp med formel -CO eller -S02, R38 och R39 är lika eller olika och har ovan angiven betydelse av R7 och R8, R40 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 6 kolatomer, R41 betecknar rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 6 kolatomer,
25 R42 och R43 är lika eller olika och betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, eller ; ’ R37 betecknar en rest med formel -(CO)rE där i är ett tai 0 eller 1, E betecknar cykloalkyl med 3-7 kolatomer eller bensyl, aryl med 6-10 ., 30 kolatomer eller en 5 - 6-ledad aromatisk heterocykel med upp till 4 heteroato- mer vald bland S, N och/eller O, varvid de ovan angivna ringsystemen eventu-\·. elit är substituerade en till flera ganger, lika eller olika radikaler ur en grupp som utgörs av nitro, halogen, -SO3H, rakkedjig eller förgrenad alkoxi med upp till 6 kolatomer, hydroxi, trifluormetyl, trifluormetoxi eller med en rest med for-35 mel -S02-NR44R45, varvid R44 och R45 har ovan angiven betydelse av R18 och R19 och är samma som dessa eller skiljer sig därifrän, eller 253 113772 E betecknar rester med formlerna \_/*> ^ ζΛο- . “ WN-CHs eller —r/ 'o \_y och den under R3 och R4 angivna, tillsammans med kväveatomen bildade he-5 terocykliska gruppen eventuellt är substituerad en till flera ganger lika eller oli-ka, eventuellt även geminalt, radikaler ur en grupp som utgörs av hydroxi, formyl, karboxyl, rakkedjig eller grenad acyl eller alkoxikarbonyl med i bäda fallen upp tili 6 kolatomer, nitro och grupper med formlerna 0— -P(0)(0R46)(0R47), , =NR48 eller -(CO)jNR49R50 , varvid
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen lääkeaine erektiotoimintahäiri-ön hoitoa varten. [ 25 11. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten 2-fenyylisubstituoitujen imi- datsotriatsinonien käyttö lääkeaineiden valmistukseen. 248 113772 1. 2-fenyl-substituerade imidazotriazioner med den allmänna for- meln (I) J-J so2-nr3r4 r 5 där R1 betecknar väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med upp till 4 kolatomer, R2 betecknar rakkedjig alkyl med upp till 4 kolatomer,
10 R37 tarkoittaa kaavan -(CO)rE mukaista ryhmää, jossa i tarkoittaa lukua 0 tai 1, E tarkoittaa syklopentyyliä, bentsyyliä, fenyyliä, pyridyyliä, pyrimidyyliä tai fur-yyliä, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodosta-15 vat nitro, fluori, kloori, -S03H, haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia, hydroksi ja kaavan -SO^NR^R45 mukainen ryhmä, jossa Reillä ja R45:llä on R18:n ja R19:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, tai 20. tarkoittaa ryhmiä, joilla on kaava —H ^M-CH. .· W 25 /-\ • tai —n o \_V ja R3:n ja R4:n kohdalla esitetyt yhdessä typpiatomin kanssa muodostuneet 30 heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilai-sella, mahdollisesti myös geminaalisesti, radikaalilla ryhmästä, jonka muo-dostavat hydroksi, formyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut asyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja ryhmät, joilla ; o— ( 35 on kaavat -P(0)(0R46)(0R47), \0_J , =NR48 tai -(CO)jNR49R50, jolloin 113772 239 R46:lla ja R47:llä on R10:n ja R11:n edellä esitetty merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, R48 tarkoittaa hydroksia tai metoksia, j tarkoittaa lukua 0 tai 1, ja
10 R1 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia, R2 on haarautumaton alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia, R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkenyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 15 4 hiiliatomia, tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliket- jua, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja jossa on välissä mahdollisesti happiatomi ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksikarbonyyli, jossa on enintään 4 hiiliato-20 mia, ja/tai ryhmät, joilla on kaavat -S03H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NRW, -S(0)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11), i » ,pCX, dy1 * Γ 30 o~X ja/tai Π 0 0 o J._I jolloin * a ja b ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 0 tai 1, 35. tarkoittaa ryhmää CO tai S02, f > 113772 234 R7, R7', R8 ja R8' ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai ne tarkoittavat syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä, fenyyliä, piperidinyyliä ja pyri-dyyliä, jolloin edellä esitetyt rengassysteemit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodosta-5 vat hydroksi, nitro, karboksyyli, fluori, kloori, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja kaavan -(S02)c-NR12R13 mukainen ryhmä, jossa c tarkoittaa lukua 0 tai 1, R12 ja R13 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, 10 tai R7, R7’, R8 ja R8' tarkoittavat metoksia tai ne tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, fluori, kloori, fenyyli, haarautumaton tai haarau-15 tunut alkoksi tai alkoksikarbonyyli, jossa on kulloinkin enintään 3 hiiliatomia, ja kaavan -(CO)d-NR14R15 mukainen ryhmä, jossa R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, ja d tarkoittaa lukua 0 tai 1, tai R7 ja R8 ja/tai R7' ja R8' muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, 20 piperidinyyli- tai triatsolyylirenkaan tai ryhmiä, joilla on kaavat oh3
10 R10 ja R11 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haa rautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, ja/tai edellä R3:n/R4:n kohdalla esitetty alkyyliketju on mahdollisesti substituoitu syklopropyylillä, syklopentyylillä, sykloheksyylillä, sykloheptyylillä, fenyylillä, pyridyylillä, kinolyylillä, pyrrolidinyylillä, pyrimidyylillä, morfolinyylillä, 15 furyylillä, piperidinyylillä, tetrahydrofuranyylillä tai ryhmillä, joilla on kaava o^o / \ I I —N N-R17 /-1 tai W 20 jolloin R17 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, trifluorimetyyliä, haarautumatonta tai haarautunutta asyyliä tai alkoksia, jossa on kulloinkin enintään 3 hii- : liatomia, tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä - kolmella samalla tai 25 erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi ja haarautumaton tai haarautunut alkoksi, jossa on enintään 4 hiiliatomia, » * ja jolloin fenyyli ja heterosyklit on mahdollisesti substituoitu yhdellä -1 kolmella samalla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat nitro, fluori, kloori, -S03H, haarautumaton tai haarautunut alkyyli tai alkoksi, jossa on ·* 30 kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, hydroksi ja/tai kaavan -S02NR18R19 mukainen i ryhmä, jossa ^ R18 ja R19 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai \ haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ** ja/tai ' * 113772 228 R3 tai R4 on ryhmä, jolla on kaava -NR20R21, jossa R20:llä ja R21:llä on edellä esitetty R18:n ja R19:n merkitys ja ne ovat näiden kanssa samanlaiset tai erilaiset, ja/tai
10 R34 ja R35 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai haarautumattomalla tai haarautuneella alkoksilla, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R34 ja R35 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5 - 6-jäsenisen tyydytty-15 neen heterosyklin, joka voi sisältää vielä yhden heteroatomin ryhmästä S ja O tai kaavan -NR36 mukaisen ryhmän, jossa R36 tarkoittaa vetyä, hydroksia, haarautumatonta tai haarautunutta alkoksikarbonyyliä, jossa on enintään 7 hiiliatomia, tai haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, tai 20 R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5 - 7-jäsenisen tyy-dyttymättömän tai tyydyttyneen tai osittain tyydyttymättömän, mahdollisesti bentsofuusioituneen heterosyklin, joka voi mahdollisesti sisältää enintään 3 heteroatomia ryhmästä S, N ja O tai kaavan -NR37 mukaisen ryhmän, jossa R37 tarkoittaa vetyä, hydroksia, formyyliä, trifluorimetyyliä, haarautumatonta tai 25 haarautunutta asyyliä, alkoksia tai alkoksikarbonyyliä, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia, ; tai se tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään ’ 6 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla sa malla tai erilaisella radikaalilla ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, trifluo- 30 rimetyyli, karboksyyli, haarautumaton tai haarautunut alkoksi tai alkoksikar- , bonyyli, jossa on kulloinkin enintään 6 hiiliatomia, ja kaavojen -(D)fNR38R39, -C0-(CH2)g-0-C0-R4°, -CO-(CH2)h-OR41 tai -PiOXOR^XOR43) mukaiset ryh-, mät, jolloin g ja h ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat lukua 1,2,3 tai 4, ja .: 35 f tarkoittaa lukua 0 tai 1, • D tarkoittaa kaavan -CO tai -S02 mukaista ryhmää, 223 ^772 R38 ja R39 ovat samat tai erilaiset ja niillä on R7:n ja R8:n edellä esitetty merkitys, R40 tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 6 hiiliatomia,
11. Användning av 2-fenyl-substituerade imidazotriazinoner enligt krav 1 för framställning av läkemedel. * · » » ' · «
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19750085 | 1997-11-12 | ||
| DE19750085A DE19750085A1 (de) | 1997-11-12 | 1997-11-12 | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE1998112462 DE19812462A1 (de) | 1998-03-23 | 1998-03-23 | 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid |
| DE19812462 | 1998-03-23 | ||
| DE19840289 | 1998-09-04 | ||
| DE1998140289 DE19840289A1 (de) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| PCT/EP1998/006910 WO1999024433A1 (de) | 1997-11-12 | 1998-10-31 | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| EP9806910 | 1998-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20001086A FI20001086A (fi) | 2000-05-09 |
| FI113772B true FI113772B (fi) | 2004-06-15 |
Family
ID=27217917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20001086A FI113772B (fi) | 1997-11-12 | 2000-05-09 | 2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja fosfodiestraasi-inhibiittoreina |
Country Status (44)
Families Citing this family (167)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040014761A1 (en) * | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
| US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| UA46166C2 (uk) * | 1997-11-12 | 2002-05-15 | Баєр Акцієнгезельшафт | 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| DE19944161A1 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Ag | Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion |
| CA2323008C (en) | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| IL139454A0 (en) * | 1999-11-08 | 2001-11-25 | Pfizer | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| US20040254153A1 (en) * | 1999-11-08 | 2004-12-16 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| JP2003519151A (ja) | 1999-12-24 | 2003-06-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | トリアゾロトリアジノンおよびそれらの使用 |
| PL356848A1 (en) * | 1999-12-24 | 2004-07-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof |
| JP2003519153A (ja) | 1999-12-24 | 2003-06-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | イソオキサゾロピリミジノン類及びその使用 |
| DE10010067A1 (de) * | 2000-03-02 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung |
| DE60124085D1 (de) | 2000-04-19 | 2006-12-07 | Lilly Icos Llc | Pde-v hemmer zur behandlung von morbus parkinson |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CA2423305A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases |
| US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| DE10063106A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10064105A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| BR0206847A (pt) * | 2001-02-02 | 2004-02-25 | Pfizer | Tratamento do diabete melito |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10108752A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| GB0107751D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| CA2449163C (en) * | 2001-05-09 | 2010-07-13 | Bayer Healthcare Ag | New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7087605B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-08-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 5-Ethyl-imidazotriazinones |
| GB0113344D0 (en) * | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel heterocycles 3 |
| DE10130167A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Imidazotriazine |
| DE10135815A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| EP1421084B1 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-14 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
| CA2465893A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| GB0129274D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Novel kit |
| HU228316B1 (en) * | 2001-12-13 | 2013-03-28 | Daiichi Sankyo Company | Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity |
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| GB0209988D0 (en) * | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Bayer Ag | Novel Heterocycles |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| AU2003265239A1 (en) | 2002-05-22 | 2003-12-19 | Virginia Commonwealth University | Protective effects of pde-5 inhibitors |
| WO2003099194A2 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors |
| SI1509525T1 (sl) | 2002-05-31 | 2006-12-31 | Schering Corp | Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev |
| GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| DE10229778A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Neue Verwendung von Imidazotriazinonen |
| DE10230605A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| JP2006511606A (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド |
| EP1608656B1 (en) | 2003-04-01 | 2009-06-03 | SmithKline Beecham Corporation | Imidazotriazine compounds for the treatment of cancer diseases |
| AU2004234158B2 (en) | 2003-04-29 | 2010-01-28 | Pfizer Inc. | 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
| US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| CA2526475A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| JP2006528229A (ja) | 2003-05-22 | 2006-12-14 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｐｄｅ４阻害剤及びｐｄｅ５阻害剤を含有する組成物 |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| JP2006219374A (ja) * | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| US20050079548A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-04-14 | Plexxikon, Inc. | Ligand development using PDE4B crystal structures |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| AR047948A1 (es) * | 2003-11-21 | 2006-03-15 | Schering Corp | Formulaciuones de inhibidores de la fosfodiesterasa v |
| US7572799B2 (en) * | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| BRPI0506994A (pt) | 2004-01-22 | 2007-07-03 | Pfizer | derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina |
| JP2007532526A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | ファイザー・インク | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類 |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| JP2008501617A (ja) * | 2004-06-11 | 2008-01-24 | アスビオファーマ株式会社 | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| UA90502C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2010-05-11 | Сьёрфейс Лоджикс, Инк. | Имидазотриазиноновые соединения и фармацевтическая композиция, которая их содержит |
| US20110172422A1 (en) * | 2005-02-18 | 2011-07-14 | Surface Logix, Inc. | Methods of Making Pharmacokinetically Improved Compounds Comprising Functional Residues or Groups and Pharmaceutical Compositions Comprising Said Compounds |
| DE102005009241A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005016345A1 (de) * | 2005-04-09 | 2006-10-12 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten |
| EP1874309A1 (en) | 2005-04-19 | 2008-01-09 | Nycomed GmbH | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension |
| WO2006120552A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Pfizer Inc. | ANHYDROUS CRYSTALLINE FORMS OF N-[1-(2-ETHOXYETHYL)-5-(N-ETHYL-N-METHYLAMINO)-7-(4-METHYLPYRIDIN-2-yl-AMINO)-1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE-3-CARBONYL]METHANESULFONAMIDE |
| WO2006127368A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Lexicon Genetics Incorporated | Methods for synthesizing imidazotriazinones |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| JP2009504628A (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-05 | ファイザー・リミテッド | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| AU2006299232A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | PDE inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| US20070093493A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Lilly Icos Llc | Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7687666B2 (en) * | 2006-02-17 | 2010-03-30 | Wyeth | Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof |
| PE20080109A1 (es) * | 2006-02-17 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | N-sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2-aminotrifluoralquilo |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| DK2489350T3 (en) * | 2006-03-17 | 2014-03-03 | Univ Johns Hopkins Med | N-hydroxylsulfonamidderivater as new physiologically useful nitroxyldonorer |
| WO2007124045A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| WO2008000418A2 (en) | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Sandoz Ag | New method for salt preparation |
| WO2008008398A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime compounds and the use thereof |
| CA2661483A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Surface Logix, Inc. | Pharmacokinetically improved 2-phenyl-substituted imidazotriazinone derivatives and their use |
| AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US8314119B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| HUE025355T2 (en) | 2006-12-12 | 2016-02-29 | Gilead Sciences Inc | Composition for treating pulmonary hypertension |
| PL2114147T3 (pl) * | 2007-02-12 | 2012-10-31 | Vyrix Pharmaceuticals Inc | Zmniejszanie skutków ubocznych tramadolu |
| AU2008216356C1 (en) * | 2007-02-12 | 2014-07-24 | Aytu Bioscience, Inc. | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| WO2008100886A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of deuterated udenafil analogues as highly selective pde5 modulators for the treatment of erectile dysfunction |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| DE102007027067A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
| WO2008151734A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| WO2009030095A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Process for preparing vardenafil and its intermediates |
| ES2388371T3 (es) | 2007-12-28 | 2012-10-15 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso |
| US20090181975A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| JP2012513464A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用 |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| DE102009020888A1 (de) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz |
| EP2462127A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-06-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| TR201816146T4 (tr) | 2009-11-27 | 2018-11-21 | Adverio Pharma Gmbh | Meti̇l-{4,6-di̇ami̇no-2-[1-(2-florobenzi̇l)-1h-pi̇razolo[3,4-b]pi̇ri̇di̇n-3-i̇l]pi̇ri̇mi̇di̇n-5-i̇lmeti̇l}karbamatin farmasöti̇k etken madde olarak kullanima yöneli̇k olarak üreti̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntem. |
| EP2517705B1 (en) | 2009-12-21 | 2016-10-19 | Acef S/A | Cubebin as vasodilating agent in the therapy of erectile dysfunction |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| EP2556820A4 (en) | 2010-04-05 | 2015-01-21 | Sk Chemicals Co Ltd | COMPOSITION CONTAINING PDE5 INHIBITOR FOR MITIGATION OF SKIN WRINKLES |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| CN102382129B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-02-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| CN102372730B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-03-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| ES2610360T3 (es) | 2010-09-20 | 2017-04-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de imidazotriazinona |
| BR112013005434A2 (pt) | 2010-09-23 | 2016-06-07 | Abbott Lab | novo mono-hidrato de derivados de aza-adamantano |
| RS56135B1 (sr) | 2010-10-15 | 2017-10-31 | Gilead Sciences | Kompozicije i metode za lečenje plućne hipertenzije |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CA2886885C (en) | 2011-10-10 | 2019-07-16 | H. Lundbeck A/S | Pde9i with imidazo pyrazinone backbone |
| AT512084A1 (de) | 2011-10-20 | 2013-05-15 | Univ Wien Tech | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
| US9402877B2 (en) | 2011-11-04 | 2016-08-02 | Xion Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| CZ303877B6 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2013109738A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| US9434733B2 (en) | 2012-01-26 | 2016-09-06 | H. Lundbeck A/S | PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone |
| CA2864322C (en) | 2012-02-28 | 2016-08-09 | Seoul Pharma. Co., Ltd. | High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient |
| WO2013142269A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Imidazotriazinone compounds |
| CN103374002B (zh) * | 2012-04-19 | 2015-07-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 磷酸二酯酶-5抑制剂 |
| CZ307091B6 (cs) | 2012-09-14 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid |
| KR102146673B1 (ko) | 2012-12-04 | 2020-08-21 | 주식회사 아리바이오 | 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 포함하는 신경세포의 아폽토시스 억제용 조성물 |
| KR101953735B1 (ko) | 2012-12-14 | 2019-03-04 | 한미약품 주식회사 | 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정 |
| EA201500852A1 (ru) | 2013-02-21 | 2016-02-29 | Адверио Фарма Гмбх | Формы метил {4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридино-3-ил]пиримидино-5-ил}метил карбамата |
| CN104109164B (zh) * | 2013-04-18 | 2016-05-25 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法 |
| EP3022205B1 (en) | 2013-07-17 | 2020-02-05 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| KR101645652B1 (ko) | 2014-11-03 | 2016-08-08 | (주)퓨젠바이오농업회사법인 | 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물 |
| SI3865484T1 (sl) | 2015-07-07 | 2024-05-31 | H. Lundbeck A/S | Zaviralec pde9 z imidazo pirazinonsko hrbtenico za zdravljenje perifernih bolezni |
| US10570137B2 (en) | 2015-11-16 | 2020-02-25 | Topadur Pharma Ag | 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -F] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CA3046025A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders |
| EP3630769A1 (en) | 2017-05-22 | 2020-04-08 | Topadur Pharma AG | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| CN107445964A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-12-08 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法 |
| JP2021506986A (ja) | 2017-12-20 | 2021-02-22 | クラリア・ファルマ・ホールディング・アクチボラグ | バルデナフィルを含むフィルム配合物、その調製法、およびその使用 |
| JP2021526134A (ja) | 2018-05-25 | 2021-09-30 | イマラ インク． | ６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ｌ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［ｌ，５−Ａ］ピラジン−８−オンの一水和物および結晶形態 |
| JP2021527267A (ja) | 2018-06-14 | 2021-10-11 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法 |
| CN112955967A (zh) | 2018-06-14 | 2021-06-11 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 用cgmp特异性磷酸二酯酶5抑制剂医药组合物治疗勃起功能障碍的方法 |
| MX2021005892A (es) * | 2018-11-28 | 2021-06-23 | Topadur Pharma Ag | Novedosos activadores de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa con modo de accion dual y usos de estos. |
| WO2020184670A1 (ja) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | 大塚製薬株式会社 | 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法 |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| AR124199A1 (es) | 2020-12-11 | 2023-02-22 | Ildong Pharmaceutical Co Ltd | Nuevos compuestos como inhibidor dual del receptor de andrógenos y de la fosfodiesterasa |
| CN114085225A (zh) * | 2021-06-04 | 2022-02-25 | 广东西捷药业有限公司 | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 |
| JP2024536047A (ja) | 2021-09-29 | 2024-10-04 | トパデュール ファルマ アーゲー | ２－フェニル－３，４－ジヒドロピロロ［２，ｌ－ｆ］［１，２，４］トリアジノン誘導体の局所組成物及びその使用 |
| IL314241A (en) | 2022-03-02 | 2024-09-01 | Topadur Pharma Ag | Local preparations and their uses |
| KR20230129639A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-11 | 연세대학교 산학협력단 | 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태 |
| WO2024173675A1 (en) | 2023-02-16 | 2024-08-22 | University Of Rochester | Improving glymphatic-lymphatic efflux |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US26565A (en) * | 1859-12-27 | Improved register for railroad-cars | ||
| DE812845C (de) | 1944-12-07 | 1951-09-06 | Georges Lissac | Brille |
| US2705715A (en) | 1952-10-29 | 1955-04-05 | American Cyanamid Co | Purine compounds and methods of preparing the same |
| CH367510A (de) | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
| GB1042471A (en) | 1963-01-16 | 1966-09-14 | Ilford Ltd | Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions |
| GB1051734A (fi) | 1963-01-16 | |||
| US3169129A (en) | 1963-05-10 | 1965-02-09 | American Cyanamid Co | 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones |
| USRE26565E (en) | 1966-03-02 | 1969-04-29 | Table iii | |
| GB1338235A (en) | 1970-12-15 | 1973-11-21 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| GB1493685A (en) | 1970-12-15 | 1977-11-30 | May & Baker Ltd | 8-azapurinones |
| BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
| GB1457873A (en) * | 1973-01-04 | 1976-12-08 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines |
| US4052390A (en) | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
| US4060615A (en) | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1561345A (en) | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
| US4159330A (en) | 1976-11-02 | 1979-06-26 | Carlo Erba S.P.A. | 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation |
| DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| GB1584461A (en) | 1977-03-25 | 1981-02-11 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them |
| US4308384A (en) | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
| US4287673A (en) * | 1980-01-11 | 1981-09-08 | Sunbeam Corporation | Hair dryer diffuser |
| EP0054132B1 (de) | 1980-12-12 | 1984-10-10 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen |
| US4431440A (en) | 1981-02-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species |
| JPS60246396A (ja) | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Sankyo Co Ltd | 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類 |
| US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| CA1303037C (en) | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
| US5254571A (en) | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| GB8814352D0 (en) | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| ES2058527T3 (es) | 1988-06-16 | 1994-11-01 | Smith Kline French Lab | Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US5075310A (en) | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| US4923874A (en) | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
| GB8817651D0 (en) | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8827988D0 (en) | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5574020A (en) * | 1989-09-28 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| GB8928346D0 (en) | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| EP0524180B1 (en) * | 1990-04-11 | 1995-04-26 | The Upjohn Company | Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5316906A (en) | 1991-08-23 | 1994-05-31 | Molecular Probes, Inc. | Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9121028D0 (en) * | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| US5734053A (en) | 1992-06-26 | 1998-03-31 | Pfizer Inc | Purinone antianginal agents |
| GB9213623D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9312210D0 (en) | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9315017D0 (en) | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US5614627A (en) | 1993-09-10 | 1997-03-25 | Eisai Co., Ltd. | Quinazoline compounds |
| US5374053A (en) * | 1994-01-21 | 1994-12-20 | Heidelberger Druckmaschinen Ag | Device for changing the transport position of products |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| US5556847A (en) * | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| UA46166C2 (uk) | 1997-11-12 | 2002-05-15 | Баєр Акцієнгезельшафт | 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі |
| US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| CA2323008C (en) * | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| PL356848A1 (en) * | 1999-12-24 | 2004-07-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof |
| CA2449163C (en) | 2001-05-09 | 2010-07-13 | Bayer Healthcare Ag | New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
-
1998
- 1998-10-31 UA UA2000063402A patent/UA46166C2/uk unknown
- 1998-10-31 PL PL340400A patent/PL201336B1/pl unknown
- 1998-10-31 ES ES01123321T patent/ES2386420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 PL PL359442A patent/PL194801B1/pl unknown
- 1998-10-31 GB GB0010974A patent/GB2346877B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 JP JP2000520443A patent/JP3356428B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 CU CU20000100A patent/CU23063A3/es unknown
- 1998-10-31 HU HU0100394A patent/HU228196B1/hu unknown
- 1998-10-31 KR KR10-2000-7005051A patent/KR100430355B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 BR BR9812785-3A patent/BR9812785A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 ES ES200050033A patent/ES2194567B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-31 US US09/554,162 patent/US6362178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 KR KR1020037017067A patent/KR100548120B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 SI SI9830140T patent/SI1049695T1/xx unknown
- 1998-10-31 EP EP98959821A patent/EP1049695B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 DK DK98959821T patent/DK1049695T3/da active
- 1998-10-31 CN CNB031199402A patent/CN100430396C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 PT PT01123321T patent/PT1174431E/pt unknown
- 1998-10-31 AU AU15587/99A patent/AU738675B2/en not_active Expired
- 1998-10-31 DE DE59803108T patent/DE59803108D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 PT PT98959821T patent/PT1049695E/pt unknown
- 1998-10-31 TR TR2000/01338T patent/TR200001338T2/xx unknown
- 1998-10-31 CN CN98811092A patent/CN1123573C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 DE DE19881732D patent/DE19881732D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 CH CH00932/00A patent/CH693954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 BR BRPI9816155-5A patent/BR9816155B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 CZ CZ20001759A patent/CZ301911B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 ID IDW20000881A patent/ID25871A/id unknown
- 1998-10-31 NZ NZ504436A patent/NZ504436A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 CA CA002395558A patent/CA2395558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-31 SI SI9830936T patent/SI1174431T1/sl unknown
- 1998-10-31 EP EP10182939A patent/EP2295436A1/de not_active Withdrawn
- 1998-10-31 SK SK709-2000A patent/SK287161B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-31 DK DK01123321.0T patent/DK1174431T3/da active
- 1998-10-31 ES ES98959821T patent/ES2172945T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 EP EP01123321A patent/EP1174431B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 HU HU0100394A patent/HU227841B1/hu unknown
- 1998-10-31 IL IL13546298A patent/IL135462A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-31 DE DE19881732A patent/DE19881732C1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 AT AT98959821T patent/ATE213246T1/de active
- 1998-10-31 CA CA002309332A patent/CA2309332C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-31 HU HU1200113A patent/HU230154B1/hu unknown
- 1998-10-31 EE EEP200000291A patent/EE04781B1/xx unknown
- 1998-10-31 WO PCT/EP1998/006910 patent/WO1999024433A1/de active IP Right Grant
- 1998-11-05 IN IN3276DE1998 patent/IN188419B/en unknown
- 1998-11-11 PE PE1998001090A patent/PE131799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 TW TW089124605A patent/TWI229081B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 MY MYPI98005123A patent/MY138535A/en unknown
- 1998-11-11 TW TW087118724A patent/TW513431B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 CO CO98066900A patent/CO4980861A1/es unknown
- 1998-11-12 UY UY25246A patent/UY25246A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 AR ARP980105724A patent/AR013759A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-12 HN HN1998000175A patent/HN1998000175A/es unknown
-
1999
- 1999-08-19 UY UY25671A patent/UY25671A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-04 IL IL135462A patent/IL135462A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-05 LU LU90561A patent/LU90561B1/de active
- 2000-05-05 BG BG104406A patent/BG65257B1/bg unknown
- 2000-05-09 FI FI20001086A patent/FI113772B/fi not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 DK DK200000766A patent/DK176852B1/da not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 SE SE0001745A patent/SE522809C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 NO NO20002444A patent/NO314940B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 HR HR20000292A patent/HRP20000292B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 HK HK01102357A patent/HK1031730A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 US US09/943,530 patent/US6566360B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-11 NO NO20021714A patent/NO20021714D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 JP JP2002130480A patent/JP4388729B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 AR ARP020101786A patent/AR035972A2/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 HR HRP20020585AA patent/HRP20020585B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-12 US US10/365,740 patent/US6890922B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-12 IL IL163475A patent/IL163475A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-20 US US10/923,544 patent/US7122540B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-23 HK HK04110195.8A patent/HK1067124A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-21 US US11/409,417 patent/US7314871B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-21 US US12/004,933 patent/US7704999B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-29 US US12/569,720 patent/US7696206B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-04 US US12/717,443 patent/US20110009367A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-26 US US13/429,588 patent/US20130059844A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-03 CY CY20121100695T patent/CY1112949T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113772B (fi) | 2-fenyylisubstituoituja imidatsotriatsinoneja fosfodiestraasi-inhibiittoreina | |
| US6838459B1 (en) | 7-alkyl-and cycloalkyl-substituted imidazotriazinones | |
| AU2001240637B2 (en) | Novel imidazotriazinones and the use thereof | |
| US6803365B2 (en) | Imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof | |
| WO2003053361A2 (en) | PYRROLOPYRIMIDINE A2b SELECTIVE ANTAGONIST COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND USE | |
| RU2260593C2 (ru) | 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v | |
| CN114746425A (zh) | 作为lpa受体2抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物 | |
| MXPA00004634A (en) | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH |
|
| MA | Patent expired |