CZ20001759A3

CZ20001759A3 - 2-fenylsubstituované imidazotriazinony, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ20001759A3
Application number: CZ20001759A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich Niewöhner; Mazen Es-Sayed; Helmut Haning; Thomas Schenke; Karl-Heinz Schlemmer; Jörg Kaldenich; Erwin Bischoff; Elisabeth Perzborn; Klaus Dembowsky; Peter Serno; Marc Nowakowski
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-10-31
Publication date: 2000-10-11
Also published as: HU227841B1; DK1049695T3; US6890922B2; PL340400A1; AU1558799A; ES2386420T3; ES2194567A1; ES2194567B1; IL135462A; CN1508137A; BR9816155B1; AR035972A2; SE0001745D0; US20130059844A1; HN1998000175A; JP2001522851A; EE200000291A; EP1174431B1; EP2295436A1; US7122540B2

Description

Oblast technikz

Vznález se týká 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinonů, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití, obzvláště jako inhibitorů cGMP-metabolisuj ících fosfodiesteráz.

Dosavadní stav techniky

Ve spise DE 28 11 780 jsou popsané imidazotriaziny jako bronchodilatátory se spazmolytickou aktivitou a inhibiční aktivitou proti cyklický adenosinmonofosfát metabolisujícím fosfodiesterázám (cAMP-PDE’s, nomenklatura podle Beavo: PDE-III a PDE-IV). Inhibiční účinek proti cyklický guanosin-monofosfát metabolisujícím fosfodiesterázám (cGMP-PDE’s, nomenklatura podle Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155, 1990): PDE-I , PDE-II a PDE-V) zde není popsán. Nejsou nárokovány žádné sloučeniny, které obsahují sulfonamidoskupinu v arylovém zbytku v poloze 2 . Dále jsou popsané imidazotriazinony ve FR 22 13 058 , CH 59 46 71 , DE 22 55 172 , DE 23 64 076 a EP 000 9384 , které nemají v poloze 2 žádný substituovaný arylový zbytek a rovněž jsou popisované jako bronchodilatátory s cAMP-PDE inhibitorickým účinkem.

Ve VO 94/28902 jsou popsané pyrazolopyrimidinony, které jsou vhodné pro ošetření impotence.

·· ·· ···· · · · ·

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potentní inhibitory jeden nebo více cyklických guanosin 3’,5’-monofosfátů metabolisujících fosfodiesteráz (cGMP-PDE’s).

Podle nomenklatury Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol Sci. 11, 150 - 155, 1990) se jedná o fosfodiesteráza isoenzymy PDE-I, PDE-II a PDE-V .

Vzestup cGMP-koncentrace může vést k léčivým antiagregatorickým, antithrombotickým, antiproliferativním, antivasospastickým, vasodilatačním, natriuretickým a diuretickým efektům. Může se ovlivnit krátkodobá a dlouhodobá modulace vaskulárni a kardiálni inotropie, srdeční rytmus a kardiálni vedení vzruchů (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas a C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11) 1081 - 1100).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou 2-fenylsubstituované imidazotriazinony obecného vzorce I

ve kterém

Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

O

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s az uhlíkovými atomy,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušený kyslíkovým atomem a který je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaný trifluormethylo vou, trifluormethoxylovou nebo hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a/nebo zbytky vzorců -SO₃H , -(A)_a-NR⁷R⁸ , -O-CO-NR⁷’R⁸’ ,

-S(O)_b-R⁹ , -P(0) (OR¹⁰)OR^1:L) ,

• · ·· ···· ·· ·· • · · · ···· • · ···· · ·· · • · · · · · ·· ··· ·· «· přičemž a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,

A značí zbytek CO nebo S0£ ,

Ύ 7 ’ Q R ’

R', R' , R° a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenný až šestičlenný, nenasycený, parcielně nenasycený nebo nasycený, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až vícekrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce

-(S0₂)_c-Nr12r13 , přičemž c značí číslo 0 nebo 1 a

-i j -i a

R a R ^J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R', R^z , R° a R° značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými • · · ·· ··· * · · · * · *

atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce - (CO) j-NR^^^R¹^ , přičemž r!4 _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a d značí číslo 0 nebo 1 , nebo

R a R° a/nebo R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený heterocyklus, který může popřípadě obsahovat ještě další heteroatom ze sku piny zahrnující síru nebo kyslík, nebo skupinu vzorce -NR^ , přičemž r!6 značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, pětičlenný až sedmičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě substituovaný methylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popři• · · · pádě substituovaná hydroxyskupinou, značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a rH jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je u významu substituentů R^ a R^ uváděný alkylový řetězec popřípadě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, parcielně nenasyceným, nasyceným nebo nenasyceným, popřípadě benzokondensovaným heterocyklem, který může obsahovat až čtyři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo zbytek

-j *7

-NR , přičemž ϊ *7

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž arylová skupina a heterocyklus jsou popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou -SO^H , pří• ·

• · · · · · • · · mou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou a/nebo zbytkem vzorce -SC^NRl9 , přičemž r!8 _a rÍ9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo a 4 9Π 21

R nebo R značí skupinu vzorce -NR R , přičemž

2021 18 19

R ^υ a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo

R^ nebo R^ značí adamantylovou skupinu nebo zbytky vzorců

nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, parcielně nenasycený, nasycený nebo nenasycený, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus, který může obsahovat až čtyři • · · * · » • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · •· · · · ·· ·· heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kys99 lík, nebo zbytek vzorce -NR , přičemž

R^zz má významy uvedené u zbytku R a je s ním stejný nebo různý, nebo značí karboxylovou skupinu, formylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž cykloalkylová skupina, arylová skupina a/nebo heterocyklus jsou popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, triazolylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, tri fluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a/nebo skupinami vzorců -SO-^H , -OR²^ , (SC^) _cNr24r25 ,

-P(0)(OR²⁶)OR²⁷) , e značí číslo a

R značí zbytek pricemz nebo 1 ,

O. O vzorce cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, tetrahydrofuranylovou skupinou, přímou nebo roz

větvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná jednou až několikrát, stejně nebo různě přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná zbytky vzorců -CO-NR^®R^^ nebo -CO-R^O , přičemž o Q OQ

R ° _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může popřípadě obsaho vat další heteroatom ze skupiny zahrnující síru a kyslík a

O β

R značí fenylovou nebo adamantylovou skupinu a

R 1 9

R a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a

R~^u a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé , a/nebo cykloalkylová skupina, arylová skupina a/nebo • · · heterocyklus jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pětičlenným až sedmičlenným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, o 31 dusík a/nebo kyslík nebo skupinami vzorců -SC^-R p(0)(OR³²)(OR³³) nebo -NR³⁴R³³ , přičemž

R³³ značí vodíkový atom nebo má význam uvedený výše pro R^ a je s ním stejný nebo různý,

3933 10 11

R³⁴ a R³⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R³⁴ a R³³ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další heteroatom ze skupiny zahrnující síru nebo kyslík, nebo zbytek -NR³³ , přičemž

R^JO značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nenasycený, nasycený nebo parciálně nenasycený, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus, který může obsahovat popřípadě až tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo zbytek vzorce -Nr , prtcemz

R³² značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupínou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců -(D)_f-NR³⁸R³⁹ , -CO-(CH₂) -O-CO-R⁴⁰,

-(CO-(CH₂)_h-0R⁴⁰ nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž g a h jsou stejné nebo různé a značí číslo 1,

2, 3 nebo 4 , f značí číslo 0 nebo 1 ,

D značí skupinu vzorce -CO nebo -S0₂ ,

- 12 _r38 _{a r}39 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R a R , r40 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R^l značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a r42 _a r43 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo r37 značí zbytek vzorce -(CCO—E , přičemž í značí číslo 0 nebo 1 a

E značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, ary lovou skupinu nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 4 hweteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou -SO^H, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, triíluormethylovou skupinou, triíluormethoxyskupinou nebo zbytkem -SC^NR^r^S , přičemž

·· ···· ·· • · · · « · • ···· · ··

R⁴⁴

R⁴$ mají významy uvedené výše pro

R⁴8 _a r!9 _a j_{sou s} nimi stejné nebo různé, nebo značí zbytky vzorců

N-CH nebo heterocyklus, uváděný pod R^ a R⁴ , vytvořený společně s dusíkovým atomem, je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituovaný hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a skupinami vzorců

-P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) ,

O —

NR⁴^ nebo - (CO) jNR^R^O , přičemž

R⁴⁶ a R⁴^ mají významy uvedené výše pro R⁴® a R⁴^ a jsou s nimi stejné nebo různé,

A Q

R značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, • · • · · · • · j značí číslo 0 nebo 1 a r49 _a r50 jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše poro R^⁴ _a r!5 , a/nebo heterocyklus, uváděný pod R^ a R^ , vytvořený společně s dusíkovým atomem, je popřípadě substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, cykloalkylovou nebo cykloalkoxylovou skupinou se vždy 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytky vzorců -SO₃H , -NR⁵¹R⁵² nebo P(0)OR⁵³OR⁵⁴, přičemž

R^J a R^J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

R³³ a R³⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R-^θ a R^ , a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými ’ 52 ’ atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž • · · · · · • · · ♦ · « · • ···· · · · · • · * · · · · · · ♦ · · · · · · • · · ·« · · ·· ’ 52 ’ 51 52

R a R mají významy uvedené pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo heterocyklus, uváděný pod R^ a R^ , vytvořený společně s dusíkovým atomem, je popřípadě substituovaný arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným, parciálně nenasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, připojený popřípadě také přes N-funkci, přičemž kruhové systémy samotné mohou být substituované hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými at omy, a/nebo

R^ a R^ tvoři společně s dusíkovým atomem zbytky vzorců

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, pří16

• · »··· mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastreomerů, tak také jejich libovolných směsí. Formy racemátů se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti .

Látky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky přijatelné soli.

Fyziologicky přijatelné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.

Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové ·· ·«*· • ·· • · · * · » « ··« • · * * * ·· ···· • · » · « ····· · • · · * · · · · · ··· *··· *· *·* *· »* a amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.

Heterocyklus, popřípadě benzokondensovaný, značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně nasycený, parciálně nenasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat až čtyři heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík. Například je možno uvést azepin, diazepin, indolyl, isochinolyl, chinolyl, benzo[b]thiofen, benzo[b]furany1, pyridyl, thienyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl nebo piperidinyl. Jako výhodné je možno uvést chinolyl, furyl, pyridyl, thienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, azepin, diazepin, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl a thiomorfolinyl.

Přímý nebo rozvětvený acylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy představuje v rámci předložrného vynálezu například acetylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, pentylkarbonylovou a hexylkarbonylovou skupinu. Výhodný je přímý nebo rozvětvený acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž obzvláště výhodný je acetylový a ethylkarbonylový zbytek.

Přímý nebo rozvětvený alkoxylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě s 1 až 4 uhlíkovými atomy, představuje v rámci předloženého vynálezu methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu a n-hexoxyskupinu. Výhodná je přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Zcela obzvláště výhodná je přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Přímý nebo rozvětvený alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy představuje v rámci předloženého vynálezu například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou a terč.-butoxykarbonylovou skupinu. Výhodný je přímý nebo rozvětvený alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodný je přímý nebo rozvětvený alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 8 uhlíkovými atomy a 1 až 10 uhlíkovými atomy představuje v rámci předloženého vynálezu například methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou a n-decylovou skupinu. Výhodné jsou přímé nebo rozvětvené zbytky s 1 až , 1 až 4 , popřípadě 1 až 8 uhlíkovými atomy. Obzvláště výhodné jsou přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až , popřípadě 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Přímá alkylová skupina s až 4 uhlíkovými atomy představuje v rámci předloženého vynálezu například methylovou, ethylovou, n-propylovou a n-butylovou skupinu.

• »

Arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí všeobecně aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodné arylové zbytky jsou fenylová skupina a naftylová skupina.

Cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě se 3 až 7 uhlíkovými atomy, představuje v rámci předloženého vynálezu například cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklobutylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu. Jako výhodné je možno uvést cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.

Cykloalkyloxylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy představuje v rámci předloženého vynálezu cyklopropyloxylovou, cyklopentyloxylovou, cyklobutyloxylovou, cyklohexyloxylovou, cykloheptyloxylovou nebo cyklooktyloxylovou skupinu. Výhodně je možno uvést cyklopropyloxylovou, cyklopentyloxylovou a cyklohexyloxylovou skupinu.

Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Výhodný je fluor, chlor a brom. Jako obzvláště výhodný je možno uvést fluor a chlor.

Pětičlenný až šestičlenný, popřípadě sedmičlenný, nasycený heterocyklus, který může obsahovat další heteroatom ze skupiny zahrjící síru, dusík a/nebo kyslík, může předsta vovat v rámci předloženého vynálezu a v závislosti na výše uvedených substituentech například morfolinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, tetrahydropyranylovou nebo tetrahydro furanylovou skupinu. Výhodná je morfolinylová, • ·

- 20 tetrahydropyranylová, piperidinylová a piperazinylová skupina .

Pětičlenný až šestičlenný aromatický heterocyklus se 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík a/nebo dusík představuje v rámci předloženého vynálezu například pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou nebo imidazolylovou skupinu, přičemž výhodná je pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová, furylová a thiazolylová skupina .

Pětičlenný až šestičlenný nenasycený, parciálně nenasycený a nasycený heterocyklus, který může obsahovat až 3, popřípadě 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík a/nebo dusík, představuje v rámci předloženého vynálezu například pyridylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu. Výhodná je pyridylová, pyrimidylová, piperazinylová, pyridazinylová, morfolinylová, furylová a thiazolylová skupina.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště soli, se mohou vyskytovat také jako hydráty. V rámci předloženého vynálezu se pod pojmem hydráty rozumí takové sloučeniny, které v krystalech obsahují vodu. Takové sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo více ekvivalentů, typicky 1 až 5 ekvivalentů vody. Hydráty se dají například vyrobit tak, že se odpovídající sloučenina nechá krystalisovat z vody nebo z vodu obsahujícího rozpouštědla.

• ·

Výhodné jsou 2-fenylsubstituované imidazotriazinony obecného vzorce I , ve kterém

Rl značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R značí přímou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušený kyslíkovým atomem a který je popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaný hydroxylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy a/nebo zbytky vzorců -SO₃H , -(A)_&-NR⁷R⁸ , -O-CO-NR⁷’R⁸’ ,

-S(O)_b-R⁹ , -P(0)(OR¹⁰)OR¹⁷) ,

o

I přičemž a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,

A značí zbytek CO nebo SO2 ,

7 ’ 2 2 ’

R , R^z , R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo značí cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, piperidinylovou a pyridylovou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(SO2)_C-NR R , přičemž c značí číslo 0 nebo 1 a

Ί 7 1

R^xz· a R^iJ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

7 ’ 2 2 ’

R , R , R a R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou

• · nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce - (CO) , přičemž

R¹⁴ a R¹⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a značí číslo nebo 1 , nebo

8 7 ’ 8 ’

R a R a/nebo R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pyrrolidinylový, morfolinylový, piperidinylový nebo thiazolylový kruh, nebo skupiny vzorců

přičemž r!6 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, morfolinylovou, pyrro• · · · lidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu , nebo přímou neborozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je u významu substituentů R³ a R⁴ uváděný alkylový řetězec popřípadě substituovaný cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, pyrrolidinylovou, pyrimidylovou, morfolinylovou, furylovou, piperidinylovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinou nebo zbytky vzorců

přičemž

7

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo

přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž fenylová skupina a heterocykleny jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SOjH , přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou a/nebo zbytkem vzorce -SC^NrI^rI^ , přičemž r!8 _a r!9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo

4 2Ω 21

R nebo R značí skupinu vzorce -NR R , přičemž

2Π21 18 19

R a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo

R^ nebo R^ značí adamantylovou skupinu nebo zbytky vzorců

O

CH,

O

CH, c₆h_s ,0 so₂

nebo nebo značí cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklohep tylovou, fenylovou, morfolinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, chinolylovou, isoxazolylovou, pyridylovou, tetrahydrofuranylovou nebo tetrahydropyranylo vou skupinu, nebo zbytky vzorců

přičemž o o 16 má významy uvedené u zbytku R ° a je s ním stejný nebo různý, nebo značí karboxylovou skupinu, formylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/ne bo heterocykleny jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, triazolylovou skupinou, trifluormethylovou • · · · • · skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskuna pinou a/nebo skupinami vzorců -SO^H , -0R , (SO₂)_eNR²⁴R²⁵ , -P(0)(OR²⁶)OR²⁷) , přičemž e značí číslo 0 nebo 1 na _v

R ³ značí zbytek vzorce

cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklobutylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu , vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná jednou až několikrát, stejně nebo různě přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo atomem fluoru nebo chloru, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná zbytky vzorců -CO-NR²^R²^ přičemž nebo -CO-R

o o 9 9

R^o _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R 9 Q

R^° a R ^y tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh a

R značí fenylovou nebo adamantylovou skupinu a

R²⁴	a R²⁵	maj í významy uvedené	výše	pro R¹⁸	a R¹⁹
		a jsou s nimi stejné	nebo	různé a
R²⁶	a R²⁷	maj i významy uvedené	výše	pro R¹⁰	a R¹¹
		a jsou s nimi stejné	nebo	různé ,

a/nebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/nebo heterocykleny jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupínou, karboxyskupinou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou nebo triazolylovou skupinou, nebo skupinami vzorců

-SO₂-R³¹ , P(0)(0R³²)(OR³³) nebo -NR³⁴R³⁵ , přičemž

9

R má význam uvedený výše pro R a je s ním stejný nebo různý,

3933 1011

I

R³⁴ a R³⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R³⁴ a R³³ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, triazolylový nebo thiomorfolinový kruh nebo zbytek vzorce

přičemž

R^JO značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, thiomorfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidilový kruh, nebo zbytek vzorce

N-R přičemž • ·· · r37 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až třiikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců -(D)_f-NR³⁸R³⁹ , -CO-(CH₂) -O-CO-R⁴⁰,

-(CO-(CH₂)_h-OR⁴⁰ nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž g a h jsou stejné nebo různé a značí číslo 1, nebo 3 , f značí číslo 0 nebo 1 ,

D značí skupinu vzorce -CO nebo -S0₂ , α o a n

R^J a R^J jsou stejné nebo různé a mají význam 7 8 uvedený výše pro R a R ,

R⁴⁰ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁴^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a • ·· ·

R⁴² a R⁴³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R³^ značí zbytek vzorce -(COj^-E , přičemž i značí číslo 0 nebo 1 a

E značí cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, pyridylovou, pyrimidylovou nebo furylovou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SO^H, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo zbytkem -SO2NR⁴⁴R⁴³ , přičemž

R⁴⁴ a R⁴³ maj i významy uvedené výše pro r1& a rI^ _a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo

E značí zbytky vzorců /-y

-N N CHg nebo » · · · • ·

- 32 R⁸ a R⁴ , vytvořené jsou popřípadě jednou až

a heterocykleny, uváděné pod společně s dusíkovým atomem, třikrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a skupinami vzorců -P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) , , = NR⁴⁸ nebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰ , přičemž

R⁴⁶ a R⁴⁷ mají významy uvedené výše pro R^ a iP⁴a jsou s nimi stejné nebo různé,

R značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy, j značí číslo 0 nebo 1 a

R⁴⁹ a R^O jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše poro R⁴⁴ a R¹^ , a/nebo heterocykleny, uváděné pod R⁸ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až několikrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytky vzorců -SO^H , -Nr5-*-r52 _neb_o P(0)OR^^OR^^, přičemž r51 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a r53 _a r54 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R-^θ a R^ , a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětve nou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skuC-I » co ’ pinou vzorce -NR R , přičemž ’ 52 * 51 52

R a R mají významy uvedené pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo heterocykleny, uváděné pod R^ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné fenylovou, pyridylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou nebo tetrazolylovou skupinou, připojenými popřípadě také přes N-funkci, přičemž kruhové systémy samotné mohou být substituované hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo ·« ·«·· ·» »··· ·· rt • · · * · . · .

* · ···· » ·« , , · · ; ; .··>·:

·· ·· ···* *··* *».·

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem zbytky vzorců

nebo +/(CH₂)₃-CH₃

N

II

N

CHpH₃

R³ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxysku pinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.

Obzvláště výhodné jsou 2-fenylsubstituované imidazotriazinony obecného vzorce I , ve kterém

Rl značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, o

R značí přímou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxy35 lovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 6 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušený kyslíkovým atomem a který je popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaný hydroxylovou skupinou atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, přímou ne bo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a/nebo zbytky vzorců -SO^H , -(A)_a-NR⁷R⁸ , -O-CO-NR⁷’R⁸’ , -S(O)_b-R⁹ ,

-P(0) (OR¹⁰)OR^1:L) ,

přičemž a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,

A značí zbytek CO nebo SO2 ,

7 ’ ’

R , R' , R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo značí cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, piperidinylovou a pyridylo36 * «· ·· · · · · ·e «· • · · · · · · ··«· • · ····· «··· • · · · · ·····« ·· · · · ···<· ······· ·· ··· ·9 «· vou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(SO2)_C-NR R , přičemž c značí číslo 0 nebo 1 a

Ί 9 -1 a

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

7 ’ Λ 2 ’

R' , R^z , R a R značí methoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce - (CO) _tj-NR⁷⁴R^^ , přičemž

R⁷⁴ a R⁴$ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu a d značí číslo 0 nebo 1 , nebo

R⁷ a r8 a/nebo R⁷ a R^ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, piperidinylový nebo thiazolylový kruh, nebo skupiny vzorců

přičemž r!6 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, morfolinylovou, pyrro lidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

R^ značí methylovou skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu , a/nebo je u významu substituentů R^ a R^ uváděný alky lový řetězec popřípadě substituovaný cyklopentylovou,

cyklohexylovou, cykloheptylovou, morfolinylovou, furylovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinou nebo zbytky vzorců

přičemž značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž fenylová skupina a heterocykleny jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SO^H , přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou a/nebo zbytkem vzorce -SC^NR^R⁴⁹ , přičemž

R¹⁸ a R¹⁹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo • ·· ·· ···· ·· «· • · · · * · · · · · P • · ····· ··«· • · · · « « · •· «·· ·· ··

R² nebo R^ značí skupinu vzorce

-NR²⁰R²¹ přičemž

O maj i významy uvedené výše pro R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo

R^ nebo R^ značí adamantylovou skupinu nebo zbytky vzorců

O

CH.

u

CH, c₆h₅ so.

nebo značí cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, morfolinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, chinolylovou, isoxazolylovou, pyridylovou, tetrahydrofuranylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinu, nebo zbytky vzorců

nebo

přičemž o o 1 A

R^zz má významy uvedené u zbytku R^±D a je s ním stejný nebo různý, nebo značí formylovou skupinu nebo acetylovou skupinu , přičemž cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/nebo heterocykleny jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, triazolylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitrosku2 3 pinou a/nebo skupinami vzorců -SO^H , -0R , (SO₂)_eNR²⁴R²⁵ , -P(0)(OR²⁶)OR²⁷) , přičemž e značí číslo 0 nebo 1 , _r23 značí zbytek vzorce

O cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklobutylovou nebo cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama

···· ·· · · • · · · «

může být substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem fluoru nebo chloru, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná zbytky vzorců -CO-NR²®R²^ nebo -CO-R^O , přičemž r28 _a r29 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo o o yn

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh a q n

R značí fenylovou nebo adamantylovou skupinu a

9495 1819

R a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a o /C o *7 1 Π 1 1

R^zo a R^z' mají významy uvedené výše pro R^±u a R^x a jsou s nimi stejné nebo různé , a/nebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/nebo heterocykleny jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou nebo triazolylovou skupinou, nebo skupinami vzorců

-SO₂-R³¹ , P(0)(OR³²)(OR³³) nebo -NR³⁴R³⁵ , přičemž α ϊ

R značí methylovou skupinu, α o α α “10 11

R a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a _r34 _{a r}35 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo

přičemž

R³⁰ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, thiomorfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidilový kruh, nebo zbytek vzorce • · · · · ···· ·· · · • · · · ··· ···· • · · · · · · ····

N-R přičemž

R³² značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alko xylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvaikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupina mi vzorců -(D)_f-NR³⁸R³⁹ , -CO-(CH2) -O-CO-R⁴⁰, -(CO-(CH2)_h-0R⁴⁰ nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž

JSOU	stejné nebo různé a	značí	číslo
nebo	2 ,
značí	číslo 0 nebo 1 ,
značí	skupinu vzorce -CO	nebo	-so₂

S 3 9 o

R^JO a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R a R ,

R⁴0 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a r42 _a r43 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo

O *7

R^J' značí zbytek vzorce -(CO).£-E , přičemž i značí číslo 0 nebo 1 a

E značí cyklopentylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, pyridylovou, pyrimidylovou nebo furylovou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SO^H, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo zbytkem -SC^NR⁴⁴^⁴^ , přičemž

R⁴⁴ a R⁴^ mají významy uvedené výše pro r!8 _a r!9 _a j_{sou s n}i_mi stejné nebo různé, nebo

E značí zbytky vzorců —N

N-CH, nebo

a heterocykleny, uváděné pod R⁸ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců

-P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) , , = NR⁴⁸ nebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰ , přičemž

R⁴^ a R⁴⁷ mají významy uvedené výše pro R⁴0 a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé,

R

R značí hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, j značí číslo 0 nebo 1 a

R⁴⁹ a R^Q jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše poro R⁴⁴ a R⁴^ , a/nebo heterocykleny, uváděné pod R⁸ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až třikrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, cyklopropylovou nebo cykloheptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky • · » · · ···· ·· ·· • · · · ··· ···· vzorců -SOjH , -NR³¹R³² nebo P(0)OR³³OR³⁴, přičemž

R³! a R³² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy a

R³³ a R³⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^® a , a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR R , pricemz

51’ 52’ , 51 52

R a R mají významy uvedene pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo heterocykleny, uváděné pod R³ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné fenylovou, pyridylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou nebo tetrazolylovou skupinou, připojenými popřípadě také přes N-funkci, přičemž kruhové systémy samotné mohou být substituované hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem zbytky vzorců • · · · · · ·· · · • · · · · · · • · · » · · ·· · • · · · · · · ·· · · · · · · ·

CHpH₃

R³ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxysku pinu s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.

Zcela obzvláště výhodné jsou 2-fenylsubstituované imidazotriazinony obecného vzorce I , ve kterém

R⁴ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R značí ethylovou nebo propylovou skupinu,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo » · <· ·· · · « » 9 9

9 9 9 ··» 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 · «*···» ·· · · · 9 · · ·

9909900 9 0 9 9 9 9 9 0 9

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, thiomorfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidilový kruh, nebo zbytek vzorce — N N-R přičemž

R³⁷ značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvaikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupínou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a o a q nebo skupinami vzorců -(D)f-NR R~^ nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž f značí číslo 0 nebo 1 ,

D značí skupinu vzorce -CO , a Q IQ

ROO _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R⁴² a R⁴³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo

R³⁷ značí cyklopentylovou skupinu, · « * * · « * · ·· · · a heterocykleny, uváděné pod R^ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců

-P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) nebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰ , přičemž

R⁴⁶ _a r47 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, j značí číslo 0 nebo 1 a

R⁴⁹ a R^O jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu , a/nebo heterocykleny, uváděné pod R^ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo zbytkem vzorce P(0)OR⁶^OR⁶⁴, přičemž r53 _a R⁶⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, a/nebo heterocykleny, uváděné pod R^ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné přes N-funkci piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou, • · ·· · · · · · · · · « « · · ♦ · · · · • · · · · · · · · * • · · · ··· · · · • ·· · · · · · ···· ·· ··· · · · ·

R⁸ značí vodíkový atom a r6 značí ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.

Rovněž j sou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R³ značí vodíkový atom a zbytky R^ a -SC^NR^R⁴ jsou vzájemně v p-poloze na fenylovém kruhu.

Obzvláště výhodné sloučeniny jsou uvedené v následuj ící tabulce A .

Tabulka A

• · · · ·

·· ···· ··

Tabulka A (pokračování)

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinonů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce II ve kterém maj i

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, převedou se sloučeninami obecného vzorce III • · • · • · · * ·

ve kterém maj í R⁸ a R⁶ výše uvedený význam, ve dvoustupňové reakci v systémech ethylalkohol a fosforoxychlorid fosforitý/dichlorethan, na sloučeniny obecného vzorce IV

(IV)

-i O <

ve kterém mají R¹, R , R^J a R° výše uvedený význam, v dalším kroku se nechají reagovat s kyselinou chlorsulfonovou na sloučeniny obecného vzorce V

(V)

-1 O C zt ve kterém mají R¹, R , R³ a R° výše uvedený význam, a nakonec se nechaj i reagovat s aminy obecného vzorce VI

HNR³R⁴ (VI) ve kterém mají R³ a R⁴ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

H O

%

N

HCI ethanol oxytrichlorid fosforečný / dichlorethan

Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je pro první krok ethylalkohol a pro druhý krok dichlormethan .

Reakční teploty se mohou pohybovat všeobecně v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně 0 °C až 70 °C .

Kroky postupu podle předloženého vynálezu se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Reakce na sloučeniny obecného vzorce V se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti a za normálního tlaku.

Reakce s aminy obecného vzorce VI se provádí v některém z výše uvedených chlorovaných uhlovodíků, výhodně v dichlormethanu.

Reakční teploty se mohou pohybovat všeobecně v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně 0 °C až teplota místnosti.

Reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VII

R²-CO-T (VII) ve kterém má R^z výše uvedený význam a značí atom halogenu, výhodně chloru, nejprve převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII

R¹

A.

ho₂c nh₂ (Vlil) ve kterém má R^ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a trimethylsilylchloridu, na sloučeniny obecného vzorce IX

R¹ r²-co-nh^co₉h (IX) ve kterém maj i výše uvedený význam, • · · · • · · ·· · ·· « • · · · · · · · · <

a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X

Cl

O

CO₂L (X) ve kterém má L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.

Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je pro první krok dichlormethan a pro druhý krok směs tetrahydrofuranu a pyridinu.

Jako base jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terč.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin a dimethylaminopyridin, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin. Výhodný je triethylamin, pyridin a/nebo dimethylaminopyridin .

mol až 4 na 1 mol

LO • · · · • · • · • · « « · · » · ·

Base se používaj í všeobecně v množství mol, výhodně 1,2 mol až 3 mol, vždy vztažen sloučeniny vzorce X .

Reakční teploty se mohou pohybovat všeobecně v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně 0 °C až 100 °C .

Sloučeniny obecných vzorců VII , VIII , IX a X jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí známých metod.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce XI

R

—CN

R (XI) ve kterém maj i

R⁵ a R⁶ výše uvedený význam, nechají reagovat s chloridem amonným v toluenu a za přítomnosti trimethylaluminia při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně při teplotě 0 °C a za normálního tlaku a vzniklý amidin se popřípadě nechá in šitu reagovat s hydrazin-hydrátem.

Sloučeniny obecného vzorce XI jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit pomocí známých metod [viz David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331 až 335].

Sloučeniny obecného vzorce V jsou o sobě nové, mohou se ale vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IV podle publikace Organikum, VEB Deutscher Verlag der Vissenschaften, str. 338 až 339.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládané cenné spektrum farmakologického účinku.

Inhibují buď jednu nebo více c-GMP metabolisujících fosfodiesteráz (PDE I , PDE II a PDE V). Toto vede ke vzrůstu c-GNP. Diferencovaná exprese fosfodiesteráz v různých buňkách, tkáních a orgánech, stejně tak jako diferencovaná subcelulární lokalisace těchto enzymů, umožňují ve spojení se selektivními inhibitory podle předloženého vynálezu selektivní adresování různých procesů, regulovaných c-GMP.

Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek substancí, jako je například EDRF (endothelium derived relaxing factor) , ANP (atrial natriuretic peptide) a nitrovasodilatátory a všech jiných substancí, které zvyšují koncentraci c-GMP na jiném principu než inhibitory fosfodiesterázy.

Mohou se trdy použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, například pro ošetření vysokého krevního tlaku, neuronální hypertonie, stabilní a instabilní anginy, periferních a kardiálních cévních onemocnění, arytmií, pro ošetření tromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, angina pectoris, poruchy perifer- 63 ního prokrvení, potlačení restenos po terapii trombolysy, percutání transluminální angioplastie (PTA), percutání transluminální koronarangioplastie (PTCA) a bypass. Dále mohou mít také význam pro cerebrovaskulární onemocnění. Relaxující účinek na hladké svalstvo činí tyto látky vhodné pro ošetření onemocnění urogenitálního systému, jako je hypertrofie prostaty, inkontinence, jakož i obzvláště pro ošetření erektilní dysfunkce a samičí sexuální dysfunkce.

Aktivita fosfordiesteráz (PDE’s) c-GMP stimulovatelná PDE II , c-GMP inhibovatelná PDE III a cAMP specifická PDE IV se isolují buď z vepřového nebo hovězího srdečního svalu. Ca -calmodulin, stimulovatelný PDE I , se isoluje z vepřové aorty, vepřového mozku nebo výhodně z hovězí aorty. c-GMP specifická PDE V se získává z vepřového tenkého střeva, vepřové aorty, lidských krevních destiček a výhodně z hovězí aorty. Čištění n

se provádí pomocí aniontoměničové chromatografie na MonoQ Pharmacia v podstatě metodou M. Hoey a Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193 až 202 (1990) a C. Lugman a kol., Biochemical Pharmacology Vol. 35, 1734 až 1751 (1986).

Stanovení enzymatické aktivity se provádí v testovací vsázce 100 μΐ ve 20 mM Tris/HCl-pufru pH 7,5 , která obsahuje 5 mM MgCl2 , 0,1 mg/ml hovězího sérového albuminu a buď 800 Bq ^HcAMP nebo ^HcGMP . Konečná koncentrace odpovídajících nukleotidů je 10”θ mol/1 . Reakce se nastartuje přídavkem enzymu, množství enzymu je naměřeno tak, aby během inkubační doby 30 minut bylo zreagováno asi 50 % substrátu. Aby se testovala cGMP stumulovatelná PDE II , použije se jako substrát ^JHcAMP a přidá se ke vsázce 10 ° mol/l neznačeného cGMP . Aby se testovala Ca -calmodulinzávislá PDE I , přidá se k reakční vsázce ještě 1 μΜ chloridu vápenatého a 0,1 μΜ calmodulinu. Reakce se ukončí přídavkem 100 μΐ acetonitrilu, který obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP. 100 μΐ reakční vsázky se dělí pomocí HPLC a štěpné produkty se kvantitativně stanovují Online pomocí průtokového scintilačního čítače. Naměří se koncentrace substance, při které je rychlost reakce snížena o 50 % . Přídavně se pro testování použije Phosphodiesterase [ H] cAMP-SPA enzyme assay a Phosphodiesterase [³H]cGMP-SPA enzyme assay” firmy Amersham Life Science. Test se provádí podle návodu výrobce. Pro zjištění aktivity PDE II se použije [ H] cAMP-SPA assay, přičemž do reakční vsázky se pro aktivaci enzymu přidá 10^ M cGMP . Pro měření PDE I se do reakční vsázky přidá 10 calmodulinu a 1 μΜ chloridu vápenatého. PDE VB se měří pomocí [³H] cGMP-SPA assay.

Výsledky jsou uvedené v následující tabulce

Tabulka

Inhibice fosfodiesteráz in vitro

Příklad	PDEI IC₅₀ [nM]	PDE II IC₅₀ [nM]	PDE V IC₅₀ [nM]
16	300	>1000	2
19	200	>1000	2
20	200	>1000	2
26	100	>1000	1
27	200	>1000	3
32	100	>1000	4
260	300	>1000	10
275	50	>1000	3
338	200	>1000	5

V zásadě vede inhibice jedné nebo více fosfodiesteráz tohoto typu ke zvýšení koncentrace cGPM. Tím jsou tyto sloučeniny zajímavé pro všechny terapie, při kterých se považuje jako léčivé zvýšení koncentrace cGMP .

Zkoušky kardiovaskulárních účinků byly prováděny na SH-krysách a na psech. Substance byly aplikovány intravenosně nebo orálně.

Zkoušky na erekci vyvolávající účinek byly prováděny na neuspaných králících [Naganuma H., Egashira T., Fuji J., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177 až 183 (1993) ] . Substance byly aplikovány intravenosně nebo parenterálně.

Nové účinné látky, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli (například hydrochloridy, maleináty nebo laktáty) se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceuticky přijatelných nosných látek nebo rozpouštědel. Při tom by měly být terapeuticky účinné sloučeniny přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množstvích, která jsou dostatečná k tomu, aby se dosáhlo požadovaného účinku.

Přípravky se například vyrobí smísením účinných látek s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná roz66 • · · · • · pouštědla.

Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně orálně, transdermálně nebo parenterálně, například perlinguálně, buccálně, intravenosně, nasálně, rektálně nebo inhalativně.

Pero použití u lidí se při orální aplikaci používají dávky 0,001 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 20 mg/kg. Při parenterální aplikaci, například přes sliznice nasálně, buccálně nebo inhalativně, je účelná dávka 0,001 mg/kg až 0,5 mg/kg.

Přesto může být popřípadě potřebné odchýlení od uváděných množství a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě druhu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na druhu jeho formulace a okamžiku, popřípadě intervalu jeho podávání. Tak může být v některých případech dostatečné vycházet z mnšího množství, než je uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech se musí uváděná horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na více jednotlivých dávek během dne.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro použití ve veterinární medicíně. Pro aplikaci ve veterinární medicíně se mohou uvedené sloučeniny nebo jejich netoxické soli používat ve vhodných přípravcích v souladu se všeobecnou veterinární praxí. Veterinář může zjistit druh aplikace a dávku podle druhu ošetřovaného zvířete.

• ·

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad 1A

Kyselina 2-butyrylaminopropionová

22,27 g (250 mmol) D,L-alaninu a 55,66 g (550 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C . Přikape se 59,75 g (550 mmol) trimethylsilylchloridu a roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C . Po ochlazení na teplotu -10 °C se přikape 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny máselné a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -10 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.

Za chlazení ledem se přikape 125 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Vodná fáze se odpaří do sucha, získaný zbytek se rozetře s acetonem a matečný louh se odsaje. Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje. Získaný produkt se rozpustí ve 3 N hydroxidu sodném a tento roztok se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do koncentrované kyseliny chlorovodíkové a opět se odpaří do sucha. Zbytek se rozetře s acetonem, pevná látka se odsaje a rozpouštědlo se ve • · vakuu odpaří. Získá se takto 28,2 g (71 %) vazké olejoví té látky, která časem krystalisuje.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0.84, t, 3H; 1.22, d, 3H; 1.50, hex, 2H; 2.07, t, 2H; 4.20, quin., 1H; 8.09, d, 1H.

Příklad 2A

Kyselina 2-butyrylaminomáselná

25,78 g kyseliny 2-aminomáselné (250 mmol) a 55,66 g (550 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C . Potom se přikape 59,75 g (550 mmol) trimethylsilylchloridu a roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C . Po ochlazení na teplotu -10 °C se přikape 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny máselné a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -10 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti .

Za chlazení ledem se přikape 125 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Organická fáze se smísí s hydroxidem sodným a organické rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po okyselení se vysrážená pevná látka rozmíchá jednou s vodou a dvakrát s petrolethe• · rem a ve vakuu se při teplotě 45 °C usuší. Získá se takto 29,1 g (67 %) bezbarvé pevné látky.

200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6):0.88, 2t, 6H; 1.51, quart., 2H, 1.65, m, 2H, 2.09, t, 2H, 4.10, m, 1H; 8.01, d, 1H; 12.25, s, m 1H.

Příklad 3A

2-ethoxybenzonitril

CH_ g (210 mmol) 2-hydroxybenzonitrilu se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 87 g uhličitanu draselného a 34,3 g (314,8 mmol) ethylbromidu v 500 ml acetonu. Pevná látka se odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se ve vakuu destiluje. Získá se takto 30,0 g (97 %) bezbarvé kapalné látky.

200 MHz ’Η-NMR (DMSO-d6): 1.48, t, 3H; 4.15, quart., 2H; 6.99, dt, 2H; 7.51, dt 2H.

Příklad 4A

2-ethoxybenzamidinhydrochlorid • ·

21,4 g (400 mmol) ammoniumchloridu se suspenduje ve 375 ml toluenu a suspense se ochladí na teplotu 0 °C . Do suspense se přikape 200 ml 2 M roztoku trimethylaluminia v hexanu a směs se až do ukončení vývinu plynu míchá při teplotě místnosti. Po přídavku 29,44 g (200 mmol) 2-ethoxybenzonitrilu se reakční směs míchá přes noc při teplotě lázně 80 °C .

Ochlazená reakční směs se za chlazení ledem přidá k suspensi 100 g silikagelu a 950 ml chloroformu a míchá se při teplotě místnost po dobu 30 minut. Potom se odsaje a promyje se stejným množstvím methylalkoholu. Matečný roztok se odpaří, získaný zbytek se rozmíchá se směsí dichlormethanu a methylalkoholu (9 : 1) , pevná látka se odsaje a matečný louh se odpaří. Získá se takto 30,4 g (76 %) bezbarvé pevné látky.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1.36, t, 3H; 4.12, quart., 2H; 7.10, t, 1H; 7.21, d, 1H; 7.52, m, 2H; 9.30, s, broad, 4H.

Příklad 5A

2-propoxybenzonitril

CN • · • · • » · · · · • · · · • · · · · · • · · · · « ·· ··· ·· ·· g (630 ml) 2-hydroxybenzonitrilu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem se 174 g (1,26 mol) uhličitanu draselného a 232,2 g (1,89 mol) ethylbromidu v 11 acetonu. Pevná látka se odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se takto 95,1 g (93,7 %) produktu s teplotou varu (70 Pa) 89 °C .

Příklad 6A

2-propoxybenzamidin-hydrochlorid

X HCI

21,41 g (400 mmol) chloridu amonného se suspenduje ve 400 ml toluenu a ochladí se na teplotu 0 až 5 °C. Potom se přikape 200 ml 2 M roztoku triethylaluminia v hexanu a reakční směs se až do ukončení vývinu plynu míchá při teplotě místnosti. Po přídavku 32,2 g (200 mmol) 2-propoxybenzonitrilu se reakční směs míchá při teplotě lázně 80 °C. Ochlazená reakční směs se za chlazení ledem přidá k suspensi 300 g silikagelu a 2,85 1 ledem ochlazeného chloroformu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se odsaje a promyje se stejným množstvím methylalkoholu. Rorpouštědlo se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozmíchá s 500 ml směsi z dichlormethanu a methylalkoholu (9:1) , pevná látka se odfiltruje a matečný louh se odpaří. Získaný • · · · ···· · · ¹• · ··* ··· * · ···· · · · • · · · · « • · · · · ·· ·· zbytek se rozmíchá s petroletherem a odsaje se. Získá se takto 22,3 g (52 %) produktu.

'H-NMR (200 MHz, CD₃OD): 1.05 (3H); 1.85 (sex, 2H); 4.1 (A, 2H); 7.0 - 7.2 (m, 2H); 7.5 - 7.65 (m, 2H).

Příklad 7A

2-ethoxy-4-methoxybenzonitril

30,0 g (201 mmol) 2-hydroxy-4-methoxybenzonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 83,4 g uhličitanu draselného (603 mmol) a 32,88 g (301 mmol) brommethanu po dobu 18 hodin v 550 ml acetonu. Po filtraci se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (cyklohexan : ethylacetát 10 : 1) , přičemž se získá 35,9 g olej ovité kapaliny.

Rf = 0,37 (cyklohexan : ethylacetát =3 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1.48, t, 3H; 3.85, s, 3H; 4.12, quart., 2H; 6.46, m, 2H; 7.48, d, 1H.

Příklad 8A

2-ethoxy-4-methoxybenzamidinhydrochlorid • · • v

«· ··»· • · * • · · · · • · · · ··· »» · · ·

6,98 g (130 mmol) chloridu amonného se suspenduje ve 150 ml toluenu a ochladí se na teplotu 0 °C. Potom se přikape 70 ml 2 M roztoku triethylaluminia v hexanu a reakční směs se až do ukončení vývinu plynu míchá při teplotě místnosti. Po přídavku 11,56 g (65 mmol) 2-ethoxy-4-methoxybenzonitrilu se reakční směs míchá přes noc při teplotě lázně 80 °C.

Ochlazená reakční směs se za chlazení ledem přidá k suspensi 100 g silikagelu a 950 ml dichlormethanu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se odsaje a promyje se stejným množstvím methylalkoholu. Matečný louh se odpaří, získaný zbytek se rozmíchá se směsí dichlormethanu a methylalkoholu (9:1) , pevná látka se odfiltruje a matečný louh se odpaří. Získaný zbytek se rozmíchá s petroletherem a odsaje se. Získá se takto 7,95 g (50 %) produktu.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1.36, t, 3H; 3.84, s, 3H; 4.15, quart., 2H; 6.71, m, 2H; 7.53, d, 1H, 8.91, s, broad, 3H.

Příklad 9A

2- (2-ethoxyf enyl) -5,7-dimethyl-3//- imidazof 5,1-f] [1,2,4]triazin-4-on • · * · « ♦ · · i · * • ti

Předloží se 24,4 g (0,186 mol) N-acetyl-D,L-alaninu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se 45 ml absolutního pyridinu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a přikape se 51,85 g (0,372 mol) monoethylesterchloridu kyseliny šfavelové, načež se zahřívá dalších 90 minut k varu pod zpětným chladičem, ochladí se, vlije se do ledové vody a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a vyjme se do 62,5 ml methylalkoholu. Potom se přidá 9 g hydrogenuhličitanu sodného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a přefiltruje se.

K roztoku 38,26 g (190,65 mmol) 2-ethoxy-4-methoxybenzamidinhydrochloridu ve 250 ml methylalkoholu se přikape za chlazení ledem 9,54 g (190,65 mmol) hydrazinhydrátu a získaná suspense se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše popsaný methanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C . Po filtraci se směs zahustí, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Získaný zbytek se vyjme do 250 ml 1,2-dichlorethanu, • · · · • · • · « « · * • · · ·

- 75 ······· ·* « · · · · • · · · · · • · · · · * • · · · · • · i · · · · přikape se 32,1 ml (348 mmol) fosforoxychloridu a zahřívá se po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, zahustí, získaný zbytek se vyjme do malého množství methylenchloridu, smísí se s diethyletherem a pevná látka se odsaje. Chromatografuje se na silikagelu (methylenchlorid/methanol 95 : 5) , roztok se zahustí a krystalický zbytek se rozmíchá s diethyletherem. Získá se takto 8,1 g produktu (14,9 % teorie).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.58, t, 3H; 2.62, s, 3H; 2.68, s, 3H; 4.25, q, 2H; 7.04, d, 1H; 7.12, t, 1H; 7.5, dt, 1H; 8.19, dd, 1H; 10.02, s, 1H.

Příklad 10A

2- (2-ethoxy-fenyl) -5-methyl-7-propyl-3ř/-imidazo[ 5,1-f ΙΕ 1, 2, 4 ] triazin-4-on

7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyrylamino-propionové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 10,67 g pyridinu ve 45 ml tetrahydrofuranu po přídavku malého množství DMAP Potom se pomalu přikape 12,29 g (90 mmol) ethylesterchloridu kyseliny šťavelové a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny ···· ·· ·· • · · · » • * · · · · · octové, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se vyjme do 15 ml ethylalkoholu a zahřívá se po dobu 2,5 hodin v 15 ml ethylalkoholu se 2,15 h hydrogenuhličitanu sodného k varu pod zpětným chladičem. Ochlazený roztok se přefiltruj e.

K roztoku 9,03 g (45 mmol) 2-ethoxybenzamidinhydrochloridu ve 45 ml ethylalkoholu se přikape za chlazení ledem 2,25 g (45 mmol) hydrazinhydrátu a získaná suspense se mícá ještě po dobu 10 minut při teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše uvedený ethanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C . Po filtraci se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Získaný zbytek se rozpustí v 60 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 7,5 ml fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutralisuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografii za použití ethylesteru kyseliny octové a krystalisaci se získá 4,00 g (28 %) bezbarvé pevné látky.

Rf - 0,42 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5 ).

200 MHz ‘H-NMR (CDCI3): 1.02, t, 3H; 1.56, t, 3H; 1.89, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.00, t, 2H; 4.26, quart., 2H; 7.05, m, 2H; 7.50, dt, 1H; 8.17, dd, 1H; 10.00, s, 1H.

Příklad 11A

2- (2-propoxy-fenyl) -5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-4-on

7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropionové se s 10,67 g pyridinu rozpustí ve 45 ml tetrahydrofuranu a po přídavku malého množství dimethylaminopyridinu se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se pomalu přikape 12,29 g (90 mmol) ethylesterchloridu kyseliny šfavelové a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 15 ml ethylalkoholu a zhřívá se po dobu 2,5 hodin k varu pod zpětným chladičem se 2,15 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochlazený roztok se přefiltruje.

K roztoku 9,66 g (45 mmol) 2-propoxybenzamidinhydrochloridu ve 45 ml ethylalkoholu se za chlazení ledem přikape 2,25 g (45 mmol) hydrazinhydrátu a míchá se získaná suspense ještě po dobu 10 minut při teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše uvedený ethanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C.

• ·

Po filtraci se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Získaný zbytek se rozpustí v 60 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 7,5 ml fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutralisuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalisa ci z ethylesteru kyseliny octové se získá 2,85 g (19,1 %) žluté pevné látky. Po chromatografickém čištění matečného louhu se získá dalších 1,25 g (8,4 %) produktu.

Rj? = 0,45 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5 ).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.03, t, 3H; 1.15, t, 3H; 1.92, m, 4H; 2.67, s, 3H; 3.01, t, 2H; 4.17, t„ 2H; 7.09, m, 2H; 7.50, dt, 1H; 8.17, dd, 1H; 10.02, s, 1H.

Příklad 12A

2-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on

• ·

5,50 g (34,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropionové se s 8,19 g pyridinu rozpustí ve 35 ml tetrahydrofuranu a po přídavku malého množství dimethylaminopyridinu se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se pomalu přikape 9,43 g (69 mmol) ethylesterchloridu kyseliny šťavelové a reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 11 ml methylalkoholu a zhřívá se po dobu 2,5 hodin k varu pod zpětným chladičem s 1,65 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochlazený roztok se přefiltruj e.

K roztoku 7,95 g (34,5 mmol) 2-ethoxy-4-methoxybenzamidinhydrochloridu v 15 ml ethylalkoholu se za chlazení ledem přikape 1,73 g (34,5 mmol) hydrazinhydrátu a míchá se získaná suspense ještě po dobu 30 minut pří teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše uvedený methanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C. Po filtraci se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Získaný zbytek se rozpustí ve 46 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 5,74 ml fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutralisuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografii (dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1) se získá

0,31 g (2,5 %) pevné látky.

Rf = 0,46 (dichlormethan/methylalkohol =20 : 1 ).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.03, t, 3H; 1.58, t, 3H; 1.88, m, 2H; 2.62, s, 3H; 2.98, t, 2H; 3.89, s, 3H; 4.25, quart., 2H; 6.54, d, 1H, 6.67, dd, 1H; 8.14, d, 1H; 9.54, s, 1H.

Příklad 13A

2- (2-ethoxyf enyl) -5-ethyl-7-propyl-3//-imidazo[ 5,1-f ] -

29,06 g (167,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminomáselné se rozpustí se 39,76 g pyridinu ve 170 ml tetrahydrofuranu a po přídavku malého množství dimethylaminopyridinu se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se pomalu přikape 45,81 g (335,5 mmol) ethylesterchloridu kyseliny šfavelové a reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se vlije do ledové vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 15 ml methylalkoholu a polovina roztoku se zhřívá po dobu 2,5 hodin k varu pod zpětným chladičem se 7,96 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochlazený roztok se přefiltruje.

• · · · » ·

K roztoku 16,83 g (83,9 mmol) 2-ethoxybenzamidinhydrochloridu v 85 ml ethylalkoholu se za chlaze ní ledem přikape 4,20 g (83,9 mmol) hydrazinhydrátu a mí chá se získaná suspense ještě po dobu 10 minut při teplotě místnosti. K této reakční směsi se přidá výše uvedený methanolický roztok a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 70 °C. Po filtraci se směs odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se oddělí vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Získaný zbytek se rozpustí ve 112 ml 1,2-dichlorethanu a po přídavku 14 ml fosforoxychloridu se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se zředí dichlormethanem a přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného se neutralisuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografii (dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1) se získá 3,69 g (12,4 %) bezbarvé pevné látky.

Rj? = 0,46 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1 ).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.32, t, 3H; 1.57, t, 3H; 1.94, m, 8H; 3.03, quart., 2H; 3.64, quin., 1H; 4.27, quart., 2H; 7.06, d, 1H; 7.12, t, 1H; 7.50, dt, 1H, 8.16, dd, 1H, 9.91, s, 1H.

Příklad 14A

Chlorid kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové • · · · «· · ·» » ’ ’ _ . I · · · · · · , · · · · » · · ' , · · · · · · ’ • · . · · · ' • · * · · ·· * *

Předloží se 7,25 g (25,5 mmol) 2-(2-ethoxyfenyl)-5,7-dimethyl-3ř/-imidazo[ 5,1-f ] - [ 1,2,4]-triazin-4-onu a za chlazení ledem se přidá 26,74 g (0,23 mol) kyseliny chlorsulfonové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody, krystaly se odsají a usuší se v evakuovaném exikátoru. Získá se takto 9,5 g produktu (97 % teorie).

200 MHz ‘H-NMR (d⁶-DMSO): 1.32, t, 3H; 2.63, s, 3H; 2.73, s, 3H; 4.13, q, 2H; 7.15, d, 1H; 7.77, m, 2H; 12.5, s, 1H;

Příklad 15A

Chlorid kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové

• ·

2,00 g (6,4 mmol) 2-(2-ethoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo [ 5,1-f ] - [ 1,2,4]-triazin-4-onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá ke 3,83 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem.

Získá se takto 2,40 g produktu (91 %) ve formě bezbarvé pěnovité látky.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1-03, t, 3H; 1.61, t, 2H; 1.92, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.10, t, 2H; 4.42, quart., 2H; 7.27, t, 1H; 8.20, dd, 1H; 8.67, d, 1H; 10.18, s, 1H.

Příklad 16A

Chlorid kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové

2,80 g (8,6 mmol) 2-(2-propoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f]-[1,2,4]-triazin-4-onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá k 5,13 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Získá se takto 3,50 g produktu (96 %) ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Rf = 0,49 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

* I

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.03, 2t, 6H; 1.95, m, 4H; 2.81, s, 3H; 3.22, t, 2H; 4.11, t., 2H; 7.09, m, 1H; 8.06, dd, 1H; 8.21 m, 1H; 12.0, s, 1H.

Příklad 17A

Chlorid kyseliny 4-ethoxy-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulf onové

Cl

0,31 g (0,9 mmol) 2-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[ 5 ,l-f]-[l,2,4] -triazin-4-onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá k 0,54 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Získá se takto 0,355 g produktu (85 %) ve formě bezbarvé pěnovíté látky.

R^ = 0,50 (dichlormethan/methylalkohol =20 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1.05, t, 3H; 1.66, t, 3H; 1.95, m, 2H; 2.61, s, 3H, 3.11, t, 2H; 4.15, s, 3H; 4.40, quart., 2H; 6.65, s, 1H, 8.72, s, 1H; 9.75, s, 1H.

• · « «

Příklad 18A

Chlorid kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové

1,70 g (5,21 mmol) 2-(2-ethoxy-fenyl)-5-ethyl-7-propyl-3//-imidazo[ 5,1-f ] - [ 1,2,4 ] -triazin-4-onu se při teplotě 0 °C pomalu přidá ke 3,12 ml kyseliny chlorsulfonové, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Získá se takto 2,10 g produktu (94 %) ve formě bezbarvé pěnovité látky.

400 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.03, t, 3H; 1.35, t, 3H; 1.62, t, 3H; 1.92, sex., 2H;

07 quart., 2H; 3.12, t, 2H; 4.42, quart., 2H; 7.38, d, 1H; 8.19, dd, 1H; 8.70, d, 1H; 10.08, s, broad, 1H.

Příklad 19A

Diethylester kyseliny (4-piperidinylmethyl)fosfonové • ·

Předloží se 2,11 g (528 mmol) 60% hydridu sodného v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a přikape se 15,7 g (52,8 mmol) diethylesteru kyseliny methandifosfonové. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a přikape se potom 10,1 g (52,8 mmol) l-benzyl-4-piperidonu. Potom se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti za varu pod zpětným chladičem, smísí se s vodou, extrahuje se třikrát dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se hydrogenuje v 50 ml ethylalkoholu na 1,7 g palladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti za tlaku 0,3 MPa, načež se katalysátor odsaje a filtrát se zahustí. Získá se takto 12,5 g produktu (100 % teorie).

400 MHz, ‘H-NMR (CDCI3): 1.13, m, 2H; 1.32, t, 6H; 1.69, dd, 2H; 1.74 - 1.95, m, 4H; 2.62, dt, 2H; 3.05, m, 2H; 4.1, m, 4H.

Příklad 20A

5-methyl-4-furoxankarbaldehyd

H • · · · • · g (571 mmol) krotonaldehydu se rozpustí v 80 ml kyseliny octové a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 137 g (1,99 mol) dusitanu sodného ve 300 ml vody, načež se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 800 ml vody a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení organické fáze se získá pomocí chromatografie (cyklohexan/ethylacetát)

13,8 g (18,9 %) 5-methyl-4-furoxankarbaldehydu.

200 MHz^H-NMR (CDC1₃): 2,39, s, 3H; 10.10, s, 1H.

Příklad 21A

Chlorid kyseliny 5-methyl-4-furoxankarboxylové

13,5 g (105 mmol) 5-methyl-4-furoxankarbaldehydu se rozpustí ve 200 ml acetonu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 16,86 g (168 mmol) oxidu chromového ve 120 ml 2,2 M kyseliny sírové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 10 až 15 °C a při teplotě místnosti přes noc. Za chlazení se přikape 100 ml isopropylalkoholu a po 30 minutách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní. Vodná fáze se třikrát extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný • · zbytek se rozpustí v 1 M roztoku hydroxidu sodného a tento roztok se třikrát extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí a třikrát se extrahuje diethyletherem. Organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se rozmíchá s petroletherem a odsaje.

6,29 g tohoto zbytku se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 10 ml thionylchloridu ve 20 ml dichlormethanu po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs zředí toluenem, přefiltruje a odpaří. Získaný zbytek se opět vyjme do dichlormethanu, smísí se s 10 ml thionylchloridu a po dobu 48 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se za vakua destiluje. Získá se takto 2,00 g produktu (25 %) ve formě bezbarvé krystalické látky.

200 MHz¹H-NMR (CDC1₃): 2,41, s.

Příklad 22A

1-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-4-terc.-butyl-oxykarbonylpiperazin

H₃C

H„C _zCH₃

CH_

-N. .N

2,75 g triethylaminu lotě 0 °C se boc-piperazinu se s 1,49 g 20 ml dichlormethanu a při tepsmísí se 2,00 g (12,3 mmol) (14,7 mmol) rozpustí ve po částech « · • · · · · chloridu kyseliny 5-methyl-4-furoxankarboxylové. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, zředí se dichlormethanem a promyje vodou. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie (cyklohexan/ethylacetát). Získá se takto 3,33 g (87 %)

1-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-4-terc.-butyl-oxykarbonylpiperazinu.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.50, s, 9H; 2.30, s, 3H; 3.55, m, 4H; 3.78, m, 2H; 3.87, m, 2H.

Příklad 23A

1-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-piperazin, trifluoracetát

O-V^N

3,12 g (10 mmol) 1-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-4-terč.-butyl-oxykarbonyl-piperazinu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se smísí se 2 ml kyseliny trifluoroctové, načež se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 72 hodin. po přídavku 10 ml diethyletheru se vzniklá sraženina odsaje a usuší. Získá se takto 2,47 g (83 %) 1-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-piperazin, trifluoracetátu.

200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d₆): 2.18, s, 3H; 3.18, m, 2H; 3.25, m, 2H; 3.83, m, 2H; 3.90, m, 2H; 8.89, s, broad, 2H.

• ·

Výrobní příklady

Příklad 1

2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfony1)-fenyl]-5,7dimethyl-37/- imidazo[ 5 ,l-f]-[l,2,4] -triazin-4-on

0,1 g (0,26 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C . Po přídavku malého množství DMAP se přidá 80 mg (0,784 mmol) N-methylpiperazinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu amonného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstra ní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 9 : 1).

Výtěžek : 40 mg (34,5 % teorie)

Hmotové spektrum : 447 (M+H); 284; 256; 224 .

Příklad 2

2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3//- imidazo [5,l-f]-[l,2,4] -triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4 -oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 100 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperazinu, se získá 45 mg (36,1 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxy-ethylpiperazin-l-sulfonyl) -fenyl] -5,7-dimethyl-3//-imidazo [5,l-f]-[l,2,4]-triazin-4-onu.

Hmotové spektrum : 477 (M+H); 284; 256; 239 .

Příklad 3

2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-fenyl]- 5,7-dimethyl-3//- imidazo [5,l-f]-[l,2,4]-triazin-4-on • ·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 80 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 35 mg (29,8 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxy-piperidin-l-sulf onyl) -fenyl ] - 5,7-dimethyl-377-imidazo[ 5,1-f] [1,2,4]-triazin-4-onu.

200 MHz ‘H-NMR (CDCb): 1-61, t, 3H; 1.69, m, 2H; 1.94, m, 2H; 2.67, s, 3H; 2.70, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.30, m, 2H; 3.84, m, 1H; 4.37, q, 2H; 7.18, d, 1H; 7.90, dd, 1H; 8.52, d, 1H; 9.73, s, 1H.

Příklad 4

2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl- 37/-imidazo [ 5,1-f] [ 1,2,4 ] - triazin-4-on • ·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-diethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 90 mg (0,784 mmol) 4-hydroxymethylpiperidinu se získá 22 mg (18 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxy-methylpiperidin-l-sulfonyl) -fenyl] -5,7-dimethyl-3//-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-onu.

200 MHz ‘H-NMR (CDClj): 1.38, dt, 2H; 1.62, t, 3H; 1.82, dd, 2H; 2.35, dt, 2H; 2.78, s, 3H; 2.84, s, 3H; 3.5, d, 2H; 3.87, d, 2H; 4.39, q, 2H; 7.21, d, 1H; 7.95, dd, 1H; 8.51, d, 1H; 10.03, bs, 1H.

Příklad 5

2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-sulfonyl)-fenyl]5,7-dimethyl-3//-imidazo[ 5,1-f] [1,2,4] -triazin-4-on » *

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin2-yl)-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) 3-hydroxypyrrolidinu, se získá 13 mg (11,1 % teorie)

2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-sulfonyl)-fenyl]5,7-dimethyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-onu. Hmotové spektrum : 434 (M+H) .

Přiklad 6

4-ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5,7-dimethyl-4oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]-triazin-2-yl)benzensulf onami d

OH • ·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin2-yl)-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) 2-(ethylamino) ethanolu, se získá 23 mg (20,1 % teorie) 4-ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonamidu.

200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1-2, t, 3H; 1.6, t, 3H; 2.17, bs, 1H; 2.69, s, 3H; 2.75, s, 3H; 3.33, m, 4H; 3.8, t, 2H; 4.36, q, 2H; 7.18, d, 1H; 7.99, dd, 1H; 8.6, d, 1H; 9.84, bs,lH.

Příklad 7

N,N-diethyl-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonamid

HjC^Ň^CHj

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3 -(5,7dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin2-yl)-benzensulfonové a 60 mg (0,784 mmol) diethylaminu, se získá 21 mg (18,6 % teorie) N,N-diethyl-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]• ·

-triazin-2-yl)-benzensulfonamidu.

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.18, t, 6H; 1.61, t, 3H; 2.68, s, 3H; 2.72, s, 3H; 3.29, q, 4H; 4.35, q, 2H; 7.15, d, 1H; 7.95, dd, 1H; 8.58, d, 1H;9.8, bs, 1H.

Příklad 8

2-[2-ethoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-l-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3tf-imidazo-[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chlorid kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 130 mg (0,784 mmol) 1-(2-pyrimidinyl) -piperazinu, se získá 38 mg (28,2 % teorie)

2-[2-ethoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-l-sulfonyl)fenyl ] - 5,7-dimethyl-3//-imidazo- [5,1-f] [1,2,4] - triazin-4-onu.

200 MHz ¹ H-NMR (CDC1₃): 1.6, t, 3H; 2.68, s, 3H; 2.72, s, 3H; 3.12, t, 4H; 3.96, t, 4H; 4.34, q, 2H; 6.5, t, 1H; 7.18, d, 1H; 7.9, dd, 1H; 8.28, d, 2H; 8.51, d, 1H; 9.7, bs,

1H.

»» ···· • * « · · ♦ • · » · * · * · • · · · · * · • · · · · · • # · · · · ·

Příklad 9

2-[2-ethoxy-5-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]- 5,7-dimethyl3ff- imidazo-[5,1-f][l,2,4]-triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) morfolinu, získá 28 mg (24,2 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(morfolin-4-sulf onyl) -fenyl ] - 5,7-dimethyl-3//-imidazo- [5,1-f] [1,2,4]triazin-4-onu.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1-53, t, 3H; 2.69, s, 3H; 2.72, s, 3H; 3.06, t, 4H; 3.77, t, 4H; 4.39, q, 2H; 7.2, d, 1H; 7.91, dd, 1H; 8.51, d, 1H; 9.78, bs, 1H.

se

Příklad 10

2-[2-ethoxy-5-(1,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonan-6-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3tf-imidazo[5,1-f][1,2,4]-tri azin-4-on

··»· *

• · · · ·» <· c · · · « · · <* • · · · • · « · ·· *·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 100 mg (0,784 mmol) l,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonanu, se získá 45 mg (35,3 % teorie)

2-[2-ethoxy-5-(1,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonan-6-sulfonyl)f enyl] - 5,7-dimethyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-tri-azin-4-onu.

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.58, t, 3H; 2.02, t, 2H; 2.61, s, 3H; 2.65, s, 3H; 3.32, s, 2H; 3.41, t, 2H; 3.88, m, 4H; 4.34, q, 2H; 7.17, d, 1H; 7.92, dd, 1H; 8.51, d, 1H; 9.92, bs, 1H.

Příklad 11

Ν,Ν-bis-(2-methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo- 3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)~ benzensulf onamid • · ···· · · • · · · · · • ···· « ··

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4 -4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 100 mg (0,784 mmol) bis-(2-methoxyethyl)-aminu, se získá 37 mg (27,5 % teorie)

Ν,Ν-bis-(2-methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonamidu.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃):1.58, t, 3H; 2.61, s, 3H; 2.64, s, 3H; 3.3, s, 6H; 3.46, t, 4H; 3.56, t, 4H; 4.32, q, 2H; 7.12, d, 1H; 7.95, dd, 1H; 8.51, d, 1H; 9.9, bs, 1H

Příklad 12

N-(3-isoxazolyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonamid • · • β • ·

- 100

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 70 mg (0,784 mmol) 3-aminoisoxazolu, se získá 20 mg (17,2 % teorie) N-(3-isoxazolyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonamidu.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1,6, t, 3H; 2.73, s, 3H; 2.81, s, 3H; 4.35, q, 2H; 6.6, d, 1H; 7.14, d, 1H; 8.05, dd, 1H; 8.27, d, 1H; 8.63, d, 1H; 9.61, bs, 1H.

Příklad 13

2-[2-ethoxy-5-(2-t-butoxykarbonylaminomethylmorfolin-4sulfonyl)-fenyl]- 5,7-dimethyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on • · « ·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin2-yl)-benzensulfonové a 170 mg (0,784 mmol) 2-t-butoxykarbonylaminomethylmorfolinu, se získá 64 mg (42,2 % teorie 2-[2-ethoxy-5-(2-t-butoxykarbonylaminomethylmorfolin-4 - sulf onyl) -fenyl ] - 5,7-dimethyl-3//-imidazo[ 5,1-f] [1,2,4]riazin-4-onu.

Hmotové spektrum : 563 (M+H).

Příklad 14

2-[2-ethoxy-5-(4-fenylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3//-imidazo[5,1-f] [l,2,4]triazin-4-on

102

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonové a 130 mg (0,784 mmol) 1-fenylpiperazinu, se získá 38 mg (28,3 % teorie) 2-[2-ethoxy-5- (4-fenylpiperazin-l-sulfonyl) -fenyl] -5,7-dimethyl-37/-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):l-62, t, 3H; 2.72, s, 3H; 2.77, s, 3H; 3.25, m, 8H; 4.38, q 2H; 6.92, m, 2H; 7.02, d, 1H; 7.18-7.37, m, 3H; 7.94, dd, 1H; 8.55, m, 1H; 9.79, bs, 1H.

Příklad 15

2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5,7-dimethyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin• ·

- 103

-2-yl)-benzensulfonové a 100 mg (0,784 mmol) 3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidinu, se získá 30 mg (23,5 % teorie) 2-[2-ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-l-sulf onyl) -f enyl ] - 5,7-dimethyl-3//-imidazo[ 5,1-f] [1,2,4]-triazin-4-onu.

Hmotové spektrum : 478 (M+H).

Příklad 16

2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl] - 5methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on

1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C . Po přídavku malého množství MMAP se přidá 0,90 g (9,00 mmol) N-methylpiperazinu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpozštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalisaci d diethyletheru se získá 1,25 g (88 % teorie) bezbarvé pevné látky.

104 » <1 · · ·

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.88, hex, 2H; 2.29, s, 3H; 2.51, m, 4H; 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.08, m, 4H; 4.33, quart., 2H, 7.17, d, ,1H; 7.88, dd, 1H; 8.44, d, 1H; 9.75, s, 1H.

Příklad 17

2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl] -5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on, laktát

O

100 mg (0,211 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 - sulf ony 1 ) -fenyl ] -5-methyl-7-propyl-3//- imidazo [ 5,1-f][1,2,4]-triazin-4-onu se suspenduje ve 20 mg 85% roztoku kyseliny mléčné ve vodě, míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. potom se rozetře s diethyletherem a odsaje, přičemž se získá 110 mg (92 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl] -5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on, laktátu.

• ·

- 105

200 MHz ‘H-NMR (DMSO-dó): 0.92, t, 3H; 1.22, d, 3H; 1.31, t, 3H; 1.74, m, 1H; 2.15, s, 3H; 2.38, m, 4H; 2.81, t, 2H; 2.91, m, 4H; 4.05, quart., 1H; 4.21, quart., 2H; 7.40, d, 1H; 7.85, m, 2H; 11.71, s, broad, 1H.

Příklad 18

2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5methyl-7-propyl-3tf-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on, hydrochlorid

100 mg (0,211 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-pipera zin-lsulf onyl) - fenyl ] -5-methyl-7-pr opy 1-3/7- imidazo[ 5,1-f ΙΕ 1,2,4]-triazin-4-onu se suspenduje v 5 ml diethyletheru, smísí se s é,23 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní, přičemž se získá 107 mg (97 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl) - fenyl ] -5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[ 5,1-f] [1,2,4]-tri azin-4-on, hydrochloridu.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d_ó): 0.93, t, 3H; 1.35, t, 3H; 1.75, sex., 2H; 2.72, s, 3H; 2.86, m, 4H; 3.15, m, 2H; 3.45, m, 2H; 3.81, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.45, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.39, s, 1H; 11.90, s, 1H.

- 106

Příklad 19

2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[5,1-f] [l,2,4]-triazin-4-on

470 mg (1,14 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové se rozpustí ve 20 ml dichlor methanu, ochladí se na teplotu 0 °C , přidá se 390 mg (3,42 mmol) N-ethylpiperazinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalisaci z diethyletheru se získá 370 mg (66 %) bezbarvé pevné látky.

400 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.88, hex, 2H; 2.42, quart., 2H; 2.56, m, 4H; 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.10, m, 4H; 4.33, quart., 2H, 7.17, d, ,1H; 7.88, dd, 1H; 8.44, d, 1H; 9.75, s, 1H.

107

Příklad 20

2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-pr opyl-3/7-imidazo [5,1-f] [l,2,4]-triazin-4-on, hydrochlorid

0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulf onyl) - fenyl ] -5-methyl-7-propyl-3/7-imidazo[ 5,1-f][1,2,4]-triazin-4-onu se suspenduje v 8 ml diethyletheru a přidá se tolik dichlormethanu, dokud nevznikne homogenní roztok. Potom se přidá 0,8 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti a odsaje se. Získá se takto 372 mg (99 %)

2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-377-imidazo[ 5,1-f] [l,2,4]-triazin-4-on, hydrochloridu.

200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d_ó): 0.96, t, 3H; 1.22,'t, 3H; 1.36, t, 3H; 1.82, sex., 2H; 2.61, s, 3H; 2.88, m, 2H; 3.08, m, 6H; 3.50, m, 2H; 3.70, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.48, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.42, s, 1H; 12.45, s, 1H.

108

Příklad 21

2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-1-amino-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl ] - 5-methyl-7-propyl-37/-imidazo [ 5,1-f] [1,2,4]-triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo -7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 0,03 g (0,29 mmol) l-amino-4-methylpiperazinu, se získá 40 mg (83 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-amino-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl -3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-onu.

R.f = 0,09 (dichlormethan/metjhylalkohol = 19 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.02, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.90, sex., 2H; 2.22, s, 3H; 2.40, m, 4H; 2.62, s, 3H; 2.71, m, 4H; 3.00, m, 2H; 4.32, quart., 2H; 7.14, d, 1H; 8.05, dd, 1H; 8.60, d, 1H.

109

Příklad 22

2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxyethyl-l-amino-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on

HO

Analogickým způsobem, když se vychází z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 0,04 g (0,29 mmol) l-amino-4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 46 mg (91 %)

2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxyethyl-l-amino-piperazin-l-sulfonyl)fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin4-onu.

Rf = 0,08 (dichlormethan/methylalkohol =19 : 1)

200 MHz ‘H-NMR (CDCI3): 1-02, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.90, sex., 2H; 2.49, m, 6H; 2.62, s, 3H; 2.71, m, 4H; 3.00, t, 2H; 3.55, t, 2H; 4.-31, quart., 2H; 7.14, d, 1H; 8.05, dd, lH;8.60,d, 1H.

• *

- 110

Příklad 23

N,N-bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl-

Analogickým způsobem, když se vychází z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 0,043 g (0,29 mmol) N,N-bishydroxyethylamino-ethylaminu, se získá 46 mg (91 %)

N,N-bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-ylbenzensulfonamidu.

200 MHz ¹ H-NMR (CDC1₃): 1.02, t, 3H; 1.53, t, 3H; 1.70, m, 2H; 1.86, sex., 2H; 2.9, m, 9H; 2.95, t, 2H; 3.09, t, 2H; 3.65, t, 4H; 4.28,.quart., 2H; 7.14, d, 1H; 7.95, dd, 1H; 8.35, d, 1H.

Příklad 24

2-[2-ethoxy-5-(4-dimethoxyfosforylmethyl-piperazin-1111 • · *·· · ·· · · • · · · · · · • ···· · ·· ·

-sulfonyl)-fenyl]-5-mefhyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulf onové, 390 mg triethylaminu a 0,86 g (2,99 mmol) 4-dimethoxyfosforylmethyl-piperazin trifluoracetátu, získá se 321 mg (53 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-dimethoxyfosforylmethyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rf = 0,4 (dichlormethan/methylalkohol =20 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.02, t, 3H; 1.60, t, 3H; 1.88, sex., 2H; 2.62, s, 3H; 2.75, m, 4H; 3.02, t, 2H; 3.11, m, 4H; 3.70, s, 3H; 3.75, s, 3H; 4.35, quart., 2H; 5.30, s, 2H; 7.18, d, 1H; 7.88, dd, 1H; 8.45, d, 1H; 9.71, s, 1H.

Příklad 25

2-[2-ethoxy-5-(4-diethoxyfosforylmethyl-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f]112 [l,2,4]triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 0,86 g (3,7 mmol) 4-diethoxyfosforylmethyl-piperidinu, získá se 366 mg (49 %)

2-[2-ethoxy-5-(4-diethoxyfosforylmethyl-piperidin-lsulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rf = 0,4 (dichlormethan/methylalkohol =20 : 1).

200 MHz ¹ H-NMR (DMSO-d_ó): 0.92, t, 3H; 1.20, t, 6H; 1.35, t, 3H; 1.75, m, 7H; 2.25, m, 2H; 2.82, t, 2H; 3.61, d, 2H; 3.95, quin., 4H; 4.21, quart., 2H; 7.38, d, 1H; 7.87, m, 2H; 11.70, s, 1H.

Příklad 26

2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxy-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]tri azin-4-on

o = s=o ch₃

OH • ·

- 113

Analogickým způsobem, když se vychází z 531 mg (1,29 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 393 mg (3,88 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 400 mg (64 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxy-piperidin-l-sulfonyl) - fenyl ] - 5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[ 5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

200 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 0.941, t, 3H; 1.32, t, 3H; 1.45, m, 2H; 1.71, m, 4H; 2.48, s, 3H; 2.82, m, 4H; 3.1 l,m, 2H; 3.55, m, 1H; 4.20, quart., 2H; 4.72, d, 1H, 7.39, d,lH;7.87,m, 2H; 11.70, s, 1H.

Příklad 27

2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3tf- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 411 mg (1 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzen114 • ·· ·· · · · · · · ·· ···· · · ♦ · · · · • · ····· · · · · • · · · ···· ··· ·· ··· ·· · · sulfonové a 391 mg (3 mmol) 4-hydroxyethylpiperazinu, tak se získá 380 mg (75 %) 2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}- 5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

= 0,198 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.87, hex., 3H; 2.60, m, 7H; 3.00, t, 2H; 3.10, m, 4H; 3.60, t, 2H; 4.36, quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H, 8.47, d, 1H, 9.71, s, 1H.

Příklad 28

2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl} -5-methyl-7-propyl-3//-imidazo[ 5,1-f] [1,2,4] triazin-4-on, hydrochlorid

200 mg (0,39 mmol) 2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu se suspenduje v diethylethe ru, smísí se 2 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Po

115 odstranění rozpouštědla se získá 209 mg (100 %)

2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl} -5-methyl-7-propyl-3//-imidazo [ 5,1-f] [1,2,4] triazin· -4-on, hydrochloridu.

200 MHz ¹ H-NMR (DMSO-d6): 0.96, t, 3H; 1.35, í, 3H; 1.70, sex., 2H; 2.59, s, 3H; 2.85, t, 2H; 2.99, t, 2H; 3.18, m, 4H; 3.59, d, 2H; 3.75, m, 4H; 4.25, quart., 2H; 7.49, d, 1H; 7.95, m, 2H; 10.62, s, 1H; 12.31, s, 1H.

Příklad 29

2-{2-ethoxy-5-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-sulfonyl]fenyl}- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-

Analogickým způsobem, když se vychází ze 150 mg (0,37 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)benzensulfonové a 158 mg (1,09 mmol) 4-(3-hydroxypropyl)-piperazinu, se získá 167 mg (83 %)

2-{2-ethoxy-5-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-sulfonyl]116

fenyl} - 5-methyl-7-propyl - 377- imidazo [5,1-f] [ 1,2,4 ] triazin4-onu.

Rf = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol =10 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCb): 1-02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.70, m, 5; 2.62 m, 8H; 3.00, t, 2H· 3 10, m, 4H; 3.72, t, 2H; 4.36, quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H, 8.47, d, 1H, 9.71, s, 1H.

Příklad 30

N-allyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid

Analogickým způsobem, když se vychází ze 420 mg (1,02 mmol) (1 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové a 300 mg (3 mmol) allylhydroxyethylaminu, se získá 400 mg (82 %) N-allyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamidu.

Rf = 0,345 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

• ·

117

200 MHz 'H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.90, m, 2H; 2.22, s, broad, 1H; 2.62, s, 3H; 2.99, t, 2H; 3.31, t, 2H; 3.78, t, 2H; 3.92, d, 2H; 4.37, quart., 2H; 5.23, m, 2H; 5.71, m, 1H; 7.15, d, 1H; 7.98, dd, 1H; 8.56, d, 1H; 9.66, s, 1H.

Příklad 31

N-ethyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid

Analogickým způsobem, když se vychází ze 411 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové a 267 mg (3 mmol) ethylhydroxyethylaminu, se získá 325 mg (70 %) N-ethyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamidu.

R_f = 0,29 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1-02, t, 3H; 1.20, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.88, sex., 2H; 2.30, s, broad, 1H; 2.62, s, 3H; 2.99, t, 2H; 3.32, m, 4H; 3.78, t, 2H, 3.80, m, 2H, 4.37, quart., 2H; 7.15, d, 1H; 7.98, dd, 1H; 8.56, d, 1H; 9.70, s, 1H.

• ·

- 118 Příklad 32

N,N-diethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid

Analogickým způsobem, když se vychází ze 400 mg (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové a 210 mg (2,92 mmol) diethylaminu, se získá 398 mg (89 %) N,N-diethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamidu.

Rf = 0,49 (dichlormethan/methylalkohol =20 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.20, t, 6H; 1.49, t, 1.61, t, 3H; 1.88, sex., 2H; 2.30, s, broad, 1H; 2.62, s, 3H; 2.99, t, 2H; 3.32, m, 4H; 3.78, t, 2H; 3.80, m, 2H; 4.37, quart., 2H; 7.15, d, 1H; 7.98, dd, 1H; 8.56, d, 1H; 9.70, s, 1H.

Příklad 33

Amid kyseliny N-(2-methoxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)~

4-ethoxy-benzensulfonové

• ·

- 119 * ·« · · ···» ·· ···· · « * · · · · • · ····· ·»·· • ·» · ··»·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 680 mg (9 mmol) 2-methoxyethylaminu, se získá 900 mg (67 %) amidu kyseliny N-(2-methoxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]tri azin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové.

Rf = 0,25 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

400 MHz ^lH-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H, 1.58, t, 3H; 1.88, sex., 2H; 2.62, s, 3H; 3.01, t, 2H; 3.18, quart., 2H; 3.30, s, 3H; 3.45, t, 2H; 4.32, quart., 2H; 5.12, t, 1H; 7.13, d, 1H, 7.97, dd, 1H, 8.53, d, 1H; 9.82, s, 1H.

Příklad 34

Amid kyseliny N-(2-N,N-dimethylethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové

CH₃

Analogickým způsobem, když se vychází ze 210 mg (0,49 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)v · » * · ··*« · » ·· ···· ·« · · « ·

- 120 - : . : : ···. .: :: :

»· · * · ·*·« ··« ··»« ·· ·*· *· ·· benzensulfonové a 130 mg (9 mmol) 2-N,N-dimethylethylaminu, se získá 150 mg (59 %) amidu kyseliny N-(2-N,N-dimethylethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [ 5 , 1-f ] [l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H, 1.62, m, 4H; 1.88, sex., 2H; 2.11, s, 6H; 2.39, t, 2H; 2.63, s, 3H; 3.01, m, 3H; 4.38, quart., 2H; 7.13, d, 1H, 7.97, dd, 1H, 8.53, d, 1H;9.82, s, 1H.

Příklad 35

Amid kyseliny N-[3 -(1-morfolino)propyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 1,3 g (9 mmol) 3-(1-morfolino)propylaminu, se získá 1,38 g (88 %) amidu kyseliny N-[3 -(1-morfolino)propyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové.

121 • · · · * • · ·«··* · * * * • t c · k ···· ««« ···* ·» »·* ·· «·

Rf = 0,23 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDCI3): 1.01, t, 3H, 1.58, t, 3H; 1.72, m, 2H; 1.88, sex., 2H; 2.46, m, 6H; 2.62, s, 3H; 3.01, t, 2H; 3.15, t, 2H; 3.71, t, 4H; 4.32, quart., 2H; 7.13, d, 1H, 7.97, dd, 1H, 8.53, d, 1H; 9.79, s, 1H.

Příklad 36

Amid kyseliny N-{3-[1-(4-methyl)piperazino]-propyl}-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2yl)-benzensulfonové a 0,05 g (0,29 mmol) 3-[1-(4-methyl) -piperazino]-propylaminu, se získá 0,04 g (77 %) amidu kyseliny N-{3-[1-(4-methyl)piperazino]-propyl}-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzensulfonové.

R^ = 0,11 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

122 » · o · * ···· « ♦ · » ··»· ··· «·· • · ····· ··· • · · · ···· ··· ·· ··· ·» «·

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H, 1.55, t, 3H;1.68, m, 2H; 1.88, sex., 2H; 2.27, s, 3H; 2.45, m, 8H; 2.62, s, 3H; 2.98, m, 3H; 3.10, t, 2H; 3.46, s, 1H; 4.30, quart., 2H; 7.13, d, 1H, 7.97, dd, 1H, 8.53, d, 1H.

Příklad 37

2-{2-ethoxy-5-[4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl} - 5-methyl-7-pr opyl-37/- imidazo [5,1-f] [ 1,2,4 ] triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo -7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové a 40 mg (0,29 mmol) 4-methoxyethylpiperazinu, se získá 50 mg (99 %) 2-{2-ethoxy-5-[4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-1- sulfony1]-fenyl}- 5-methyl-7-propyl- 3/7- imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-onu .

Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H: 1.87, hex., 3H; 2.60, m, 9H; 2.97, t, 2H; 3.10, m, 4H; 3.60, s, 3H; 3.46, t, 2H; 4.36, quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H, 8.47, d, 1H, 9.71, s, 1H.

- 123 ·· ···· ·» • · · · · · • · · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ··· · · ··

Příklad 38

2-{2-ethoxy-5-[4-(2-N,N-dimethyl-ethyl)-piperazin-1- sulf onyl ] -f enyl} - 5-methyl-7-propyl-3//- imidazo [5,1-f][l,2,4]triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo -7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonové a 50 mg (0,29 mmol) 4-(2-N,N-dimethyl)-ethylpiperazinu, se získá 50 mg (99 %) 2-{2-ethoxy-5-[4

-(2-N,N-dimethyl-ethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-fenyl}- 5-met hyl-7-propyl-3//- imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-onu.

Rj? = 0,11 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.87, hex., 3H; 2.20, s, 6H; 2.42, m, 4H; 2.58, m, 4H; 2.63, s, 3H; 2.99, m, 3H; 3.10, m, 4H; 4.36, quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H, 8.47, d, 1H, 9.71, s, 1H.

- 124 • «

Příklad 39

2-{2-ethoxy-5-[4-(3-N,N-dimethyl-propyl)-piperazin-1-sulfonyl]-fenyl}- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 130 mg (0,73 mmol) 4-(3-N,N-dimethyl)-propylpiperazinu, tak se získá 72 mg (54 %)

2-{2-ethoxy-5-[4-(3-N,N-dimethyl-propyl)-piperazin-1-sulfonyl]-fenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

R.f? = 0,08 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃):1.O2, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.87, sex., 3H; 2.20, s, 6H; 2.25, m, 2H; 2.38, t, 2H; 2.52, m, 4H; 2.63, s, 3H; 2.99, m, 6H; 4.33, quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H, 8.47, d, 1H, 9.71, s, 1H.

125

Příklad 40

2-[2-ethoxy-5-(4-dioxolano-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-4-on

V_J

Analogickým způsobem, když se vychází ze 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 100 mg (0,73 mmol) 4-dioxolanopiperidinu, tak se získá 111 mg (88 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-dioxolano-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.80, m, 6H; 2.63, s, 3H; 2.99, t, 2H; 3.20, m, 4H; 3.90, s, 4H; 4.33, quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H, 8.47, d, 1H, 9.71, s, 1H.

Příklad 41

2-[2-ethoxy-5-(4-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f]-

·· ··· · ·· β· • · · * * · • · · · · · · ·

126 • · · ♦ · · · • * ··· · · ··

410 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3 -(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C . Potom se přidá 590 mg (2,00 mmol) 1-(5-methyl-4-furoxankarbonyl)-piperazin trifluoracetátu a 400 mg triethylaminu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu amonného, 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalisaci z diethyletheru se získá 448 mg (74 %) bezbarvé pevné látky.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.88, hex, 2H; 2.25, s, 3H; 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.20, m, 4H; 3.90, m, 2H; 4.02, m, 2H; 4.33, quart., 2H, 7.19, d, 1H; 7.89, dd, 1H; 8.48, d, 1H; 9.57, s, 1H.

Příklad 42

2-{2-ethoxy-5-[4-acetyl-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5• ·

- 127

-methyl-7-pr opyl - 37/- imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 40 mg (0,29 mmol) N-acetylpiperazinu, se získá 9 mg (18 %) 2-{2-ethoxy-5-[4-acetyl-piperazin-1

- sul f onyl ] - fenyl} - 5-methyl - 7-pr opyl - 37/- imidazo [ 5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rf = 0,34 (dichlormethan/methylalkohol =95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.87, sex., 3H; 2.05, s, 3H; 2.63, s, 3H; 3.00, m, 6H; 3.59, m, 2H; 3.72, m, 2H; 4.33', quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H, 8.47, d, lH,9.71,s, 1H.

Příklad 43

2-{2-ethoxy-5-[4-formyl-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5- methyl- 7-pr opyl - 37/- imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4-on • · · ·

128

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 30 mg (0,29 mmol) N-formylpiperazinu, se získá 35 mg (73 %) 2-{2-ethoxy-5-[4-formyl-piperazin

-1-sulfonyl]-fenyl}- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rf = 0,29 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.87, sex., 3H; 2.05, s, 3H; 2.63, s, 3H; 3.00, m, 6H; 3.50, m, 2H; 3.69, m, 2H; 4.33, quart., 2H; 7.18, d, 1H, 7.89, dd, 1H; 8.00, s, 1H; 8.47, d, 1H, 9.71, s, 1H.

Příklad 44

2-[2-ethoxy-5-(3-butylsydnonimin)-1-sulfonyl]-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on • · • · · · • ·

- 129

110 mg (0,6 mmol) 3-butylsydnoniminhydrochloridu se rozpustí ve 2,5 ml pyridinu a ochladí se na teplotu 0 °C. Potom se přidá 210 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Pomocí chromatografie (dichlormethan/methylalkohol) se získá 16 mg (6 %) 2-[2-ethoxy-5-(3-butylsyndonimin)-1-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4-triazin-4-onu.

R-j? = 0,41 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1-01, 2t, 6H; 1.47, sex., 2H; 1.55, t, 3H; 1.88, m, 2H, 2.04, quin., 2H; 2.62, s, 3H; 2.98, t, 2H; 4.29, quart., 2H; 4.41, t, 2H; 7.08, d, 1H, 7.56, s, 1H; 7.98, dd, 1H; 8.58, d, 1H; 9.79, s, broad, 1H.

Příklad 45

5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on

- 130

0,85 g (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí ve 20 ml dichlor methanu a ochladí se na teplotu 0 °C . Po přídavku malého množství DMAP se přidá 0,60 g (6,00 mol) N-methylpiperazinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu amonného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po krystalisaci z diethyletheru se získá 0,80 g (77 %) bezbarvé pevné látky.

R.f? = 0,233 (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.00, t, 3H; 1.15, t, 3H; 1.87, hex, 2H; 1.99, hex., 2H; 2.30, s, 3H; 2.52, m, 4H; 2.62, s, 3H; 2.99, t, 2H; 3.10, m, 4H; 4.21, t, 2H; 7.17, d,

1H; 7.87, dd, lh, 8.48, d, 1H, 9.70, s, 1H.

Příklad 46

5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-4-on, hydrochlorid • · • ·

- 131 -

mg (0,045 mmol) 5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-4-onu se rozpustí ve 2 ml diethyletheru a 1 ml dichlormethanu a smísí se s 0,1 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Vypadlá sraženina se po 20 minutách odsaje a usuší.

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 0.95, t, 3H; 1.75, m, 2H; 2.56, s, 3H; 2.75, m, 4H; 2.97, t, 2H; 3.15, m, 2H; 3.44, m, 2H; 3.81, m, 2H; 4.15, t, 2H; 7.47, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.12, s, 1H; 12.22, s, 1H.

Příklad 47

2-[5 -(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl] -5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on

OH • · • ·

- 132

Analogickým způsobem, když se vychází z 850 mg (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-ben zensulfonové a 610 mg (6 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 736 mg (75 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)

-2-propoxy-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-fΙΕ 1, 2 , 4 ] triazin-4-onu.

Rj? = 0,07 (dichlormetzan/methanol = 95 : 5).

200 MHz ’Η-NMR (CDCI3): 1.01, t, 3H; 1.16, t, 3H, 1.80, m, 9H, 2.65, s, 3H, 3.00, m 4H; 3.32, m, 2H; 3.85,m, 1H; 4.22, t., 2H; 7.17, d,lH; 7.89, dd, 1H; 8.50, d, 1H; 11.70, s, 1H.

Příklad 48

2-[5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro • ·

- 133 pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 35 mg (0,3 mmol) 4-hydroxymethylpiperidinu, se získá 41 mg (82 %) 2-[5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rj? = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol = 9 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.001, t, 3H; 1.16, t, 3H; 1.60, m, 4H; 1.82, m, 5H; 2.31, t, 2H, 2.62, s, 3H, 2.98, t, 2H,; 3.48, d, 2H;'3.85, d, 2H; 4.21, t, 2H; 7.,17, d, 1H; 7.88, dd, 1H, 8.45, d, 1H; 9. 71, s, 1H.

Příklad 49

2-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 39 mg (0,3 mmol) 4-hydroxyethylpiperidinu, se získá 50 mg (96 %) 2-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulf onyl ] - 2-propoxy-fenyl} - 5-methyl-7-propyl-3//- imidazo• ·

- 134

[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rf = 0,43 (dichlormethan/methanol =9 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1.01, t, 3H; 1.15, t, 3H, 1.88, m, 2H, 2.00, m, 2H, 2.62, m, 9H, 3.00, t, 2H, 3.07, m, 4H, 3.58, t, 2H, 4.23, t, 2H; 7.19, d, 1H; 7.88, dd, 1H, 8.43, d, 1H, 9.85, s, IH.

Příklad 50

Amid kyseliny N-(1,l-dioxotetrahydro-llambda⁶-thiofen-3-yl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f] [1,2,4]-triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 41 mg (0,3 mmol) 2-aminosulfolanu, se získá 8 mg (14 %) amidu kyseliny N-(l,l-dioxotetrahydro-llambda⁶-thiofen-3-yl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové.

R^ = 0,49 (dichlormethan/methanol =9 : 1).

• *

200 MHz 'H-NMR (CDCb): 1.01, t, 3H, 1.15, t, 3H, 1.85, m, 2H; 1.99, m, 2H; 2.30, m, 1H; 2.50, m, 1H; 2.62, s, 3H; 2.95, m, 4H; 3.21, m, 1H; 4.20, m, 3H; 5.98, s, 1H; 7.18, d, 1H, 7.98, dd, 1H; 8.51,d, 1H, 9.71, s, 1H.

Příklad 51

Amid kyseliny N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)- 4-propoxy-benzensulfonové

I ch₃

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 31 mg (0,3 mmol) 1,1,4-trimethyldiaminoetha nu, se získá 39 mg (79 %) amidu kyseliny N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]-triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensul fonové.

Rf = 0,28 (dichlormethan/methanol =9:1) .

200 MHz ‘H-NMR (CDCI3): 1-01, t, 3H, 1.15, t, 3H, 1.88, m, 2H; 2.01, m, 2H; 2.25, s, 6H; 2.50, t, 2H; 2.62, s, 3H; 2.82, s, 3H; 3.01, t, 2H; 3.18, t, 2H; 4.21, t, 2H; 7.16, d, 1H, 7.91, dd, 1H, 8.50, d, 1H; 9.70, s, 1H.

• · • * • ·

- 136

Příklad 52

Amid kyseliny 3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-4-propoxy-benzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 43 mg (0,3 mmol) 1-(3-aminopropyl)-morfolinu se získá 52 mg (97 %) amidu kyseliny 3-(5-methyl-4-oxo-7 -propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-4-propoxy-benzensulfonové.

Rj? = 0,33 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1-01, t, 3H, 1.15, t, 3H, 1.71, m, 2H; 1.93, m, 4H; 2.43, m, 6H; 2.62, s, 3H; 2.98, t, 2H; 3.12, t, 2H; 3.70, m, 4H; 4.21, t, 2H; 7.15, d, 1H; 7.96, dd, 1H; 8.55, d, 1H; 9.85, s, 1H.

Příklad 53

Amid kyseliny Ν,Ν-bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo• · · · • » • ·

- 137

-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4 -propoxy-benzensulf onové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 32 mg (0,3 mmol) bishydroxyethylaminu, se získá 34 mg (69 %) amidu kyseliny N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f] [l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové.

Rf = 0,36 (dichlormethan/methanol =9 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCI3): 1.01, t, 3H; 1.15, t, 3H; 1.85, m, 2H; 1.97, m, 2H; 2.60, s, 3H; 2.98, t, 2H; 3.33, t, 4H; 3.87, t, 4H; 4.20, t, 2H; 7.15, d, 1H; 7.92, dd, 1H; 8.49, d, 1H; 9.85, s, 1H.

Příklad 54

Amid kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové • ·

- 138 -

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 37 mg (0,3 mmol) 3-hydroxybenzylaminu, se získá 4 mg (8 %) amidu kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové.

R.p = 0,43 (dichlormethan/methylalkohol = 9 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.01, t, 3H, 1.13, t, 3H; 1.83, m, 2H; 1.96, m, 2H; 2.59, s, 3H, 2.96, t, 2H, 4.16, m, 4H, 5.05, t, 1H; 6.52,'s, 1H; 6.70, m, 2H; 7.06, m, 2H; 7.93, dd, 1H, 8.41, d, 1H, 9.77, s, 1H.

Příklad 55

Amid kyseliny N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové • · · ·« · • * • · · 9

- 139 • · fc.

• e · · · « ·· • · · · • * · «

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 27 mg (0,3 mmol) ethylhydroxyethylaminu, se získá 18 mg (38 %) amidu kyseliny N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové.

Rj? = 0,48 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDCl₃):1.01, t, 3H; 1.15, 2t, 6H; 1.75, s, 2H; 1.85, m, 2H; 1.98, m, 2H; 2.40, s, 1H; 2.62, s, 3H; 2.99, t, 2H; 3.32, m, 4H; 3.90, quart., 2H, 4.21, quart., 2H; 7.15, d, 1H; 7.95, dd, 1H; 8.55, d, 1H, 9.73, s, 1H.

Příklad 56

Amid kyseliny N-(3-ethoxypropyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové

- 140 * · · * * ···· »· « » · 5 · 9 . ·«»« * · » * »· · ·*«· * ···· « « · * r · • · · « · t * « ··· ·»·* Μ »«» ·· ·«

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pro pyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 31 mg (0,3 mmol) 3-ethoxypropylaminu, se získá 47 mg (96 %) amidu kyseliny N-(3-ethoxypropyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové.

Rj? — 0,60 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H; 1.15, m, 6H; 1.89, m, 7H; 2.62, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.12, quart., 2H; 3.46, m, 4H; 4.20, t, 2H; 5.52, m, 1H; 7.15, d, 1H; 7.98, dd, 1H; 8.55, d, 1H, 9.85, s, 1H.

Příklad 57

2-[5-(4-hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-4-on • · · · • · • · · ·

- 141 -

Analogickým způsobem, když se vychází ze 212 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 152 mg (1,5 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 125 mg (50 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-fΙΕ 1, 2 , 4 ] triazin-4-onu.

Rf = 0,07 (dichlormethan/methylalkohol =9 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 1.05, t, 3H; 1.18, t, 3H, 1.98, m, 8H, 2.71, s, 3H; 3.10, m, 2H; 3.28, m, 4H; 3.88, m, 1H; 4.28, t, 2H; 7.21, d, 1H; 7.97, dd, 1H, 8.45, d, 1H. 10.45, s, 1H.

Příklad 58

Amid kyseliny 3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4-yl-benzensulfonové ·· · * · · · · · · · ·

142

Analogickým způsobem, když se vychází z 85 mg (0,2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 56 mg (0,6 mmol) 4-aminopyridinu, se po 18 hodinách varu pod zpětným chladičem v 1 ml tetrahydrofuranu získá 24 mg (25 %) amidu kyseliny 3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4-yl-benzensulfonové.

R-p = 0,13 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃ + CD3OD): 1.01, t, 3H; 1.09, t, 3H; 1.90, m, 4H; 2.60, s,

3H; 2.99, t, 2H; 4.16, t, 2H; 7.05, d, 2H; 7.15, d, 1H; 7.88, d, 2H; 8.05, dd, 1H; 8.41, d, 1H.

Příklad 59

Amid kyseliny N,N-diethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové • · · « • · • · · ·

143

ch₃ ch₃

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 22 mg (0,6 mmol) diethylaminu, se získá 42 mg (92 %) amidu kyseliny N,N-diethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové.

Rf = 0,64 (dichlormethan/methylalkohol =9 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H; 1.18, 2t, 9H; 1.92, 2 hex., 4H; 2.62, s, 3H; 3.00, t, 2H, 3.29, quart., 4H; 4.21, t, 2H; 7.13, d, 1H; 7.93, dd, 1H, 8.51, d, 1H, 9.85, s, 1H.

Příklad

Kyselina 1-[3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylová

HO O • · · · • · · • · · · ·

- 144 • ·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 14 mg (0,6 mmol) kyseliny piperidinkarboxylové v 1 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) se 26,5 mg uhličitanu draselného, se získá 21 mg (40 %) kyseliny 1-[3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonyl]-piperidin-4-karboxylové.

Rf = 0,28 (dichlormethan/methanol =9 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDCb): 0.90, t, 3H; 1.04, t, 3H; 1.80, m, 4H; 2.21, m, 2H, 2.51, s, 3H, 2.85, m, 2H, 3.56, m, 6H; 4.10, t, 2H; 7.12, d, 1H, 7.71, dd, IH, 8.10, d, 1H,

10.72, s, broad, 1H.

Příklad 61

5-methyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl] -7- propyl-377- imidazo- [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzen145 • · · · • · · «···« » · · · · · · ··· « « ·« sulfonové a 26 mg (0,3 mmol) morfolinu, se získá 34 mg (71 %) 5-methyl-2-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl ] -7-propyl-3//-imidazo- [ 5,1-f ] [1,2,4]triazin-4-on.

Rf = 0,64 (dichlormethan/methanol =9 : 1).

200 MHz ^lH-NMR (CDCI3): 1.01, t, 3H; 1.16, t, 3H, 1.89, hex., 2H, 2.00, hex., 2H; 2.63, s, 3H; 3.02, m, 4H; 4.25, t, 2H, 7.19, d, 1H, 7.89, dd, 1H; 8.48, d, 1H; 9.78, s, 1H.

Příklad 62

Amid kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 23 mg (0,63 mmol) methylhydroxyethylaminu, se vyrobí 25 mg (54 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové.

R.f? = 0,53 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).

• ·

- 146

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1.01, t, 3H; 1.15, t, 3H; 1.82, m, 2H; 1.99, hex., 2H; 2.40, s, broad, 1H, 2.62, s, 3H, 2.89, s, 3H; 2.99, t, 2H; 3.21, t, 2H; 3.80, s, broad, 2H; 4.21, t, 2H, 7.16, d, 1H; 7.92, dd, 1H, 8.50, d, 1H, 9.79, s, 1H.

Příklad 63

Amid kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-2-y1)-4-propoxy-N-propy1-benzensulf onové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 31 mg (0,6 mmol) propylhydroxyethylaminu, se získá 20 mg (40 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyethyl)- 3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-propyl-benzensulfonové.

= 0,52 (dichlormethan/methanol =9 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCI3): 0.90, t, ,3H; 1.01, t, 3H; 1.15, t, 3H; 1.52, m, 2H, 1.88, m, 2H, 2.00, m, 2H; 2.40, s, 1H; 2.63, s, 3H, 3.01, t, 2H, 3.22, m, 4H; 3.80, quart., 2H; 4.21, t, 2H, 7.15, d, 2H, 7.95, dd, 1H, 8.55, d, 1H; 9.75, s, 1H.

147

Příklad 64

Amid kyseliny N-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f]-[l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 59 mg (0,3 mmol) N-methyl-3,4-dimethoxyfenylethylaminu, se získá 45 mg (78 %) amidu kyseliny N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzensulfonové.

Rf = 0,35 (dichlormethan/methylalkohol =19 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCb): 0.90, t, 3H; 1.07, t, 3H; 1.78, m, 2H; 1.92, m, 2H; 2.55, s, 3H; 2.73, s, 3H; 2.78, m, 2H; 2.89, t, 2H; 3.23, t, 2H, 3.80, s, 6H, 4.15, t, 2H, 6.65, m, 3H, 7.05, d, 1H, 7.75, dd, 1H, 8.41, d, 1H, 9.67, s, 1H.

148

Příklad 65

Amid kyseliny N-allyl-N-(2-hydroxyethyl)- 3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 31 mg (0,3 mmol) allylhydroxyethylaminu, se získá 34 mg (70 %) amid kyseliny N-allyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzensulfonové.

Rj? = 0,52 (dichlormethan/methanol = 9 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.01, t, 3H; 1.15, t, 3H; 1.85, m, 2H; 1.99, m, 2H; 2.38, s, broad, 1H, 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H, 3.32, t, 2H, 3.86, t, 2H, 3.90, d, 2H, 4.25, t, 2H, 5.21, m, 2H, 5.71, m, 1H; 7.15, d, lh, 7.95, dd, 1H; 8.55, d, 1H, 9.77, s, 1H.

Příklad 66

Amid kyseliny N-allyl-N-cyklopentyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2• · · ·

- 149

-yl)-4-propoxybenzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 38 mg (0,3 mmol) allylcyklopentylaminu, se získá 33 mg (64 %) amidu kyseliny N-allyl-N-cyklopentyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzensulfonové.

Rj? = 0,43 (dichlormethan/methanol = 19 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCl₃):1.01, t, 3H;1.15, t, 3H; 1.53, m, 9H; 2.00, m, 4H, 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.80, m, 2H, 4.21, t, 2H, 5.20, m, 2H; 5.88, m, 1H, 7.12, d, 1H,

7.95, dd, 1H, 8.55, d, 1H, 9.75, s, 1H.

Příklad 67

Amid kyseliny N-allyl-N-ethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2yl)-4-propoxybenzensulfonové

150

Analogickým způsobem, když se vychází ze 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 26 mg (0,3 mmol) allylethylaminu, se získá 30 mg (64 %) amidu kyseliny N-allyl-N-ethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzensulfonové.

Rf = 0,44 (dichlormethan/methanol = 19 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃):1.O1, t, 3H;1.15, t, 6H;1.89, m, 2H, 2.01, m, 2H, 2.63, s, 3H, 3.00, t, 2H, 3.27, quart., 2H, 3.87, d, 2H, 4.23, t, 2H, 5.20, m, 2H, 5.72, m, 1H; 7.15, d, 1H, 7.95, dd, 1H, 8.55, d, 1H; 9.80, s, 1H.

Příklad 68

2-[2-ethoxy-4-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on

mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-2methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí v 0,5 ml dichlormethanu, smísí se s malým množstvím dimethylaminopyridinu a 14 mg (0,136 mmol) N-methylpiperazinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po čištění na silikagelu se získá 12,8 mg (55 %) 2-[2-ethoxy-4-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-onu.

Rf = 0,22 (dichlormethan/methanol =20 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 0.94, t, 3H; 1.55, t, 3H; 1.80, m, 2H; 2.24, s, 3H; 2.42, t, 4H; 2.55, s, ,3H; 2.92, t, 2H; 3.19, t, 4H, 3.91, s, 3H; 4.25, quart., 2H; 6.48, s, 1H; 8.57, s, IH; 9.54, s, 1H.

Příklad 69

2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1- sulfonyl] -4-methoxy-fenyl}- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-on

- 152 - ;

·· · · «··» ·· « · » · · · · ···' e · ···· · ·· « • » · · · · · ·· ♦ · · ·· ··

Analogickým způsobem, když se vychází ze 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 18 mg (0,14 mmol) 4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 11 mg (46 %) 2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-4-methoxyfenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-onu.

Rf = 0,34 (dichlormethan/methanol =15 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDC1₃): 0.94, t, 3H; 1.55, t, 3H; 1.80, m, 3H; 2.52, m, 9H; 2.92, t, 2H; 3.20, t, 4H; 3.44, t, 2H; 3.92, s, 3H; 4.25, quart., 2H; 6.49, s, 1H; 8.56, s, 1H; 9.55, s, 1H.

Příklad 70

Amid kyseliny 4-ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové

153

* · ···· ·· ·· » · ♦ · · · • · · · · · « ·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 20 mg (0,045 mmol) chlorid kyseliny 4-ethoxy-2-methoxy-5-(5-methyl- 4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 12 mg (0,14 mmol) ethylhydroxyethylaminu, získá se 8 mg (34 %) amidu kyseliny 4-ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové.

Rj = 0,45 (dichlormethan/methanol = 15 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 1-02, t, 3H; 1.18, t, 3H; 1.61, t, 2H; 1.88, m, 2H; 2.39, s, broad, 1H; 2.65, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.38, quart., 2H; 3.45, t, 2H; 3.78, m, 2H; 4.01, s, 3H; 4.20, quart., 2H; 6.58, s, 1H; 8.67, s, 1H; 9.61, s, 1H.

Příklad 71

Amid kyseliny 4-ethoxy-N-(4-ethoxyfenyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-fΙΕ 1 , 2 , 4 ] triazin- 2-yl) -benzensulfonové • ·

- 154 -

Analogickým způsobem, když se vychází ze 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 19 mg (0,14 mmol) 4-ethoxyanilinu, se získá 7 mg (34 %) amidu kyseliny 4-ethoxy-N-(4-ethoxyfenyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové. Rj? = 0,36 (dichlormethan/methanol = 20 : 1).

200 MHz ’Η-NMR (CDCb): 1.02, t, 3H; 1.33, t, 3H, 1.59, t, 3H, 1.86, hex., 2H, 2.62, s, 3H; 3.02, t, 2H; 3.92, quart., 2H; 4.11, s, 3H; 4.31, quart., 2H; 6.58, s, 1H, 6.72, d, 2H; 6.88, s, broad, 1H; 6.99, d, 2H, 8.50, s, 1H; 9.59, s, 1H.

Příklad 72

Amid kyseliny 4-ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové

155

0,64 g (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C . Po přídavku malého množství dimethylaminopyridinu se přidá 0,40 g (4,50 mmol) 2-ethylaminoethanolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografii (dichlormethan/methanol = 95 : 5) se získá 0,454 g (63 %) bezbarvé pevné látky.

200 MHz *H-NMR (CDCl₃):1.02, t, 3H; 1.20, t, 3H; 1.35, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.88, sex., 2H; 2.25, s, broad, 1H; 3.01, m, 4H; 3.32, m, 4H; 3.70, m, 2H; 3.80, m, 2H, 4.37, quart., 2H; 7.15, d, 1H; 7.98, dd, 1H; 8.56, d, 1H; 9.70, s, 1H.

Příklad 73

Amid kyseliny N-(2-methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzensulf onové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg • · · ·

- 156 (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 21 mg (0,282 mmol) 2-methoxyethylaminu, se získá 15 mg (34 %) amidu kyseliny N-(2-methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzensulfonové.

Rf = 0,2 (ethylacetát/cyklohexan =2 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 0.97, t, 3H;1.25, t, 3H; 1.53, t, 3H; 1.82, sex., 2H, 2.97, m, 4H; 3.11, m, 2H; 3.22, s, 3H; 3.39, t, 2H; 4.37, quart., 2H; 5.00, t, 1H; 7.17, d, 1H, 7.97, dd, 1H, 8.53, d, 1H; 9.82, s, 1H.

Příklad 74

Amid kyseliny Ν,Ν-bis-(2-methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzensulfonové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a 38 mg (0,28 mmol) bísmethoxyethylam157

nu, se získá 17 mg (34 %) amidu kyseliny Ν,Ν-bis-(2-methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzensulfonové.

Rf = 0,34 (ethylacetát/cyklohexan =2 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDCh): 0.97, t, 3H;1.27, t, 3H; 1.53, t, 3H, 1.80, sex., 2H, 2.95, m, 4H; 3.22, s, 6H; 3.39, m, 4H; 3.49, m, 4H; 4.27, quart., 2H; 7.17, d, lH, 7.97, dd, 1H, 8.53, d, 1H; 9.82, s, 1H.

Příklad 75

2-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-ethoxyfenyl]-5- ethyl-7-propyl-3/7- imidazo [ 5 ,l-f]-[l,2,4] triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 460 mg (4,5 mmol) 4-hydroxypiperidinu, se získá 485 mg (66 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl) -2-ethoxyfenyl]- 5-ethyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rf = 0,37 (dichlormethan/methanol =19 : 1).

• «

- 158

200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1.02, t, 3H; 1.32, t, 3H; 1.60, t, 3H; 1.80, m, 7H; 2.97, m, 6H; 3.30, m, 2H; 3.82, m, 1H; 4.34, quart., 2H; 7.17, d, 1H; 7.90, dd, 1H, 8.45, d, 1H. 9.75, s, 1H.

Příklad 76

2-[5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-ethoxy- fenyl ] -5-ethyl-7-propyl-3ří-imidazo [ 5 ,l-f]-[l,2,4]-triazin-4-on

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)~

-benzensulfonové a 33 mg (0,28 mmol) 4-hydroxymethylpiperidinu, se získá 23 mg (48 %) 2-[5 -(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-ethoxy-fenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]-triazin-4-onu.

Rf = 0,38 (dichlormethan/methylalkohol =10 : 1).

200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1.0U t, 3H; 1.33, t, 3H; 1.60, t, 3H; 1.80, m, 8H; 2.41, m, 2H, 3.00, m, 4H; 3.56, m, 4H; 4.35, quart, 2H; 7.,17, d, 1H; 7.88, dd, 1H, 8.45, d, lH;9.71,s, 1H.

159

Příklad 77

2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-f enyl}- 5-ethyl- 7-propyl -3//-imidazo [ 5 ,l-f]-[l,2,4]triazin-

Analogickým způsobem, když se vychází ze 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)~ -benzensulfonové a 37 mg (0,28 mmol) 4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 35 mg (71 %) 2-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazin-4-onu.

Rf = 0,65 (dichlormethan/methanol =10 : 1).

Příklad 78

2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H- imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazin-4-on

160

Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,50 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)~ -benzensulfonové a 450 mg (4,5 mmol) 4-hydroxyethylpiperazinu, se získá 495 mg (66 %) 2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

Rj? = 0,30 (dichlormethan/methanol = 19 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCI₃):1.01, t, 3H; 1.35, t, 3H; 1.61, t, 3H; 1.89, sex., 2H; 2.31, s, 3H; 2.53, m, 4H; 3.05, m, 8H; 4.35, quart., 2H; 7.17, d, 1H; 7.89, dd, 1H; 8.48, d, lH;9.65,s, 1H.

Příklad 79

2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl] -5-ethyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-4-on, hydrochlorid • ·· · • · ·

161

300 mg (0,61 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]- 5-ethyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-fΙΕ 1, 2 , 4 ] triazin-4-onu se rozpustí ve směsi diethyletheru a dichlormethanu a smísí se se 2 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Po 20 minutách se vysrážená pevná látka odsaje a usuší.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d_ó): 0.95, t, 3H; 1.32, 2t, 6H; 1.80, sex., 2H; 2.76, m,

4H; 3.01, m, 4H; 3.15, m, 2H; 3.44, m, 2H; 3.81, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.49, d,

1H; 7.95, m, 2H; 11.25, s, 1H; 12.30, s, 1H.

Příklad 80

Amid kyseliny 3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-4-ethoxybenzensulfonové

O

162 • ·· ·· «··· · · ·· • · · » · · e · · · • · · * · ·» · · · • * · · · · ·· · · · ·· · ·

Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 650 mg (4,5 mmol) 1-(3-aminopropyl)morfolinu, se získá 476 mg (59 %) amidu kyseliny 3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-4-ethoxy-benzensulfonové.

Rf = 0,18 (dichlormethan/methanol =19 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDCb): 1.01, t, 3H; 1.32, t, 3H; 1.60, t, 3H; 1.70, m, 3H; 1.89, sex., 2H; 2.43, m, 7H; 3.01, m, 4H; 3.15, t, 2H; 3.70, m, 4H; 4.35, quart., 2H; 7.15, d, 1H; 7.95, dd, 1H; 8.55, d, 1H; 9.82, s, 1H.

Příklad 81

Amid kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-N-propyl-benzensulf onové

Analogickým způsobem, když se vychází ze 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulf onové a 464 mg (4,5 mmol) propylhydroxyethylaminu, se * ·

- 163 ·» ···· · · • · » · · · · • ···· · · · « • · ··· · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· získá 600 mg (81 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-N-propyl-benzensulfonové.

Rf = 0,73 (dichlormethan/methanol =10 : 1).

200 MHz ‘H-NMR (CDC1₃): 0.91, t, ,3H; 1.01, t, 3H; 1.32, t, 3H; 1.62, m, 5H; 1.88, m, 2H; 2.32, s, 1H; 3.01, m, 4H; 3.22, m, 4H; 3.80, m, 2H; 4.35, t, 2H; 7.15, d, 2H, 7.95, dd, 1H, 8.55, d, 1H; 9.75, s, 1H.

Sulfonamidy, uváděné v následujících tabulkách 1, 2,

3, 4 a 6 , se vyrobí pomocí automatické paralelní syntesy z chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl- 3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a odpovídajícího aminu pomocí některého ze tří následujících standardních předpisů.

Sulfonamidy, uváděné v tabulce 5 , se vyrobí analogickým způsobem pomocí automatické paralelní syntesy z chloridu kyseliny 4-ethoxy-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-δ][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové a odpovídajícího aminu.

Čistota konečných produktů se zjišťuje pomocí HPLC, její charakterisování se provádí měřením LC-MC. Obsah žádané sloučeniny podle HPLC-MS je v tabulkách uváděno ve sloupci HPLC v procentech. Standardní předpis A se používá u aminů s kyselými funkcionalitami, standardní předpis B u aminů s neutrálními funkcionalitami a standardní předpis C u aminů s dodatečnými basickými funkcionalitami .

164 ·· «···

Ve strukturních vzorcích v následuj ících tabulkách 1, 2, 3, 4, 5 a 6 je upuštěno od znázorňování vodíkových atomů. U dusíkových atomů s jednou volnou valencí se tedy jedná o zbytek -NH.

Standardní předpis A : Reakce aminů s kyselými funkcionalitami

Nejprve se předloží 0,05 mmol aminu, 0,042 mmol chloridu sulfonové kyseliny a 0,10 mmol uhličitanu sodného a rukou se napipetuje 0,5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se tato směs smísí s 0,5 ml 1 M roztoku kyseliny sírové a přefiltruje se přes dvoufázovou kartuši (500 mg Extrelut (horní fáze) a 500 mg oxid křemičitý, pohyblivá fáze ethylester kyseliny octové). Produkt se získá po zahuštění filtrátu ve vakuu.

Standardní předpis B : Reakce aminů s neutrálními funkcionalitami

Nejprve se předloží 0,125 mmol aminu a ze syntesiceru se napipetuje 0,03 mmol chloridu sulfonové kyseliny jako roztok v 1,2-dichlorethanu. Po 24 hodinách se tato směs smísí s 0,5 ml 1 M kyseliny sírové a přefiltruje se přes dvoufázovou kartuši (500 mg Extrelut (horní fáze) a 500 mg oxid křemičitý, pohyblivá fáze ethylester kyseliny octové). Produkt se získá po zahuštění filtrátu ve vakuu.

Standardní předpis C : Reakce aminů s basickýími funkcionalitami

Nejprve se předloží 0,05 mmol aminu a ze syntesiceru se napipetuje 0,038 mmol chloridu sulfonové kyseliny *· ····

- 165 jako roztok v jako roztok v

1.2- dichlorethanu a 0,05 mmol triethylaminu

1.2- dichlorethanu. Po 24 hodinách se tato směs smísí se 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přefiltruje se přes dvoufázovou kartuši. Produkt se získá po zahuštění filtrátu ve vakuu.

Všechny reakce se sledují pomocí chromatografie na tenké vrstvě. V případě, že se po 24 hodinách při teplotě místnosti nedosáhne úplné reakce, tak se reakční směs zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 60 °C a potom se pokus ukončí.

- 166 • · · ·

Tabulka 1
Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
		CH, L	0 II	P^H3
		^ko Λ		$
82		Y o=s=	:0	ch₃	525.6315	83	526
	c	Y-	^^0H
		C,	0 q h C h ira J
		^ko Λ-	νγ
83		Y O=s—0 I		ch₃	525.6315	71	526
		1 N XX/	,0H
		ch₃	0 II	ch₃
		č	ΓΥ Υ'-	$
84		.2	-0	ch₃	555.658	91	556
	c	Ý	/°Y
		OH

167 • · · · ·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH₃ θ l 11	ch₃
	j p Ar ⁿ ⁿ'	<
85	Y o=s=o	ch₃	477.5869	76	478
	N HO /
	h₃c
	ch₃ o L 11	ch₃
		<
86	o=s=o	ch₃	525.6315	81	526
	^H3^C\/N
	^ho γΊι
	u
	CH O l 11	ch₃
	O Ν''Άρ₌ Ay. Ay /ⁿ íjj ^N	<
87	o=s—o	ch₃	463.5598	65	464
	N H,C / ^^Υ^,ΟΗ

- 168 ·· · · · · ·· • · · « ♦ · • · · · · * ·· · • · · · · · · · • · · · · · · ·· to·· · · ··

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH, 1 ³	0 II	ch₃
	^ko \|	} Γ
		A. A	//
	Í1	N
	M
88	I		CH,	531.6793	83	532
	O=S— 0 \|
	CCk	.OH
	A^A^/1 H
	CH, c	íi ,^CH>
	Ό N li	s, .N-ý	N
	íY	n A

89	I		CH,	463.5598	40	464
	o=s=o
	H3C-7
	OH
	CH, 1	0 II	cn₃
	^ko I	I Γ	A
	A\	As· -N
	ίΓη
90	v		CH,	463.5598	44	464
	o=s=	:O

169

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH. i³	0 II	θ^Η3
	5 6	N Y_N-	Y	N
91	T o=s= 1	0		ch₃	581.6962	76	582
	1 ^η·^cý Y h₃c^Y^Y^	H
	Yt-	JI
	CH, 1	o	ch₃
	ό Ν·^η<= /ÁxA /^N- fl ^N	->
92	0 °=?=° °Y			ch₃	475.5273	61	476
	CH, C	o II	ch₃
93	Ό N (V	r N	í		421.4785	80	422
	o=s=o			ch₃

170

·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· · ·· · • · · · · ·· · ·· · · · I» · ··

• · · · • ·

- 171-

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
		CH, 1	0	ch₃
		i I Γ
97		o=s=o	ch₃	521.6405	94	522
	h₃<\
	0-	\f
	h₃c		'°x ch₃
	CH1 ³	0 II	ch₃
		Ό Λ	A_n^	$
		1
98	0	-__s_	0	ch₃	477.5869	70	478

		—ch₃
	HO	:h₃
			CH,	1 /^CHi
			Ό N A/	A
99	/o w		v o=s=o 1	ch₃	535.6239	88	536

172

« ·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
			CH, O L 11	ch₃
			V fT (Y^v
			₀X	ch₃
100			_/N		553.6857	88	554
			.0
	O
			ch₃ o L 11	cn₃
			o ^N’^xX]' AA/
101				z	529.6197	85	530
			O=s=0 I
	\A		1
			CH, 0 i 11	cn₃
			0 ^n/\|· av
102			M		539.6586	91	540
	Π		o=s=o \|	ch₃
			1

173 • ·· · · ···· ·· · · • · · · ··· «··· • · ····· ···· • ·· · ···· ··· ·· ··· · · «·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH, 0 l 11	™3
	1 ϊ Γ	y
	^N-~.	//
	fYv
	V	\ CH
	o=s=o
103	1 /		520.6121	55	521
	°Y°
	h₃c^Nxch₃
	CH, 0 L 11	/^CH3
	0	=$

	ΓΎ^Ν
104	v	CH,	502.6404	82	503
	o=s=o
	0^^!
	CH, 0 L 11	CH,
	^kO

	íf^i ^N
105	V	ch₃	564.7121	86	565
	o=s=o 1
	f> <v^N

174 ·· ·· ···· ·· ·· ·· ··· « · · · • · ···· · ·· ·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
		CH, 1	0	ch₃
		Ό	<

106		o=s=o		ch₃	524.6467	85	525
		r
		J
	č	n
		CH, 1	0 II	ch₃
		^ko ή	rA A-	4
		U
107		T o=s=	0	ch₃	538.6738	85	539

	Γτ	^NxCH₃

		CH, i	0	,^CH3
		^kc	í>5 /A l ^N \
108	O	o=s= 1	-0	ch₃	546.694	84	547
	(	Ah₃

• · · ·· ···· · · ·· • · · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · • ···· ··<»··· ·· ·· · « · · « ··· ···· ·· ··· ·· ··

- 175 -

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	?^H3 ⁰ ΓΗ <0 V
109	V S I ch₃ o=s=o o	504.6127	90	505

176

Tabulka 2

Př struktura

110

111

MW [g/mol]

HPLC

MZ+H

CH,

539.6586

540

600

177 • · · · · ···· ·· ·· • · · · ··« · · · · • · ····· ···· • · · · · · · · · · · ·· ·· · ···· ··· ···· ·· ··· ·· ··

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
			ch₃ 0 L 11	CH	3
			i A	<
113			U			535.6675	60	536
	HO	OH	T o=s=o Ο'ν^'οη, CH,		ch₃
			CH, 0 1 ³ II		ch₃
114			íW	í	521.6405	95	522
			o=s=o		ch₃
	h₃c		OH
			ch₃ 0 l 11		ch₃
				r N^,	í

115		HO	o=s=o jO		ch₃	569.6851	84	570

			/ 0
			^xch₃

• · · · • ·

- 178

- 179 • ·· · · · · · · ···· ··· · · · · • · «·«·· · · * * • · · · · ··· · * · ·· ·· · ···· ··· ···· ·· ··« «· ··

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
	?^H3 ⁰ ΓΗ l II / ³
119	II 1 /^N	535.6675	93	536
	ch₃ O=S— 0 ³ 1 h₃c -ch₃
	CH ⁰ ΓΗ I 11 / ³
120	ΑΑ-^νΎ	517.6522	71	518
	1 ch₃ o=s=o ³ 0—'^N^^CHs
	9^H3 ⁰ ΓΗ 1 11 / <
	1 1 1 /^N
121	^H3^C\ '—0 1 CH, \ 0—Srr:0 ^<O 0^	561.7058	92	562

• ·

180

181 • *9 ·· · · * · ·· · ·

I · » I · 9 <r 1 9 t » • · ··«·« 9 · · 9 • 99·· ·*··· · • · ·« 9 ···· r ·« ··· * f · _{>e <4}

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L 11	C,
	0 νΛ^	$
	Á. AU	ti
	ΠΤ^Ν
	y		CH,
125	0=S—0 l			550.685	83	551
	γΊ
	1

	u
	CH, 0 L 11	/^CH>
		$
	Js. Xs, AU	ti
	ůr		CH,
126	o=s=o l			542.7057	77	543
	0
	v 0
	ϋ i	Ya
	o Λ	i
	A. au	ti
	íiT^^N
127	V		ch₃	502.6404	91	503
	o=s=o \|

	^h3c γη
	Lau CH	3

• ·

- 182

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
	CH, 0 1 li	ch₃
	ΑΛ-	4 N-^
128	y CH, O=S=O 1 ³ 1	ch₃	490.6292	45	491
	η₃ο Yh₅
	CH, O 1 li	ch₃
	Ό 6Γ cV^	4/
129	T o=s=o HO N—CH,	ch₃	568.7003	66	569
	Y V N—' ,-1
	w
	CH, O 1 II	P^H3
	ΛΛ^^νυ^ν
130	o=s=o H₃C-N^Z OH	ch₃	534.6828	86	535
	'-č χ-	-ch₃
	'-N	-ch₃

- 183 -

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
		CH, L	0 II	cn₃
		^ko Λ		4
131	h₃c^\ N- h₃c--^	T o=s=	b	ch₃	580.7551	95	581
		CH, 1 ³	0 II	ch₃
		^k0 fiY	Vⁿ	1
132		O			576.7205	87	577
	h₃c-^\	0=S— 0 / ____N ,	ch₃ OH \ / 0
		CH, 1	O II	ch₃
		^ko ά	fr	í
133		T o=s=o \|		ch₃	598.7296	60	599

		V-f	Λ
		Λ
	\	- -/

• · · · • · • »

- 184 -

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
	C	ή₃		O li	ch₃
			)		<

134	O:	—S— 1 N	--O		ch₃	516.6675	95	517
		k r	) >1
	h₃c	k ch₃
	^CH3 1 ³		0 11	JÁ
		^xo	A	A-'	i
		\ Z
135	0 =	=s 1 N /	Ί	Ό		ch₃	528.6786	80	529
		k Z N ή

♦ · 1

185

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
		CK, 0 L 11	cn₃
		AA	A
136		V		538.6738	85	539
		1 o=s=o	ch₃
		1

		CH, 0 L 11	ch₃
		1 O
137		u		533.6981	68	534
	CH,	T o=s=o I	^CH3
	1 h₃c	'N CH, t ^J
		ch₃
		CH, 0 L 11	cn₃
138		i ír		516.6675	91	517
		T o=s=o	ch₃
	o-	1 -N—CH₃

- 186

187

Př.

struktura

142

143

MW [g/mol]

HPLC

MZ+H

490

- 188 • · · · · · · ··· ·· · * · ··

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
		CH 0 1 ³ II		cn₃
		Ό	4
145	q	0=S=0 /			C^H3	539.6586	58	538
	v	—N CH, M OH
		CH, 1		0
		^k0 (fi	V'	t
146		o o=s—o			ch₃	511.6044	80	512
		qv^		OH
		u
		CA	0 II	,^CH3.
		Ό N	X ΊΜ'		N
147		i Vq				505.6411	90	506
		o=s=o / OH ch₃		ch₃

« · • ·

189 -.

Tabulka 3
Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH 1 ³	0 II	ch₃
	^ko ή	Yr A-ⁿ'
	U
148	T o=s= l	0	ch₃	565.70	38	566
	N.
	rH	OH
	1 AY
		1 1 o—	1 /^CHl
		Ό N (Y	A N
149	^H3^C^0 ^h3c ^u\ 0 Λ>	-S—0	ch₃	643.77	85	644
	\ ,	a°'ch₃
	0 \ ch₃

- 190

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
150	9^H3 ⁰ ΓΗ <0 V l CHg o = s=o HgC—N OH	525.63	80	526
151	QH3 C ΓΗ ^L- --M. Á /ý /Ν'-? ^N I CH. O=S=O QJ^^OH	525.63	78	526

191

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH, 0 L JI	Ρ^Η3
	ΛΑ-^ν-	í

	o=s=o 1	ch₃
152	A		560.63	51	561
	M
	oA
	o ý-g -o
	CH, 0 L U	ch₃
	Ό ΑΑλ	<

153	0=S—0 Q h₃c ch₃	ch₃	503.65	78	504

192 ·«·· ··· ···· • · ····· » · · · « · · · ·»·· ··« * * ··· «· «·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH. 0 1 II	,^CH3
	[	^xo n^Y^A 1 1 ' //^NΑΛγ
154	0-	=s=o	ch₃	522.63	82	523
		Λ

	o
	CH, 1	0	ch₃
	/L Jy íl ^N	c
155	0=S= 1	=0	ch₃	502.60	84	503
	c
	Jí \|
	ch₃

193 • ·· ·· ···· ·· ·· • ♦ · · «·· ···· • * ····« «·«· • · · · ···· • · · ·· ··· « · ··

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
156	9^H3 θ ΓΗ A, \|j J\| ^N T CH, o=s=o Q /N HO	488.57	83	489
157	9^H3 ⁰ CH ς A? /L Ja (j J\| ^N 1 CH, o=s=o 0 ό	536.66	82	537

• *

- 194

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH, i ³	0 II		ch₃
	^ko I		r	$
			.N^	A
		A ZA
158	T			CH,	490.63	90	491
	o=s= \|	30
	^H3^C^ ³ N 1
	ch₃
	CH, 1	0 II	CH	3
	Ό A	V	$
	A As. 1Ά
	íl	n
	Až			CH,
159	o=s=o \|				537.65	83	538
	Z
	M \|
	i y
	U

195

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	^CH3 i ³	0 li	,^CH3
	^k0 Λ	Λ Ar
160	Ύ o=s= I	=0	ch₃	504.66	91	505
	h₃c		Ah₃
		Ah₃
		CH, 1	Í1 A
		AA
161	J	o=s=o 1 A	ch₃	589.81	65	590
	H₃(T	Ar I	Ah.
		k	'ch₃
	CH, 1	0 11	θ^Η3
	^k0 Aa	Ν'^ψ Ar~	i
162	o=s= I	=0	^CH3	488.61	88	489

	Y/ \ ch₃

196

• · * ·.

• · ·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
		^CH3 L	0 II	A
		^k0 A	A
163		v o=s=	:0		ch₃	566.73	32	567
	h,c^A ³ I		A
	h₃c^
		CH, i ³	0 II	ch₃
		^k0 Ar	ϊ r Ά'	<
164		M				501.61	75	502
	CH, A-	o=s=o 1 \^-N		ch₃
	vJ
		CH,	0 II	ch₃
		A [A	Ir Aⁿ-
		U
165		T o=s= I	:0		ch₃	491.61	91	492
		1
	^Η3°γΟ_χ ch₃

197

» · · · »

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH, c	0 II	ch₃
	^X0 N ax	1 XY	4 X
166	u		A	477.59	73	478
	oX		\ ch₃

	CH, 0 L 11	ch₃	Chiral
	1 JA	<
	Ύ
167	1 O=S—0		ch₃	525.63	81	526
	h₃c n

	u
	CH, 0 L 11		ch₃ .
	ΛΛ	X
168	τ o=s=o		ch₃	488.57	70	489
	A
	a o-⁷

198

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
		CH, 0 L 11	ch₃
		i X	X
169		oX I	X ch₃	511.60	76	512
		1 Cr
	hct
		CH, 0 L 11	X
		X	X p
170	OH I	Y 0—s=o	X ch₃	568.70	50	569
	s	ρν
		XX
		ch₃ 0 L 11	p.
		i P fX	X X
171	OH 1	v O=S=O	X ch₃	554.67	63	555
	s	Xr^N
		X

199 •* «» ···· ·· · · • ··· ···« • · ···· · ·· · • · · · · · ♦ ·· · • · · · ···· • · · ·· ··· ·· · ·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
172	CH, ⁰ ΓΗ I CH, OH O=S=O óp	582.73	50	583
173	CH₃ ⁰ ru b „v ζ P o o=s=o ⁰ opy	637.76	30	638
174	?^H3 ⁰ CH ! /M pp T CH, o=s=o o O^ch= s OH	554.67	70	555

200 t » · · · · • * · • · « · ·

• · · · ·

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
175	?^H3 ° ΓΜ ? Pd T CH O=S=O χ\χ	568.70	44	569
	íí N CH₃ OH

201

Tabulka	4			\|
Př.	struktura	MW \|g/mol]	HPLC	MZ+H
	ch₃ 0 l li	4
	i ί4 /γν'
176	V o=s=o \|	s ^CH3	477.59	82	478
	H₃C^°'y^^-ⁿ
	ch₃
	ch₃ 0 L 11
		4
177	o=s=o \|	ch₃	491.61	89	492

	ch₃
	ch₃ o l 11	ch₃
	? 4 AAy	ή
178	₀4	ch₃	505.64	88	506
	r°
	h₃c^ch₃

- 202

203

Př.	struktura	MW Ig/molJ	HPLC	MZ+H
182	CH₃ ⁰ rw 1 1 ' /,^N T ch₃ 0—s=o Γ OH	492.60	72	493
183	CH- 0 nu T CH, o=s=o _/N 0 ó	593.75	52	594

204 • * · ·· »· ««i»· • · · • a » · » • · · • r · « *

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
184	?^H3 ⁰ CH A/ A \ T CH o=s=o 1 r^N !--ch₃ H,C-\ ^CH3 ch₃	504.66	82	505
185	9^H3 ⁰ CH ς -V; T CH, 0=S—0 ³ er 0	582.75	59	583

205 »* »· ···· » · <

» · · · ·

• ·· ·» · · · · • · · · · « * • · · · · · ·

- 206

Př.	struktura	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
188	CH, 0 _rH AY Τι i ,N γ·\ 1 CH, o=s=o y £>	548.63	73	549
189	ch₃ 0 J „v Yy T CH, O=S—0 Y o	548.63	72	549

« · · 5 * · · · «· · · • · · · · ···· • · · · · · · ♦ · ·

207 • · · · « · · ··· · · ·«· · · ··

Př.	struktura	MW [g/mol\|	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L 11	ch₃
		$
190	v o=s=o	ch₃	559.67	54	560


	C/° A_o h₃c °
	CH, 0 L 11	ch₃
	O AAz	<
191	OH O=S=O I	ch₃	511.60	70	512
	Vr^N

192	CH, ⁰ ΓΗ Ti 1 ,n H,C Ař^ \ h₃c \ T ch₃ \ / o=s=o —^N—\ / '—N _	580.76	68	581

208 __ · · * · ······· · · 9··

Př.	struktura	MW fg/mol\|	HPLC	MZ+H
		CH, O L 11	ch₃
		i ó	$
193		V		476.60	89	477
		1 o=s=o I	ch₃
	H₃C^ / ³ N \|	^ch₃
	ch₃
		CH, O L 11	ch₃
		AA-	A
194		V		583.71	80	584
	h₃c^°-	T o=s=o	ch₃ OH
		ch₃ o l 11	,^ch₃
195		i A/v-		505.64	84	506
		M
		I O=S—o	ch₃
	^H3^C\^

• ·

- 209

Př.	struktura	MW lg/mol\|	HPLC	MZ+H
196	9^H3 ° γη Tib- 1 ch₃ o=s=o ch₃ ch₃	518.68	40	519
197	9^H3 0 CH i bd· 1 CH₃ o=s=o 9 ϋ	528.68	82?	529

« · · *

- 210

Př.	struktura	MW (g/moll	HPLC	MZ+H
		CH, 0 _rH l U / ³
		1 1 ' /,^N<γν^Ν!
		U <
		T o=s=o I	ch₃
198		A		566.68	63	567

		Λ
		M
		1 A h₃c
		CHL 0 L 11	ch₃
		i i ^Ύ ΛΑ	p
		U
199		1 o=s=o I	ch₃	553.69	87	554
	H(A	Ά
		0
		ch₃ o l 11	ch₃
		Ό ΑΑλ	$
200				491.61	84	492
		o=s=o 1	ch₃
	h₃c^	/N. '-OH

211

Tabulka 5
Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
201	9^H3 ⁰ ^-CH. í. „a i i i / n ÁA T ch₃ o=s=o 1 N r¹ 0	516.67	87	517
202	/ ,A“' (YA T ch₃o=s=o N 0	502.64	84	503

• ·

- 212. -.

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	ch₃		8 Λ	-ch₃
	Ό N

203	0—'	;=0		ch₃	516.67	87	517
		\	0
	CH. 1		⁰ li Γ	^CH3
	k c	0 N X	Λα W
204	0 =	s=o 1		ch₃	538.67	91	539
	N k
	l h₃c^N>	A

	Á	A Ar^N-	r-CH. ť
205	0	\k =s= I	0	ch₃	533.7	85	534
	ch₃i ³	1 N	CH„ I ³
	h₃c		ch₃

• ·

• · * · · ·

- 213

···· · · » ···· • · ··«·· ···» • · · « ···· ··· ·♦ ··« ·· ··

- 214 -

• · · · · ·

- 215

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 1	0 II		X^H3
	X A	P Á	Y .Ν'-
210	9 o=s=	0		ch₃	560.72	62	561
	N
	x_nX^ch» u
	^CH3 1 ³	o	r	-ch₃
	/ r/γ /L Jx /N-	<
	v
211	1 o=s=o			ch₃	568.7	88	569
	N I
	Λ	ch₃
			^OH
	<J^H3	0	r	-ch₃
	ΑΧ-	<
	V
212	T o=s=o			ch₃	582.73	89	583
	N
	A	.CH	3
	1 /Yx	1	^OH

• · · * • ·

- 216

217

'CH.

218

219 ........

• · · · • · »··

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	q	2 r^CHj
	%	ΑζΎ
221	V		516.67	92	517
	T o=s= \|	=0
		0. ^ch₃
	^CH3 ⁰ r—^CH3
222		^xo «V 1 1 ' ,q AAx	504.66	83	505
		\
	CH. 0: ³	1 ch₃ “S=o I
	h₃c	X ^x ch₃
		q ů r^CH>
		1 1 ‘ /z^N · ιίΥ^Ί
223		Ψ S	558.75	90	559
		1 ch₃ o=s=o
		\| ^n^ch₃ ch₃

22®*·-···· •· ·«·· ·· ·· • · · * · « · • ···· * ·· · * · ··· ·· · • · · · · · » •· · · · ·· «·

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	Γ³ ů r	ch₃

224	τ O=s=o CH 1 I ^J	ch₃	532.71	86	533
	H,CX /N. /\ JK ³ γ -ch₃ ch₃
	CH, 0 1 II /	<-ch₃
		N
225	CH, 0=S=0 i ^J i	ch₃	572.78	68	⁵⁷³

	CH, O _ i li Λ	-ch₃

226	φ o=s=o CH, HO j ³	ch₃	582.73	87	583
	^H3^Cx J N— /

	w

221

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	θΗ₃	o r^CH<
	f	-0 /A 1 1 ' A
227	l				548.71	85	549
	O=s=o J ^0H	-N V_ch₃	ch₃
		ch₃	0	rCH₃
		1 1 A íV^N '	í
228		u		594.78	97	595
	H₃c--\ N- h₃cA	O=S‘ -\ /	A	ch₃
		Γ’	S /	-άη₃
		% Π	X /X N \	N
229		0— s=	0	ch₃	590.75	90	591
	h₃c---\	/ N	OH
			\ .' 0

222

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH. 1	⁰ r- li Λ	-ch₃
	C	N ξ
	[i
230	0—s=o 1 N	ch₃		530.69	95	531
	k ř	)
	2 h₃c	k ch₃
	ch₃	⁰ Γ	ch₃
	° ^f,r\ ΑΑαΎ

231	o=s=o 1 N (j	ch₃		542.71	88	543
	k) N ό

		CH, O 1 II	r	-ch₃
232		ÍY-	v>		552.7	91	553
	/=\ _M	T o=s=o 1		ch₃
		N Cl I₃ 3

223··-·

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
233	CH, 0 CH, A ΛΓ A ý 1 CH, o=s=o CH₃ ³ JA HO^^^ \AA/ _Ch₃	534.68	65	535
234	CH, 0 ^-CH, A ΛΑ Aa T ch₃ O=s=o M ^0H H₃C-\_/ CH. ^x-N Ah₃	520.66	83	521
235	CH₃ 0 z—-CH, A Xl 1 1 i /z^N AA 1 ch₃ o=s=o ^{N CH}3	530.69	89	531

224 • * · · ···· · · · · * · · - ···· • * · · · · « ·· · » * · · ··· · · · • · · · ···· •·· ·· · · β » · &·

225

Př..	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH. O 1 II	r	-CHg
	í I c AA>
238	V			504.66	81	505
	I o=s=o \|		CHg
	^H3^C- V/XY ³ N \|
	CHg
	Γ³ ů Λ	-CHg
	Ό 1 1 1 /,^NΛΛχ
	u ^v
239	1 o=s—0 1	CHg		551.67	86	552
	ΓΊ
	í
	1 h
	u
	Γ ů r	-CHg
	1 1 1 /z^N AH
240	r o=s=o I	CHg		518.68	85	519
	1 H./^^XXHg 1
	Xh₃

• · * · ·

* · · * <···*«· · « · « ·

- 226 -

- 227 •« #« * * · * • » e « • * » · * · · · *»

Tabulka	6
Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 1 ³	0	ch₃
	I	$
243			^CH3	477.5869	86	478
	o=s=o I
	1 N P	oPp
	CH, C	0 II	ch₃
	Ό N pp	1 P	y
244			ch₃	495.605	62	496
	o—s—o \|
		P
		p	JJ
	CH, 1 ³	o II	ch₃
	o Ν' Ar	r ^.N·. N	$
245	P		ch₃	511.6044	50	512
	o=s=o \|
	'p.-	1
	A	A	_vCH₃

- 228

Př. .	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, l	0 II		ch₃
	^k0 Ar	A Ά	r hU	5
	U
246	T 0=S—0			ch₃	564.495	40	565
	s	Cl
	k	A
	Cl^x		J)
	CH, l	0 II		ch₃
	^ko Ar	A •A	r A	$
	U
247	1 o=s—0 J			ch₃	555.658	61	556
	1 ^N\			•Οχ ch₃
				Οχ CH₃
	CH, 1 ³	0 II		ch₃
	^ko rV	A Ά	r N^.	$
	u
248	T o=s=o \|			ch₃	497.5773	60	498
	Ύ	γ
			'0 1
			CH	3

229

230 ......

• · · < 4

231

232

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 0 x λ	CH, X γ
258	Ύ o=s=o I	ch₃	459.5715	90	460
	0
	CH. 0 L 11	,^CH3
	i A ifAA“'	í
259	φ o=s=o I	ch₃	473.5986	80	474
	0
	Y
	CH, O L X	ch₃
	Ό A A /ⁿ' (j	í
260	o=s=o 1	ch₃	461.5439	83	462
	ή

• ·

- 233

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
		CH,	1 z³
		k Ό N íV	w
261		v o=s=o I	ch₃	503.6687	71	504
	h₃c—	1 /—N—v ch₃ h₃c	-ch₃
		CH, i	S r
		A Ar	1 ‘ /Z^N Ví
262		Ύ o=s= 1	CH, □	517.6086	71	518
	^H3^C^	o A
	Ύ
		II 0
	CH 1	3 ⁰ u	ch₃
	k íf	'0 ri AA	/NA
263	0 =	A ^:k° k	CH₃	511.6044	76	512
			J
		1 0	ch₃

• ·

234

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, L	Ů /^CHa
	Ό Ν' íY	M •X

264	1 0=:S=0 I	ch₃	518.5989	74	519
	1 N

	uu
	CH, 0 1 ³ II	θ^Η3
	^Ko \|Λ'Υ 1 1 ' /z^N ΥΜ
	Y
265	T o=s=o	ch₃	552.6573	91	553

	M-	'0
	CH, 0 L U	ch₃
	Ό IV	4
	O
266	o=s=o I	ch₃	566.6844	71	567
	Λ
	ch₃ Sr
	Y

235

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 1 ³	0 II	ch₃
	^k0	fr
	Ar	A''	t
	U		A
267	1 o=s=o 1	0	ch₃	567.6692	48	568
		C
	A
	U
	CH, l	0 II	ch₃
	^ko	n^A^=	$
		A /Ν'-
	(Γ Ύ	ίμ
268	CA		ch₃	477.6084	90	478
	o=s=o
	A

	CH, L	0 II	ch₃
	^k0	NC^	$
		A /A
	/Az	N
269	AA		ch₃	569.6851	73	570
	o=s=o 1
	1		n
	h₃c	Ύ	A CH₃
		Ay	Ay^h3
			0

236

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, l	O II	ch₃
	^ko Λ	4	4
		J
270	T o=s=	=o	ch₃	651.766	65	652
	řbl Á
	k J-⁷'		i)
	I o=s=o
	OH
	CH, 1 ³	0 II	ch₃
	^ko ifÝ	7 T V^N-	k
	u
271	o II Γ —ω—ζ II o		ch₃	541.6309	71	542
		OH
	/O h₃c
		CH, C	I /
		Ό N Λ>	o
272	0	ψ =S3=0 1	ch₃	607.6133	39	608
	YW	1
	F

237

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, l	0 II	ch₃
	X	4 Α,ζ-	<
273	Y o=s= OH 1 i 1	-O		\ ch₃	511.6044	92	512
	y4ⁿ
	u
	CH, 1 ³	0 II	ch₃
	^ko		=<
	γγ	1 , IN Y _znY N \
274			Y	\	589.7164	>95	590
	o II ~ίϊ o			ch₃
		Y/°
	CH, 1 ³	0 li	ch₃
	^k0 (ίΎ		í
275	Ιψ				477.5869	>95	478
	o=s=o 1			ch₃
	i h₃c	^OH

238 » · ·· · » · · · · ·· • · ·«* ···· • · ···· · ·· · • · · · ···· • ·· ·· ··· · · ··

_ _Λ *.· · ···«

235 -

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L 11 / ³
	A nAX i 1 .N AXvA
	U A
279	1 ch₃ 0—s=o \	532.6232	>95	533
	o Α^Νγ° A
	1 ch₃
	CH, ⁰ rw L H / ³
	1 1 O A A a-A ίι ΊΓ ⁿ \
	AA \
280	T CH, o=s=o	560.6775	89	561
	o <Αγ° °ΑΑ ^H3^C CH₃

• · · · • ·

- 240 -

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CHq O pij V II I ,n
		A 'v
281	o=:	CH, 3=0	636.8199	88	637
	u	—0
	CH, Ar	V A-ⁿA
282	T CH, o=s=o	476.5585	50	477
	/N < N oU
	CH, 0 z^lj A n V? ' (l i^ ^N
283	o=s=o I	ch₃	489.5981	93	490

	A

• · · · · ·«····· ·· ···

241

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
		CH, 0 L 11	ch₃
		^k0 A
284		Y 0=S=0 \	\ ch₃ Π	622.7928	68	623
	O'	Υ/'Υ-Υ'
		CH, 0 1 ³ II	,^CH3
		i i l ,n AAy
285		YY o=s=o	ch₃	608.7657	>95	609
	O'	0
	CH 1	3 ⁰ 11	ch₃
	k [f	1 Vv	i
	li	J
286	0 =	1 :S=0 l	ch₃	583.6873	85	584
		Y n η r	íV
			u
		OH

• · · · · ···· ·· • · · · ··· · • · ····· ·

242

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
287	v 1 CH₃ o=s=o X HO	511.6044	>95	512
288	CH, 0 _rH X · II 1 ,^N (Ζχ T CH₃ o=s=o OH	541.6309	>95	542
289	CH- 0 _ru P „v άΧ 1 CH₃ o=s=o í N OH	541.6309	>95	542

• · · · · ·

243

Př·	struktura	MW	HPLC	MZ+H
290	ch₃ o po q λζ AA.-q 1 ch₃ ch₃ °=f=° XT /O h₃c	571.6574	73	572
291	CH, 0 ptr q V 1 1 1 ,N Λλ,..^ 1 CH₃ . o=S=O 1 N Á «Α/+γ “· H,C-°	569.6851	83	570
292	CH, 0 p.. < v ó -l I ch₃ o=s=o 1 N h₃C %h₃	597.7393	89	598

·· ··

244 •· ···· ·· ·· * » * « » 9 • » · · · » ·· * • · » · · · · * · • · · · » · »

V 9 9 » · « * < ·

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
293	CH, O nu x xx cX\ 1 ch₃ o=s=o 1 N Οχ. CH₃	581.6963	76	582
294	CH- 0 ΓΊ-1 X XX Μ 1 CH₃ o=s=o 1 N cXÍ¹ ch₃	609.7504	83	610
295	CH, 0 pu x V X\ 1 CH₃ 0—S =0 1 x4 ch₃	609.7504	77	610

• ·

- 245 • ·

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L 11	ch₃
	i l⁷
	U	s
296	T o=s=o \	ch₃	583.7122	82	584
	N j

	Οχ ch₃
	CH, 0 1 ³ II	CH.
	i i i Y AAa

	o=s=o	ch₃
297	\		611.7227	88	612
	N j
	A
	°x CH₃
	CH, O L 11	cn₃
	1	<
	U
298	T o=s=o	ch₃	571.6574	89	572
	''y
	ή
	ch₃

• · · · • ·

- 246

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
299	CH« 0 pLJ ς _nax ii l ,n aa 1 CH₃ o=s=o CH₃	567.6692	81	568
300	CH, 0 _rM V Aa I CH₃ o=s=o 1 N h₃c Λ ^H í °Y^° τ CH, 0 0. ³ ch₃	627.7221	82	628
301	ch₃ 0 _rH v II 1 A ÓAA 1 CH₃ o=s=o Ck ^ch3	661.7396	64	662

• · • · ·

- 247 z

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
302	CH* 0 pui k XX ii l ,N X s \| ch₃ o=s=o 1 ° Λ H.C 0^— T CHj	599.668	77	600
303	CH q 0 pil k ,y Ax 1 CH₃ o=s=o \ N CH, °'XH,	555.658	83	556
304	CH 0 _rH k »V ' li i ,N (ΥΆ 1 ch₃ 0—S—0 N h₃X	654.7916	60	655

• ·

- 248 -.

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
305	CH- 0 pu X N v Aa I ch₃ o—s—o \ N ^CH3 ^CH3 X Λ <x ch₃	626.7374	86	627
306	CH, 0 au v T CH₃ o=s=o 1 A ⁰ CH,	627.7221	82	628
307	CH, O pu A A T CH o=s=o 1 N Y³ H,C 1 0^ ch₃	583.7122	81	584

249

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
		CH, 0 L 11	ch₃
		X P
		Ψ	X
		1 o=s=o	ch₃
308		1 N l		631.7568	29	632
		A
		A JP /CH₃w γ^ ο
	(Pi	AP
	u
		CH, 0 L li	ch₃
		x A
		M	X
309		T 0=^=0	ch₃	569.6851	60	570
		ifV
	ch₃	V °ch₃
			P
		P A ΑΧν	X
		V	X
310		T o=s=o /	ch₃	597.7393	62	598
		rr^N
	v'-/''	'oXA
		ch₃

·· · · ···· ·· • ··· ···» • · ···· · ·· ·

- 250 • · · · ···· • · · ·· · · · ·· ··

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
			ϋ 1
			i A AA	<
311			A o=s=o	X ch₃	581.6963	87	582
				(TY^N
			X-O''	A
			o- / £
			CH, 0 L 11	cn,
			? A Av	A X
312			A O=s—0 1	X ch₃	609.7504	71	610
			Př
	P		T
	A		ch₃
			?^Hj í?	CH,
			X A /AA	1 _ZN O
313			v o=s=o 1	X ch₃	633.7291	47	634

		A\ A	P Ah,

• · · · • ·

251

- Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
314	CH, 0 _ru i rM' T CH₃ O=s=o . A „A	570.629	59	571
315	v T CH, o=\|=_O	633.7291	35	634
316	y n v Ti i ,n Aa - I ch, o=s=o cn₃ f yy Η,Ο^ΌΗ,	583.7122	51	584

252 • ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · · ···

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
		Ch₃ 0 1 ji	cn,
		Ό AA	ύ^_ν xM
'317		V o=i=o	\ ch₃	611.7227	51	612
	ZY	rr
		V °CH₃
		t^H· 1	ch₃
		Ό íV»	Ά χΝ-^
318		γ o=s=o	4 ch₃	571.6574	75	572
		rr
	^H3^C-₀—^0	V <Y ch₃
		CH, 0 X 4 AA/	CH, X .N 4
319	Íí	V o=s=o	s ch₃	603.7026	64	604
		7
	Á	c< CH₃
	u

• · • · ·· a * « · ·♦ • · ··· · · * · • · · · · · « ·· a

- 253 • «· · ···· • ···· ·· »·· ·· aa

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
320	CH™ 0 /'tu V ό^ΛΥ I CH₃ 0—S=O ch₃	567.6692	74	568
321	CH™ O pu A V ýy 1 CH₃ o=s=o Y kÁ ^%H>	597.652	88	598
322	“'o «γτ 1 ch₃ o=s=o ^h’^c fY CH. 0 0. ³ ch₃	627.7221	80	628

* · · »

- 254 • * · » * · · » • · · « t • · · c • « · ·

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
323	1 CH, 0=4° u	647.7562	47	648
324	CH, 0 au „V i i > ,^N (Y^v\ 1 ch₃ o=s=o yy' HaC^/⁰ Y 1 <κ ch₃ ch₃	555.658	43	556
325	CH, o nu 1 1 ' /^NέΛΛ' T CH, o=s=o .,,vY H,C	654.7916	54	655

• · • ·

- 255 • · · · ' v · · ’ • · · · · · ‘ • « · · · • · · · • « · · · · ·

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
326	„v I CH₃ o=s=o 4	624.7214	71	625
327	CH, O ro <0 γτ I ch₃ o=s=o ΙΑ °CH h-jci ⁰⁴³ H	689.8375	42	690
328	CH, 0 _rw < „v 1 1 l ,ⁿ T ch₃ o=s=o H C 1 °x. ch₃	583.7122	40	584

• · · · • ·

- 256

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
					0 II	ch₃
			Ar	fP V	P Y
329			o=:	γ ;=o		ch₃	555.658	49	556
		íl	Y	4
		A
			Οχ. CH₃
		CH, L	i	D	ch₃	Chiral
		X P	Y,p'-	<
330		T o=s=	=0			ch₃	525.6315	83	526
	c	LP	X^H
		P	^Λ	0 \ /N N	CH, X	Chiral
331		T O=S = \|	J -0			ch₃	525.6315	71	526
	V	1 x N	OH

• · · · ·

257

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L 11	ch₃
	AC	í
	U		\
332	Y o=s=o		ch₃	555.658	91	556
	AA 'l

	l OH
	ch₃ o L 11	ch₃
	0 ΥΥ^Ν'	<
333	o=s=o		ch₃	477.5869	76	478
	N HO /

	h₃c
	CH, 0 L 11	CH	3
	Z Υ'γ AA/
334	CA			478.5745	62	479
	O=s=o		ch₃
	H ₂N Η

- 258 - až - 261

• · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · » ·

Př.	struktura	MW	HPLC	MZ+H
335	CH, 0 pLj x v T CH₃ o=s=o N r	490.6292	42	491

262

Příklad 336

Trihydrát 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on, hydrochloridu

Volná base z příkladu 19 se nechá krystalisovat ze směsi organického rozpouštědla a zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá trihydrát hydrochloridu. T.t. M 218 °C

Obsah vody : 9,4 % (K. Fischer)

Obsah chloridů : 6,1 % .

Příklad 337

2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl] -5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on, dihydrochlorid • «

263

0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu se suspenduje v 8 ml diethyletheru a přidá se tolik dichlormethanu, dokud nevznikne homogenní roztok. Potom se přidá 2,4 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti a odsaje se. Získá se takto 372 mg (99 %) dihydrochloridu 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu.

200 MHz 1H-NMR (DMSO-d₆): 0.96, t, 3H; 1.22, t, 3H; 1.36, t, 3H; 1.82, sex., 2H; 2.61, s, 3H; 2.88, m, 2H; 3.08, m, 6H; 3.50, m, 2H; 3.70, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.48, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.42, s, 1H; 12.45, s, 1H.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-fenylsubstituované imidazotriazinony obecného vzorce I ve kterém

Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

4 uhlíkovými atomy,

R² a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušený kyslíkovým atomem a který je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaný trifluormethylovou, trifluormethoxylovou nebo hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbony265 lovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a/nebo zbytky

-o-co-nr⁷’r⁸’

O a/nebo

O O přičemž a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,

A značí zbytek CO nebo S0₂ ,

R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenný až šestičlenný, nenasycený, parcielně nenasycený nebo nasycený, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až vícekrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou,

266 ·· ·· · · · · « · · * · nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(SO2)_c-Nr12r13 _f přičemž c značí číslo 0 nebo 1 a ϊ o -1 a _z

R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R , R , R a R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(CO)^-NR⁴⁴R⁴^ , přičemž

R⁴⁴ a R⁴^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a d značí číslo 0 nebo 1 , nebo

- 267 • · · ·

Ύ β 7 ’ 8 ’

R a R a/nebo R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený heterocyklus, který může popřípadě obsahovat ještě další heteroatom ze sku piny zahrnující síru nebo kyslík, nebo skupinu Ί A vzorce -NR^XO , přičemž

R^±o značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, pětičlenný až sedmičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě substituovaný methylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

R^ značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R^-θ a rH jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je u významu substituentů R^ a R⁴ uváděný alky lový řetězec popřípadě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, parcielně nenasyceným, nasyceným nebo nenasyceným, popřípadě benzokondensovaným heterocyklem, který může obsahovat až čtyři heteroatomy ze • ·

268 • · skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo zbytek 1 7

-NR , přičemž

1 7

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž arylová skupina a heterocyklus jsou popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou -SO^H , přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou a/nebo zbytkem vzorce -SC^NR^SrI^ , přičemž

R⁴8 _a r!9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo a 4 20 21

R nebo R značí skupinu vzorce -NR R , přičemž

20 21 v i 2 IQ

R a R mají významy uvedene výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo • ·

- 269 • · · • · · · · • · • · • · · · ·

R⁸ nebo R⁴ značí adamantylovou skupinu nebo zbytky vzorců nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, parcielně nenasycený, nasycený nebo nenasycený, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus, který může obsahovat až čtyři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kysno lík, nebo zbytek vzorce -NR , přičemž má významy uvedené u zbytku R^±o a je s ním stejný nebo různý, nebo značí karboxylovou skupinu, formylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, přičemž cykloalkylová skupina, arylová skupina a/nebo heterocyklus jsou popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, triazolylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, tri fluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou

- 270 se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a/nebo skupinami vzorců -SO3H , -OR²³ , (SO2)_eNR²⁴R²³ ,

-P(0)(OR²³)OR²²) , přičemž značí číslo

0 nebo 1 ,

R²³ značí zbytek vzorce

O cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, tetrahydrofuranylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná jednou až několikrát, stejně nebo různě přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná zbytky vzorců -CO-NR²^R²^ nebo -CO-R³^ , přičemž

90 2Q o

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými

- 271 • · ¹ • · « •« ·♦ atomy, nebo

RZ.O _a tvoří společné s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může popřípadě obsaho vat další heteroatom ze skupiny zahrnující síru a kyslík a on

R ^υ značí fenylovou nebo adamantylovou skupinu a

R²⁴ a R²³ mají významy uvedené výše pro R⁴® a R⁴^ a jsou s nimi stejné nebo různé a

R^zo a R^z7 mají významy uvedené výše pro R^±u a R¹a jsou s nimi stejné nebo různé , a/nebo cykloalkylová skupina, arylová skupina a/nebo heterocyklus jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými ato my, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pětičlenným až sedmičlenným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnuj ící síru o1 dusík a/nebo kyslík nebo skupinami vzorců -SC^-R p(0)(OR³²)(OR³³) nebo -NR³⁴R³³ , přičemž

3 1

R značí vodíkový atom nebo má význam uvedený výše pro R^ a je s ním stejný nebo různý,

32 3 3 10 11

R a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a

R³⁴ a R³⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový

- 272 atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R³⁴ a R³³ tvoři společně s dusíkovým atomem pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus , který může obsahovat další heteroatom ze skupiny zahrnující síru nebo kyslík, nebo zbytek -NR^JO , přičemž

O zR·’⁰ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nenasycený, nasycený nebo parciálně nenasycený, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus, který může obsahovat popřípadě až tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo zbytek vzorce -Nr , přičemž

R ' značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, • « · · • · « ·

- 273 nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětve nou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupina mi vzorců -(D)_f-NR³⁸R³⁹ , -CO-(CH2) -O-CO-R⁴⁰, -(CO-(CH2)_h-OR⁴⁰ nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž

g a h jsou stejné nebo různé a značí číslo 1, f 2, 3 nebo 4 , značí číslo 0 nebo 1 , D značí skupinu vzorce -CO nebo -S0₂ , R³⁸ 39 o a R jsou stejné nebo různé a mají význam

7 8 uvedený výše pro R a R°,

R⁴⁰ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁴⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

R⁴² a R⁴³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R³⁷ značí zbytek vzorce -(CO)£-E , přičemž • · · * · ·

- 274

«) · « · * · · • · · ♦ • * >

t » *♦ · i značí číslo 0 nebo 1 a

E značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, arylovou skupinu nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklus s až 4 hweteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou -SO^H, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo zbytkem -SC>2Nr44r45 , přičemž r44 a r45 mají významy uvedené výše pro

R^8 _a rÍ9 _a j_{sou s} nimi stejné nebo různé, nebo

E značí zbytky vzorců nebo • · · ·

- 275 heterocyklus, uváděný pod R³ a R⁴ , vytvořený společně s dusíkovým atomem, je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituovaný hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a skupinami vzorců

-P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) , , = NR⁴⁸ nebo -(CO)jNR⁴⁹R³⁰ , přičemž

R⁴⁶ a R⁴⁷ mají významy uvedené výše pro R³⁸ a R^⁹a jsou s nimi stejné nebo různé,

R značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, j značí číslo 0 nebo 1 a

R⁴⁹ a R³⁰ jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše poro R¹⁴ a R¹³ , a/nebo heterocyklus, uváděný pod R³ a R⁴ , vytvořený společně s dusíkovým atomem, je popřípadě substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, cykloalkylovou nebo cykloalkoxylovou skupinou se vždy 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou » · ·

- 276 skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytky vzorců -SO3H , -NR⁶1r52 _nej-,_o p(0)OR³³OR³⁴, přičemž

51 57

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

R⁵³ a R⁵⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^-θ a R^⁴ , a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými

51’ 52’ atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž

51 ’ 57 ’ 51 57

R a R mají významy uvedené pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo heterocyklus, uváděný pod R³ a R⁴ , vytvořený společně s dusíkovým atomem, je popřípadě substituovaný arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným, parciálně nenasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, připojený popřípadě také přes N-funkci, přičemž kruhové systémy samotné mohou být substituované hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, * ·

- 277 • · ·«· « · · J • · · · « · « · · · • »· · » · · · · · • « » · ···« • ···· ·· ··· *· · · nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem zbytky vzorců

CHfH₃

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, pří mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.
2. 2-fenylsubstituované imidazotriazinony podle nároku

1 , obecného vzorce I , ve kterém

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R značí přímou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

278

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušený kyslíkovým atomem a který je popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaný hydroxylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy a/nebo zbytky vzorců -SO₃H , -(A)_a-NR⁷R⁸ , -O-CO-NR⁷’R⁸’ ,

O

O a/nebo přičemž a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,

A značí zbytek CO nebo S0₂ ,

R⁷, R⁷’, R⁸ a R⁸’ jsou stejné nebo různé a značí vo279 • · · · » · · • * ··· · · ·· díkový atom, nebo značí cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, piperidinylovou a pyridylovou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce - (S0₂) _C-NR^±Z,R , přičemž c značí číslo 0 nebo 1 a

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R , R , R a R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(CO)_d-NR¹⁴R¹⁵ , přičemž

R¹⁴ a R¹⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodí280 • ·· · ···· kový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a d značí číslo 0 nebo 1 , nebo

R' a R° a/nebo R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pyrrolidinylový, morfolinylový, piperidinylový nebo thiazolylový kruh, nebo skupiny vzorců přičemž r!6 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, morfolinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu, nebo přímou neborozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

281

R⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R^O a rH jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je u významu substituentů R⁸ a R⁴ uváděný alkylový řetězec popřípadě substituovaný cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, pyrrolidinylovou, pyrimidylovou, morfolinylovou, furylovou, piperidinylovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinou nebo zbytky vzorců přičemž

1 7

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž fenylová skupina a heterocykleny jsou popřípa» ·

- 282 dě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SO^H , přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxy lovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou a/nebo zbytkem vzorce -SC^NR^SrI^ _;přičemž r!8 _a r49 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo a 4 20 71

R nebo R značí skupinu vzorce -NR R , přičemž

9 Π 9 Ί O Ί Q

R ^υ a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo

R² nebo R⁴ značí adamantylovou skupinu nebo zbytky vzorců nebo

283 nebo značí cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, morfolinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, chinolylovou, isoxazolylovou, pyridylovou, tetrahydrofuranylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinu, nebo zbytky vzorců přičemž

O O 1

R^zz má významy uvedené u zbytku R^±o a je s ním stejný nebo různý, nebo značí karboxylovou skupinu, formylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/nebo heterocykleny jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, triazolylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylo vou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitrosku pinou a/nebo skupinami vzorců -SO^H , -OR , (SO₂)_eNR²⁴R²⁵ , -P(0)(OR²⁶)OR²⁷) , přičemž • ·

- 284 e

_r23 značí číslo 0 nebo značí zbytek vzorce cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklobutylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu , vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná jednou až několikrát, stejně nebo různě přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupínou nebo atomem fluoru nebo chloru, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná zbytky vzorců -CO-NR²⁸R²⁹ nebo -CO-R³⁹ , přičemž

R ⁰ a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

285 • · · · * · • · · • · · · · • · · 9 · · • · · 9 9 9 9

O Q

R^o _a tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh a

R³® značí fenylovou nebo adamantylovou skupinu a

R^⁴ a R⁷³ mají významy uvedené výše pro R^⁸ a R⁴⁹a jsou s nimi stejné nebo různé a r26 _a R^⁷ maj i významy uvedené výše pro R^^ a A a jsou s nimi stejné nebo různé , a/nebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/nebo heterocykleny jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pyrídylovou, pyrimidylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou nebo triazolylovou skupinou, nebo skupinami vzorců

-SO2~r31 , P(0)(OR³³)(OR³³) nebo -NR³⁴R³³ , přičemž α ί g

R má význam uvedený výše pro R a je s mm stejný nebo různý, ao a a _y 1011

R a R mají významy uvedene výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a

R³⁴ a R³³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo • · • · · ·

- 286 přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R³⁴ a R³⁵ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, triazolylový nebo thiomorfolinový kruh nebo zbytek vzorce

N-R přičemž

R³³ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, thiomorfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidilový kruh, nebo zbytek vzorce —-N

N-R' přičemž

R³⁷ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou • · · ·

- 287 • · · · • · · I ► · · · · « • · · · · I • · · · « > · · · · » skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až třiikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců -(D)_f-NR³⁸R³⁹ , -CO-(CH₂) -O-CO-R⁴⁰,

-(CO-(CH₂)_h-OR⁴⁰ nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž g a h jsou stejné nebo různé a značí číslo 1,

2 nebo 3 , f značí číslo 0 nebo 1 ,

D značí skupinu vzorce -CO nebo -S0₂ , a o a n

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam 7 8 uvedený výše pro R a R ,

R⁴⁰ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁴^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴² a R⁴³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětve288 » » «· ·· ·» · · • · · · * « · • ···· 9 9 9 9 nou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R značí zbytek vzorce -(CO)—E , přičemž i značí číslo 0 nebo 1 a

E značí cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, pyridylovou, pyrimidylovou nebo furylovou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SO^H, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo zbytkem -S0₂NR⁴⁴R⁴^ , přičemž

44 „45 . , ,

R a R maji významy uvedene výše pro

R⁴⁸ a R⁴⁹ a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo

E značí zbytky vzorců — N

N-CH, nebo a heterocykleny, uváděné pod R⁸ a R⁴ vytvořené

289 společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a skupinami vzorců -P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) , , = NR⁴⁸ nebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰ , přičemž

R⁴^ a R⁴⁷ mají významy uvedené výše pro Ρ⁴θ a R⁴⁴a jsou s nimi stejné nebo různé,

R⁴⁸ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy, j značí číslo 0 nebo 1 a

R⁴⁹ a jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše poro R⁴⁴ a R⁴⁸ , a/nebo heterocykleny, uváděné pod R⁸ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až několikrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytky vzorců -SO^H ,

- 290 • · · · · · • · · • · · · ·

-NR³¹R³² nebo P(0)OR³³OR³⁴, přičemž

C ή 52

R^J a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

R⁵³ a R⁵⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^° a rH , a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětve nou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž

51’52’ 5152

R a R mají významy uvedené pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo heterocykleny, uváděné pod R³ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné fenylovou, pyridylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou nebo tetrazolylovou skupinou, připojenými popřípadě také přes N-funkci, přičemž kruhové systémy samotné mohou být substituované hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem zbytky vzorců nebo

R⁵ a R^Ď jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxysku pinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.
3. 2-fenylsubstituované imidazotriazinony podle nároku

1 obecného vzorce I , ve kterém

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

2 v

R značí přímou alkylovou skupinu s az 3 uhlíkovými atomy,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 6 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušený kysli292 • · · · kovým atomem a který je popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaný hydroxylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a/nebo zbytky vzorců -SO^H , -(A)_a-NR⁷R⁸ , -O-CO-NR⁷’R⁸’ , -S(O)_b-R⁹ ,

-P(0) (OR¹⁰)OR^1:L) , přičemž

a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 A značí zbytek CO nebo SO2 , R⁷, R⁷’, R⁸ a R⁸ ’ jsou stejné nebo různé a značí vo-

díkový atom, nebo značí cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, piperidinylovou a pyridylovou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, • ·

9 ·

293 přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -(SO2)_C~NR R ^J , přičemž c značí číslo 0 nebo 1 a

-i o 1 *3

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

Ύ 7 ’ β β ’

R' , R' , R° a R značí methoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce - (CO) ^-NR^^^R·¹-^ , přičemž r!4 a rI^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu a značí číslo 0 nebo 1 , nebo

7 β 7 ’ β *

R^z a R° a/nebo R a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, piperidinylový nebo thiazolylový kruh, nebo skupiny vzorců

294 přičemž

1 A

R^±o značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, morfolinylovou, pyrro lidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

R^ značí methylovou skupinu a

R-^-θ a R-H jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu , a/nebo je u významu substituentů R^ a R⁴ uváděný alky lový řetězec popřípadě substituovaný cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, morfolinylovou, fůry lovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinou nebo zbytky vzorců

295 ·· ·· ···· <· · ·· • ··· ···· • · ···· · ·· · • · · « · · · » • · · ·· · · · ·· · «

VJ nebo přičemž značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, přičemž fenylová skupina a heterocykleny jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SO^H , přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou a/nebo zbytkem vzorce -SC^NrI^R⁴⁹ , přičemž r!8 _a r49 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo

3 4 20 21

R nebo R značí skupinu vzorce -NR R , přičemž

70 71 1 2 1 Q

R ^υ a R mají významy uvedené výše pro R a R

296 ·· · · ···· ·· • ··· ···· • · ···· · ·· · ···* ······ • ·· · «··· ··· ·· ··· ·· ·· a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo

R⁸ nebo R⁴ značí adamantylovou skupinu nebo zbytky vzorců nebo značí cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklohep tylovou, fenylovou, morfolinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, chinolylovou, isoxazolylovou, pyridylovou, tetrahydrofuranylovou nebo tetrahydropyranylo vou skupinu, nebo zbytky vzorců

297 • ·· ·· · · · · ·· • · · · ♦ · · ··· • · « ···· · · « přičemž

9 9 1 A

R^zz má významy uvedené u zbytku R^±o a je s ním stejný nebo různý, nebo značí formylovou skupinu nebo acetylovou skupinu , přičemž cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/nebo heterocykleny jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, triazolylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a/nebo skupinami vzorců -SO^H , -OR , (S0₂)_eNR²⁴R²⁵ , -P(0)(OR²⁶)OR²⁷) , přičemž značí číslo 0 nebo 1 ,

9 3

R značí zbytek vzorce '0 O cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklobutylovou nebo cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná jednou až dvakrát, stejně

- 298 • ·· · · ···· ·· ••·· ··· ·«·· • · ····· ···· * · · · · ··· · · · ·· ·· · ♦ · · · ······· ·· ··· ·· ·· nebo různě methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem fluoru nebo chloru, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná zbytky vzorců -CO-NR²^R²^ nebo -CO-R³Q , přičemž

Q OQ

RZO _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh a α n

R značí fenylovou nebo adamantylovou skupinu a

949S 1 Ί 9

R a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a

9^97 “ί Π 1 1

R^zo a R^z' mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé , a/nebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/nebo heterocykleny jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou nebo triazolylovou skupinou, nebo skupinami vzorců

-SO₂-R³² , P(0)(OR³²)(OR³³) nebo -NR³⁴R³³ , přičemž

299

R³² značí methylovou skupinu,

19 li 1011

R^J a R mají významy uvedené výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a

R³⁴ a R³³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo

R³⁴ a R³³ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, triazolylový nebo thiomorfolinový kruh nebo zbytek vzorce přičemž

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, thiomorfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidilový kruh, nebo zbytek vzorce

300 —N N^-R ♦ · · · · * • · · • · · · · přičemž

3 7

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alko xylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvaikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupina mi vzorců -(D)_f-NR³⁸R³⁹ , -CO-(CH2) -O-CO-R⁴⁰, -(CO-(CH2)_h-0R⁴⁰ nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž g a h jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , f značí číslo 0 nebo 1 ,

D značí skupinu vzorce -CO nebo -S0₂ ,

3 O 3 Q

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam 7 R uvedený výše pro R a R ,

R⁴⁰ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

301 • · · · 9 · · · · · · • · · · ··* ···· • · ····· ···· • · · · · ······ • · · · ····· »·· ···· ·· ··· «· ··

R⁴! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R⁴² a R⁴³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo

R°' značí zbytek vzorce -(CO).£-E , přičemž i značí číslo 0 nebo 1 a

E značí cyklopentylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, pyridylovou, pyrimidylovou nebo furylovou skupinu, přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, skupinou -SO^H, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupínou nebo zbytkem -SO₂NR⁴⁴R⁴³ , přičemž

R⁴⁴ a R⁴³ maj i významy uvedené výše pro

R⁴⁸ a R⁴⁹ a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo

E značí zbytky vzorců — N

N-CH ³ nebo

302 • · · · · · · · · · · • · · · · · · 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 a heterocykleny, uváděné pod R³ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců

-P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) , , = NR⁴^ nebo -(CO)jNR⁴9r³0 , přičemž

R⁴⁶ a R⁴⁷ mají významy uvedené výše pro a R¹¹ a jsou s nimi stejné nebo různé,

A O

R značí hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, j značí číslo 0 nebo 1 a

R⁴^ a R³® jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše poro R^⁴ a R^³ , a/nebo heterocykleny, uváděné pod R³ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až třikrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, karboxyskupinou, cyklopropylovou nebo cykloheptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytky

- 303 • W ·» · ·· · · · · · • · ··* ···» • » · · · · » ·· · • · · ····· • *· ·· 9·· « · «· vzorců -SO₃H , -NR⁵¹R⁵² nebo P(0)OR⁵³OR⁵⁴, přičemž

S1 5 7

R^{J 1} a R^J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy a _r53 _{a r}54 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a R⁷⁷ , a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR R , pricemz

5Ί ’ 57 ’ 5152

R a R mají významy uvedené pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo heterocykleny, uváděné pod R³ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo váné fenylovou, pyridylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou nebo tetrazolylovou skupinou, připojenými popřípadě také přes N-funkci, přičemž kruhové systémy samotné mohou být substituované hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem zbytky vzorců

- 304 *· »»·«·· ·» · r • · · · » « · « >

• · ···· · ·· 4 • · » · · · · • · · · * 9 » *»· «9 «# / \

CHfH₃

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxysku pinu s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.
4. 2-fenylsubstituované imidazotriazinony podle nároku

1 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

O

R značí ethylovou nebo propylovou skupinu,

R^ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo

R^ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový,

- 305 • ·* · ♦ ···· ·· ···· ··· » · « · • · ····· ··»* ·· ·· · ···· ······· ·· ··· ·· ·· thiomorfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidilový kruh, nebo zbytek vzorce přičemž

R³⁷ značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvaikrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy a o 2 0 nebo skupinami vzorců -(D)^-NR °R nebo -P(0)(OR⁴²)(OR⁴³) , přičemž f značí číslo 0 nebo 1 ,

D značí skupinu vzorce -CO ,

3 R 3 9 o

R ° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R⁴² a R⁴⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo

R³⁷ značí cyklopentylovou skupinu,

306 • · ·· · ···· ······· ·· · ·· · · · · a heterocykleny, uváděné pod R² a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců

-P(0)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) nebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰ , přičemž

R⁴⁶ a R⁴⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, j značí číslo 0 nebo 1 a

R⁴⁹ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu , a/nebo heterocykleny, uváděné pod R² a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo vaně přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo zbytkem vzorce P(0)OR^^OR^⁴, přičemž r53 _a r54 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, a/nebo heterocykleny, uváděné pod R^ a R⁴ , vytvořené společně s dusíkovým atomem, jsou popřípadě substituo vaně přes N-funkci piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou,

307

R³ značí vodíkový atom a

R^ značí ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, a jejich soli, hydráty, N-oxidy a isomerní formy.
5. 2-fenylsubstituované imidazotriazinony piodle nároků

1 až 4 , obecného vzorce I , mající následující struktury

- 308 • ·· ·· ···· ·· · · ··«· ··· ···· • · · ·« ···* ·· • · · · · · · · · · • · ····· ···· • · · * · ······ • · · · · ···· «······ ·· ··· ·· ··

- 309 -

- 311 • · ···· ·· · · » · · · · « · • ···· · ·· · • · « · < ·· · • · · · · · · ·· · · · ·· ·· • ·

312
6. 2-fenylsubstituované imidazotriazinony piodle nároku

1 , obecného vzorce I , pro ošetření nemocí.
7. Způsob výroby 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinonů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce II

O R¹ O

O ve kterém mají R a R výše uvedený význam a

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

4 uhlíkovými atomy, převedou se sloučeninami obecného vzorce III ve kterém mají R^ a R^ výše uvedený význam, ve dvoustupňové reakci v systémech ethylalkohol a fosforoxychlorid fosforitý/díchlorethan, na sloučeniny obecného

- 313 • · · · · · · · ·· ·· ► · ··· ···· • · ···· · ·· · vzorce IV (IV)

10 5 A ve kterém mají A, R^z, R^J a R° výše uvedený význam, v dalším kroku se nechají reagovat s kyselinou chlorsulfo novou na sloučeniny obecného vzorce V (V) ve kterém mají R¹, R², R³ a R⁶ výše uvedený význam, a nakonec se nechaj í reagovat s aminy obecného vzorce VI

HNR³R⁴ (VI) ve kterém maj í R³ a R⁴ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech.
8.

Léčivo,

314
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 999 99 99 vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 2-fenylsubstituovaný imidazotriazinon obecného vzorce I podle nároku 1 , jakož i farmakologicky přijatelný formulační prostředek.

9. Léčivo podle nároku 8 pro ošetření kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění a/nebo onemocnění urogenitálního traktu.
10. Léčivo podle nároku 9 pro ošetření erektilní dysfunkce.

Použití 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.