MXPA06005681A - Formulaciones de inhibidores de la fosfodiesterasa v. - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones de inhibidores de la PDE V farmaceuticamente aceptables que son especialmente ventajosas para el tratamiento de la disfuncion erectil en el hombre y disfuncion sexual en la mujer y otros trastornos fisiologicos.

Description

FORMULACIONES DE INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA V ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con inhibidores de xantina policíclica de la fosfodiesterasa V. Kenneth J. Murria, en Phosphodiesterase V Inhibitors, DN & P 6(3), pp. 150-156 (abril, 1993), que se incorpora a la presente como referencia en toda su extensión, describió compuestos inhibidores de la fosfodiesterasa ("PDE") V, expresando que son de potencial valor terapéutico para un número de trastornos fisiológicos. Un compuesto descrito en el artículo de Murray es MIMAX, un inhibidor policíclico de ia xantina PDE V sustituido en su posición 8 con un grupo -NHCH3. La patente de los Estados Unidos No. 5,409,934, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, describe una serie de inhibidores de xantina de la PDE V que están sustituidos en la posición 8 con uno de los siguientes grupos, entre otras posibilidades: -N02, -NRsRl o -NR6S02R5, donde cada uno de Rs y Rl, en forma independiente, es cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o bien Rs y R*, junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un grupo ftalimido, R5 es un grupo alquilo o arilo y R6 es un átomo de hidrógeno o -S02R7, donde R7 es un grupo alquilo o arilo. La patente de los Estados Unidos No. 5,470,579, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, describe una xantina inhibidora de la PDE V que tiene un grupo -NH2 sustituido o no sustituido en la posición 8, por ejemplo -NHR, donde R es un grupo alquilo de C C6. WO93/23401 , que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, describe inhibidores de xantina de la PDE V que están sustituidos en la posición 8 con -NH(CH2)2CH(CH2OR4)2. WO92/05176, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, describe inhibidores de la 8-acilaminoxantina PDE V que están sustituidos en la posición 8 con -NHCOC6H5COOH. WO92/05175, que se incorpora a la presente como referencia en toda su extensión, describe inhibidores de 8-aminoxantina de la PDE V que están sustituidos en la posición o con -NH2 o -NHR, donde R es un grupo alquilo, arilalquilo o heterocíciico insaturado (por ejemplo, heteroarilo). Se ha encontrado que algunos inhibidores específicos de la PDE V son ventajosos para determinadas indicaciones. Por ejemplo, el uso de inhibidores de la PDE V para el tratamiento de la impotencia ha sido beneficiado con éxito comercial con la introducción del citrato de sildenafilo, más conocido como Viagra® (Pfizer, NY, NY). En EP 0 702 555 B1 , que se" incorpora a la presente como referencia en su totalidad, se describe la composición química y el uso del Viagra®, incluyendo su mecanismo de acción en el tratamiento de la disfunción eréctil. Otros inhibidores de la PDE V convenientes para el tratamiento de la disfunción eréctil son los descritos en W099/24433, que se incorpora a la presente como referencia en toda su extensión.

La disfunción eréctil es una inquietud médica tratable y muy reconocida, que afecta a más de 30 millones de hombres en los Estados Unidos, incluyendo uno en cuatro de más de 65 años de edad. La disfunción eréctil se produce cuando un hombre, en forma persistente, es incapaz de sostener una erección suficiente para llevar a cabo el acto sexual. En el pasado, las razones psicológicas eran la explicación más común para la disfunción eréctil o se la consideraba una parte natural del envejecimiento. Sin embargo, los investigadores, en la actualidad, reconocen que más del 70 por ciento de los casos de disfunción eréctil se deben a problemas físicos o médicos. Hay varios factores que pueden contribuir a la disfunción eréctil, entre los que se incluyen: • Circulación sanguínea deficiente- aterosclerosis o endurecimiento de las arterias, alta presión sanguínea y alto nivel de colesterol. • Trastornos neurológicos - esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. • Desequilibrios hormonales - diabetes, trastornos de tiroides y bajos niveles de testosterona. • Trauma - lesión de ia médula espinal, cirugía de próstata u otro tipo de trauma de la zona pélvica. • Medicamentos recetados y de venta libre - medicamentos para la tensión arterial, antidepresivos y ciertas combinaciones de fármacos.

• Hábitos del estilo de vida - fumar, abuso del alcohol y uso de drogas ilegales. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,939,419 y 5,393,755, ambas incorporadas a la presente como referencia en toda su extensión, describen derivados policíclicos de guanina PDE V que son útiles para el tratamiento de los trastornos cardiovasculares y pulmonares. Como ha quedado demostrado por los antecedentes representativos antes citados, se ha encontrado que ciertos inhibidores de xantina/guanina de la PDE V son provechosos para el tratamiento de los trastornos cardiovasculares y pulmonares, en tanto que otros se han manifestado ventajosos para el tratamiento de la impotencia. También se ha demostrado que ciertos inhibidores de xantina de la PDE V pueden estar sustituidos en la posición 8 con una diversidad de grupos, incluyendo grupos nitro y amino sustituido o no sustituido. Los grupos amino sustituidos incluyen heterociclos saturados, en los que el átomo de nitrógeno y sus sustituyentes, en su conjunto, forman un grupo heterocíclico insaturado (por ejemplo, -NRxRy pueden formar un heterociclo). Las solicitudes de patente de los Estados Unidos Actas Nos. 09/940,760 y 60/315,395, presentadas el 28 de agosto de 2001 , 60/344,498 presentada el 9 de noviembre de 2001 y 60/384,478 y 60/384,484, presentadas el 31 de mayo de 2002, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia en toda su extensión, describen novedosos compuestos para la inhibición de las enzimas PDE V, así como procedimientos para la producción de dichos novedosos compuestos. Se ha encontrado que una especie específica descrita en las mencionadas solicitudes, 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1 -etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-hidrox¡ciclopentil]amino]-3-(2-hidroxietil)-1 H-purin-2,6-diona, es particularmente efectiva como inhibidor de la PDE V. Sin embargo, el compuesto tiene baja solubilidad en agua y mala humectabilidad en su forma cristalina. Como resultado de ello, la absorción del compuesto desde el tracto gastrointestinal es lenta, debido a su lenta velocidad de disolución. Además, las pruebas realizadas hasta el momento en animales indican que la biodisponibilidad del compuesto también es baja. En consecuencia, existe una necesidad de formulaciones de los compuestos inhibidores de la PDE V antes mencionados, que produzcan una biodisponibilidad mejorada de los compuestos. También existe la necesidad de una formulación de los mencionados compuestos inhibidores de la PDE V que pueda ser elaborada en forma de comprimido o cápsula con biodisponibilidad mejorada. Por consiguiente, la presente invención supera el problema de la preparación de compuestos activos que tienen muy baja solubilidad acuosa de manera que sean más biodisponibles.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, uno de los objetivos de la presente ¡nvención es presentar una composición farmacéuticamente aceptable que comprende 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1-etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-hidroxicicIopentil]amino]-3-(2-hidroxietil)-1 H-purin-2,6-diona, incluyendo un enantiómero, etereoisómero, rotómero, tautómero y/o profármaco de la misma, en combinación con un vehículo polimérico y un agente humectante para formar una composición de coprecipitado de tres componentes. También es uno de los objetivos de la presente invención presentar una composición farmacéutica que comprende una dispersión de alta energía sustancialmente amorfa, donde dicha dispersión de alta energía comprende un ingrediente farmacéuticamente, activo que contiene un compuesto de la fórmula: en la cual, (a) cada uno de R1 y R2 es, independientemente entre sí, un grupo alquilo de C-1-15 de cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C2.-?5 de cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de C2-15 de cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de C3.15 con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo con o sin uno o más sustituyentes, -OR5, -COOR5, -C(0)R5 o -C(0)N(R5)2, donde, R5 es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo con o sin uno o más sustituyentes, o uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R2 se define como en los casos anteriores; (b) R3 es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo con o sin uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos fusionados a un anillo de arilo de 5 o 6 miembros, con o sin uno o más sustituyentes, con la condición de que R3 no sea un grupo arilo en su posición para con un grupo -Y-arilo, donde Y es un enlace simple carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R21)-, -CON(R22)-, -N(R22)CO-, -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R23)(R24)-, -NR23S02-, -S02NR23-, -(R23)(R24)NH-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, donde R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo Cr4), alquilo de Cr6, alilo, cicloalquilo de C3-6, fenilo o bencilo; R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C ß; R23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C--5, arilo o -CH2-arilo; R24 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4. R25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-5, perfluoralquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6, fenilo o bencilo; R26 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o bencilo; R27 es -NR23R24, -OR24, -NHCONH2, -NHCSNH2, cada uno de R28 y R29 es, independientemente entre sí, un grupo alquilo de C 4 o, tomados en conjunto, son un grupo -(CH2)q, donde q representa 2 o 3 y (c) R4 es un grupo cicloalquilo de C3_?5, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C3-15, con o sin uno o más sustituyentes o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, con o sin uno o más sustituyentes, donde el o los sustituyentes en todos los grupos son químicamente compatibles y cada uno de ellos es, independientemente de los demás, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, ¡ndolilalquilo, mono-, di- y tríhaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR50, -COR50, -SO0-2R50, -SO2NR50R51, NR52S02R5°, =C(R50R51), =N-OR50, =N-CN, =C(halo)2, =S, =0, -CON(R50R51), -OCOR50, -OCON(R50R51), -N(R52)CO(R50), -N(R52)COOR50 o -N(R52)CON(R50R51), donde: cada uno de R50, R51 y R52 es, independientemente de los demás, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cr6 opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de C4-6, heteroarilo o arilo, o bien R50 y R51 se unen para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico, o cada uno de R50, R51 y R52 es, independientemente de los demás: donde cada uno de R40 y R41 es, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquílo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR50, -COR50, -SO0-2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R50, -CON(R50R51), -OCON(R50R51), -N(R52)CO(R50), -N(R52)COOR50, -N(R52)CON(R50R51) o -OCONR50, donde R50, R51 y R52 son como se definen anteriormente; R42 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta; y R43 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta; donde los sustituyentes opcionales se definen como se definen anteriormente en el caso del o los sustituyentes mezclados con una matriz poliméríca que comprende un vehículo polimérica y un agente humectante para formar una dispersión de alta energía, donde la relación del ingrediente farmacéuticamente activo a la matriz polimérica es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :10. También es un objetivo de la presente invención presentar un método para el tratamiento de un paciente que padece de un trastorno de la PDE V, como por ejemplo la disfunción eréctil, que comprende'administrar una medicación que contiene 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1-etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-hidrox¡c¡clopentil]amino]-3-(2-hidroxietil)-1 H-pur¡n-2,6-diona, incluyendo un enantiómero, etereoisómero, rotómero, tautómero y/o profármaco de la misma, a dicho paciente, con el propósito de atenuar los síntomas de dicho trastorno. Estos y otros objetivos de la presente invención se tornarán evidentes a medida que se desarrolle la descripción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es la concentración plasmática media del ingrediente activo suspendido en HPMC al 0.4% en el tiempo, en una dosis de 50 mg. La Figura 2 es la concentración plasmática media del ingrediente activo en el tiempo en una dosis de 50 mg, en el caso de las formulaciones de dispersión de alta energía.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique lo contrario, % en peso se basa en el peso total de la composición, de tal manera que la suma sea igual al~100% en peso.

La 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1 -etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-3-(2-hidroxietíl)-1 H-purin-2,6-diona es un inhibidor de la fosfodiesterasa con especificidad por la isozima PDE V. La inhibición de la fosfodiesterasa potencia la acción de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP), suprimiendo la cGMP la acción catabólica de la enzima. La GMP causa la relajación del músculo liso y el influjo de sangre al cuerpo cavernoso, facilitando la erección. Este mecanismo de acción hace que este compuesto sea un compuesto ventajoso en el tratamiento de la disfunción eréctil. La 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1 -etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-3-(2-hidroxietil)-1 H-purin-2,6-diona tiene la siguiente estructura química de acuerdo con lo representado en la fórmula I: El compuesto de la fórmula I puede existir en diversas formas polimórficas. Por ejemplo, la forma I del compuesto antes expuesto es un material cristalino en forma de agujas. La forma II, por ejemplo, es una forma cristalina en forma de placas. El mencionado compuesto puede presentarse asimismo en estado amorfo. Por último, el compuesto citado puede existir en forma de mezcla de material cristalino y amorfo. De preferencia, el compuesto citado está presente en- la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, o preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg. Las formulaciones de la presente invención combinan 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1-etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-h¡droxiciclopentil]amino]-3-(2-hidroxiet¡l)-1 H-purin-2,6-diona con un sistema polimérico compuesto por polímeros seleccionados del grupo formado por povidona, tal como povidona K30, povidona K12, povidona K90, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, gelatina, carbómero, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, acetato de celulosa ftalato, ftalato de hidroxípropilmetilcelulosa y alginato de propilenglicol y un agente humectante seleccionado del grupo formado por polisorbato 80, polaxámero 188, polaxámero 124, donde la relación de dicho compuesto a dicho sistema polimérico es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :10, preferentemente de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :6. El término "dispersión de alta energía" describe una solución homogénea del inhibidor de la PDE V de la fórmula I en una matriz polimérica, que incluye polímeros solubles (por ejemplo, el compuesto de la fórmula I con povidona) y/o polímeros insolubles (por ejemplo, el compuesto de la fórmula I con crospovidona, donde el inhibidor de la PDE V está disperso molecularmente en la matriz polimérica). Por ejemplo, la dispersión de alta energía del inhibidor de la PDE V de la fórmula I se prepara disolviendo el inhibidor de la PDE V y un polímero soluble en un solvente orgánico adecuado y luego retirando el solvente para dar una dispersión de alta energía. La dispersión de alta energía es una matriz amorfa homogénea del inhibidor de la PDE V y el polímero. Por ejemplo, una dispersión de alta energía del inhibidor de la PDE V, povidona y polisorbato 80. Dispersión de alta energía, dispersión molecular y coprecipitado significan lo mismo y se los puede utilizar en forma intercambiable, como es de conocimiento de la persona experta en la técnica. Por otro lado, se pude producir la dispersión de alta energía disolviendo el inhibidor de la PDE V de la fórmula I en un solvente orgánico adecuado que hincha la matriz polimérica insoluble y luego absorbiendo la solución así obtenida en la matriz polimérica ¡nsoluble. Seguidamente se evapora el solvente de la mezcla así producida. Esto da origen a una dispersión de alta energía que se encuentra en estado esencialmente amorfo, donde el inhibidor de la PDE V está molecularmente disperso en la matriz polimérica tal como crospovidona. Entre otros métodos para la preparación de la dispersión de alta energía se cuenta disolver el inhibidor de la PDE V, los materiales poliméricos y los aditivos en un solvente orgánico y verter la solución sobre un sustrato para forjar una película. Por otro lado, se puede rociar la solución sobre perlas periales o sobre las superficies de los comprimidos. Tras la evaporación del solvente orgánico, se forma la delgada película que está compuesta por la dispersión de alta energía. Por otro lado, se puede secar por aspersión la solución utilizando un secador por aspersión adecuado para producir el polvo. También se puede utilizar un sistema no solvente para la preparación de una dispersión de alta energía por medio de extrusión en estado fundido caliente. Se mezcla el inhibidor de la PDE V más los materiales poliméricos y aditivos y se alimentan a una extrusora que está programada a la temperatura, presión y velocidad adecuadas. Este procedimiento causa la fusión de la forma cristalina del inhibidor de la PDE V para formar la sustancia farmacológica amorfa que se estabiliza en presencia de los materiales poliméricos. Por otro lado, también se puede preparar la dispersión de alta energía mediante la aplicación de un fluido supercrítico que forma una sustancia farmacológica amorfa en presencia de la matriz polimérica. Se disuelve la sustancia farmacológica, el polímero y el agente tensioactivo y/o los demás aditivos en uno o más solventes adecuados. A continuación se inyecta la solución en el fluido supercrítico, es decir, dióxido de carbono. Se recoge la dispersión de alta energía precipitada. Los polímeros adecuados para usar como matriz polimérica en la dispersión de alta energía son seleccionados del grupo formado por povidona, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, gelatina, carbómero, carboximetilcelulosa, croscarmelosa, metilcelulosa, copolímero de metacrilato de amonio, acetato de celulosa ftalato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y alginato de propilenglicol. La crospovidona y croscarmelosa son polímeros insolubles; la povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, el óxido de polietileno, la gelatina, carbómero, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, el copolímero de metacrilato de amonio, acetato de celulosa ftalato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y alginato de propilenglicol son polímeros solubles. De preferencia, se utiliza povidona o crospovidona y, más preferentemente, se utiliza povidona. La povidona representa a los polímeros de 1 -vinil-2-pirróIidinona (polivinilpirrolidona) que tienen un peso molecular promedio en la escala de aproximadamente 2,500 a aproximadamente 1 ,000,000, preferentemente en una escala de aproximadamente 3,000 a aproximadamente 74,000. La crospovidona representa homopolímeros entrelazados sintéticos hidrosolubles de N-vinil-2-pirrolidinona. En general, ia crospovidona tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 20 µM a aproximadamente 250 µM y preferentemente de aproximadamente 50 µM a aproximadamente 250 µM (ver, por ejemplo, Kollidon, polivinilpirrolidona para la industria farmacéutica producida por BASF). Entre los solventes adecuados para la matriz polimérica se cuentan metanol, etanol, acetona, alcohol isopropílico o una combinación de los solventes mencionados. La relación de 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1-etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-3-(2-hidroxietil)-1 H-purin-2,6-diona a matriz polimérica es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :10, preferentemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1 :6 y más preferentemente de aproximadamente 1 :3. En las formulaciones de la presente invención, es preferible mantener a la 7-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-1-etil-3,7-dihidro-8-[[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-3-(2-hidroxietil)-1H-purin-2,6-diona en su estado amorfo. La conversión del fármaco amorfo a su estado cristalino se retrasa considerablemente debido a la presencia de una gran cantidad de povidona K30 o polímeros similares, que tienen una alta temperatura de transición vitrea. La presencia de una pequeña cantidad de agente tensioactivo mejora la humectación del fármaco y reduce la acumulación estática en el producto así obtenido para un manejo correcto. Los parámetros clave que afectan las propiedades de la presente dispersión de alta energía y las propiedades del producto final incluyen: la relación de fármaco a povidona K30, la concentración de polisorbato 80, el tipo de solvente, las condiciones de preparación de la solución y el método de evaporación del solvente. La expresión amorfo se refiere que no hubo detección de fármaco cristalino por difracción de rayos x o calorimetría diferencial de barrido. La forma de dosificación que comprende la dispersión de alta energía puede comprender además, en forma opcional, otros excipientes adecuados para usar en una forma de comprimido o cápsula, seleccionados del grupo formado por: diluyentes, desintegrantes, lubricantes, agentes tensioactivos, deslizantes, edulcorantes artificiales, agentes formadores de volumen, colorantes y uno o más saborizantes. En general, la composición que comprende la dispersión de alta energía en formas de dosificación en comprimidos o cápsulas puede comprender además: de aproximadamente a aproximadamente 40% en peso de uno o más desintegrantes, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de uno- o más lubricantes, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso de uno o más agentes tensioactivos, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% en peso de uno o más deslizantes, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de uno o más edulcorantes artificiales, de aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso de uno o más agentes formadores de volumen, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso de uno o más colorantes (agentes de coloración) y/o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de uno o más saborizantes (agentes saborizantes). Esta invención también presenta formas de dosificación sólida que comprenden la dispersión de alta energía antes descrita. Entre las formas de dosificación sólida se cuentan los comprimidos, cápsulas y tabletas masticables. Se pueden mezclar los excipientes que en general se consideran seguros desde el punto de vista farmacéutico con la solución sólida para producir la forma de dosificación deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante o (b) un desintegrante, un lubricante y un agente tensioactivo adicional. Un comprimido puede contener la solución sólida mezclada con por lo menos un desintegrante, un lubricante, un agente tensioactivo y un deslizante. El comprimido de disolución rápida o bucal puede contener la solución sólida mezclada con un agente formador de volumen, un lubricante y, en caso de ser conveniente, un agente edulcorante adicional (tal como un edulcorante artificial) y sabores adecuados. Los desintegrantes adecuados son seleccionados del grupo formado por croscarmelosa sódica (un polímero entrecruzado de carboximetilcelulosa sódica, ver NF XVII, página 1922 (1990)), crospovidona, almidones, celulosas, alginatos y gomas. De preferencia, el desintegrante es seleccionado del grupo formado por croscarmelosa sódica o crospovidona. De preferencia, se utiliza croscarmelosa sódica como desintegrante en las composiciones destinadas a cápsulas. Preferiblemente, la crospovidona se usa como el ingrediente en las tabletas a comprimir. Los expertos en la técnica sabrán apreciar que es aconsejable que las tabletas a comprimir se desintegren en el término de 5-15 minutos; por lo tanto, el desintegrante utilizado da lugar, preferentemente, a la desintegración del comprimido en un lapso de 5-15 minutos. Entre los lubricantes adecuados se incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y demás. De preferencia, se utiliza estearato de magnesio. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen los glicoles de poliéter tales como Pluronic® F-68 (Poloxámero 188, un copolímero de bloque de etilenglicol y glicoles de propileno), Pluronic® F87 (Poloxámero 237), Pluronic® F108 (Poloxámero 338), Pluronic® F127 (Poloxámero 407) y similares. De preferencia, se utiliza Pluronic® F-68. De acuerdo con el Boletín Técnico de BASF Corporation, Pluronic® es una marca registrada de los copolímeros de bloque de BASF Corporation de óxido de etileno y óxido de propileno representados por la estructura química HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH en la cual, en el caso de: (a) Pluronic® F-68, a es 80 y b es 27; (b) Pluronic® F87, a es 64 y b es 37; (c) Pluronic® F108, a es 141 y b es 44; y Pluronic® F127, a es 101 y b es 56. Los pesos moleculares promedio de estos copolímeros de bloque son: (a) Pluronic® F-68, 8400; (b) Pluronic® F87, 7700; (c) Pluronic® F108, 14600; y Pluronic® F127, 12600. Entre los agentes formadores de volumen adecuados se cuentan xilitol, manitol, azúcares aptos para comprimir, lactosa y - celulosas microcristalina. Entre los edulcorantes artificiales adecuados se incluyen sacarina, ciclamatos y aspartamo. Si se desea se pueden agregar a la composición saborizantes y colorantes FD & C conocidos. En el caso de las formas de dosificación en cápsulas, la composición que comprende la dispersión de alta energía comprende además, por lo general, diluyentes, desintegrantes, lubricantes y, opcionalmente, agentes tensioactivos. Por consiguiente, una composición para usar en cápsulas puede comprender de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la dispersión de alta energía, de aproximadamente 8 a aproximadamente 20% en peso de uno o más desintegrantes, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de uno o más lubricantes y, opcionalmente, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso de uno o más agentes tensioactívos, de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% de un diluyente o una combinación de diluyentes. Por ejemplo, una composición para usar en una forma de dosificación en cápsulas comprende: de aproximadamente 80 a aproximadamente 90% en peso de la dispersión de alta energía, de aproximadamente 8 a aproximadamente 20% en peso de uno o más desintegrantes y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de uno o más lubricantes y de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% de uno o más diluyentes. Otro ejemplo de una composición para usar en una forma de dosificación en cápsulas comprende de aproximadamente 80 a aproximadamente 90% en peso de la dispersión de alta energía, de aproximadamente 8 a aproximadamente 15% en peso de uno o más desintegrantes, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de uno o más lubricantes y de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% de uno o más agentes tensioactivos y de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% de uno o más diluyentes.

En general, las composiciones para las formas de dosificación en cápsula contienen la dispersión de alta energía, un diluyente, un desintegrante, un lubricante y, opcionalmente, un agente tensioactivo. El agente tensioactivo, especialmente Pluronic F-68, es un ingrediente importante que aumentó significativamente la biodisponibilidad oral del producto en cápsula y redujo la variabilidad de sujeto a sujeto, basándose en estudios en animales. En el caso de una forma de dosificación en tabletas comprimidas, la composición comprende la dispersión de alta energía que además comprende, generalmente, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, agentes tensioactivos y deslizantes. Por consiguiente, una composición para usar en tabletas comprimidas puede comprender de aproximadamente 30 a aproximadamente 70% en peso de la dispersión de alta energía, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% de diluyente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% en peso de uno o más desintegrantes, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de uno o más lubricantes, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10% en peso de uno o más agentes tensioactivos y de aproximadamente 1 a aproximadamente 2% en peso de uno o más deslizantes. De preferencia, el desintegrante es croscarmelosa sódica. Además del desintegrante, la tableta comprimida puede comprender asimismo, preferentemente, un diluyente, un lubricante, un agente tensioactivo y un deslizante.

En el caso de las tabletas masticables, la composición generalmente comprende de aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso de la dispersión de alta energía, de aproximadamente 40 a aproximadamente 60% de un agente formador de volumen (por ejemplo, un azúcar tal como xilitol, manitol) y aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de un lubricante, opcionalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de un edulcorante artificial (por ejemplo, sacarina sódica o aspartamo) y opcionalmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso de un colorante. Entre otros diluyentes preferidos se incluyen lactosa, manitol, sorbitol, fosfato calcico tribásico, fosfato calcico diafásico, azúcar apto para comprimir, almidón, sulfato de calcio, dextrosa y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen generalmente desde aproximadamente 0 a 75% de diluyentes. Los lubricantes/deslizantes preferidos pueden incluir estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención incluyen generalmente de aproximadamente 0.5 a 7%, preferentemente de aproximadamente 0.5 a 5% de lubricantes/deslizantes. Los desintegrantes preferidos pueden incluir almidón, glicolato sódico de almidón, crospovidona y croscarmelosa sódica y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 20%, preferentemente de aproximadamente 4 a 15% de desintegrantes.

En el presente contexto, el término "composición" ha de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se origine como consecuencia, directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. También están contemplados en la presente los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" empleado en este contexto, indica un compuesto que es un precursor de un fármaco que, al ser administrado a un sujeto, sufre la conversión química por procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de la fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Se presenta una explicación de profármacos en la obra de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, así como en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas incorporadas a la presente como referencia. "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será apto para el aislamiento, por ejemplo cuando se incorpora una o más moléculas de solvente a la estructura cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución y aislables. Entre los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados se cuentan los etanolatos, metanolatos y demás. Un "hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. Las expresiones "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" están destinadas a describir una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la presente invención para producir el efecto terapéutico, paliativo o preventivo adecuado. Los compuestos de la presente invención, así como las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas en la presente como parte de ia presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y demás) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), como los que puedan existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás, u algunos otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R de acuerdo con lo definido por las recomendaciones de la lUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y se puede aplicar igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeos, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la presente invención. "Co-cristal" se refiere a una estructura cristalina que comprende simultáneamente moléculas farmacéuticamente activas y moléculas- inertes. Los co-cristales se pueden formar combinando una base débil con un ácido débil elegido de manera que coincidan los donadores de enlaces de hidrógeno con los aceptores. La diferencia de pKa de los pares conjugados puede no ser compatible con la formación de las sales en agua. Los agentes de co-cristalización utilizados para formar los co-cristales son habitualmente ácidos bifuncionales tales como el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido málico y el ácido tartárico. Los co-cristales han sido descritos por J.F. Remenar et. al., "Crystal Engineering of Novel Cocrystals of a Triazole Drug with 1 ,4-Dicarboxylic Acids", Journal of the American Chemical Society, 2003, vol. 125, pp. 8456 - 8457. Otro aspecto de la presente invención consiste en un método para el tratamiento de un paciente (por ejemplo un humano) que tiene una enfermedad o trastorno, mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Se describe la ¡nvención de modo más específico con los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 Se prepararon las siguientes composiciones. Se disolvió Povidona K30, polisorbato 80 y el ¡ngrediente activo en metanol que había sido precalentado a una temperatura de 50 a 90 grados Celsius. Seguidamente se rocío la solución de metanol así obtenida en una corriente de nitrógeno caliente a fin de permitir la evaporación rápida del solvente metanol. Este procedimiento produjo un polvo fino en el cual el ingrediente activo amorfo (compuesto de la fórmula 1) está embutido en la matriz povidona K30 y polisorbato 80 así producida. Se volvió a secar, as su vez, la dispersión de alta energía secada por aspersión para reducir el nivel de solvente orgánico residual a menos de 0.1% (g/g). A continuación, se mezcló la preparación con celulosa microcristalina, poloxámero 188, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio en un dispositivo mezclador de alta intensidad y se formó una mezcla homogénea en polvo. Luego se envasó la mezcla de polvo en cápsulas de gelatina dura.

Formulación de cápsulas (mp/unidad) Se llevó a cabo el siguiente estudio para determinar la farmacocinética de las tres formulaciones prototipo del agente activo inhibidor de la PDE V en cápsulas de coprecipitado después de una sola dosis oral de 50 mg de ingrediente activo a perros beagle machos.

Gú O Se mantuvo a los perros en ayunas de un día para otro durante 4 h después de la dosificación. Se les dio acceso al agua a los perros en forma continua. Se administró a los perros un comprimido único del agente activo inhibidor de la PDE. Se recogieron muestras de sangre (~ 2 ml) en tubos Vacutainer® que contenían EDTA de las venas yugulares en los siguientes puntos temporales: 0 (antes de la dosis), 0.25, 0.5, 1 , 2 y 4 horas con posterioridad a la dosis. Las muestras fueron centrifugadas durante 10 minutos a aproximadamente 2000 g en una centrífuga refrigerada mantenida a aproximadamente 4°C. Se separó el plasma, se lo transfirió a tubos plásticos y se lo guardó a -70°C antes del análisis.

EJEMPLO 2 Se disolvió un activo de 11.7 kg y Povidona K30 de 11.1 kg y 0.15 kg de polisorbato 80 en metanol a 50-90 grados C. La solución fue secada por aspersión utilizando un equipo de secado por aspersión adecuado bajo nitrógeno. Se recogió la dispersión de alta energía. Se mezcló la dispersión de alta energía de 101 gramos con 2.5 g de dióxido de silicio, 113 g de celulosa microcristalina, 20 g de croscarmelosa sódica, 12.5 g de poloxámero y 1.25 g de estearato de magnesio. Se envasó la mezcla homogénea en cápsulas de tamaño 1.

Si bien en la presente se han descrito ciertas modalidades actualmente preferidas de la presente invención, los expertos en la técnica a la cual esta invención pertenece considerarán evidente que se pueden efectuar variaciones y modificaciones de las modalidades descritas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, se pretende que la ¡nvención sólo esté limitada en el grado necesario por las reivindicaciones adjuntas y las normas legales aplicables.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende una dispersión de alta energía sustancialmente amorfa, donde dicha dispersión de alta energía comprende: un ingrediente farmacéuticamente activo representado por la fórmula estructural mezclado con una matriz polimérica que comprende un vehículo polimérico y un agente humectante, donde la relación del ingrediente farmacéuticamente activo a la matriz polimérica es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1 :10.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el vehículo polimérico es povidona.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la povidona tiene un peso molecular en la escala de aproximadamente 3000 a aproximadamente 1 ,000,000.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la povidona tiene un peso molecular en la escala de aproximadamente 3000 a aproximadamente 9000.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la povidona es povidona K30.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la povidona está presente en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 90%.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente humectante es seleccionado del grupo formado por polisorbato 80 y Pluronic F-68.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el polisorbato 80 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3%.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el Pluronic F-68 está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 10%.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 5 mg.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 25 mg.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el ingrediente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el ingrediente farmacéuticamente activo está - presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la relación del ingrediente farmacéuticamente activo a la matriz polimérica es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :6.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación del ingrediente farmacéuticamente activo a la matriz polimérica es de aproximadamente 1 :3.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un desintegrante, un lubricante y un diluyente.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el desintegrante es seleccionado del grupo formado por croscarmelosa sódica y crospovidona.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el lubricante es seleccionado del grupo formado por estearato de magnesio y ácido esteárico.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el diluyente es seleccionado del grupo formado por celulosa microcristalina, lactosa y manitol.

21.- Una composición farmacéutica que comprende una dispersión de alta energía sustancialmente amorfa, donde dicha dispersión de alta energía comprende: un ingrediente farmacéuticamente activo que comprende un compuesto representado por la fórmula: en la cual, (d) cada uno de R1 y R2 es, independientemente del otro, un grupo alquilo de C1-15 de cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C2-15 de cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de C2-15 de cadena ramificada o recta, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de C3-15 con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo con o sin uno o más sustituyentes, -OR5, -COOR5, -C(0)R5 o - -C(0)N(R5)2, donde R5 es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo con o sin uno o más sustituyentes, o uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R2 se define como en los casos anteriores; (e) R3 es un grupo arilo con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo con o sin uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos fusionados a un anillo de arilo de 5 o 6 miembros, con o sin uno o más sustituyentes, con la condición de que R3 no sea un grupo arilo en su posición para con un grupo -Y-arilo, donde Y es un enlace simple carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R21)-, -CON(R22)-, -N(R22)CO-, -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R23)(R24)-, -NR23S02-, -S02NR23-, -(R23)(R24)NH-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, OCOR? MR' :7 sO OR'*3 — .CH — , C- _c -_ donde R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquiIo C?-4), alquilo de C1-6, alilo, cicloalquilo de C3.6, fenilo o bencilo; R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cr6; R23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-1-5, arilo o -CH2-arilo; R24 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-?-4, R25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C s, perfluoralquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3-6, fenilo o bencilo; R26 es un átomo de hidrógeno- o un grupo alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o bencilo; R27 es -NR23R24, -OR24, -NHCONH2, -NHCSNH2, y cada uno de R28 y R29 es, independientemente del otro, un grupo" alquilo de C o, tomados en conjunto, son un grupo -(CH2)(?, donde q representa 2 o 3; y (f) R4 es un grupo cicloalquilo de C3-15, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de 03.15, con o sin uno o más sustituyentes o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, con o sin uno o más sustituyentes, donde el o los sustituyentes en todos los grupos son químicamente compatibles y cada uno de ellos es, independientemente de los demás, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- y trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR50, -COR50, -SO0-2R50, -SO2NR50R51, NR5 S02R5°, =C(R50R51), =N-OR50, =N-CN, =C(halo)2, =S, =0, -CON(R50R51), -OCOR50, -OCON(R50R51), -N(R5 )CO(R50), -N(R52)COOR50 o -N(R52)CON(R50R51), donde: cada uno de R50, R51 y R52 es , independientemente de los demás, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta, cicloalquilo de C3.6, heterocicloalquilo de C4.6, heteroarilo o arilo, o bien R50 y R51 se unen para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico, o cada uno de R50, R51 y R52 es, independientemente de los demás: -.40 donde cada uno de R40 y R41 es, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR50, -COR50, -SO0-2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R5°, -CON(R50R51), -OCON(R50R51), -N(R52)CO(R50), -N(R52)COOR50, -N(R52)CON(R50R51) o -OCONR50' donde R50, R51 y R52 son como se definieron anteriormente; R42 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta; y R43 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido de cadena ramificada o recta; donde los sustituyentes opcionales se definen como se definieron anteriormente en el caso del o los sustituyentes mezclado con una matriz polimérica que comprende un vehículo polimérico y un agente humectante, donde la relación del ingrediente farmacéuticamente activo a la matriz polimérica es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :10.

22.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el vehículo polimérico es povidona.

23.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la povidona tiene un peso molecular en la escala de aproximadamente 3000 a aproximadamente 1 ,000,000.

24.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la povidona tiene un peso molecular en la escala de aproximadamente 3000 a aproximadamente 9000.

25.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la povidona es povidona K30.

26.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la povidona está presente en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 90%.

27.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el agente humectante es seleccionado del grupo formado por polisorbato 80 y Pluronic F-68.

28.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el polisorbato 80 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3%.

29.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el Pluronic F-68 está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 10%.

30.- La composición de conformidad con la reivindicación 2-1 , -caracterizada además porque la relación del ingrediente farmacéuticamente activo a la matriz polimérica es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :6.

31.- La composición de conformidad con la reivindicación 21, >, caracterizada además porque la relación del ingrediente farmacéuticamente 5 activo a la matriz polimérica es de aproximadamente 1 :3.

32.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque comprende un desintegrante, un lubricante y un diluyente.

33.- La composición de conformidad con la reivindicación 31 , 10 caracterizada además porque el desintegrante es seleccionado del grupo formado por croscarmelosa sódica y crospovidona.

34.- La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el lubricante es seleccionado del grupo formado por estearato de magnesio y ácido esteárico. 5

35.- La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el diluyente es seleccionado del grupo formado por celulosa microcristalina, lactosa y manitol.