TW200526664A - Phosphodiesterase V inhibitor formulation - Google Patents

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200526664 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於多環黃嘌呤磷酸二酯酶v抑制劑。在 Kenneth J. Murray in Phosphodiesterase VA Inhibitors, DN & P 6(3)，pp. 150-156 (April，1993)在此中以其整體引用之 方式併入本文中，其中描述之磷酸二酯酶磷酸二酯酶”）V 抑制劑化合物對很多生理疾病具有潛在治療價值。在 Murray文中揭示之化合物為MIMAX，此為多環黃嘌呤磷酸 二S旨酶V抑制劑在其8-位置上由一 -NHCH3基團取代。 美國專利第5,409,934號，在此中以其整體引用之方式併 入本文中，揭示一系列黃嘌呤構酸二酯酶V抑制劑，其在8-位置上於其他可能性之間以下列基團之一取代：、 -NW或-NR6S02R5，此R>RygI別為一氫原子或一燒基 基團，或Rs和V與該等皆相連結的氮共同形成一酞醯亞胺 基基團，R5為一烷基或芳基基團，且R6為一氫原子或 -SC^R7，此R7為一烷基或芳基基團。 美國專利第5,470,579，在此中以其整體引用之方式併入 本文中，揭示黃嗓呤構酸二酯酶V抑制劑在8 -位置上具有一 經取代或未經取代之-NH2基團，例如-NHR，此R為一 c _c 烷基基團。 WO93/23401，在此中以其整體引用之方式併入本文中， 揭示黃嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑在8_位置上由 -nh(ch2)2ch(ch2or4)2取代。 WO92/05176,在此中以其整體引用之方式併入本文中， 96912.doc 200526664 揭示8 -酿胺基黃嗓π令碟酸— 外酼一酯_ 乂抑制劑在8-位置上 -nhcoc6h5cooh取代。 wo92/G5175,在此中以其整體引用之方式併人本文中’ 揭示8-胺基黃嗓呤磷酸二醋酶¥抑制劑在8·位置上 或NHR取代，其R為一燒基、芳院基或不飽和雜環（例如 芳基）基團。 g 特定磷酸二酯酶V抑制劑丨目1 m M u 叫利剜經發現可用於特定適應症。例如 麟酸二醋酶V抑制劑用於治療陽萎之用途已經因為西地拉 非檸檬酸鹽⑽denam citrate)gp已知之Viagra@ (紐約輝瑞 藥廠）之介紹而成功上市。Viagra⑧之化學和錢，包括其 在治療勃起功能障礙的機制，在Ep〇7〇2 555 Bi中說明八 在此中以其整體引用之方式併人本文中。其他用於治療勃 起功能障礙之磷酸二酯酶v抑制劑揭示在w〇99/24433，在 此中以其整體引用之方式併入本文中。 【先前技術】 勃起功能障礙為-可治療和高度可確認之健康問題，影 響超過三千萬美國男性，包括65歲以上的男性每四人就有 一人有此問題。勃起功能障礙發生當一個男性在引發性交 期間持續無法維持勃起。過去，對於精神原因是勃起功能 障礙最常見的解釋，或者被認為是一種自然老化的一部 份。然而，研究人員今日確認罹患勃起功能障礙的案例中 有百分之七十是因為生理或醫學問題。有一些可能引起勃 起功能障礙的幾個因素，包括·· •血液循環不良-動脈粥樣硬化或動脈硬化、高血壓和高 96912.doc 200526664 膽固醇。 阿&海默氏症和帕金森氏 •神經性異常-多發性硬化症、 症0 •何爾蒙不平衡-糖尿病、甲狀腺疾病和低畢固網。 •外傷推受傷、前列腺手術或其他骨盆處外傷。 • !方藥物和非處方藥物-血壓藥物、抗 藥物組合。 $ 一 生’舌型恶習慣_吸於、g凶酒和嗟藥。 美國專利第5,939,419號和第5,393,7'55號，皆在此中以其 整體引用之方4 - ’揭不夕環鳥嘌呤磷酸二酯酶v 衍生物’可用於心血管疾病和肺部疾病之治療。 如上述代表性技藝中所顯示，某些黃嗓吟/鳥嗓吟麟酸二 醋酶，制劑經發現可詩治療心、血管疾病和肺部疾病，而 其他有些經發現可用於治療陽萎。更進_步顯示某些黃嗓 呤磷酸二S旨酶¥抑制劑可在8_位置上由多種基團取代，包括 肖基和未絰取代或經取代之胺基基團。經取代之胺基基團 ^括飽和雜環，其氮原子和其取代基共同形成一不飽和雜 環基團（例如-NRxRy可形成一雜環）。 美國專利申請序號第09/940,760和60/315,395號於2001 年8月28日登記歸檔，第60/344,498號於⑼…年^月$日登記 歸檔，且第60/384,478和60/384,484號於2002年5月31日登 記歸檔，所有這些皆在此中以其整體引用之方式併入本文 中，揭示可用於抑制磷酸二酯酶V酵素之新穎化合物以及可 用於製造該新穎化合物之方法。 96912.doc 200526664 在本文中揭示一特別種類，7-[(3-漠-4_甲氧基苯基）甲 基]-1-乙基-3,7-二氫-8-[[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺 基]-3-(2-羥基乙基）_1H_嘌呤2,6_二酮，經發現作為一磷酸 二酯酶V抑制劑特別有效。然而，該化合物在水中之溶解度 不佳且以其結晶形式之水溼性不佳。結果，該化合物在胃 腸道之吸收很緩慢，因為它的低溶解速率。此外，至今在 動物上進行之試驗顯示該化合物之生物可獲量亦很低。 因此，有必要存在一可提供加強生物可獲量之上述磷酸 二酯酶V抑制劑化合物之調配物。可以錠劑或膠囊形式製造 以便具有較佳生物可獲量之磷酸二酯酶从抑制劑之上述化 合物之調配物亦有存在必要。因此，本發明克服了製造活 I*生化a物之問通，該化合物因具有一極低水溶性而更成為 車交而之生物性。 【發明内容】 因此，本發明之一目標為提供一醫藥上可接受之組合物 包含7-[(3-溴-4-甲氧基苯基）甲基]小乙基_3,7_二氫 -8-[[(lR，2R)-2-經基環戊基]胺基]_3_(2_經基乙基）_ιη“票呤 2,6-二酮，包括其一對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、 互變異構物和/或藥物原，和一聚合載劑和一濕潤劑結合以 形成一三成份共沉殿組合物。 本發明之另一目標為提供一一種包括—實質上非晶形高 能量分散劑之醫藥組合物’該高能量分散劑係包含：一包 含具有下列結構式之醫藥活性成份： 96912.doc 200526664

(a) R和R2個別為一Cl]5烷基基團，帶有支鏈或直鏈，有 或沒有一或多個取代基’一 Cu5烯基基團，帶有支鏈 或直鏈，有或沒有一或多個取代基，一 炔基基 團’帶有支鏈或直鏈’有或沒有一或多個取代基，一 C3」5環烧基基團，有或沒有一或多個取代基，an芳烧 基基團，有或沒有一或多個取代基，一芳基基團，有 或沒有一或多個取代基，一雜芳基基團，有或沒有一 或多個取代基，-OR5， -COOR5， -C(0)R5或 -C(〇)N(R5)2，其中R5為一氫原子或為一烴基游離基， 有或沒有一或多個取代基’或R1和R2之一為一氫原子 且R1和R2另一個如上定義； (b) R3為一芳基基團，有或沒有一或多個取代基，一雜芳 基基團，有或沒有一或多個取代基，或為一含有丨至3 個雜原子稠合成一 5_或6-員芳環之雜環基團，有或沒有 一或多個取代基，帶有一限制條款為R3係在其對位上 並沒有一芳基基團經一 -Y-芳基基團取代，其中γ為一 石反-碳單鍵，-CO-，-0、各，-N(R21)-，_c〇n(R22>，_N(：R22)CO_， -〇CH2-? -CH20-? -SCH2-5 -CH2S-5 -NHC(R23)(R24)-5 -nr23so2-5 ^S〇2NR23.5 .(r-)(r-)nh.5 .ch=ch^ cf==cf^ ch=cf^ _cf=ch ^ 96912.doc -10- 200526664 CH2CH2-，-CF2CF2-，

H2h2 c——c \/ c /\ 〇C〇R26

OICH

5 2 R I _CH—— Γ •O— 或 r28o or29 ——c—— 其中 子或為一_C0(C1_4烷基）、C1_6烷基、烯丙基、 R21為一氫原 C3·6本基或节基； R2/為一氣原子或為一 Cl_6烷基基團； \為一氣原子或為一 C!-5烷基、芳基或-CH2-芳基基團； R24為一氫原子或為一 ci4烷基基團； R為一氣原子或為一 Cl_8烷基、Cl_8全氟烷基、 C34環烷基、苯基或苄基； R27為一虱原子或為一Cw烷基、C3-6環烷基、苯基或苄基； R 為-顺 3r24, -〇R2Vnhconh2, -nhcsnh2， 且 96912.doc

-11 - 200526664 R28和R29個別為一 Cl_4烷基基團，或相互共同為，一 -(CH2)q基團，其中q為2或3;且 (c) R4為一 C3_15環烷基基團，有或沒有一或多個取代基， 一 C^5環細基基團，有或沒有一或多個取代基，或為 一 3至15員之雜環烷基基團，有或沒有一或多個取代 基； 其中，一或多個取代基對所有基團來說為化學上-可相 容，且各自分別為一 ··烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔 基、芳烧基、烧芳基、芳基、雜芳基、雜環烧基、經烧基、 芳院基、胺基烷基、_烷基、琉烷基、烷基硫烷基、缓燒 基、喃嗤基烧基、吲哚基烷基、單-、二_和三_烷基、單 -、二-和三鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧 基、羥基、鹵基、硝基、羥亞胺基、_CQQR50，_c〇r5〇 -so0-2r5Vso2nr、' NR52S02R'，视50: =N-CN，=C(halo)2，=S，=〇，_c〇N(R5GR51)，_〇c〇R5〇 -ocon(r50r51)? -n(r52)c〇(r^)? .n(r52)c〇〇r^^ ’ -N(R52)CON(R5()R51)基團，其中： R5。，R51和R52各自分別為一氫原子或為帶有一支鏈或直 鏈，視情況取代、Cw烷基、Cw環烷基、雜環烷美、 雜芳基或芳基，或r5K共同結合形成—碳環或雜環㈣ 統，或R5G，R51和R52各自分別為： 、 -12- 96912.doc 200526664

其中 R和R41各自分別為一氫原早 眾千或為一支鏈或直鏈，並視 情況取代、烧基、環烧基、雜環烧基、_素、芳基、味嗤 基烧基、。引η朵基烧基、雜芳基、芳烧基、芳基烧氧基、雜 芳基烷基、雜芳基烷氧基、胺基烷基、鹵烷基、單_，二_ 或三_烷基、單二-或三鹵烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、 經基、胺基、膦基、磷酸基、烷基胺基、二烷基胺基、甲 醯基、烷基硫基、三烷基單矽烷基、烷基砜基、芳基砜基、 烷基亞磺醯基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷 基、羥烷基、嗎啉基、硫烷基、烷基硫烷基、羧烷基、羥 96912.doc -13- 200526664 亞胺基、ΤΟΟΚ' _c〇R50, _s〇〇 2R50, _s〇2Nr50r51，_nr52s〇2r50, -CON(R50R51)5 -〇CON(R50R51)? -N(R52)CO(R50)? -N(R52)C〇〇R50? -N(R52)CON(R50R51)或 _OCONR5〇基團，其中r50，r51 和 r52 如上 述定義； R為一氫原子或為一帶有支鏈或直鏈，視情況取代，烷 基、烯基、芳烷基或醯基基團；且 為氣原子或為一為一帶有支鍵或直鍵，視情況取 代，烷基或芳基基團； 其中’選擇性取代基如上述對於一或多取代基之定義； 與含有一聚合載劑和一濕潤劑之聚合物基質混合，其中 該醫藥活性成份與聚合物基質之比例為約丨·· i至約工·· 10。 本發明亦提供磷酸二酯酶V疾病之治療方法，例如勃起功 能障礙，包含給予一含有7-[(3-溴-4-甲氧基苯基）甲基]_卜 乙基_3,7·二氫-8_[[(1R，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜3_(2•羥基 乙基）-1Η-嘌呤2,6-二酮之醫藥組合物，包括一對掌異構 物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物和/或其藥物原， 給該病人以減輕該疾病之症狀。 本發明之這些和其他目標將如後續描述而更顯而 【實施方式】 除非另有說明，否則重量％係以組合物之總重量為美 準’而使其總和為100重量0/〇。 7-[(3-溴_4-曱氧基苯基）曱基]小乙基_3,7•二氫 -8-[[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基羥基乙基卜⑸·嘌呤 -2’6-二酮為一磷酸二酯酶抑制劑對磷酸二酯酶ν同功酶具 96912.doc 200526664 有專旨酶抑制藉由減少eGMp酵素之显化作 用’活化了環狀單磷酸鳥糞嗓吟(cGMp)之作用。cGMp合造 成肌肉放鬆及血液流人海_中幫助勃起。該作用之機制 使得該化合物可有效的用於治療勃起功能障礙。 7_[(3_漠-4-甲氧基苯基）甲基]小乙基_3,7_二氫 -8-[[(1R，2R)-2_經基環戊基]胺基]_3(2·經基乙基阳“票吟 _2,6_二酮具有如前面式I中所述之下列化學結構： '

式I

OH 式1化合物可以各種多晶的形式存在。例如，上式之型i 化合物，係為一針狀結晶物質。如型II係為一平面狀晶體形 式。上述化合物亦可以非晶狀態存在。最後，上述化合物 可以晶體或非晶物質之混合物存在。 較佳的’存在於醫藥組合物中之上述化合物之量為約1 至約20〇 mg，或為約1 mg至約100 mg，或較佳的約5至 約 100 mg。 本發明調配物係將7-[(3-溴-4-甲氧基苯基）甲基卜丨·乙基 -3,7-二氫-8-[[(1r，2r)-2_羥基環戊基]胺基卜3_(2_羥基乙 基）-1Η-嘴呤_2,6-二酮與一自下列各物組成之群中選出之 聚合物所組成的聚合物系統：聚維酮，例如聚維酮K30、聚 維顧]K12、聚維酮K9〇、交聯聚維酮、羥丙基曱基纖維素、 96912.doc -15 - 200526664 k丙基纖維素、节 衣乳乙燒、明膠、卡波姆（carbomer)、緩 一 ：：‘ I甲基纖維素、鄰苯二曱酸醋酸纖維素、鄰苯 、丙、基甲基纖維素及海藻酸丙二醇，及選自下列各 、、群之濕潤劑’其包含聚山梨醇酯80、帕洛沙姆 各"姆124組合’其中該化合物與該聚合物系之比 ?:、、、約1 · 1至約1 : W，較佳的為約n : 3至約！ ： 6。 t術語「高能量分散劑」係指溶於聚合物基質之式鴻酸二 人:制诏之均貝洛液，其包含可溶性聚合物(例 如式I化 二 聚維酮），及/或不可溶聚合物（例如幻化合物與交聯 2嗣”中；牛酸_醋酶乂抑制劑係以分子分散於聚合物基 貝从）。例如，該綱酸二s旨酶V抑制劑之高能量分散劑， 係猎由將翁二㈣物制劑與可溶性聚合物溶於一適合 ，有機溶财，㈣將溶劑移除而得到高能量分散劑。該 _分散劑為磷酸二醋酶Μ制劑與聚合物之均質非晶 基質。例如麟酸二醋酶ν抑制劑、聚維酮及聚山梨醇賴 ::能量分散劑。如熟習本項技藝者所知，高能量分散劑、 刀子分散劑及共沉澱物係指相同的東西，並可交換使用。 另外，亦可藉由將幻之磷酸二酉旨酶¥抑制劑溶於—適入 的可膨脹不可料合物基質之有機溶射，然後將產生: 溶液吸收至不可溶聚合物基質中，來製備該高能量分散 劑。然後從生成的混合物中將溶劑蒸發。而產生—本質為 非晶型態之高能量分散劑’其中該璘酸二醋酶ν抑制劑係以 分子分散於聚合物基質中’例如交聯聚維_。 其他製備高能量分散劑之方法包括將咖_¥抑制劑、聚 96912.doc 16- 200526664 合物基質及添加物溶於有機溶劑中，並將溶液倒入一基體 中形成薄膜。另外，可將溶液喷至珠子上或板子的表^ 帶有機溶劑蒸發後，則形成包含高能量分散劑之薄膜。另 外可使用適合的喷霧乾操器將溶液噴霧乾燥，得到散劑。 非溶劑系統亦可經由熱熔㈣，用於製備高能量分散 劑。將PDEV抑制劑與聚合物質及添加物混合，裝入擠塵器 中’於適合的溫度、塵力及速度下進行。該方法會使觸v 抑制劑之晶體形式熔解，形成非晶藥物基質，其可因聚合 物質之存在而更穩定。 另外，亦可應用超臨界流體，在聚合物質的存在下形成 非晶藥物基質來製備高能量分散劑。將藥物基質、聚合物 和界面活性劑及/或其他添加物溶於一種溶劑或多種:劑 中。然後將溶液注入臨界流體中，即二氧化碳中。收集沉 殿的rfj能量分散劑。 適合用作高能量分散劑之聚合物係選自聚維酮、交聯聚 維酮、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚環氧乙烷、 明膠、卡波姆、羧曱基纖維素、交聯羧曱基纖維素、曱基 纖維素、銨基甲基丙烯酸酯共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及海藻酸丙二醇。交聯 聚維顚I和交聯羧曱基纖維素為不可溶聚合物；聚維酮、羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚環氧乙烷、明膠、卡 波姆、魏甲基纖維素、甲基纖維素、銨基甲基丙烯酸酯共 聚物、鄰苯二曱酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖 維素及海藻酸丙二醇為可溶性聚合物。較佳的係使用聚維 96912.doc -17- 200526664 嗣或交聯聚維酮，更佳的係使用聚維酮。 聚維酮代表1-乙烯基-2-吡咯啶酮聚合物（聚乙烯基吡咯 啶_)具有一平均分子量範圍自約2,5000至約1000000,較 佳為自約3,〇〇〇至約74,000之範圍。 交聯聚維酮代表N-乙烯基-2-吡咯啶酮之水不溶性合成 交聯同元聚合物。一般而言，交聯聚維酮具有一顆粒大小 大、、、勺20 μΜ至約250 μΜ，且較佳為約50 μΜ至約250 μΜ (例 如參見科利酮（Kollidon)，聚乙烯基吡咯啶酮由BASF用於 醫藥工業上）。 適用於聚合物基質之溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、異丙 醇或為上述溶劑之組合。 7-[(3-漠-4-甲氧基苯基）甲基Η•乙基_3,7_二氫 ^•[[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基]_3_(2_羥基乙基）_1Η•嘌呤 2,6β二嗣和聚合物基質之比例為約1 : 1至約1 : 1 〇，較佳為 約1 : 4至約1 : 6且更佳為約1 : 3。 在本發明之調配物中，較佳為包含為以非晶狀態存在之 7_[(3-溴-4-曱氧基苯基）甲基乙基_3,7_二氫 •8-[[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基]_3_(2-羥基乙基）_1Η_嘌呤 2,6_二酮。非晶藥物轉變成其結晶狀態由於大量聚維酮Κ30 或相似聚合物之存在而大為延遲，它們具有高玻璃轉化溫 度。少量之界面活性劑存在改善該藥物之濕潤性並在得到 之產物上減輕靜力建造以便於適當控制。影響本高能量分 政劑性質及終產物性質之關鍵參數包括：藥物和聚維酮 之比例、山梨醇酯80之濃度、溶劑種類、溶液製備之條件 96912.doc 200526664 和溶劑蒸發之方法。對於非晶性，那是指利用χ·光繞射或 不同之示差掃描熱量分析儀都沒有㈣到結晶藥物。

包含高能量分散劑之劑型形式可視情況更包含其他適用 於錠劑或膠囊形式之賦形劑，其係選自下列各物組成之 群：稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、助流劑、人 =甜味劑、填充劑、色素和-或多種調味劑。ϋ常，包含 =能量>散劑之組合物成為㉟劑或冑囊形式可㉟情況更包 含·約8至約4〇重量％之一或多種崩解劑，約〇·5至約2重量 %之一或多種潤滑劑，約4至約1〇重量％之一或多種界面活 ^生W，約0.5至約5重量％之一或多種助流劑；約1至約1〇重 里/〇之一或多種人工甜味劑，約4〇至約6〇重量％之一或多種 填充劑，約〇·!至約10重量％之一或多種色素（增色劑），和/ 或約1至約5重量％之一或多種調味劑（增味劑）。 本發明亦提供包含上述高能量分散劑之固體劑型，固體 劑型包括錠劑、膠囊和可嚼錠劑。一般醫藥上認為是安全 的軾形劑可和固溶體混合，以提供期望劑型。例如，一膠 囊可含有和（a) 一崩解劑和一潤滑劑或（b)—崩解劑一潤滑 劑和一其他界面活性劑混合之固溶體。一錠劑可包含和至

^ 種崩解劑、一種潤滑劑、一種界面活性劑和一種助流 劑混合之固溶體。快速溶解或口含錠劑可包含和一填充 劑、潤滑劑，及一視情況添加之甜味劑（例如一人工甜味劑） 以及適用之調味劑混合之固溶體。

適用之崩解劑係選自下列各物組成之群：交聯羧甲基纖 、隹素納（一種交聯聚合物魏曱基纖維素納，參見NF XVII 969l2.doc -19- 200526664 page 1922 (1990))、交聯聚維酮、澱粉、纖維素、褐藻膠， 和明膠。較佳的，崩解劑係選可作為組合膠囊中之崩解劑。 較佳地，交聯聚維酮可用以作為可壓錠劑中之崩解劑。熟 習此技藝者應瞭解可壓錠劑之分解預期應在5-15分鐘内完 成；因此，使用之崩解劑較佳為在5-15分鐘内能造成錠劑 之崩解。 適用之潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂 酸、氫化蔬菜油及其類似物。較佳為使用硬脂酸鎂。 適合之界面活性劑包括聚醚甘油，例如Pluronic⑧F-68 (聚醚188為乙烯甘油和丙烯甘油之嵌段（團塊）共聚合）、 Pluronic® F87 (聚醚 237)、Pluronic⑧ F108 (聚醚 338)、 Pluronic® F127 (聚醚407)及其類似物。較佳地，使用 Pluronic® F-68。根據 BASF企業技術公報（1995)，Pluronic⑧ 為BASF企業環氧乙烷和環氧丙烷嵌段（團塊）共聚合物之註 冊商標，代表之化學結構式為HO(C2H4〇)a(C3H6〇)b (C2H4〇)aH其中對於：（a)Pluronic® F-68，a為 80且 b 為 27 ; (b)Pluronic® F87，a為 64且 b為 37 ; (c)Pluronic® F108，a為 141且 b為 44 ;以及 Pluronic® F127，a為 101 且 b為 56。該等 嵌段（團塊）共聚合物之平均分子量為：（a)Pluronic® F-68， 8400 ; (b)Pluronic⑧ F87, 7700 ; (c)Pluronic® F108，14600 ; 及 Pluronic® F127，12600。 適用之填充劑包括木糖醇、木糖醇、甘露醇、可壓縮糖、 乳糖和微晶纖維素。 適用之人工甜味劑包括糖精、甜精（環己基胺基磺酸鹽） 96912.doc -20- 200526664 和阿斯巴甜。 如必要可加入已知之調味劑和已知之FD&c色素到該組 合物中。 對於膠囊劑型，該組合物包含高能量分散劑，通常更包 含稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、並視情況包含界面活性劑。 因此’用於膠囊之組合物可包含約10至約90重量％之高能 ΐ分散劑，約8至約20重量％之一或多種崩解劑，約〇 5至約 2重$ %之一或多種潤滑劑，並視情況包含約4至約1〇重量％ 之一或多種界面活性劑，約10至約9〇重量％之一或多種稀 釋劑或為一稀釋劑之組合物。 例如’ 一使用於膠囊劑型的組合物包含：約8〇至約重 量％之高能量分散劑，約8至約2〇重量％之一或多種崩解劑 及約0.5至約2重量％之一或多種潤滑劑，和約1〇至約9〇%之 一或多種稀釋劑。 另一使用於膠囊劑型的組合物實例為一組合物包含約80 至約90重量％之高能量分散劑，約8至約15重量之一或多種 崩解劑，約0.5至約2重量％之一或多種潤滑劑，及約4至約 10重量％之一或多種界面活性劑，和約1 〇至約90重量％之一 或多種稀釋劑。 一般而言，膠囊劑型之組合物含有高能量分散劑、一稀 釋劑、一崩解劑、一潤滑劑，並視情況含有一界面活性劑。 在特定之普流羅尼（Pluronic) F-68中，界面活性劑為一可明 顯增強該膠囊產物之口服生物可獲量並降低受試者基於動 物研究之受試變異之重要成份。 96912.doc -21 - 200526664 對一可壓縮錠劑劑型來說，包含高能量分散劑之組合物 通常更包含稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑和助流 劑。因此，一使用於可壓縮錠劑之組合物可包含約至約 70重量％之高能量分散劑’約20至約60重量％之稀釋劑，約 5至約40重量％之一或多種崩解劑，約〇·5至約2重量〇/❶之一 或多種满滑劑’約2至約1〇重量％之一或多種界面活性劑及 約1至約2重量％之一或多種助流劑。較佳地，崩解劑為交 聯羧曱基纖維素鈉。

除了崩解劑外，可壓縮錠劑較佳地亦包含一稀釋劑、一 潤滑劑、一界面活性劑及一助流劑。 對於可嚼錠劑來說，該組合物通常包含約4〇至約6〇重量 %之高能量分散劑，約40至約60重量％之填充劑（例如一糖 類’如木糖醇、甘露醇），以及約〇.5至約2重量％之潤滑劑、 視情況約！至約1〇重4%之人工甜味劑（例如納糖精或阿斯 巴甜），及視情況包含約〇·丨至約1〇重量％之色素。 其他較佳稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨糖醇、二驗性

構酸約、輝綠質雄酸妈、可壓縮糖、殿粉、、右旋 糖和微晶纖維素。本發明之醫藥組合物通常含有自約。至 75%之稀釋劑。 較佳之潤滑劑/助流劑可包含硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石 粉。本發明之醫藥組合物通常包括自約〇 5至7%，較佳地， 約0.5至5%之潤滑劑/助流劑。 1交佳之崩解劑可包括澱粉、乙二醇澱粉鈉、交聯聚維酮 和交聯m甲基纖維素鈉和微晶纖維素。本發明之醫藥組合 96912.doc -22- 200526664 物通常包括自約〇至20%，較佳地，約4至15%之崩解劑。 如本文中所使用，術語「組合物」係涵蓋—包含特定量 之特定成份的產物，以及直接或間接來自特定量之特定成 份之組合物所得到之任何產物。 本發明化合物之藥物原和溶合劑亦涵蓋在本文中。術在 「藥物原」，如文中所應用，代表_化合物為—藥物先^ 在給樂予党試者時會藉由代謝或化學過程而遭遇到化學轉 釦，以產生式I之化合物或為一鹽類和/或其溶合劑。—項有 關藥物原之討論可由T. Higuehi and v steiia, Pr。〜請 =Vel Delivery Systems (1987) 14 〇f the A c s s㈣㈣議 Senes 和 BiGreversible ⑹簡化 h (剛7)

Edward B. Roche, ed AmenV^ pu 5 Amencan Pharmaceutical Association -Per— P⑽提供’兩者皆以引用之方式倂入本文中。 「溶合劑」係指本發明化合物和一或多種溶劑分子之生 理關聯。該生理關聯涉及各種程度之氫離子鍵結和丘價鍵 結，包括氫鍵。在特定範例中，溶合劑分離出來，例如♦ 一或多種溶劑分子併入結晶固體之結晶晶格中。「溶人，田 涵蓋溶液相和可隔離之溶合劑。適用溶合劑之非限㈣例 包括乙醇鹽類，甲醇鹽類及其類似物。「水合物」為一溶人 劑其中溶劑分子為H20。 口 「有效劑量」或「治療性有效劑量」係指本發明之化A 物或組合物之量可有效產生期望之治療、改善或預防作用°。 本發明化合物及其鹽_知、、女人 孤頬和洛合劑，可以該等互變異構物 之形式存在(例如一醯胺鍵或一醯亞胺醚)。所有該等互變異 96912.doc -23- 200526664 構物形式皆涵蓋在本文中作為本發明之—部分。 本發明化合物（包括本化合 77 ^、必寻鹽類和溶合 有立體異構物（例如幾何異構物、 u，M m ^ 尤予/、構物及其類似物）， 口可此因為各種取代基之 卜訂轉叙而存在之該等異構 ，包括對掌異構形式（甚至可能存在於不對稱碳不存在 旬、旋轉異構形式、阻轉⑽物和料掌㈣物形式皆涵 盍在本發明之料巾。例如本發㈣合物之 物實質上可為其他異構物之游 八構 、 、僻w 離形式，或可經混合，例如 作為消旋混合物，或和所有其他混合，或是其他經選擇之 立體異構物。本發明之對掌中心可具有組態，如測 年 IUPAC 命名建議（IUPAC 1974 Rec〇mmendati〇ns)所定 義。術語「鹽類」、「溶合劑」、「藥物原」及其類似物之使 用，同樣可用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、 旋轉異構物、互變異構物、外消旋異構物或藥物原之鹽類、 溶合劑和藥物原。 共晶」係指結晶結構同時包含醫藥活性分子和惰性分 子。共晶可利用符合氫鍵給予者和接受者配對之一弱鹼和 一弱酸的結合而形成，共軛酸鹼對之pKa值差異和鹽類在水 中之形成並不一致。用於形成共晶之共晶化試劑通常為雙 官能基，例如延胡索酸、琥珀酸、蘋果酸和酒石酸。有關 共晶之討論詳述在 j.F. Remenar et. al·，"Crystal Engineering of Novel Cocrystals of a Triazole Drug with 1,4- Dicarboxylic

Acids’’，Journal of the American Chemical Society，2003，vol. 125, pp· 8456-8457 中。 96912.doc -24- 200526664 用面為一種治療方法，用以治療罹患-可利 受鹽類或溶=而之力式1化合物或該等化合物之醫藥上可接 ,,> y而加以治療之疾病或情況的病人。 表月係稭由下列非限制實例更特线加以說明。 實例1 ^ 幻、、且σ物。將聚維酮K30、山梨醇酯80和活性成份 解=甲§子中’先預熱製至溫度5G至9G°C。之後將得到之 醇4㈣霧至熱氮流中’使得甲醇溶劑能快速蒸發。該

^在非曰曰活性成份中產生一細粉末（式1之化合物）並嵌入 ::之聚維酮K3〇和山梨醇酯8〇基f中。喷霧乾燥之高能量 刀政J再乾燥以減少殘留之有機溶劑量至低於0.1% (g g)接著，將製備而得之產物和微晶纖維素、聚醚丨88、 又聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂在一高強力混合裝置中混 口並形成一均質粉末混合物。之後將該粉末混合物填入硬 明膠膠囊中。

96912.doc -25- 200526664 膠囊調配物（mg/單位） 高能量分散劑 量 高能量分散劑 藥物和聚合物比=1 : 3 200.0 200.0 南能量分散劑 藥物和聚合物比=1 : 4 (1:4) 250.0 微晶纖維素 (Avicel PH 102) 92.8 76.8 104.0 二氧化矽 3.2 3.2 4.0 交聯羧甲基纖維素鈉 22.4 22.4 40.0 聚醚188 - 16.0 - 硬脂酸鎂 1.6 1.6 2.0 總計 320.0 320.0 400.0 下列研究已完成進行，以決定磷酸二酯酶V抑制劑活性劑 之三種原型調配物在共沉澱膠囊中經給予一雄性小獵犬50 mg活性成份之單一 口服劑量後之藥物動力學。 組 試驗物 劑量 路徑a 目標 劑量 (mg/kg)b 5 試驗物 濃度 (mg) 狗編 號C 禁食 1 活性(共沉澱1 : 3膠囊） 口服 50 1-4 是 2 活性(共沉澱1 : 3+聚醚膠囊） 口服 5 50 5-8 是 3 活性(共沉澱1 : 4膠囊） 口服 5 50 9-12 是 a:經由鍵劑之單一口服劑量 1):目標劑量(511^/]^)以給藥之撒犬重量101^為基礎 c = n=每一組有4隻撒犬_ 96912.doc -26- 200526664 小獵犬在給予劑量前先禁食隔夜並在給藥後禁食4小 時。持續給予水喝。給予獵犬一磷酸二酯酶抑制劑活性劑 之單一錠劑。將在下列時間點時從頸靜脈取得之血液樣本 (〜2 mL)收集至含有EDTA之Vacutainer®管中：0 (預劑量）， 0.25，0.5，1，2和4小時後劑量。在一保持在4°C之冷凍離心 機中將約2000 g之樣本離心10分鐘。分離血漿，轉換至塑 膠管中並在進行分析前儲存在-70°C。 實例2 11.7 kg的活性成份和11_1 kg之聚維酮K30和0.15 kg之山 梨醇酯80，於50-90°C時溶解在甲醇中。利用一適用之喷霧 乾燥器裝置在氮氣中進行喷霧乾燥。將高能量分散劑收集 起來。 將101 gm高能量分散劑和2.5 g二氧化矽、113 g微晶纖維 素、20 g交聯羧甲基纖維素鈉、12.5 g聚醚和1.25 g硬脂酸 鎂混合。將該均質混合物填入1號膠囊中。 組合物 mg/膠囊 活性成份 25 聚維酮K30 75 山梨醇酯80 1 二氧化矽 2.5 微晶纖維素 112.75 交聯羧曱基纖維素sodium 20 聚醚188 12.5 硬脂酸鎂 1.25 1號硬明膠膠囊殼 1 ea 儘管本發明特定現存較佳之具體實施例描述在本文中， 96912.doc -27- 200526664 熟習本技藝者應瞭解本發明適合 化和修正形式，並包含在本發明=體:施例之各種變 ^ . 精神和範噚_。因此， 希2本⑨明僅限於附屬t請料 需要之延伸範圍。 ㈣去律可應用法則所 【圖式簡單說明】 圖1為懸浮於〇.4%HPMC中之活性成份在50 mg劑量時， 於不同時間内之血漿平均濃度。

圖2為高能量分散調配物在5〇 mg劑量於不同 之血漿平均濃度。 内

96912.doc 28-

Claims (1)

1. 200526664 十、申請專利範圍： 1 種匕括貝貝上非晶形高能量分散劑之醫藥組人 該高能量分散劑係包含—以下列結構式表示^醫^ : 成份： 性 Br

   OH 與合有一聚合載劑和一濕潤劑之聚合物基質混合， 中該醫藥活性成份與聚合物基質之比例為約i 約1其 2.3. 4. 如請求項1之組合物 如請求項2之組合物 3000至約 1，〇〇〇,〇〇〇。 如請求項3之組合物 3000至約 9000。 ，其中該聚合物載劑為聚維酮。 ，其中該聚維酮具有分子量範圍從約 ，其中該聚維酮具有分子量範圍約 5·如請求項1之組合物，其中該聚維_為聚維酮〖3〇。 6·如請求項1之組合物，其中該聚維酮存在量從約3〇%至約 90%。 7·如請求項1之組合物，其中該濕潤劑係選自山梨醇酯肋和 普流羅尼（Pluronic) F-68組成之群。 8·如請求項7之組合物，其中該山梨醇酯8〇存在量約〇.5%至 約3% 〇 96912.doc 200526664 9·如請求項7之組合物，其中該普流羅尼（Piuronic) F_68# 在量約3°/。至約1〇%。 10·如請求項1之組合物，其中該醫藥活性成份之存在量約工 至約2〇〇 mg。 11 _如請求項10之組合物，其中該醫藥活性成份之存在量約5 mg。 12·如請求項1〇之組合物，其中該醫藥活性成份之存在量約 25 mg 〇 13·如請求項1〇之組合物，其中該醫藥活性成份之存在量約 50 mg 〇 14. 如請求項10之組合物，其中該醫藥活性成份之存在量約 100 mg 〇 15. 如請求们之組合物’其中該醫藥活性成份和聚合物基質 之比例為約1 : 1至約1 : 6。 16. 如請求们之組合物’其中該醫藥活性成份和聚合物基質 之比例為約1 : 3。 崩解劑、一潤滑劑 1 7·如請求項1之組合物，其進一步包含 和一稀釋劑。 1 8 ·如tr月求項16之組合物，复中 山 ^ ，、中^朋解劑係選自交聯羧曱基 、截、、隹f鈉和交聯聚維酮組成之群。 19·如请求項16之組合物，其 & 硬浐舻, μ /間α劑係選自硬脂酸鎂和 硬月曰酸組成之群。 中該稀釋劑係選自微晶纖維 2〇_如請求項16之組合物，其 素、乳糖和甘露醇組成之群 96912.doc 200526664 2 1 _ —種包括，實質上非晶形高能量分散劑之醫藥組合物， 該高能量分散劑係包含一以下列結構式表示之醫藥活性 成份：

   /Η 'V (d) R1和R2各自分別為一 ci-!5炫基基團’帶有支鏈或直 鏈、有或沒有一或多個取代基’一 Cn5烯基基團，帶 有支鍵或直鏈、有或沒有一或多個取代基，一（^15炔 基基團，帶有支鏈或直鏈、有或沒有一或多個取代 基，一 Chi5環烧基基團、有或沒有一或多個取代基， 一芳炫基基團、有或沒有一或多個取代基，一芳基基 團，有或沒有一或多個取代基，一雜芳基基團，有或 沒有一或多個取代基，-OR5，-COOR5，_c(0)R5或 -C(0)N(R5)2 ’其中R5為一氫原子或為一烴基游離基， 有或沒有一或多個取代基，或R1和R2之一為一氫原子 而R1和R2之另一個如上述定義； (e) R3為一芳基基團，有或沒有一或多個取代基，一雜芳 基基團，有或沒有一或多個取代基，或為一具有1至3 雜原子稠合至一 5-或6-員芳基環中之雜環基團，有或 沒有一或多個取代基，帶有一限制條款為R3係在其對 位上並沒有一芳基基團經一芳基基團取代，其中γ 96912.doc 200526664 為一碳-碳單鍵，-CO-，-0-，-S-，-N(R21)-，-CON(R22)-， -n(r22)co-，-och2-，-CH20、-SCHr，-ch2s-，-nhc(r23)(r24)-， -NR23SOr，-S02NR23-，-(R23)(R24)NH-，-CH=CH-? -CF=CF-， -CH=CF-，-CF = CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-， H .CH 2 :c: -CH—CH· 、ch2 ORI •CH 25 OCOR26I •CH—— NRII -c 27 或 R28〇 OR29 V 其中 R21為一氫原子或為一 -COCCw烷基）、Cw烷基、烯丙 基、c3_6環烷基、苯基或苄基； R22為一氫原子或為一 烷基基團； R23為一氫原子或為一CN5烷基、芳基或-CH2-芳基基團； R24為一氫原子或為一 CN4烷基基團； R25為一氫原子或為一 CN8烷基、CN8全氟烷基、C3_6環 烧基、苯基或苄基； R26為一氫原子或為一CN6烷基、C3_6環烷基、苯基或苄 基； R27為-NR23R24, -OR24, -NHC0NH2, -NHCSNH2, Λ/- OMMnsMHO - Η——N 或 -3 c oummshmo Η——N 96912.doc -4- 200526664 且 R28和R29各自分別為Cl4燒基基團或，相互共同為，一 _(CH2)q基團，其中q為2或3;且 (f) R4為一 C3_15環烷基基團，有或沒有一或多個取代基， 一 Clu環烯基基團，有或沒有一或多個取代基，或為 一 3至15員之雜環烷基基團，有或沒有一或多個取代 基； 其中，一或多個取代基對所有基團來說為化學上_可相 容，且各自分別為一：烷基、環烷基、烯基、環烯基、 炔基、芳烷基、烷芳基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥 烧基、芳烷基、胺基烷基、函烷基、硫烷基、烷基硫燒 基、緩烧基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、單-、二_和三函 烷基、單-、二-和三鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基 胺基、烷氧基、羥基、鹵基、硝基、羥亞胺基、_C〇〇r50 -COR505 -SO〇.2R505 -SO2NR50R513 NR52SO2R505 =C(R50R51) -N-OR 〇，=N-CN，=C(halo)2，=S，=〇，-C〇n(R50r5i) -OCOR50, -OCON(R50R51), .N(R52)CO(R5〇)? .N(R52)C〇〇R^ 或_n(r52)con(r50r51)基團，其中·· R50, R51和R52各自分別為一氫原子或為一帶有支鍵或 直鏈，視情況取代，（:W烧基、‘環貌基雜環貌基、 雜芳基或芳基基團，或R5X共同結合形成—碳環或雜 環環系統，或R50, R51和R52各自分別為： 96912.doc 200526664

   其中 R4°和R41各自分別為—氫

   必馮―為一帶有支鏈或 直鏈，視情況取代，烷基、璦、p其 ^ 兀丞％烷基、雜環烷基、齒基、 芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、雜芳基，烷基、芳基 烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、胺基烷基、鹵烷 基、單-，-或三鹵烷基、單_，-或三鹵烷氧基、硝基、氰 96912.doc 200526664 基、烧氧基、經基、胺基、麟基、麟酸基、烧基胺基、 二烧基胺基、曱酿基、烧基硫基、三烧基曱石夕烧基、烧 基颯基、芳基砜基、烷基亞磺醯基、胺基烷基、烷基胺 基烧基、二烧基胺基跪基、經烧基、嗎。林基、硫烧基、 烷基硫烷基、羧烷基、羥亞胺基、-COOR50，-COR5G，-SOg_2R5() so2nr5°r51，-NR52SO2R50? -CON(R50R51)? -OCON(R50R51)? -N(R52)CO(R50)， -N(R52)COOR50， -N(R52)CON(R50R51)或 -OCONR50基團，其中R50，R51和R52同上定義； R42為一氫原子或為一為一帶有支鏈或直鏈，視情況取 代’烧基、稀基、芳烧基或酿基基團；且 R43為一氫原子或為一為一帶有支鏈或直鏈，視情況取 代，烧基或芳基基團； 其中，選擇性取代基如上述對於一或多取代基之定義； 與含有一聚合載劑和一濕潤劑之聚合物基質混合，其 中該醫藥活性成份與聚合物基質之比例為約1 : 1至約1 : 10 ° 22. 如請求項21之組合物，其中該聚合物載劑為聚維酮。 23. 如請求項22之組合物，其中該聚維酮之分子量範圍為約 3000至約 1，000,000。 24. 如請求項23之組合物，其中該聚維酮之分子量範圍約 3000至約 9000。 25. 如請求項21之組合物，其中該聚維酮為聚維酮K3 0。 26. 如請求項21之組合物，其中該聚維酮存在量約30%至約 90%。 96912.doc 200526664 27. 如請求項21之組合物，其中該濕潤劑係選自山梨醇酯8〇 和普流羅尼（Pluronic) F-68組成之群。 28. 如請求項27之組合物，山梨醇酯8〇存在量約〇」％至約3%。 29. 如請求項27之組合物，普流羅尼（piur〇nic)F_68#在量約 3%至約10%。 30. 如請求項21之組合物’其中該醫藥活性成份和聚合物基 質之比例為約1 : 1至約1 : 6。 3丄.如請求項21之組合物，丨中該醫藥活性成份和聚合物基質 之比例為約1 : 3。 月长員21之組合物，其進一步包含一崩解劑、一潤滑劑 和一稀釋劑。 月求員3 1之組合物’其中該崩解劑係選自交聯魏甲基纖 維素鈉和交聯聚維酮組成之群。 34.如巧求項31之組合物，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂和硬 脂酸組成之群。 35 ·士明求項3 1之組合物，其中該稀釋劑係選自微晶纖維素、 乳糖和甘露醇組成之群。 96912.doc