EA015250B1 - Таблетка силденафила, обеспечивающая модифицированную фармакокинетику, и способ ее изготовления - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и обеспечивает таблетку для лечения эректильной дисфункции у мужчин, содержащую силденафил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества. Таблетка также содержит гидроксипропилцеллюлозу и коллоидный безводный диоксид кремния и покрыта пленочной оболочкой. Изобретение также предусматривает способ получения таблетки и применение таблетки для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Таблетка согласно изобретению при однократном пероральном введении характеризуется модифицированной фармакокинетикой.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтике. Конкретно, изобретение относится к лекарственной форме силденафила, представленной покрытой пленочной оболочкой таблеткой, обеспечивающей модифицированные фармакокинетические характеристики при однократном пероральном введении, а также к способу ее изготовления. Таблетка согласно настоящему изобретению предназначена для перорального лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Сведения о предшествующем уровне техники

По определению ВОЗ под эректильной дисфункцией в настоящее время принято понимать постоянную или периодически повторяющуюся неспособность мужчины достигнуть и/или сохранить эрекцию, достаточную для успешного полового акта. Диагноз эректильная дисфункция, как правило, ставится тогда, когда мужчина не способен поддерживать эрекцию не менее чем в 25% половых актов, которые он пытается совершить. По данным американских исследователей этим расстройством во всем мире страдает более 150 млн мужчин старше 40 лет.

Обычно расстройства половой функции не являются самостоятельными заболеваниями. Зачастую эректильная дисфункция может возникать при эндокринных расстройствах, таких как диабет (вызывающий нейропатию) и гипогонадизм, или быть связана с различными урологическими заболеваниями, поражениями центров регуляции половых функций, расположенных в коре головного мозга. Такие формы эректильной дисфункции обычно относят к органическим.

В то же время в большинстве случаев эректильная дисфункция имеет психогенную природу и может быть связана с нервно-психическими расстройствами (невроз, невротические состояния при различных заболеваниях, депрессия и др.). Также эректильная дисфункция может являться результатом побочного действия различных широко используемых лекарственных препаратов антигипертензивных, психотропных, подавляющих центральную нервную систему средств, некоторых эстрогенов, препаратов, применяемых при лечении онкологических заболеваний.

Достаточно часто встречается смешанный тип эректильной дисфункции. Все формы данной патологии требуют пристального внимания и врачебной помощи.

Соединения пиразоло(4,3-б)пиримидин-7-онового ряда были впервые описаны в заявке СВ 9013750.6 (на основе которой был получен патент КП 2114114) в качестве эффективных селективных ингибиторов фосфодиэстеразы, специфической в отношении циклического гуанозин-3'-5'-монофосфата (цГМФ ФДЭ). Наличие селективной ингибирующей активности в отношении цГМФ ФДЭ определяет область применения данных соединений в медицине, а именно для лечения стабильной, нестабильной и вариантной стенокардии, гипертонии, гиперемической сердечной недостаточности, атеросклероза, пониженной пропускной способности кровеносных сосудов, заболеваний периферических сосудов, бронхитов, хронической и аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и синдрома раздраженного кишечника.

Впоследствии применение соединений пиразоло(4,3-б)пиримидин-7-онового ряда, в том числе соединения, широко известного как силденафил (кйбепаШ), в частности его лимонно-кислой соли, было предложено для лечения импотенции (ν0 94/28902).

Силденафил цитрат имеет химическое название 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Нпиразоло[4,3-альфа]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]пиперазина цитрат или 5-[2-этокси-5-(4метил-1 -пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин 7-она цитрат.

Периферическое действие силденафила связано с селективным ингибированием цГМФспецифической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая в организме приурочена, в частности, к пещеристым телам, в которых она катализирует распад цГМФ. Помимо гладких мышц пещеристых тел ФДЭ5 в небольших количествах также встречается в тромбоцитах, гладкой мускулатуре сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Известно, что ключевая роль в механизме эрекции принадлежит оксиду азота N0, который высвобождается в пещеристых телах мужского полового члена при сексуальной стимуляции. Оксид азота является активатором гуанилатциклазы - фермента, ответственного за образование цГМФ. Повышение уровня цГМФ приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел и притоку к ним крови. Силденафил, селективно ингибируя активность ФДЭ5 - фермента, ответственного за распад цГМФ, - повышает тем самым уровень цГМФ и усиливает расслабляющий эффект оксида азота. При этом силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на гладкие мышцы пещеристых тел.

Согласно он-лайн публикации Справочника лекарств РЛС (1Шр://\у\у\у.г15пе1.ги/тпп_тбех_|б_2653.111т). при приеме внутрь натощак силденафил быстро и практически полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 25-63%, в среднем 41% (подвергается пресистемному метаболизму). С_тах достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин). Фармакокинетика в диапазоне доз 25-100 мг является линейной.

Связывание с белками плазмы силденафила и его основного Ν-десметильного метаболита составляет 96%. Объем распределения 105 л. Метаболизируется в печени с участием изоферментов СУР3А4 (основной путь) и СУР2С9 (дополнительный путь) цитохрома Р450. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате Ν-десметилирования силденафила. По селективности действия метаболит сопос

- 1 015250 тавим с силденафилом, по активности в отношении ФДЭ5 уступает на 50% исходному веществу (ίη νίΐτο). Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от содержания в ней силденафила, около 20% фармакологической эффективности силденафила обусловлено действием его метаболита. Τ_1/2 силденафила составляет 3-5 ч, метаболита - около 4 ч. Выводится в виде метаболитов кишечником (80%) и почками (около 13%).

Большинство исследований показало, что действие силденафила развивается примерно через 60 мин после приема. Эректильный ответ, оцениваемый по данным фаллоплетизмографии, усиливался с увеличением дозы силденафила и его концентрации в плазме. Продолжительность действия силденафила была оценена в одном исследовании, показавшем его эффективность в течение 4 ч с уменьшением эректильного ответа спустя 2 ч от момента приема.

Применение силденафила может сопровождаться побочными действиями. Известны следующие побочные действия силденафила (принимаемого с подбором дозы, наблюдавшиеся в плацебоконтролируемых испытаниях и отмеченные у >2% пациентов, принимавших силденафил, с частотой, более высокой, чем при приеме плацебо):

со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, нарушение зрения (изменение цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, затуманивание зрения); у некоторых пациентов спустя 1 ч (пик реакции совпадал со временем достижения С_тах) после приема силденафила в дозе 100 и 200 мг с помощью теста Багп5\\'ог111-Мип5с11 100 выявлено легкое преходящее нарушение различения цвета: синий/зеленый;

со стороны респираторной системы: заложенность носа;

со стороны ЖКТ: диспепсия, диарея;

со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей;

со стороны кожных покровов: сыпь.

В настоящее время потребности в лечении эректильной дисфункции у мужчин активным веществом - силденафилом - удовлетворяются главным образом за счет препарата Виагра®, производимого компанией Пфайзер. Лекарственная форма представляет собой таблетку, покрытую оболочкой, и содержащую активное вещество силденафил (в форме цитрата) в количестве 25, 50 или 100 мг в расчете на силденафил. В качестве вспомогательных веществ таблетка содержит микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, натриевую кроскармеллозу, стеарат магния, гипромеллозу (гидроксипропилметилцеллюлозу), диоксид титана (Е171), лактозу, триацетин, индиго кармин алюминиевый лак (Е132).

Учитывая тот факт, что силденафил при однократном пероральном введении подвергается быстрому пресистемному метаболизму (эффект первого прохождения, ПгЦ ра§8 ейес!), и что как сам силденафил, так и его первичный метаболит Ν-десметилсилденафил имеют короткий период полувыведения, имеется потребность в создании новых лекарственных форм с модифицированной фармакокинетикой при сохранении тех же терапевтически эффективных и клинически безопасных доз силденафила. Это особенно необходимо, так как известные дозы силденафила являются достаточно безопасными, а увеличение дозы силденафила может привести к нежелательным побочным эффектам.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения было создание новой лекарственной формы силденафила или его фармацевтически приемлемой соли, а именно таблетки с модифицированной фармакокинетикой с сохранением характеристик безопасности и эффективности при лечении эректильной дисфункции у мужчин.

Изобретателями настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что при введении в состав таблетки гидрофильного полимера - гидроксипропилцеллюлозы - в сочетании с безводным коллоидным диоксидом кремния фармакокинетические параметры при однократном пероральном приеме таблетки меняются, а именно достигается более высокая максимальная концентрация С_тах силденафила в плазме крови. При исследовании иных простых эфиров целлюлозы (в частности, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы) оказалось, что они не были способны обеспечивать подобный эффект.

Таким образом, настоящее изобретение относится к таблетке, обладающей модифицированной фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокую максимальную концентрацию С_тах силденафила или его фармацевтически приемлемой соли в плазме крови после однократного введения оральным путем при сохранении по существу неизменными остальных основных фармакокинетических параметров. Без намерения быть связанными какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что изменение С_тах достигается за счет применения в составе таблетки гидрофильного полимера - производного целлюлозы, а именно гидроксипропилцеллюлозы, в сочетании с безводным коллоидным диоксидом кремния. При этом дозы активного вещества - силденафила, требующиеся для достижения терапевтического эффекта, а именно для достижения и/или сохранения эрекции, достаточной для успешного полового акта, не отличаются от доз, которые в настоящее время применяются в коммерчески доступных таблетках, и составляют от 25 до 100 мг в расчете на силденафил.

Таким образом, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к таблетке, обеспечивающей модифицированную фармакокинетику силденафила при однократном пероральном приеме, включающей

- 2 015250 сердцевину и пленочную оболочку, причем сердцевина содержит эффективное количество силденафила или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилцеллюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В одном из воплощений таблетка характеризуется тем, что процентное содержание гидроксипропилцелюлозы находится в диапазоне от 3 до 10 мас.% в пересчете на общую массу сердцевины таблетки.

В еще одном из воплощений таблетка характеризуется тем, что процентное содержание коллоидного безводного диоксида кремния находится в диапазоне от 0,2 до 2 мас.% в пересчете на общую массу сердцевины таблетки.

В предпочтительном воплощении таблетка характеризуется тем, что она содержит силденафил цитрат. В более предпочтительном воплощении таблетка характеризуется тем, что она содержит силденафил цитрат в количестве, эквивалентном 25, 50 или 100 мг силденафила в расчете на стандартную лекарственную форму.

В еще одном из воплощений таблетка характеризуется тем, что вспомогательные вещества включают микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя.

В следующем воплощении таблетка характеризуется тем, что вспомогательные вещества включают кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегранта.

В еще одном из воплощений таблетка характеризуется тем, что вспомогательные вещества включают стеарат магния в качестве замасливателя.

В предпочтительном воплощении таблетка характеризуется тем, что сердцевина таблетки содержит микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния в качестве вспомогательных веществ.

В еще одном предпочтительном воплощении таблетка характеризуется тем, что пленочная оболочка выполнена из смеси, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозы моногидрат, диоксид титана, макрогол 4000 и цитрат натрия. В более предпочтительном воплощении таблетка характеризуется тем, что пленочная оболочка дополнительно содержит фармацевтически приемлемый краситель.

В своем следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки настоящего изобретения, включающему следующие этапы:

а) смешивают силденафил или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу, часть кроскармеллозы натрия и гидроксипропилцеллюлозу и затем увлажняют смесь с использованием этанола (96 об.%), проводят грануляцию и полученные гранулы высушивают;

б) полученный высушенный гранулят смешивают с остатком кроскармеллозы натрия и коллоидным безводным диоксидом кремния, затем добавляют стеарат магния;

в) полученную на стадии б) смесь прессуют в таблетку;

г) на полученную сердцевину наносят пленочное покрытие.

В одном из воплощений способ характеризуется тем, что таблетка содержит силденафил цитрат.

В еще одном из воплощений способ характеризуется тем, что пленочная оболочка выполнена из смеси, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозы моногидрат, диоксид титана, макрогол 4000 и цитрат натрия.

В своем следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению таблетки настоящего изобретения для перорального лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Описание чертежа

Чертеж демонстрирует профили растворения в условиях ίη νίίτο в 0,01н. НС1 таблетки Силденафил 100 мг согласно изобретению и таблетки Виагра® 100 мг.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

При проведении исследований по выбору веществ, которые могут оказывать влияние на фармакокинетические параметры при пероральном введении силденафила, было неожиданно обнаружено, что такими свойствами обладает гидроксипропилцеллюлоза в сочетании с безводным коллоидным диоксидом кремния.

Предпочтительно процентное содержание гидроксипропилцеллюлозы в таблетке находится в диапазоне от 3 до 10 мас.% в пересчете на массу сердцевины таблетки. Предпочтительно процентное содержание безводного коллоидного диоксида кремния находится в диапазоне от 0,2 до 2 мас.% в пересчете на общую массу сердцевины таблетки.

Таблетка согласно изобретению содержит также вспомогательные вещества, традиционно используемые для производства подобной лекарственной формы. Примеры таких веществ приведены, например, в КепшщШпХ РйагшасеиНса1 8с1епсе5 (Άΐίοηκο К. Сеппаго, Еб., 18'¹' Ε6ίίίοη, Маск РиЫЕЫпд Сотрапу, ЕаЛоп. РА, 1990, р. 1633-1665) и включают наполнители, связующие вещества, лубриканты, вещества, увеличивающие текучесть сухой смеси (глиданты), вещества, усиливающие дезинтеграцию таблетки после ее приема (дезинтегранты), и т. д.

В качестве наполнителя таблетка по настоящему изобретению может содержать такие вещества, как, например, целлюлоза, сульфат кальция, крахмал, маннит, сахароза, лактоза, двузамещенный фосфат кальция, каолин и т. д. Таблетка согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя.

- 3 015250

В качестве дезинтегранта таблетка настоящего изобретения может содержать такие вещества, как, например, крахмал, глины, целлюлоза, поперечно-сшитые полимеры, такие как кроскармеллоза, кросповидон или натриевый гликолят крахмала. Таблетка согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегранта.

В качестве замасливателя (любриканта) таблетка настоящего изобретения может содержать такие вещества, как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и т.д. Таблетка согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит стеарат магния в качестве замасливателя.

В качестве связующего вещества таблетка настоящего изобретения может содержать такие вещества, как, например, крахмал, желатин, сахара (такие как сахароза, глюкоза, лактоза и т.д.), камеди и смолы (такие как смола акации, камедь гхатти, экстракт ирландского мха, и т.д.), альгинаты (например, альгинат натрия), поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.д. Предпочтительно в таблетке настоящего изобретения функцию связующего вещества выполняет гидроксипропилцеллюлоза, основная функция которой (в сочетании с безводным коллоидным диоксидом кремния) состоит в придании модифицированных фармакокинетических свойств.

Предпочтительно таблетка согласно настоящему изобретению покрыта пленочной оболочкой. Способы нанесения пленочной оболочки на спрессованную таблетку и пригодные для этого составы хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в ВетшдЮп'к Рйагтасеибса1 Заепсек (АРопко В. Сеппаго, Еб., 18^4Ь ЕбШоп, Маск РиЬИкЫпд Сотрапу, Еайоп, РА, 1990, р. 1666-1675). Наиболее предпочтительно таблетка согласно настоящему изобретения покрыта пленочной оболочкой, выполненной из смеси, содержащей следующие компоненты: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, диоксид титана, макрогол 4000 и цитрат натрия. Одна из таких смесей запатентована (Рйуа) и известна под названием Орабгу II 31Р58914 \\1Ше.

Для изготовления таблетки согласно настоящему изобретению могут быть использованы способы, известные в данной области техники и описанные, например, в ВетшЩопЕ Рйагтасеибса1 8с1епсе5 (АРопко В. Сеппаго, Еб., 18'¹' Ебйюп, Маск РиЫщЫпд Сотрапу, Еайоп, РА, 1990, р. 1633-1665). В частности, таблетка согласно настоящему изобретению может быть изготовлена с помощью мокрой грануляции с последующим прессованием, с помощью грануляции в ожиженном слое с последующим прессованием, с помощью сухой грануляции с последующим прессованием или путем непосредственного прессования. Предпочтительным способом получения таблетки согласно настоящему изобретению является мокрая грануляция с последующим прессованием.

Мокрую грануляция осуществляют смешением силденафила или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилцеллюлозы и вспомогательных веществ, а затем увлажняют смесь подходящим растворителем. Полученный гранулят смешивают с вспомогательными веществами и безводным коллоидным диоксидом кремния, затем добавляют замасливатель. Замасленную смесь подвергают прессованию. На полученную таким образом таблетку наносят пленочное покрытие согласно общепринятым способам нанесения покрытия.

Примеры

Настоящее изобретение поясняется далее примерами. Примеры раскрывают наиболее предпочтительные воплощения данного изобретения и приведены исключительно с целью лучшего пояснения его сущности. Специалисту в данной области будет понятно, что можно осуществить множество модификаций как в отношении используемых средств и материалов, так и в отношении используемых способов без отступления за рамки изобретения.

Пример 1. Состав таблетки.

Состав таблеток, содержащих 25, 50 или 100 мг силденафила, представлен в табл. 1.

Таблица 1

Состав таблеток

Ингредиент	Количество (мг/табл)
Таблетки Силденафила
25 мг	50 мг	100 мг
СЕРДЦЕВИНА
Силденафил цитрат (эквивалент силденафила)	35,120 (25,000)	70,240 (50,000)	140,480 (100,000)
Микрокристаллическая целлюлоза (РЬ. Еиг.)	102,880	205,760	411,520
Кроскармеллоза натрия (РЬ. Еиг.)	5,250	10,500	21,000
Гидроксипропилцеллюлоза (РЪ. Еиг.)	4,500	9,000	18,000

- 4 015250

Коллоидный безводный диоксид кремния (Рй. Еиг.)	0,750	1,500	3,000
Стеарат магния (РЬ. Енг.)	1,500	3,000	6,000
Всего (сердцевина)	150,000	300,000	600,000
Этанол 96%об.* (Рй. Еиг.)	Ч.в.	Ч.з.	ф5.
ОБОЛОЧКА
Орабгу II 31Г58914 ν,Είίε**	5,955	11,910	23,820
Индиго кармин (Е132)	0,045	0,090	0,180
Всего (оболочка)	6,000	12,000	24,000
Очищенная вода (РЬ. Еиг.)***	Д.5.	4.5.	4.8.
ИТОГО:	156,000	312,000	624,000

Примечания.

* Растворитель, используемый при грануляции. Испаряется в ходе сушки и отсутствует в конечном продукте.

** Орабгу II 31Е58914 \\1Шс представляет собой запатентованную смесь, содержащую гипромеллозу (гидроксипропилметилцеллюлозу) (РЕ. Еиг.), моногидрат лактозы (РЕ. Еиг.), диоксид титана (Е171) (РЕ. Еиг.), макрогол 4000 (РЕ. Еиг.) и цитрат натрия (РЕ. Еиг.).

*** Растворитель, используемый при нанесении оболочки. Испаряется в ходе процесса.

Пример 2. Изготовление таблетки способом мокрой грануляции с последующим прессованием.

Для изготовления таблеток согласно изобретению, содержащих 25, 50 или 100 мг активного вещества - силденафила, проводили гранулирование активного вещества с частью вспомогательных веществ в присутствии этанола (96%), высушивание и сортировку гранул по размеру, смешивание с остальными вспомогательными веществами, прессование в таблетку и нанесение пленочного покрытия.

Стадия гранулирования.

Силденафила цитрат, микрористаллическую целлюлозу, часть кроскармеллозы натрия и гидроксипропилцеллюлозу смешивали в смесителе с высоким срезывающим усилием и затем подвергали грануляции с добавлением этанола (96%). Гранулы высушивали при температуре подаваемого воздуха 60°С в ожиженном слое до заданной влажности (1,5-2,5%).

Стадия смешивания.

Сухие гранулы просеивали и смешивали в барабанном смесителе в течение 15 мин с оставшейся частью кроскармеллозы натрия и коллоидным безводным диоксидом кремния. Затем к полученной смеси добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание в течение 5 мин.

Стадия прессования.

Полученную смесь прессовали в таблетки требуемого качества на роторном таблеточном прессе. В ходе прессования таблеток периодически проводили контроль следующих параметров (табл. 2).

Таблица 2 Параметры, контролируемые в процессе прессования таблеток

Параметр	Требования
Таблетка Силденафила 25 мг	Таблетка Силденафила 50 мг	Таблетка Силденафила 100 мг
Внешний вид	Круглые двояковыпуклые таблетки от белого до грязно-белого цвета	Круглые двояковыпуклые таблетки от белого до грязно-белого цвета	Овальные двояковыпуклые покрытые пленочной оболочкой таблетки ог белого до грязно-белого цвета, с линией разлома с обеих сторон
Заданный вес	150 мг	300 мг	600 мг
Диаметр/размеры	7 мм	10 мм	16,5 х 6,5 мм
Твердость	60- 150 И	60- 150 Н	100-25011

- 5 015250

Стадия нанесения пленочной оболочки.

Нагретые таблетки покрывают оболочкой при температуре подаваемого воздуха 50°С в машине для нанесения покрытий с боковой вентиляцией с использованием водной дисперсии запатентованной смеси для нанесения покрытия, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы моногидрата, диоксида титана, макрогола 4000, цитрата натрия и красителя (Индиго кармин Е132).

Процесс нанесения покрытия является автоматизированным и предусматривает проведение на заключительной стадии следующих контролей (табл. 3).

Таблица 3 Параметры, контролируемые после нанесения пленочного покрытия

Параметр	Требования
Таблетка Силденафила 25 мг	Таблетка Силденафила 50 мг	Таблетка Силденафила 100 мг
Внешний вид	Круглые двояковыпуклые голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой	Круглые двояковыпуклые голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой	Овальные двояковыпуклые покрытые пленочной оболочкой таблетки голубого цвета, с линией разлома с обеих сторон
Степень покрытия	3,5 - 4,5 %	3,5-4,5 %	3,5-4,5 %

Пример 3. Сравнительный анализ профилей растворения ίη νίίτο таблетки силденафил 100 мг настоящего изобретения и таблетки сравнения Виагра® 100 мг.

Испытание проводили в стандартном устройстве с лопастью для проведения теста на растворение. Таблетку силденафил 100 мг согласно изобретению или таблетку сравнения Виагра® 100 мг (Пфайзер) помещали в сосуд, содержащий 900 мл 0,01н. НС1. Перемешивание осуществляли со скоростью 75 об/мин. Для таблетки согласно изобретению испытание проводили в 12-кратной повторности, для таблетки сравнения - в 6-кратной повторности. Результаты испытаний приведены на чертеже, на которой приведен график зависимости среднего количества растворенного силденафила (%) от времени.

Как видно из данных, представленных на чертеже, профили растворения таблетки настоящего изобретения и таблетки сравнения в условиях ίη νίίτο являются по существу идентичными.

Сходные результаты были получены также при использовании среды с рН 1,2 при скорости вращения лопасти 50 об/мин и среды с рН 4,5 при скорости вращения лопасти 75 об/мин. Таким образом, в условиях ίη νίίΓο в широком диапазоне рН, который соответствует условиям ίη νίνο, имеющим место в желудке и при дальнейшем продвижении в 12-перстную кишку, наблюдаются по существу идентичные профили растворения таблетки настоящего изобретения и таблетки сравнения Виагра®.

Пример 4. Фармакокинетические исследования при однократном пероральном введении силденафила натощак.

Фармакинетические показатели исследовали на группе здоровых добровольцев с использованием двухпериодного рандомизированного перекрестного дизайна с 2 группами; между двумя периодами был включен период вымывания продолжительностью 7 дней.

Группа добровольцев включала 28 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Добровольцы были случайным образом разделены на две группы по 14 человек, причем размер каждой группы был запланирован по 12 человек, и по 2 запасных человека было включено в каждую группу на случай выпадения кого-либо из исследования. Все включенные в исследование добровольцы удовлетворяли критериям отбора и подписали форму информированного согласия.

Дизайн исследования включал следующие воздействия:

1. Лечение А (исследуемый препарат) Одна таблетка Силденафил 100 мг согласно изобретению

2. Лечение В (препарат сравнения) Одна таблетка Виагра® 100 мг (Пфайзер)

- 6 015250

Препараты вводили группе из 24 плюс 4 здоровых добровольцев-мужчин однократно натощак в соответствии со следующим двухпериодными перекрестным дизайном с двумя группами:

	Период 1	Период 2
Группа 1 (η—12-Г2)	Исследуемый препарат	Препарат сравнения
Группа 2 (п=12+2)	Препарат сравнения	Исследуемый препарат

При проведении исследования персонал, ответственный за определение уровней силденафила в крови, врачи и сестры, которые регистрировали побочные эффекты, не были проинформированы о последовательности введения исследуемого препарата и препарата сравнения. Добровольцы, принимавшие участие в исследовании, не были в полном неведении относительно того, что они будут получать различные фармацевтические составы одного и того же активного вещества. Однако они не были информированы о том, какой конкретно состав они будут получать в каждом отдельном случае.

В запланированные моменты времени образцы крови добровольцев, участвующих в исследовании, отбирали в охлажденные вакуумированные пробирки (Уаеи1ашег) и хранили в смеси вода-лед до момента центрифугирования. Не позднее чем спустя 45 мин после венопункции образцы крови центрифугировали при температуре 4°С при 1500д в течение 10 мин. Полученную плазму переносили в охлажденные полипропиленовые культуральные пробирки (в двух повторах) и хранили при -20±10°С до момента анализа. На пробирки наносили маркировку, которая отражала идентификационный номер исследования и кодовый номер, соответствующий идентификационному номеру исследуемого субъекта, время забора пробы и номер периода исследования. Кодовый номер не содержал информации, позволявшей идентифицировать, какой именно препарат, исследуемый или сравнения, вводился субъекту.

Анализ содержания силденафила в образцах плазмы проводили с использованием ВЭЖХ-МС метода. Нижний предел обнаружения силденафила составлял 1,00 нг/мл.

Для таких показателей, как концентрация силденафила в плазме для каждого момента времени, а также фармакокинетических параметров, таких как С_тах, Т_тах, АИС_Т, АИС„ определяли среднее, стандартное отклонение и коэффициент вариации. Полученные данные подвергали статистической обработке - дисперсионному анализу (ΑΝΟνΑ) с использованием случайной модели. Фиксированными факторами, включенными в данную модель, были получаемое лечение, период, в который проводится лечение, а также группа, которая получала лечение. Также для учета влияния индивидуума вводили случайный фактор. При расчетах использовали уровень значимости 5%. Результаты анализа фармакокинетических показателей приведены в табл. 4.

Таблица 4

Сравнительный анализ фармакокинетических показателей при однократном пероральном введении таблетки настоящего изобретения и препарата сравнения

Параметр	Среднее (коэфф, вариац., %)	Статистическая значимость различия
Исследуемый препарат	Препарат сравнения
Стах (нг/мл)	590,06 (44,2)	536,78 (45,7)	Значимо
Т1гек (ч)	1,00(71,5)	1,17(76,0)	Незначимо
дисТ” (нг-ч/мл)	1871,58 (37,2)	1909,12 (36,0)	Незначимо
лис,,; (нг-ч/мл)	1893,07 (37,2)	1934,15 (35,2)	Незначимо

* Представлено медианное значение.

** Площадь под кривой концентрация-время, определенная с помощью метода трапеций.

*** Площадь под кривой концентрация-время, экстраполированная к бесконечному времени.

Таким образом, таблетка силденафила согласно настоящему изобретению по сравнению с коммерчески доступной таблеткой (Виагра®) обеспечивала более высокое максимальное значение С_тах при однократном пероральном введении при сохранении прочих основных фармакокинетических параметров по существу неизменными. Данный результат был тем более неожиданным, что по данным ίη νίίτο (см. пример 3) таблетка силденафила согласно настоящему изобретению и таблетка сравнения Виагра® име

- 7 015250 ли по существу идентичные профили растворения в среде с релевантными значениями рН.

Поскольку известно, что эректильный ответ (по данным фаллоплетизмографии) увеличивается с увеличением дозы вводимого силденафила и его концентрации в плазме, то таблетка настоящего изобретения позволяет улучшать эректильный ответ при сохранении терапевтически эффективных и клинически безопасных стандартных дозировок.

Все патенты, публикации, научные статьи и другие документы и материалы, цитируемые или упоминаемые здесь, включены в настоящее описание путем отсылки в такой степени, как если бы каждый из этих документов был включен путем отсылки индивидуально или приведен здесь в его полном виде.

Конкретные используемые материалы и методы, описанные здесь, относятся к предпочтительным вариантам осуществления, приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. При изучении этого описания другие объекты, аспекты и воплощения будут приходить в голову специалистам в данной области, и они охватываются рамками данного изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные замены и модификации могут быть произведены в отношении описанного здесь изобретения без отклонения от его объема и рамок, которые определяются прилагаемой формулой изобретения.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Таблетка, обеспечивающая модифицированную фармакокинетику силденафила при однократном пероральном приеме, включающая сердцевину и пленочную оболочку, причем сердцевина содержит эффективное количество силденафила или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилцеллюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
2. 2. Таблетка по п.1, характеризующаяся тем, что процентное содержание гидроксипропилцелюлозы находится в диапазоне от 3 до 10 мас.% в пересчете на общую массу сердцевины таблетки.
3. 3. Таблетка по п.1, характеризующаяся тем, что процентное содержание коллоидного безводного диоксида кремния находится в диапазоне от 0,2 до 2 мас.% в пересчете на общую массу сердцевины таблетки.
4. 4. Таблетка по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что она содержит силденафил цитрат.
5. 5. Таблетка по п.4, характеризующаяся тем, что она содержит силденафил цитрат в количестве, эквивалентном 25, 50 или 100 мг силденафила в расчете на стандартную лекарственную форму.
6. 6. Таблетка по п.1, характеризующаяся тем, что вспомогательные вещества включают микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя.
7. 7. Таблетка по п.1, характеризующаяся тем, что вспомогательные вещества включают кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегранта.
8. 8. Таблетка по п.1, характеризующаяся тем, что вспомогательные вещества включают стеарат магния в качестве замасливателя.
9. 9. Таблетка по любому из пп.1-8, характеризующаяся тем, что сердцевина таблетки содержит микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегранта и стеарат магния в качестве замасливателя.
10. 10. Таблетка по любому из пп.1-9, характеризующаяся тем, что пленочная оболочка выполнена из смеси, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозы моногидрат, диоксид титана, макрогол 4000 и цитрат натрия.
11. 11. Таблетка по п.10, характеризующаяся тем, что пленочная оболочка дополнительно содержит фармацевтически приемлемый краситель.
12. 12. Способ изготовления таблетки по п.9, включающий следующие этапы:

    а) смешивают силденафил или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу, часть кроскармеллозы натрия и гидроксипропилцеллюлозу, увлажняют смесь с использованием этанола (96 об.%), проводят грануляцию и полученные гранулы высушивают;

    б) полученный высушенный гранулят смешивают с остатком кроскармеллозы натрия и коллоидным безводным диоксидом кремния, затем добавляют стеарат магния;

    в) полученную на стадии б) смесь прессуют в таблетку;

    г) на полученную сердцевину наносят пленочное покрытие.
13. 13. Способ по п.12, характеризующийся тем, что таблетка содержит силденафил цитрат.
14. 14. Способ по п.12, характеризующийся тем, что пленочная оболочка выполнена из смеси, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозы моногидрат, диоксид титана, макрогол 4000 и цитрат натрия.
15. 15. Применение таблетки по любому из пп.1-11 для перорального лечения эректильной дисфункции у мужчин.