WO2010111905A1 - 治疗2型糖尿病的药物组合物 - Google Patents

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WO2010111905A1
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pharmaceutical composition
salt
metformin
hydrochloride
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PCT/CN2010/070910
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袁开红
孙飘扬
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • composition for treating type 2 diabetes comprises
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of type 2 diabetes, in particular comprising (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3-trifluoro Fixed dose of methyl-5,6,8-tetrahydro-imidazo[1,5-pyrazine-1-carboxylate or its salt and metformin or its salt (eg hydrochloride:)
  • Type 2 diabetes is a chronic and progressive disease caused by the complex pathophysiology of dual endocrine defects involving insulin resistance and weakened insulin secretion.
  • Treatment for type 2 diabetes generally begins with diet and exercise followed by oral anti-diabetic monotherapy.
  • this regimen does not adequately control blood glucose during long-term treatment, which results in the need for combination therapy within a few years after diagnosis.
  • co-prescription of two or more oral anti-diabetic drugs can lead to complex and difficult treatments for many patients employed.
  • Combining two or more anti-diabetic agents into a single tablet provides a possible means of delivering combination therapies that do not increase the complexity of the patient's daily treatment regime.
  • HYZAARTM is a combination of losartan potassium and hydrochlorothiazide
  • VYTORINTM is a combination of simvastatin and ezetimibe.
  • GlucovanceTM metalformin and glyburide
  • AvandamentTM metalformin and rosiglitazone
  • MetaglipTM metalformin and glipizide
  • Metformin represents the only oral anti-diabetic agent that has been shown to reduce the overall burden of microvascular and macrovascular diabetic complications and prolong the lifespan of patients with type 2 diabetes.
  • metformin treatment is often associated with weight loss in overweight patients and improvement in fat profile in patients with dyslipidemia.
  • Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors represent a new class of agents developed to treat or improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.
  • Drugs used to treat type 2 diabetes in current clinical trials include MK-0431, vildagliptin (LAF-237), saxagliptin (BMS-47718), P93/01 (Prosidon), SYR322 (Takeda), GSK823093, Roche0730699 , TS021 (Taisho), E3024 (Eisai) and PHX-1149 ( Phenomix).
  • oral administration of vildagliptin to human type 2 diabetic patients has been found to reduce fasting glucose and postprandial glucose deviations associated with significantly reduced levels of HbAIC.
  • DDP4 A review of the use of DDP4 in the treatment of type 2 diabetes can be found in the following publications: (1) H.-U.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition of a fixed dose combination of Compound A or a salt thereof and metformin prepared by a dry or wet treatment method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention provides immediate release of two active pharmaceutical ingredients Compound A or a salt thereof and metformin, and immediate release of Compound A or a salt thereof and slow release of metformin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a tablet, and particularly a film-coated tablet, and may also be other oral dosage forms such as capsules.
  • the present invention also provides a method for preparing Compound A or a salt thereof by a dry or wet treatment method.
  • Dry processing methods include dry compression and dry granulation, and wet processing methods include wet granulation.
  • Another aspect of the invention provides a method of treating type 2 diabetes by administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention to a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method of preparing the pharmaceutical composition, and treatment using the pharmaceutical composition The method of type 2 diabetes.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin hydrochloride.
  • Compound A or its salt inhibited DPP4 activity longer than MK-0431, and the inhibition intensity was greater than MK-0431. Therefore, the composition of Compound A or a salt thereof and metformin or a salt thereof is clinically significant. Detailed description of the invention
  • One aspect of the invention relates to a dosage form for the pharmaceutical administration of a fixed dose combination of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dosage form can be in powder or solid form and includes tablets, capsules, sachets and the like.
  • a particular solid dosage form relates to a tablet containing a fixed one dose combination of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and metformin hydrochloride (1,1 metformin hydrochloride).
  • composition comprising Compound A or a salt thereof and metformin or a salt thereof (e.g., hydrochloride:) is clinically significant.
  • the pharmaceutical composition comprises (1) Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, one of two active pharmaceutical ingredients; (2) metformin or a salt thereof, such as a hydrochloride salt, a second active pharmaceutical ingredient; and (3) a lubricant or a glidant.
  • the pharmaceutical composition may further comprise one or more excipients selected from one or more binders (binding agents); one or more Diluent; one or more surfactants or wetting agents; one or more disintegration And one or more antioxidants.
  • Pharmaceutically acceptable salts of Compound A include, but are not limited to, phosphates, hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, methanesulfonates, maleates, tartrates, succinates, acetates , trifluoroacetate, fumarate, citrate, citrate, besylate, benzoate, naphthalene sulfonate, lactate, malate.
  • the dose concentration of Compound A or a salt thereof incorporated in the pharmaceutical composition of the present invention is from about 1 mg to about 500 mg of the active moiety.
  • the dose concentration of Compound A or a salt thereof is from about 25 mg to about 250 mg of the active moiety.
  • the discrete dose concentrations are 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400 and 500 mg of Compound A or its salt active fraction equivalent.
  • the unit dose concentration of the active moiety of Compound A or a salt thereof incorporated in the fixed-dose combination drug combination of the present invention is 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400 and 500 mg.
  • Compound A or a salt thereof has a dose concentration of 50 or 100 mg.
  • the unit dose concentrations of metformin hydrochloride incorporated into the fixed dose combination of the invention are 250, 500, 625, 750, 850, 1000 and 1500 mg. These unit dose concentrations of metformin hydrochloride represent dose concentrations approved for commercial treatment of type 2 diabetes in China and/or the United States.
  • a specific embodiment of the dose concentration of Compound A or a salt thereof and metformin or a salt thereof such as a hydrochloride salt is as follows:
  • substance A or its salt e.g., phosphate 30.25 mg
  • metformin hydrochloride 250 mg
  • substance A or its salt e.g., phosphate 30.25 mg
  • metformin hydrochloride 500 mg
  • Compound A or a salt thereof e.g., phosphate 60.5 mg
  • metformin hydrochloride 250 mg
  • Compound A or its salt e.g., phosphate 60.5 mg
  • metformin hydrochloride e.g., metformin hydrochloride
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by a wet or dry treatment method.
  • the pharmaceutical composition is prepared by a wet processing method.
  • the pharmaceutical composition is prepared by a wet granulation process. In the wet granulation, high shear granulation or fluidized bed granulation can be applied. In one embodiment, the use of fluidized bed granulation has the advantage of providing tablets with higher radial strength.
  • the pharmaceutical composition is prepared by a dry process.
  • the pharmaceutical composition is prepared by direct compression or dry granulation.
  • An embodiment of dry granulation is rolling.
  • the pharmaceutical composition obtained by dry or wet treatment can be compressed into tablets, packaged or metered into sachets.
  • the pharmaceutical composition contains one or more lubricants or glidants.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil, and a mixture thereof.
  • a preferred lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate or a mixture thereof.
  • the flow aid include colloidal silica, calcium phosphate, magnesium silicate, and talc.
  • the pharmaceutical compositions of the invention optionally contain one or more binders.
  • the binder include hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HMPC), hydroxyethylcellulose, starch 1500, polyvinylpyrrolidone (polypyrrolidone), and copolymerized olefins. Pyrone.
  • a preferred binder is polyvinylpyrrolidone.
  • compositions of the invention may also optionally contain one or more diluents.
  • the diluent include mannitol, sorbitol, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, microcrystalline cellulose, and powdered cellulose.
  • a preferred diluent is microcrystalline cellulose.
  • Microcrystalline cellulose can be obtained from several Suppliers, including Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 and Avicel PH 200 manufactured by FMC Corporation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also optionally contain a disintegrant.
  • the disintegrant may be one of several modified starches, modified cellulose polymers or polycarboxylic acids, such as crosslinked sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, potassium bolconlin and methylol fibers. Calcium (CMC Calcium).
  • the disintegrant is crosslinked hydroxymethylcellulose sodium.
  • Crosslinked hydroxymethylcellulose sodium NF type A is commercially available under the trade name "Ac-di-sol".
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may also optionally contain one or more surfactants or wetting agents.
  • the surfactant can be an anionic, cationic or neutral surfactant.
  • Anionic surfactants include sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfonate, oleyl sulfate, and sodium laurate mixed with stearic acid and talc.
  • Cationic surfactants include benzalkonium chloride and decyltrimethylammonium bromide.
  • Neutral surfactants include glycerol monooleate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyvinyl alcohol and sorbitan esters.
  • Embodiments of the wetting agent include poloxamers, polyoxyethylene methyl ethers, polyoxyethylene castor oil derivatives, and polyoxyethylene stearates.
  • An antioxidant may optionally be added to the formulation to give it chemical stability.
  • the antioxidant is selected from the group consisting of ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, tocopherol enriched natural extract, L-ascorbic acid and its sodium or calcium salt, ascorbyl palmitate, citric acid Propyl ester, octyl phthalate, dodecyl phthalate, butylated hydroxytoluene (oxime) and butylated hydroxyanisole (oxime).
  • the antioxidant is ruthenium or osmium.
  • a preferred dosage form of the pharmaceutical composition of the invention is a tablet prepared by a compression process.
  • the tablet may be coated with a mixture of, for example, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, which contains titanium dioxide and/or other colorants such as iron oxide, dyes and lakes; polyvinyl alcohol A mixture of (PVA) and polyethylene glycol (PEG) containing titanium dioxide and/or other colorants such as iron oxide, dyes and lakes; or any other suitable immediate release coating.
  • the coating provides taste masking and additional stability to the final tablet.
  • Commercially available coatings are supplied by Colorcon to Opadry® for the formulation of powder blends.
  • sweeteners and/or flavoring agents can be added if desired.
  • the pharmaceutical composition contains about 3 to 20% by weight of Compound A or a salt thereof as one of two pharmaceutically active ingredients; about 25 to 94% by weight is the first a pharmaceutically active ingredient of metformin or a salt thereof such as a hydrochloride; 0 to 35% of the binder; and about 0.1 to 10% by weight of the lubricant.
  • the binder is polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylcellulose, and the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate. In this subclass, the binder is polyvinylpyrrolidone, and a lubricant and sodium stearyl fumarate.
  • the pharmaceutical composition optionally contains from about 0% to about 3% by weight of surfactant and/or from about 0% to about 70% by weight of diluent.
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate and the diluent is microcrystalline cellulose.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by a wet granulation method and comprises about 5 to 18% by weight of Compound A or a salt thereof, which is one of two pharmaceutically active ingredients; About 65 to 77% of the second pharmaceutically active ingredient is metformin or a salt thereof such as a hydrochloride; about 4 to 9% by weight of a binder; and about 1 to 2% by weight of a lubricant.
  • the binder is polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylcellulose, and the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate. In this subclass of classes, the binder is polyvinylpyrrolidone.
  • the pharmaceutical composition optionally contains from about 0.5% to about 1% by weight of surfactant and/or from about 5% to about 15% by weight of diluent.
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate and the diluent is microcrystalline cellulose.
  • composition envisioned for commercial development is as follows:
  • the active ingredient is Compound A or a salt thereof; the binder is polyvinylpyrrolidone, the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and the diluent is microcrystalline cellulose. , and the surfactant is sodium lauryl sulfate.
  • the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate
  • the diluent is microcrystalline cellulose
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate.
  • the active ingredient is Compound A or a salt thereof; the binder is polyvinylpyrrolidone, the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and the diluent is microcrystalline cellulose. , and the surfactant is sodium lauryl sulfate.
  • the active ingredient is Compound A or a salt thereof; about 65% by weight of metformin hydrochloride; about 7% by weight of a binder; about 1 to 2% by weight of a lubricant; Approximately 9% by weight of diluent and/or about 0.5% by weight of surfactant is selected.
  • the active ingredient is Compound A or a salt thereof;
  • the binder is polyvinylpyrrolidone,
  • the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and the diluent is microcrystalline cellulose.
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate.
  • the active ingredient is Compound A or a salt thereof; the binder is polyvinylpyrrolidone, the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and the diluent is microcrystalline cellulose. , and the surfactant is sodium lauryl sulfate.
  • the active ingredient is Compound A or a salt thereof; the binder is polyvinylpyrrolidone, the lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and the diluent is microcrystalline cellulose. , and the surfactant is sodium lauryl sulfate.
  • metformin of the present invention or a salt thereof such as a hydrochloride may be either immediate or slow release.
  • the pharmaceutical tablet composition of the present invention may further contain one or more additional formulation ingredients selected from excipients known in the art of various pharmaceutical preparations. Depending on the desired properties of the pharmaceutical combination, any of the ingredients may be selected individually or in combination based on their known use in preparing the tablet composition.
  • additional formulation ingredients include, but are not limited to, diluents, compression aids, glidants, disintegrants, lubricants, perfumes, flavoring agents, sweeteners, and preservatives.
  • tablette as used herein is intended to include compressed pharmaceutical dosage formulations of all shapes and sizes, whether coated or not.
  • Materials which can be used for coating include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, titanium dioxide, talc, sweeteners, colorants and flavoring agents.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are prepared by wet granulation (high shear and/or fluidized bed).
  • Granulation is a method in which a binder is added to a granulation solution or added to a granulation cylinder to form granules.
  • the steps involved in the wet granulation process include the following:
  • step 1 (2) adding an optional disintegrant to step 1;
  • a binder such as polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylcellulose is dried and added to the granulation cylinder for short-term dry mixing, followed by the addition of water, with or without surface Active agent (such as sodium lauryl sulfate).
  • surface Active agent such as sodium lauryl sulfate
  • two active pharmaceutical ingredients are added to a granulator cartridge, and a granulation solution is added thereto by fluidization, the granulation solution consisting of an aqueous solution of a binder, with or without surface activity Agent
  • the granules prepared by high shear granulation are dried in a tray or dried in a fluid bed dryer.
  • the granules are dried in a fluid bed dryer;
  • step 6 adding a lubricant or a glidant (such as magnesium stearate and sodium stearyl fumarate) to the mixture of step 6 in a suitable mixer;
  • a lubricant or a glidant such as magnesium stearate and sodium stearyl fumarate
  • the lubricant particle mixture of step 7 can be filled into a vial, sachet or capsule or compressed into the desired tablet shape;
  • the resulting tablets can be film coated.
  • the steps involved in the dry process include:
  • step 1 (2) adding an optional disintegrant to step 1;
  • step 2 (3) adding an optional binder and/or diluent to step 2;
  • step 3 (4) adding a lubricant or a flow aid to step 3;
  • step 4 can be filled into a vial, pouch or capsule or compressed into the desired tablet shape, or processed by a roller compressor;
  • the size of the particles can be adjusted in a suitable mill if necessary;
  • an optional diluent may be added to the resulting granules to improve compression properties
  • step 7 adding an optional lubricant or glidant to the mixture of step 7;
  • the lubricant particle mixture of step 8 can be filled into a vial, sachet or capsule or compressed into the desired tablet shape;
  • the tablet obtained in step 5 or step 9 can be film coated.
  • the invention also provides a therapeutically effective amount of a fixed dose combination pharmaceutical composition of the invention by oral administration of a subject in need of such treatment.
  • the method of type 2 diabetes is a human.
  • the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, which may also be in the form of a capsule.
  • Pharmaceutical compositions containing a fixed dose combination can be administered once daily (QD), twice daily (BID) or three times daily (TID). detailed description
  • Example 1 Fixed dose combination of 50 mg of compound A and 500 mg of metformin hydrochloride / wet granulation per tablet
  • Compound A and metformin hydrochloride are fed to a high shear granulator or a fluidized bed granulator.
  • high shear granulation in addition to the polyvinylpyrrolidone binder, purified water containing sodium lauryl sulfate is added to the APIs (active pharmaceutical ingredient) over a period of 3 to 5 minutes.
  • the wet material was either dried at 40 ° C or dried in a fluid bed dryer at an inlet temperature of 45-60 ° C for 3 to 6 minutes.
  • purified water containing polyvinylpyrrolidone and sodium lauryl sulfate is added to the APIs over a period of 30 to 60 minutes.
  • the wet material is dried in a fluid bed dryer at an inlet temperature of 45-60 °C. Then, the dried material is ground using a co-grinder to obtain fine particles. After milling, microcrystalline cellulose was added to the granules and mixed in a double shell mixer for 200 revolutions. Then, a lubricant (sodium stearyl fumarate) was added thereto and additionally mixed for 100 rpm. The lubricated mixture was compressed using a rotary tablet press to provide 675 mg of uncoated tablets.
  • Opadry® II suspension polyvinyl alcohol, polyethylene) Alcohol, titanium dioxide and talc, with or without colorants, were applied to an increase in weight of about 2.5% to provide 692 mg of coated film tablets.
  • 50 mg of the compound A in the formulation may also be a pharmaceutically acceptable salt of the compound A, for example, 60.5 mg of the compound A phosphate, and so on.
  • Metformin hydrochloride may also be metformin or other pharmaceutically acceptable salts.
  • Example 2 Fixed dose combination of 50 mg of Compound A and 850 mg of metformin hydrochloride per tablet - wet granulation
  • Tablets were prepared by wet granulation using essentially the procedure of Example 1 to provide 1103 mg of uncoated tablets.
  • the tablets are optionally coated with a 27.9 standard Opadry® II film formulation to provide 1131 mg of coated tablets.
  • Example 3 50 mg of Compound A and 100 mg of metformin hydrochloride in fixed doses per tablet - wet granulation
  • Microcrystalline cellulose (Avicel PH-102 ) 112.3mg
  • Tablets were prepared by wet granulation using essentially the procedure of Example 1 to provide 1286 mg of uncoated tablets.
  • the resulting tablets were optionally coated with Opadry® II suspension (polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, titanium dioxide and talc, with or without colorants) to a weight gain of about 2.5% to provide 1319 mg coated film tablets.
  • Opadry® II suspension polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, titanium dioxide and talc, with or without colorants
  • Compound A and metformin hydrochloride are fed to a high shear granulator or a fluidized bed granulator.
  • high shear granulation purified water is added to the APIs in 3-5 minutes in addition to the polyvinylpyrrolidone binder.
  • the wet material was either dried at 40 ° C or dried in a fluid bed dryer at an inlet temperature of 45-60 ° C for 3-6 minutes. In the case of fluidized bed granulation, it will contain polyvinylpyrrolidone within 30-60 minutes.
  • Purified water is added to the APIs. The wet material is dried in a fluid bed dryer at an inlet temperature of 45-60 °C. Then, the dried material is ground using a co-grinder to obtain fine particles.
  • Example 5 Fixed dose combination of 50 mg of Compound A and 1000 mg of metformin hydrochloride per tablet - wet granulation
  • Compound A and metformin hydrochloride are fed to a high shear granulator or a fluidized bed granulator.
  • high shear granulation purified water containing sodium lauryl sulfate was added to the APIs in 3-5 minutes in addition to the polyvinylpyrrolidone binder.
  • the wet material was either dried at 40 ° C or dried in a fluid bed dryer at an inlet temperature of 45-60 ° C for 3-6 minutes.
  • purified water containing polyvinylpyrrolidone is added to the APIs over a period of 30-60 minutes. The wet material is dried in a fluid bed dryer at an inlet temperature of 45-60 °C.
  • the dried material is ground using a co-grinder to obtain fine particles.
  • the microcrystalline cellulose is added Into the granules and mix them in a double shell mixer for 200 revolutions.
  • a lubricant magnesium stearate
  • the lubricated mixture was compressed using a rotary tablet press to provide 1286 mg of uncoated tablets.
  • the resulting tablets were then coated with an Opadry® II suspension (polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, titanium dioxide, and talc, with or without colorants) to a weight gain of about 2.5% to provide 1319 mg coated film tablets.
  • Example 6 fixed dose combination of 100 mg of Compound A and 1000 mg of metformin hydrochloride per tablet - wet granulation
  • Tablets were prepared by fluidized bed granulation using essentially the procedure of Example 1 to provide 1271.50 mg of uncoated tablets.
  • Example 7 Fixed dose combination of 100 mg of compound A and 500 mg of metformin hydrochloride per tablet - wet granulation
  • Tablets were prepared by fluidized bed granulation using essentially the procedure of Example 1 to provide 739.50 mg of uncoated tablets.
  • Test Example 1 In vitro activity and selectivity of Compound A, MK-0431 Method:
  • DPP4—Glo Buffer and equilibrate to room temperature before use. Pre-buffer frozen fluorescein detection reagent, suspend DPP4-Glo. Add ultrapure water to the substrate and mix gently to make 1 mM substrate. Put the fluorescein detection reagent into the brown bottle, add DPP4-Glo fluorescein detection reagent should dissolve in 1 minute, dissolve the test compound in DMSO to 50 times the final concentration, add 50 times concentration to each tube. Compound 2 L was added, 2 L DMSO was added to the reverse control and the blank control, 46 L Tris buffer was added to each tube, and 48 L Tris buffer was added to the blank control in each of the negative control and test tubes.
  • Add 2 ⁇ ) ⁇ 4 enzyme mix by shaking and centrifuge the tube. Transfer all of the material in the tube to a 96-well plate at a ratio of 1:49 for the mixed substrate and DPP4-Glo. Mix the vibrations to mix thoroughly. Allow to stand at room temperature for 30-60 minutes before use, add 50 ⁇ L of DPP4-Glo. and substrate mixture to each 96-well plate well, seal the plate with sealing film, use a plate shaker at 300-500 The 96-well material was slowly mixed at rpm/30 s. The culture was incubated at room temperature for 30 minutes to 3 hours, and the chemical emission count was measured on a NOVOstar multi-function microplate reader.
  • Table 2 shows that Compound A significantly inhibited the serum DPP4 activity of cynomolgus monkeys after a single oral administration, and its strength and duration of maintenance were better than the equivalent dose of MK-0431. 10 mg/kg of Compound A could induce serum DPP4 activity within 12 hours. The inhibitor is maintained above 75%.
  • Test Example 3 Effect of Compound A and MK-0431 in combination with metformin in Wistar rats with genetic obesity and diabetes. Male Wistar rats aged 14 to 19 weeks were divided into 5 groups of 5 to 6 per group. Only, Compound A, MK-0431 (10 mg/kg body weight/day, orally), metformin (100 mg/kg body weight/day; mixed in a commercial feed at a ratio of 5 ppm) were administered for 14 days.
  • Blood was taken from the tail vein, and blood glucose and hemoglobin A1 were measured by enzymatic method using a commercial kit (NC-ROPET, Nippon Chemiphar CO.). The results were expressed as the mean value of each group (n 5-6). Standard deviations were analyzed by Dunnett's test and are given in Table 3. Use a 1% significance level.
  • Test Example 4 Glucose load study of compound A phosphate, MK-0431 phosphate and metformin in Wistar rats with hereditary obesity and diabetes The male mice of 13 to 14 weeks old were divided into 5 groups. A group of 5 were given Compound A phosphate, MK-0431 (30 mg/kg/day, orally) and metformin (100 mg/kg/day, orally) for 7 days. An oral glucose load test (2 g glucose/kg/5 ml, orally) was performed immediately after fasting overnight.

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Description

治疗 2型糖尿病的药物组合物
技术领域
本发明涉及治疗 2型糖尿病的药物组合物，特别是含有（R) -7- [3- 氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯基） -丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢- 咪唑并 [ 1， 5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯或者其盐和二甲双胍或者其盐 (如盐 酸盐：)的固定剂量组合的药物组合物， 制备所述药物组合物的方法和使 用所述药物组合物治疗 2型糖尿病的方法。 背景技术
2 型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和消弱胰岛素分泌的双重内分泌 缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。 2型糖尿病的治疗一 般从饮食和锻炼开始， 随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。 对于许 多患者， 这一方案并不能在长期治疗期间充分控制血糖， 这就导致在 诊断之后的数年内需要进行联合疗法。 然而两种或者更多种口服抗糖 尿病药物的共-处方对于采用的许多患者而言会导致复杂和困难的治疗 方案。 将两种或者更多种抗糖尿病试剂合并成单个片剂提供了不会增 加患者每日治疗制度复杂性的递送联合疗法的可能方式。 所述制剂在 其它疾病症候中已经广泛接受， 比如高血压 （HYZAAR™是洛沙坦钾 和双氢氯噻嗪的组合）和胆固醇降低（VYTORIN™为辛伐他汀和依泽 替米贝的组合） 中。 有效和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中 的关键步骤。 此外， 组分之间具有相互的作用机制和相容的药物动力 学分步是必不可少的。 含有两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂的 实例包括 Glucovance™ (二甲双胍和优降糖）、 Avandament™ (二甲双 胍和罗格列酮） 和 Metaglip™ (二甲双胍和格列甲嗪）。
二甲双胍表示被证实降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负 担和延长 2型糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。 此外， 二甲 双胍治疗通常与超重患者的体重降低和血脂异常性患者的脂肪轮廓的 改进有关。 二肽基肽酶 -4 (DPP-4 ) 抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患 有 2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。 在当前临床试验中用 于治疗 2型糖尿病的药物有 MK-0431、维达列汀（LAF-237)、saxagliptin (BMS-47718)、 P93/01 (Prosidon), SYR322 (Takeda)、 GSK823093、 Roche0730699、TS021 (Taisho)、E3024(Eisai)和 PHX- 1149 ( Phenomix )。 比如， 已经发现， 将维达列汀口服给药至人类 2型糖尿病患者可以降 低与显著降低的 HbAIC水平相关的空腹葡糖和饭后葡糖偏差。 关于应 用 DDP4 治疗 2 型糖尿病的综述可以参见以下公开物： （1 ) H.-U.Demuth等人， "Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors" , Biochim.Biophvs. Acta.1751 :33-44 ( 2005 ) 禾卩 （2 ) K.Augustyns 等 人 ， "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases:DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes" ， Expert Opin.Ther.Patants, 15 : 1387- 1407 (2005 )。 发明内容
具有以下结构式 (R)-7-[3-氨基 -4- (2,4,5-三氟-苯基） -丁酰 ]-3-三氟 甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯是化合物 A。
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化合物 A
本发明提供了通过干燥或者湿式处理方法制备的化合物 A或其盐 和二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物。 本发明的药物组合物提供 两种活性药物成分化合物 A或其盐和二甲双胍的立即释放以及化合物 A 或其盐的立即释放与二甲双胍的缓慢释放。 在一种实施方案中， 本 发明的药物组合物是片剂形式， 并且特别是涂膜片剂， 也可以是其他 口服剂型例如胶囊剂。
本发明还提供了通过干燥或者湿式处理方法制备化合物 A或其盐 和二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物的方法。 干法处理方法包括 干法压缩和干法成粒， 和湿法处理方法包括湿式粒化。
本发明的另一方面提供了通过给药需要所述治疗的主体治疗有效 量的本发明药物组合物治疗 2型糖尿病的方法。
根据以下详细说明， 这些和其它方法将是显而易见的。 发明概述
本发明涉及含有化合物 A或者其药学上可接受的盐和二甲双胍或 者其药学上可接受的盐的固定剂量组合的新颖药物组合物， 制备所述 药物组合物的方法和使用所述药物组合物治疗 2型糖尿病的方法。 特 别是， 本发明涉及含有化合物 A或者其药学上可接受的盐和二甲双胍 盐酸盐固定剂量组合的药物组合物。
化合物 A或者其盐对 DPP4活性抑制时间比 MK-0431长， 抑制强 度比 MK-0431大。 因此， 化合物 A或者其盐与二甲双胍或者其盐组成 的组合物在临床上具有重大意义。 发明详述
本发明的一方面涉及用于医学给药化合物 A或者其药学上可接受 的盐和二甲双胍或者其药学上可接受的盐的固定剂量组合的剂型。 所 述剂型可以为粉剂或者固体形式， 并且包括片剂、 胶囊、 小袋等等。 具体的固体剂型涉及含有化合物 A或者其药学上可接受的盐和二甲双 胍盐酸盐 （1,1一二甲双胍盐酸盐） 的固定一剂量组合的片剂。
化合物 A或者其盐对 DPP4活性抑制时间比 MK-0431长， 抑制强 度比 MK-0431大。 因此， 化合物 A或者其盐与二甲双胍或者其盐 (如 盐酸盐：)组成的组合物在临床上具有重大意义。
在本发明的具体方面中， 药物组合物包含 （1 ) 化合物 A或者其药 学上可接受的盐， 为两种活性药物成分中的一种； （2 ) 二甲双胍或者 其盐如盐酸盐， 为第二种活性药物成分； 和 （3 ) 润滑剂或者助流剂。 在本发明该方面的实施方案中， 药物组合物还可以含有一种或者多种 赋形剂， 所述赋形剂选自一种或者多种粘合剂 （结合剂）； 一种或者多 种稀释剂； 一种或者多种表面活性剂或者润湿剂； 一种或者多种崩解 剂； 和一种或者多种抗氧化剂。
化合物 A药学上可接受的盐包括但不限于磷酸盐、 盐酸盐、 硫酸 盐、 硝酸盐、 氢溴酸盐、 甲磺酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 醋酸盐、 三氟醋酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸盐、 枸橼酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 萘磺酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐。
合并入本发明药物组合物中的化合物 A或者其盐的剂量浓度为约 1 毫克〜约 500毫克活性部分的量。 优选化合物 A或者其盐的剂量浓度 为约 25毫克〜约 250毫克活性部分的量。 离散的剂量浓度为 25、 50、 75、 100、 150、 200、 300、 400和 500毫克化合物 A或者其盐活性部 分当量。
合并入本发明的固定剂量组合药物组合中的化合物 A或者其盐的 活性部分的单元剂量浓度为 25、 50、 75、 100、 150、 200、 300、 400 和 500毫克。 优选化合物 A或者其盐的剂量浓度为 50或者 100毫克。
合并入本发明固定剂量组合中的二甲双胍盐酸盐的单元剂量浓度 为 250、 500、 625、 750、 850、 1000和 1500毫克。 二甲双胍盐酸盐的 这些单位剂量浓度表示在中国和 /或美国批准用于市售治疗 2型糖尿病 的剂量浓度。
在本发明的固定剂量组合中， 化合物 A或者其盐和二甲双胍或者 其盐如盐酸盐的剂量浓度的具体实施方案如下：
( 1 ) 25毫克化合：物 A或其盐 （例如磷酸盐 30.25毫克） 和 250毫 克二甲双胍盐酸盐；
(2 ) 25毫克化合：物 A或其盐 （例如磷酸盐 30.25毫克） 和 500毫 克二甲双胍盐酸盐；
(3 ) 50毫克化合物 A或其盐 （例如磷酸盐 60.5毫克） 和 250毫 克二甲双胍盐酸盐；
(4) 50毫克化合物 A或其盐 （例如磷酸盐 60.5毫克） 和 500毫 克二甲双胍盐酸盐；
(5 ) 50毫克化合物 A或其盐 （例如磷酸盐 60.5毫克） 和 850毫 克二甲双胍盐酸盐；
(6 ) 50毫克化合：物 A或其盐 （例如磷酸盐 60.5毫克） 和 1000毫 克二甲双胍盐酸盐； (7) 100毫克化合物 A或其盐 （例如磷酸盐 121.0毫克） 和 250 毫克二甲双胍盐酸盐；
(8 ) 100毫克化合物 A或其盐 （例如磷酸盐 121.0毫克） 和 500 毫克二甲双胍盐酸盐；
(9 ) 100毫克化合物 A或其盐 （例如磷酸盐 121.0毫克） 和 850 毫克二甲双胍盐酸盐；
( 10) 100毫克化合物 A或其盐（例如磷酸盐 121.0毫克）和 1000 毫克二甲双胍盐酸盐；
( 11 ) 100毫克化合物 A或其盐（例如磷酸盐 121.0毫克）和 1500 毫克二甲双胍盐酸盐；
本发明的药物组合物通过湿法或者干法处理方法进行制备。在一种 实施方案中， 药物组合物通过湿法处理方法进行制备。 在该实施方案 的一类中， 药物组合物通过湿式造粒方法进行制备。 在进行湿式粒化 中， 可以应用高剪切粒化或者流化床粒化。 在一种实施方案中， 使用 流化床粒化具有使得片剂具有更高径向强度的优点。
在第二实施方案中，药物组合物通过干法处理方法进行制备。在该 实施方案的一类中， 药物组合物通过直接压制或者干法粒化方法进行 制备。 干法粒化的实施方案是碾压。
可以将通过干法或者湿法处理方法获得的药物组合物压缩成片剂、 封装或者计量入小袋中。
药物组合物含有一种或者多种润滑剂或者助流剂。润滑剂的实例包 括硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸、 硬脂富马酸钠、 氢化蓖麻油及其混 合物。 优选的润滑剂是硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠或者其混合物。 助 流剂的实例包括胶体二氧化硅、 磷酸钙、 硅酸镁和滑石。
本发明的药物组合物任选含有一种或者多种粘合剂。粘合剂的实施 方案包括羟丙基纤维素（HPC)、 羟丙基甲基纤维素（HMPC)、 羟乙基 纤维素、 淀粉 1500、 聚乙烯吡咯垸酮 （聚烯吡酮） 和共聚烯吡酮。 优 选的粘合剂是聚乙烯吡咯垸酮。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂 的实例包括甘露醇、 山梨醇、 磷酸二氢钙二水合物、 微晶纤维素和粉 化纤维素。 优选的稀释剂是微晶纤维素。 微晶纤维素可以得自于数个 供应商， 包括 FMC Corporation制造的 Avicel PH 101、 Avicel PH 102、 Avicel PH 103、 Avicel PH 105和 Avicel PH 200。
本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改 性淀粉、 改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种， 比如交联羟甲基纤 维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙（ CMC Calcium )。 在一种实施方案中， 崩解剂是交联羟甲纤维素钠。 交联羟甲纤维素钠 NF类型 A在市场上以商品名" Ac-di-sol"获得。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或 者润湿剂。 表面活性剂可以为阴离子、 阳离子或者中性表面活性剂。 阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、 十二垸基磺酸钠、 油烯基硫酸 钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。 阳离子表面活性剂包括苯扎 氯铵和垸基三甲基溴化铵。 中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、 聚氧 乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、 聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。 润湿剂的实 施方案包括泊洛沙姆、 聚氧乙烯垸基醚、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚 氧乙烯硬脂酸脂。
可以任选将抗氧化剂加入到制剂中， 从而给予其化学稳定性。 抗氧 化剂选自 α—生育酚、 γ—生育酚、 δ—生育酚、 生育酚富集天然来源的 提取物， L一抗坏血酸和它的钠或者钙盐、 抗坏血酰棕榈酸酯、 掊酸丙 酯、 掊酸辛酯、 掊酸十二垸基酯、 丁基化羟基甲苯 （ΒΗΤ) 和丁基化 羟基苯甲醚（ΒΗΑ)。在一种实施方案中， 抗氧化剂为 ΒΗΤ或者 ΒΗΑ。
本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂 可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜， 该 混合物中含有二氧化钛和 /或其它着色剂， 比如氧化铁、 染料和色淀； 聚乙烯醇 （PVA) 和聚乙二醇 （PEG) 的混合物， 含有二氧化钛和 /或 其它着色剂， 比如氧化铁、 染料和色淀； 或者任何其它适宜的即时释 放涂覆剂。 包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。 市售的 涂膜为 Colorcon提供的为配制粉末混合物的 Opadry®。
最后， 如果期望， 可以加入甜味剂和 /或增香剂。
在本发明的一种实施方案中， 药物组合物含有按重量计约 3〜20% 的为两种药学活性成分中一种的化合物 A或者其盐； 按重量计约 25〜 94%的为第二药学活性成分的二甲双胍或者其盐如盐酸盐；按重量计约 0〜35%的粘合剂； 和按重量计约 0.1-10%的润滑剂。 在该实施方案中 的一类中， 粘合剂为聚乙烯吡咯垸酮或者羟丙基纤维素， 和润滑剂为 硬脂酸镁或者硬脂 （stearyl ) 富马酸钠。 在该类的亚类中， 粘合剂为 聚乙烯吡咯垸酮， 和润滑剂和硬脂 （stearyl ) 富马酸钠。 在另一类中， 药物组合物任选含有按重量计约 0-3%的表面活性剂和 /或按重量计约 0-70%的稀释剂。在该类的亚类中， 表面活性剂为月桂基硫酸钠和稀释 剂为微晶纤维素。
在第二实施方案中， 本发明的药物组合物通过湿法粒化方法制备， 并且包含按重量计约 5〜18%的为两种药学活性成分中一种的化合物 A 或者其盐； 按重量计约 65〜77%的为第二药学活性成分的二甲双胍或 者其盐如盐酸盐； 按重量计约 4〜9%的粘合剂； 和按重量计约 1〜2% 的润滑剂。 在该实施方案的一类中， 粘合剂为聚乙烯吡咯垸酮或者羟 丙基纤维素， 和润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂 （stearyl ) 富马酸钠。 在 该类的亚类中， 粘合剂为聚乙烯吡咯垸酮。 在另一类中， 药物组合物 任选含有按重量计约 0.5〜1%的表面活性剂和 /按重量计约 5〜15%的 稀释剂。 在该类的亚类中， 表面活性剂为月桂基硫酸钠和稀释剂为微 晶纤维素。
在本发明的另一实施方案中， 设想用于商业性开发的药物组合物如 下：
50mg化合物 A或者其盐 /500mg二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的 片剂：
按重量计约 9%的化合物 A或其盐； 按重量计约 73%的二甲双胍或 者其盐如盐酸盐； 按重量计约 7%的粘合剂； 按重量计约 1〜2%的润滑 剂；和任选按重量计约 10%的稀释剂和 /或按重量计约 0.5%的表面活性 剂。 在该实施方案的一类中， 活性成分为化合物 A或者其盐； 粘合剂 为聚乙烯吡咯垸酮， 润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠， 稀释剂为 微晶纤维素， 和表面活性剂为月桂基硫酸钠。
50mg化合物 A或其盐 /850mg二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的片 剂：
按重量计约 6%的化合物 A或者其盐； 按重量计约 76%的二甲双胍 或者其盐如盐酸盐； 按重量计约 7%的粘合剂； 按重量计约 1〜2%的润 滑剂；和任选按重量计约 10%的稀释剂和 /或按重量计约 0.5%的表面活 性剂。 在该实施方案的一类中， 润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠， 稀释剂为微晶纤维素， 和表面活性剂为月桂基硫酸钠。
50mg化合物 A或者其盐 /lOOOmg二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价 的片剂：
按重量计约 5%的化合物 A或其盐； 按重量计约 77%的二甲双胍盐 酸盐； 按重量计约 7%的粘合剂； 按重量计约 1-2%的润滑剂； 和任选 按重量计约 10%的稀释剂和 /或按重量计约 0.5%的表面活性剂。在该实 施方案的一类中， 活性成分为化合物 A或其盐； 粘合剂为聚乙烯吡咯 垸酮， 润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠， 稀释剂为微晶纤维素， 和表面活性剂为月桂基硫酸钠。
lOOmg化合物 A或者其盐 /500mg二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价 的片剂：
按重量计约 17%的化合物 A或其盐； 按重量计约 65%的二甲双胍 盐酸盐； 按重量计约 7%的粘合剂； 按重量计约 1〜2%的润滑剂； 和任 选按重量计约 9%的稀释剂和 /或按重量计约 0.5%的表面活性剂。 在该 实施方案的一类中， 活性成分为化合物 A或其盐； 粘合剂为聚乙烯吡 咯垸酮， 润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠， 稀释剂为微晶纤维素， 和表面活性剂为月桂基硫酸钠。
lOOmg化合物 A或者其盐 /850mg二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价 的片剂：
按重量计约 11%的化合物 A或者其盐；按重量计约 75%的二甲双胍 盐酸盐； 按重量计约 7%的粘合剂； 按重量计约 1〜2%的润滑剂； 和任 选按重量计约 4%的稀释剂和 /或按重量计约 0.5%的表面活性剂。 在该 实施方案的一类中， 活性成分为化合物 A或其盐； 粘合剂为聚乙烯吡 咯垸酮， 润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠， 稀释剂为微晶纤维素， 和表面活性剂为月桂基硫酸钠。
lOOmg化合物 A或者其盐 /lOOOmg二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价 的片剂：
按重量计约 10%的化合物 A或者其盐； 按重量计约 77%的二甲双 胍盐酸盐； 按重量计约 7%的粘合剂； 按重量计约 1-2%的润滑剂； 和 任选按重量计约 4%的稀释剂和 /或按重量计约 0.5%的表面活性剂。 在 该实施方案的一类中， 活性成分为化合物 A或其盐； 粘合剂为聚乙烯 吡咯垸酮， 润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠， 稀释剂为微晶纤维 素， 和表面活性剂为月桂基硫酸钠。
本发明的二甲双胍或者其盐如盐酸盐既可以是立即释放也可以是 缓慢释放。
本发明的药物片剂组合物还可以含有一种或者多种另外的选自多 种药物制剂领域已知的赋形剂中的制剂成分。 根据对药物组合的期望 的性能， 基于它们在制备片剂组合物中的已知用途， 可以单独或者联 合选择任意种成分。 所述成分包括但不限于稀释剂、 压缩助剂、 助流 剂、 崩解剂、 润滑剂、 香料、 增香剂、 甜味剂和防腐剂。
在此使用的术语"片剂"意图包括所有形状和大小的压缩药物剂量 制剂， 无论涂覆与否。 可以用于涂覆的物质包括羟丙纤维素、 羟丙基 甲基纤维素、 二氧化钛、 滑石、 甜味剂、 着色剂和增香剂。
在一种实施方案中， 本发明的药物组合物通过湿法粒化（高剪切和 /或流化床） 进行制备。 粒化是其中将粘合剂加入到粒化溶液中或者加 入到粒化筒中以形成颗粒的方法。 在湿法粒化方法中涉及的步骤包括 以下：
( 1 ) 将活性药物成分二甲双胍或者其盐如盐酸盐和化合物 A或者 其盐加入到粒化筒中；
(2) 将任选的崩解剂加入到步骤 1中；
(3 ) 对于高剪切粒化， 将粘合剂 （比如聚乙烯吡咯垸酮或者羟丙 基纤维素） 干燥加入到粒化筒中和进行短期干法混和， 随后加入水， 存在或者不存在表面活性剂 （比如月桂基硫酸钠）。 对于流化床粒化， 将两种活性药物成分加入到粒化器筒中， 和通过流体化将粒化溶液加 入其中， 所述粒化溶液由粘合剂的水溶液组成， 含有或者不含有表面 活性剂；
(4) 通过高剪切粒化制备的颗粒在烘箱中进行托架干燥或者在流 化床干燥器中进行干燥。 对于通过流化床粒化制备的颗粒， 颗粒在流 化床干燥器中进行干燥；
(5 ) 在适宜的研磨机中调整干燥颗粒的尺寸； (6) 在适宜的混合器中， 使任选的稀释剂 （比如微晶纤维素和磷 酸二氢钙二水合物） 与干燥的颗粒混合；
(7) 将润滑剂或者助流剂 （比如硬脂酸镁和硬脂富马酸钠） 加入 到在适宜的混合器中的步骤 6的混合物中；
(8) 可以将步骤 7 的润滑颗粒混合物填装入小瓶、 小袋或者胶囊 中或者压缩成期望的片剂形状；
(9) 和如果期望， 所得的片剂可以进行薄膜涂覆。
在干法处理 （直接压制或者干法粒化） 方法中涉及的步骤包括：
( 1 ) 将活性药物成分二甲双胍盐酸盐和化合物 A或其盐加入到适 宜的混合器中；
(2) 将任选的崩解剂加入到步骤 1中；
(3 ) 将任选的结合剂和 /或稀释剂加入到步骤 2中；
(4) 将润滑剂或者助流剂加入到步骤 3中；
(5 ) 可以将步骤 4 的混合物填装入小瓶、 小袋或者胶囊中或者压 缩成期望的片剂形状， 或者通过滚轴压缩机进行处理；
(6) 如果通过滚轴压缩机进行处理， 如果必要， 可以在适宜的研 磨机中调整颗粒的尺寸；
(7)在适宜的混合器中， 可以将任选的稀释剂加入到所得颗粒中， 从而改良压缩性能；
(8) 将任选的润滑剂或者助流剂加入到步骤 7的混合物中；
(9) 可以将步骤 8 的润滑颗粒混合物填装入小瓶、 小袋或者胶囊 中或者压缩成期望的片剂形状；
( 10)和如果期望， 步骤 5或者步骤 9所得的片剂可以进行薄膜涂 本发明还提供了通过口服给药需要所述治疗的主体治疗有效量的 一种本发明固定剂量组合药物组合物治疗 2型糖尿病的方法。 在一种 实施方案中， 需要所述治疗的主体是人类。 在另一实施方案中， 药物 组合物为片剂的形式， 也可以是胶囊剂形式。 含有固定剂量组合的药 物组合物可以每日一次（QD)、 每日两次（BID)或者每日三次（TID) 给药。 具体实施方式
以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。 实施 例和试验例仅仅是为了例证说明的目的给出， 并不意图将其视为对本 发明的限制， 其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。 实施例 1: 50毫克化合物 A和 500毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量 组合 /每片剂一湿式粒化
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Figure imgf000012_0001
制造方法：
将化合物 A和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成 粒器中。 在高剪切粒化的情形中， 除了聚乙烯吡咯垸酮粘合剂之外， 在 3〜5分钟时间内将含有月桂基硫酸钠的纯净水加入到 APIs (活性药 物成分） 中。 湿的物质或者在 40°C下托架干燥或者在流化床干燥器中 在 45-60°C的入口温度下干燥 3〜6分钟。 在流化床粒化的情形中， 在 30〜60分钟时间内将含有聚乙烯吡咯垸酮和月桂基硫酸钠的净化水加 入到 APIs中。 湿的物质在流化床干燥器中在 45-60 °C的入口温度下进 行干燥。 然后， 利用共研磨机对干燥的材料进行研磨， 从而获得精细 颗粒。 在研磨之后， 将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳混合器中将 其混合 200转。 然后， 将润滑剂 （硬脂富马酸钠） 加入其中并且另外 混合 100转。润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提供 675mg 无涂膜片剂。 所得片剂任选用 Opadry® II悬浮液 （聚乙烯醇、 聚乙二 醇、 二氧化钛和滑石， 有或者没有着色剂）涂覆至重量增加大约 2.5%, 从而提供 692mg涂膜片剂。
特别说明： 处方中化合物 A 50mg， 也可以是化合物 A的药学上可 接受的盐， 例如化合物 A磷酸盐 60.5mg， 以此类推， 以下实施例 2-7 均同理， 不再重复。 二甲双胍盐酸盐也可以是二甲双胍或者其它药学 上可接受的盐。 以下实施例 2-7均同理， 不再重复。 实施例 2: 50mg化合物 A和 850mg二甲双胍盐酸盐的固定剂量组 合 /每片剂-湿式粒化
Figure imgf000013_0001
*在处理期间除去。
制造方法：
片剂通过湿式粒化利用基本上为实施例 1的方法进行制备，从而提 供 1103mg无涂膜片剂。 片剂任选涂覆 27.9标准 Opadry® II涂膜制剂， 从而提供 1131mg涂膜片剂。 实施例 3： 50mg化合物 A和 lOOOmg二甲双胍盐酸盐固定剂量组 合 /每片剂-湿式粒化
Figure imgf000013_0002
微晶纤维素 （Avicel PH-102 ) 112.3mg
硬脂富马酸钠 26mg
对于高剪切， 75.5mg， 或者对于 用于粒化步骤的净化水 *
流化床 667mg
Opardry® II 32.5mg
用于涂覆步骤的净化水 * 130mg
Figure imgf000014_0001
制造方法：
片剂通过湿式粒化利用基本上为实施例 1的方法进行制备，从而提 供 1286mg无涂膜片剂。 所得片剂任选用 Opadry® II悬浮液 （聚乙烯 醇、 聚乙二醇、 二氧化钛和滑石， 有或者没有着色剂） 涂覆至重量增 加大约 2.5%, 从而提供 1319mg涂膜片剂。 实施例 4: 50mg化合物 A和 500mg二甲双胍盐酸盐的固定剂量组 合 /每片剂-湿式粒化
Figure imgf000014_0002
*在处理期间除去 制造方法：
将化合物 A和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成 粒器中。 在高剪切粒化得情形中， 除了聚乙烯吡咯垸酮粘合剂之外， 在 3-5分钟时间内将净化水加入到 APIs中。湿的物质或者在 40°C下托 架干燥或者在流化床干燥器中在 45-60 °C的入口温度下干燥 3-6分钟。 在流化床粒化的情形中，在 30-60分钟时间内，将含有聚乙烯吡咯垸酮 的净化水加入到 APIs中。 湿的物质在流化床干燥器中在 45-60 °C的入 口温度下进行干燥。 然后， 利用共研磨机对干燥的材料进行研磨， 从 而获得精细颗粒。 在研磨之后， 将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳 混合器中将其混合 200转。 然后， 将润滑剂 （硬脂酸镁） 加入其中并 且另外混合 100转。 润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩， 从而提 供 675mg无涂膜片剂。 然后， 所得片剂任选用 Opadry® II悬浮液 （聚 乙烯醇、 聚乙二醇、 二氧化钛和滑石， 有或者没有着色剂） 涂膜至重 量增加大约 2.5%, 从而提供 692mg涂膜片剂。 实施例 5: 50mg化合物 A和 1000毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量 组合 /每片剂-湿式粒化
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0001
制造方法：
将化合物 A和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成 粒器中。 在高剪切粒化的情形中， 除了聚乙烯吡咯垸酮粘合剂之外， 在 3-5分钟时间内将含有月桂基硫酸钠的净化水加入到 APIs中。 湿的 物质或者在 40°C下托架干燥或者在流化床干燥器中在 45-60°C的入口 温度下干燥 3-6分钟。 在流化床粒化的情形中， 在 30-60分钟时间内， 将含有聚乙烯吡咯垸酮的净化水加入到 APIs中。湿的物质在流化床干 燥器中在 45-60°C的入口温度下进行干燥。 然后， 利用共研磨机对干燥 的材料进行研磨， 从而获得精细颗粒。 在研磨之后， 将微晶纤维素加 入到颗粒中和在双壳混合器中将其混合 200转。 然后， 将润滑剂 （硬 脂酸镁） 加入其中并且另外混合 100转。 润滑的混合物利用旋转压片 机进行压缩， 从而提供 1286mg无涂膜片剂。 然后， 所得片剂任选用 Opadry® II悬浮液 （聚乙烯醇、 聚乙二醇、 二氧化钛和滑石， 有或者没 有着色剂） 涂膜至重量增加大约 2.5%, 从而提供 1319mg涂膜片剂。 实施例 6； lOOmg化合物 A和 1000毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂 量组合 /每片剂-湿式粒化
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0001
制造方法：
片剂通过流化床粒化利用基本上为实施例 1的方法进行制备，从而 提供 1271.50mg无涂膜片剂。 实施例 7: lOOmg化合物 A和 500毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量 组合 /每片剂-湿式粒化
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000016_0002
制造方法：
片剂通过流化床粒化利用基本上为实施例 1的方法进行制备，从而 提供 739.50mg无涂膜片剂。
试验例 1 : 化合物 A、 MK-0431的体外活性及选择性研究 方法：
解冻 DPP4— Glo.使用前缓冲并平衡到室温， 使用前缓冲冻存的荧 光素检测试剂，悬浮 DPP4— Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后， 制成 1 mM 的底物， 将荧光素检测试剂放入茶色瓶中， 加入 DPP4— Glo 荧光素检测试剂应在 1分钟内溶解， 用 DMSO溶解所测化合物 至最终操作浓度的 50倍， 每个试管中加入 50倍浓度的所测化合物 2 L， 在反面对照和空白对照中加入 2 LDMSO， 在每个试管中加入 46 L Tris缓冲液， 在空白对照中加入 48 L Tris缓冲液， 在反面对照和 测试样的每个试管中加入 2 μΙ )ΡΡ4酶， 振动混合并离心试管。将试管 中物质全部转移到 96-well 平板上， 混合底物和 DPP4— Glo.比例为 1 :49。 振动混合至充分混合。 使用前在室温下静置 30-60分钟， 在每个 96-well平板孔中加入 50 μL DPP4— Glo.和底物的混合液， 用封膜封住 平板， 用平板振荡器在 300-500 rpm/30 s下慢慢混合 96孔中物质。 在 室温下培养 30分钟到 3小时， 在 NOVOstar多功能酶标仪检测化学发 光计数值。
[表 1 ]
Figure imgf000017_0001
结果： 化合物 A对 DPP4的抑制活性优于对照药物 MK-0431 , 选 择性也强于 MK-0431。 试验例 2: 化合物 A、 MK-0431分别单次给药
对食蟹猴血清 DPP4活性的抑制作用 健康成年食蟹猴 8只， 雌雄各半。给药前禁食 8h以上， 自由饮水。 口服给药， 于给药前和给药后 1、 3、 9、 12和 24h取静脉血 0.75ml， 3000rpm离心 10min， 分离血清。 测定 DPP4活性， 观察食蟹猴单次给 与 10mg/kg化合物 A或 MK-0431后血清 DPP4活性的抑制作用及作用 维持时间；采用液相色谱-串联质谱法测定血清中化合物 A或 MK-0431 浓度。 实验中采用交叉给药， 每次给药后至少休息 7-10天， 方可进行 下一次给药试验。
Figure imgf000018_0001
表 2表明， 化合物 A单次口服给药后显著抑制食蟹猴血清 DPP4 活性， 其作用强度和维持时间均优于同等剂量的 MK-0431 , 10mg/kg 化合物 A可使 12小时内血清 DPP4活性抑制剂维持在 75%以上。 试验例 3: 化合物 A、 MK-0431分别与二甲双胍的联合服用 在遗传性肥胖且患糖尿病的 Wistar肥鼠中的效应 将 14〜19周龄的雄性 Wistar肥鼠分成 5组， 每组 5〜6只， 分别 服用化合物 A、 MK-0431 (各 10mg/kg 体重 /天， 口服）、 二甲双胍 ( 100mg/kg体重 /天； 以 5ppm的比率混在市售饲料中服用） 14天。 从 尾静脉取血， 使用一种商品试剂盒 （NC-ROPET, Nippon Chemiphar CO. ) 以酶法分别测定血桨葡萄糖和血红蛋白 A1.结果表示为每组 (n=5-6)的平均值±标准偏差并以 Dunnett's检验分析，在表 3中给出。 使用 1%的显著性水平。
[表 3 ]
Figure imgf000019_0001
*:P < 0.01 与对照组相比
表 3中化合物 A与二甲双胍联合服用很明显地降低了血液葡萄糖 和血红蛋白的浓度,强度大于 MK-0431与二甲双胍联合用药。 试验例 4: 化合物 A磷酸盐、 MK-0431磷酸盐分别与二甲双胍的 联合服用在遗传性肥胖并患糖尿病的 Wistar肥鼠中的葡萄糖负荷研究 将 13〜14周龄的雄性肥鼠分成 5组， 一组 5只，分别服用化合物 A磷酸盐、 MK-0431 (各 30mg/kg/天， 口服） 和二甲双胍 （100mg/kg/ 天， 口服） 7天。 禁食过夜之后马上进行口服葡萄糖负荷试验 （2g葡 萄糖 /kg/5ml， 口服）。 在葡萄糖负荷试验之前和试验之后的 120及 240 分钟， 由尾静脉收集血液并以酶法（Encore Chemical System;Baker) 分析血桨葡萄糖。 结果以每组 （n=5 ) 平均值 ±SD并以 Dunnetfs检验 分析， 在表 4中给出。
[表 4]
Figure imgf000019_0002
*:与对照组相比 P < 0.01 表 4清楚地表明， 化合物 A磷酸盐与二甲双胍联合使用很明显地 抑制了葡萄糖负荷试验之后的血糖升高，强度大于 MK-0431与二甲双 胍联合使用。

Claims

权利要求书:
1、 药物组合物， 所述药物组合物包含：
(a) 按重量计约 3〜20%的 （R) -7- [ 3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟- 苯基） -丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢-咪唑并 [ 1， 5-a] 吡嗪 -1- 羧酸甲酯或其药学上可接受的盐；
(b ) 按重量计约 25〜94%的二甲双胍或其盐 (如盐酸盐)；
(c) 按重量计约 0.1〜10%的润滑剂； 和
(d) 按重量计约 0〜35%的粘合剂。
2、 权利要求 1所述的药物组合物， 所述药物组合物另外包含一种 或多种选自以下的赋形剂： （a) 稀释剂； （b ) 崩解剂； （c) 表面活性 剂； （d) 润湿剂； 或 （e) 抗氧化剂。
3、 权利要求 1所述的药物组合物， 所述药物组合物包含：
(a) 按重量计约 5〜18% (R) -7- [ 3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯 基） -丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢-咪唑并 [ 1， 5-a] 吡嗪小羧 酸甲酯或其药学上可接受的盐；
(b ) 按重量计约 65〜77%的二甲双胍或其盐 (如盐酸盐)；
(c) 按重量计约 1〜2%的润滑剂； 和
(d) 按重量计约 4〜9%的粘合剂。
4、 权利要求 3所述的药物组合物， 所述药物组合物另外包含按重 量计约 0.5〜1%的表面活性剂和 /或按重量计约 5〜15%的稀释剂。
5、 权利要求 3所述的药物组合物， 其中所述润滑剂为硬脂酸镁或 硬脂富马酸钠， 且所述粘合剂为聚乙烯吡咯垸酮。
6、 权利要求 3所述的药物组合物， 所述药物组合物包含：
(a) 按重量计约 9%的 （R) -7- [3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯基)
-丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢-咪唑并 [ 1， 5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲 酯或其药学上可接受的盐；
(b) 按重量计约 73%的二甲双胍或其盐 (如盐酸盐)；
(c) 按重量计约 1〜2%的润滑剂； 和
(d) 按重量计约 7%的粘合剂。
7、 权利要求 6所述的药物组合物， 所述药物组合物另外包含按重 量计约 0.5%的表面活性剂和 /或按重量计约 10%的稀释剂。
8、 权利要求 3所述的药物组合物， 所述药物组合物包含：
(a) 按重量计约 5%的 （R) -7- [3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯基)
-丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢-咪唑并 [ 1， 5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲 酯或其药学上可接受的盐；
(b) 按重量计约 77%的二甲双胍或其盐 (如盐酸盐)；
(c) 按重量计约 1〜2%的润滑剂； 和
(d) 按重量计约 7%的粘合剂。
9、 权利要求 8所述的药物组合物， 所述药物组合物另外包含按重 量计约 0.5%的表面活性剂和 /或按重量计约 10%的稀释剂。
10、 药物组合物， 所述药物组合物包含：
(a) 以 25〜500毫克的单位剂量浓度存在的 （R) -7- [3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯基) -丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢-咪唑并 [ 1，
5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐或；
(b) 以 250、 500、 625、 750、 850、 1000、 1250或 1500毫克的 单位剂量浓度存在的二甲双胍或其盐 (如盐酸盐)；
(c) 按重量计约 1〜2%的润滑剂；
(d) 按重量计约 7%的粘合剂； 和任选
(e) 按重量计约 10%的稀释剂； 和任选
(f) 按重量计约 0.5%的表面活性剂。
11、 权利要求 10所述的药物组合物， 其中所述润滑剂为硬脂富马 酸钠， 所述粘合剂为聚乙烯吡咯垸酮， 所述任选的稀释剂为微晶纤维 素， 且所述任选的表面活性剂为月桂基硫酸钠。
12、 权利要求 10所述的药物组合物， 其中所述 （R) -7- [3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯基） -丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢-咪唑并
[ 1， 5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐， 以 25、 50、 75、 100、 150、 200、 300、 400或 500毫克的单位剂量浓度存在， 和所述二 甲双胍或其盐 (如盐酸盐）以 250、 500、 850、 1000、 1250或 1500毫克 的单位剂量浓度存在。
13、 权利要求 12所述的药物组合物， 其中所述 （R) -7- [3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯基） -丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8-四氢-咪唑并
[ 1， 5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐以 50、 100毫克的 单位剂量浓度存在， 和所述二甲双胍或其盐 (如盐酸盐)以 500、 850或 1000毫克的单位剂量浓度存在。
14、权利要求 1和 /或 12所述的药物组合物， 其中所述药物组合物 为片剂剂型或其他口服剂型。
15、 在有此需要的人类中治疗 2型糖尿病的方法， 所述方法包括 口服给予所述人类权利要求 1和 /或 12所述的药物组合物。
16、权利要求 1和 /或 12所述的药物组合物，所述药物组合物进一 步包含一种或多种选自增香剂、 着色剂或甜味剂的试剂。
17、 通过湿式粒化方法制备的权利要求 1和 /或 3所述的药物组合
18、根据权利要求 1和 /或 12所述的药物组合物，其中所述药学上 可接受的盐选自磷酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 氢溴酸盐、 甲磺 酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 醋酸盐、 三氟醋酸盐、 富马 酸盐、 柠檬酸盐、 枸橼酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 萘磺酸盐、 乳酸 盐或苹果酸盐。
19、根据权利要求 1和 /或 12所述的药物组合物，其中所述二甲双 胍或其盐 （如盐酸盐） 是立即释放或缓慢释放。
20、根据权利要求 1和 /或 12所述的药物组合物，其中对于人类 (R) -7- [3-氨基 -4- (2， 4， 5-三氟-苯基） -丁酰] -3-三氟甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢-咪唑并 [ 1， 5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐每天的 剂量为 25mg至 lOOOmg, 二甲双胍或其盐 （如盐酸盐） 每天的剂量为 250mg至 3000mg。
21、根据权利要求 1和 /或 12的药物组合物， 其中所述药物组合物 以一日一次、 一日两次或一日三次给药。
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