JP5588428B2 - 新規製剤、該製剤を含む錠剤、それらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents

新規製剤、該製剤を含む錠剤、それらの使用及びそれらの調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、DPP-4阻害薬とパートナー薬の多剤混合薬(fixed dose combination)を含む医薬組成物、その調製方法、及び特定疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
さらに詳細な態様では、本発明は、選ばれたジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬と特定パートナー薬の多剤混合薬(FDC)のための経口固体剤形に関する。FDC製剤は、化学的に安定であり、a)その遊離混合薬に対してin-vitro溶解プロファイルの類似性を示し、及び／又は生物学的に等価であり、或いはb)in-vitro及びin-vivo性能を所望レベルに調整することができる。好ましい実施形態では、本発明は、合理的な錠剤サイズを用いて、それぞれ個々の実体の対応する単錠剤の元の溶解プロファイルを維持する化学的に安定したFDC製剤に関する。
CD26としても知られる酵素DPP-4は、そのN-末端にプロリン又はアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のN-末端からのジペプチドの切断をもたらすことが分かっているセリンプロテアーゼである。この特性のため、DPP-4阻害薬はペプチドGLP-1などの生理活性ペプチドの血漿レベルと干渉し、糖尿病の治療に有望な薬物と考えられている。
例えば、DPP-4阻害薬及びその使用は、WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769若しくはWO2007/014886；又はWO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670；WO 2007/128721若しくはWO 2007/128761に開示されている。
さらなるDPP-4阻害薬として以下の化合物が挙げられる。
−下記構造式Aを有するシタグリプチン(Sitagliptin)(MK-0431)は、(3R)-3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンであり、(2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミンとも称する。
Figure 0005588428
一実施形態では、シタグリプチンはその二水素リン酸塩、すなわちシタグリプチンリン酸塩の形態である。さらなる実施形態では、シタグリプチンリン酸塩は結晶性無水物又は一水和物の形態である。この実施形態の分類はシタグリプチンリン酸塩一水和物を表す。シタグリプチン遊離塩基及びその医薬的に許容しうる塩は、米国特許第6,699,871号及びWO 03/004498の実施例7に開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物は、WO 2005/003135及びWO 2007/050485に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Bを有するビルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF-237)は、(2S)-{[(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリルであり、(S)-1-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル-2-シアノ-ピロリジンとも称する。
Figure 0005588428
ビルダグリプチンは、米国特許第6,166,063号及びWO 00/34241の実施例1に詳細に開示されている。WO 2007/019255にはビルダグリプチンの特有の塩が開示されている。ビルダグリプチンの結晶形はWO 2006/078593に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形はWO 2006/078593に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Cを有するサクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)は、(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルであり、(S)-3-ヒドロキシアダマンチルグリシン-L-cis-4,5-メタノプロリンニトリルとも称する。
Figure 0005588428
サクサグリプチンは、米国特許第6,395,767号及びWO 01/68603の実施例60に詳細に開示されている。WO 2004/052850に開示されているように、一実施形態では、サクサグリプチンはそのHCl塩又はそのモノ安息香酸塩の形態である。さらなる実施形態では、サクサグリプチンは遊離塩基の形態である。なおさらなる実施形態では、WO 2004/052850に開示されているように、遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのHCl塩及び遊離塩基の結晶形はWO 2008/131149に開示されている。WO 2005/106011及びWO 2005/115982には、サクサグリプチンの調製方法も開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Dを有するデナグリプチン(Denagliptin)(GSK-823093)は、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピオニル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルであり、(2S,4S)-4-フルオロ-1-[4-フルオロ-β-(4-フルオロフェニル)-L-フェニルアラニル]-2-ピロリジンカルボニトリルとも称する。
Figure 0005588428
デナグリプチンは、米国特許第7,132,443号及びWO 03/002531に詳細に開示されている。一実施形態では、デナグリプチンは、WO 03/002531の実施例2に開示されているように、その塩酸塩の形態であり、或いはWO 2005/009956に開示されているように、そのトシル酸塩の形態である。この実施形態の分類は、トシル酸デナグリプチンを表す。結晶性無水トシル酸デナグリプチンはWO 2005/009956に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Eを有するアログリプチン(アログリプチン)(SYR-322)は、2-({6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリルである。
Figure 0005588428
アログリプチンは、US 2005/261271、EP 1586571及びWO 2005/095381に詳細に開示されている。一実施形態では、アログリプチンは、それぞれWO 2007/035629に開示されているように、その安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシル酸塩の形態である。この実施形態の分類は安息香酸アログリプチンを表す。WO 2007/035372には安息香酸アログリプチンの多形が開示されている。アログリプチンの調製方法は、WO 2007/112368、詳細にはWO 2007/035629に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン又はその医薬的に許容しうる塩：
Figure 0005588428
この化合物及びその調製方法はWO 2005/000848に開示されている。この化合物（特にその二塩酸塩）の調製方法もWO 2008/031749、WO 2008/031750及びWO2008/055814に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル又はその医薬的に許容しうる塩：
Figure 0005588428
この化合物並びにその調製及び使用方法はWO 2005/095381、US 2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO 2007/112368及びWO 2008/033851に開示されている。特に請求された塩として、コハク酸塩(WO 2008/067465)、安息香酸塩、ベンセンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、(R)-マンデル酸塩及び塩酸塩が挙げられる。従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
この発明の医薬組成物内でDPP-4阻害薬と併用されるパートナー薬は、ビグアナイド(例えばメトホルミン塩酸塩などのメトホルミン)、チアゾリジノン(例えばピオグリタゾン塩酸塩などのピオグリタゾン)、スタチン(statine)(例えばアトルバスタチン)又はARB(例えばテルミサルタン)である。
ビグアナイド高血糖治療薬メトホルミンは米国特許第3,174,901号に開示されている。メトホルミン(ジメチルジグアニド)とその塩酸塩の製法は最新技術であり、最初にEmil A. Werner及びJames Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794で開示された。メトホルミンの他の医薬的に許容しうる塩は、1999年3月4日提出の米国特許出願第09/262,526号又は米国特許第3,174,901号に開示されている。ここで使用されるメトホルミンはメトホルミン塩酸塩であることが好ましい。
特に言及しない限り、本文脈では、用語「DPP-4阻害薬」、「ビグアナイド」、「チアゾリジン」、「スタチン」、「ARB」、又は「メトホルミン」、「ピオグリタゾン」のようなそのいずれの種も、いずれのその医薬的に許容しうる塩、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマー又はエナンチオマーをも含むものとする。
如何なる疑いをも避けるため、上で引用した前記各文献の開示は、参照によってその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
選ばれたDPP-4阻害薬の医薬組成物を調製する試みの中で、一級又は二級アミノ基を有するDPP-4阻害薬は、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウム、酒石酸、クエン酸、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラクトース、マルトデキストリン等のくつかの通例の賦形剤との非適合性、分解の問題、抽出の問題を示すことが観察された。化合物自体は非常に安定であるが、それらは非適合性のパートナー薬、若しくはその不純製品と反応し、及び／又は固体剤形で使われる多くの賦形剤と反応し、また特に錠剤でもたらされる緊密な接触中及び高い賦形剤／薬物比にて賦形剤の不純物と反応する。アミノ基が、還元糖及び他の反応性カルボニル基及び例えば微結晶性セルロースの表面に酸化によって形成されたカルボン酸官能基と反応するようである。これらの不測の問題は主に、DPP-4阻害薬の驚くべき効力のため必要とされる低用量範囲のDPP-4阻害薬を使用する場合、及び／又は高用量範囲のパートナー薬を使用する場合に観察される。従って、医薬組成物は、選ばれたDPP-4阻害化合物の予想外の効力に付随しうるこれらの技術的問題を解決するよう要求される。
当業者には、前記所見及び以下の所見から本発明の他の目的が明らかになるだろう。
今や、本明細書でさらに詳細に述べる医薬組成物が驚くべき、特に有利な特性を有することが分かった。
特に、例えば安定剤としての適切な緩衝剤のような、安定化するために適しうる求核性及び／又は塩基性薬剤をこれらの医薬組成物内で使用することによって、これらの問題、例えば非適合性及び不十分な安定性の問題、特に、例えば非適合性パートナー薬、又はその不純製品及び／又は例えばN-アセチル誘導体若しくはN-カルバモイル誘導体などの遊離塩基型DPP-4阻害薬との誘導体を形成するような官能基(例えば糖の還元末端又はアシル基、例えばアセチル若しくはカルバモイル基など)を有する医薬賦形剤と併用した場合に遊離塩基型DPP-4阻害薬の反応(例えば、アシル化、尿素形成又はMaillard反応など)によって起こりうる分解及び／又は「アッセイデグリース(assay decrease)」の問題を克服することができる。従って、これらの医薬組成物内で適切な求核性及び／又は塩基性薬剤(例えば緩衝剤及び／又はpH修正剤)を使用することによって、分解及び崩壊からの保護を達成することができる。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、求核性及び／又は塩基性薬剤とを含む化学的に安定なFDC製剤に関する。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切な緩衝剤とを含む化学的に安定なFDC製剤にも関する。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切なpH修正剤とを含む化学的に安定なFDC製剤にも関する。
本発明の意味の範囲内のDPP-4阻害薬には、限定するものではないが、上述及び後述するいずれの当該DPP-4阻害薬をも包含され、好ましくは経口的に活性なDPP-4阻害薬が挙げられる。
さらに厳密な実施形態では、本発明の意味の範囲内のDPP-4阻害薬には、アミノ基、特に遊離又は一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬が含まれる。
なおなさらに厳密な実施形態では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、一級アミノ基、特に遊離一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬である。
使用するパートナー薬は、ビグアナイド(例えばメトホルミン塩酸塩などのメトホルミン)、チアゾリジノン(例えばピオグリタゾン塩酸塩などのピオグリタゾン)、スタチン(例えばアトルバスタチン)及びARB(例えばテルミサルタン)から成る群より選択される。この発明の意味の範囲内で好ましいパートナー薬は、メトホルミン、特にメトホルミン塩酸塩(1,1-ジメチルビグアナイド塩酸塩又はメトホルミンHCl)である。
使用する緩衝剤は、分子内アミノ基及びアルカリ特性を有する塩基性アミノ酸(等電点、pI：7.59〜10.76)、例えばL-アルギニン、L-リジン又はL-ヒスチジンであってよい。この発明の意味の範囲内で好ましい緩衝剤はL-アルギニンである。L-アルギニンは、例えば、パートナー薬の存在下でDPP-4阻害薬の分解を抑制することによって、この発明の組成物に適した安定化効果を及ぼす。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、求核性及び／又は塩基性薬剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切な緩衝剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、pH修正剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
一実施形態では、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬(特にメトホルミン)と、組成物及び／又はDPP-4阻害薬を特に化学分解に対して安定化するためのL-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物(例えば経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
別の実施形態では、本発明はDPP-4阻害薬と、パートナー薬(特にメトホルミン)と、組成物及び／又はDPP-4阻害薬を特に化学分解に対して安定化するためのL-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤とから得られる医薬組成物(例えば経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
一般に、使用しうる医薬賦形剤は、1種以上の充填剤、1種以上の結合剤又は希釈剤、1種以上の潤沢剤、1種以上の崩壊剤、及び1種以上の流動促進剤、1種以上のフィルムコーティング剤、1種以上の可塑剤、1種以上の色素などから成る群より選択されうる。
この発明の医薬組成物(錠剤)は通常、結合剤を含む。
さらに詳細には、この発明の医薬組成物(錠剤)は通常、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)を含む。
好適には、この発明内で使用する医薬賦形剤は、通常の材料、例えば充填剤としてD-マンニトール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、結合剤としてコポビドン、潤沢剤としてステアリン酸マグネシウム、流動促進剤としてコロイド無水シリカ、フィルム-コーティング剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、色素として二酸化チタン、酸化鉄赤／黄、及びタルク等である。
本発明の典型的組成物は、結合剤コポビドン(コポリビドン又はKollidon VA64としても知られる)を含む。
さらに、本発明の典型的組成物は、充填剤トウモロコシデンプン、結合剤コポビドン、潤沢剤ステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤コロイド無水シリカを含む。
本発明の実施形態の医薬組成物は、糖尿病の治療を想定し、及び／又は1型又は2型糖尿病患者で血糖コントロールを達成することを意図し、適切な医薬賦形剤と共に本明細書に記載の多剤混合薬製剤を含む。さらに、本組成物を用いて、関節リウマチ、肥満症及び骨粗しょう症を治療できるのみならず、同種移植片移植術を補助することができる。
従って、特に、本発明は、DPP-4阻害薬と、メトホルミン塩酸塩と、L-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤、特に1種以上の充填剤、1種以上の結合剤、1種以上の流動促進剤、及び／又は1種以上の潤沢剤とを含む医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
さらに詳しくは、本発明は、DPP-4阻害薬と、メトホルミン塩酸塩と、L-アルギニンと、結合剤としてコポビドンと、1種以上のさらなる医薬賦形剤とを含む医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP-4阻害薬部分にDPP-4阻害薬部分全体の0.1〜10質量%(例えば、約0.1%、0.25%、0.556%、2.12%、2.22%又は10%など)、特に約2%(例えば、さらに詳しくは、無コート単層錠剤の錠剤コア全体の2.12質量%)のL-アルギニンを含みうる。
この発明の典型的医薬組成物はDPP-4阻害薬部分に(DPP-4阻害薬部分全体の質量%)、
0.2〜10%のDPP-4阻害薬、及び
0.1〜10%のL-アルギニン
を含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP-4阻害薬とL-アルギニンを約1:20〜約10:1又は約1:15〜約10:1又は約1:10〜約10:1、特に1:10〜5:2の質量比で、例えば1:10、1:8.5、1:5、1:1、又は1:0.4等の質量比、さらに詳しくは2.5mg:25mg、2.5mg:21.2mg、2.5mg:12.5mg、2.5mg:2.5mg、又は2.5mg:1mgの質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、メトホルミン塩酸塩とL-アルギニンを約40:1〜約1000:1の質量比、例えば40:1、200:1、340:1、400:1、500:1、850:1、又は1000:1の質量比、さらに詳しくは500mg:12.5mg、850mg:21.2mg、1000mg:25mg、500mg:2.5mg、850mg:2.5mg、1000mg:2.5mg、500mg:1mg、850mg:1mg、又は1000mg:1mgの質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP4-阻害薬、メトホルミン塩酸塩及びL-アルギニンを約1:200:0.4〜約1:200:5(例えば1:200:0.4、1:200:1、1:200:5)、又は約1:340:0.4〜約1:340:8.5(例えば1:340:0.4、1:340:1、1:340:8.5)、又は約1:400:0.4〜約1:400:10(例えば1:400:0.4、1:400:1、1:400:10)の質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、下記量(コーティング錠剤の総質量の質量%)の1種以上の薬剤を含む：
0.1〜0.5% DPP-4阻害薬、
47〜85% メトホルミンHCl、
0.07〜2.2% L〜アルギニン、
3.9〜8.1% 結合剤(例えばコポビドン)、
2.3〜5.9% 充填剤1(例えばトウモロコシデンプン)、
0〜4.4% 充填剤2(例えばアルファ化デンプン)、
0〜33% 充填剤3(例えばD-マンニトール)、
0.7〜1.5% 潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び
0.1〜0.5% 流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)。
この発明のFDC製剤についてのさらなる詳細が、例えば成分、成分の比(例えばDPP-4阻害薬、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン及び／又は賦形剤の比)、特にこの発明で使用する特有の剤形(錠剤)及びそれらの調製について、前記及び後記開示(例としての下記実施例並びに特許請求の範囲を含む)から当業者には明らかになる。
第一実施形態(実施形態A)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、下記式(I)
Figure 0005588428
又は下記式(II)
Figure 0005588428
又は下記式(III)
Figure 0005588428
（式中、R1は([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチルを表し、R2は3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ又は(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノを表す）
のいずれかのDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容しうる塩であり；
第二実施形態(実施形態B)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン、
又はその医薬的に許容しうる塩
から成る群より選択されるDPP-4阻害薬である。
第一実施形態(実施形態A)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は、下記化合物のいずれか又は全て及びそれらの医薬的に許容しうる塩である：
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(142)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(252)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-[(キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(80)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(WO 2004/050658、実施例136と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチイン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(1)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-[(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(30)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(39)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(4)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(52)と比較せよ):
Figure 0005588428
・1-[(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(81)と比較せよ):
Figure 0005588428
・1-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(82)と比較せよ)：
Figure 0005588428
・1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(83)と比較せよ):
Figure 0005588428
これらのDPP-4阻害薬は、例外的な効力及び長く続く作用と、有利な薬理学的特性、受容体選択性及び有利な副作用プロファイルとを兼ね備え、或いは他の医薬活性物質と併用した場合に予想外の治療上の利点又は改善をもたらすので、構造的に匹敵するDPP-4阻害薬から区別される。それらの製法は、言及した公報に開示されている。
この発明の実施形態Aの上記DPP-4阻害薬のうち、より好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、特にその有利塩基である(BI 1356としても知られる)。
第二実施形態(実施形態B)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン、並びにそれらの医薬的に許容しうる塩から成る群より選択される。
特に言及しない限り、この発明により、上記DPP-4阻害薬の定義は、それらの医薬的に許容しうる塩並びにそれらの水和物、溶媒和物及び多形を含むものと解釈すべきである。それらの塩、水和物及び多形については、特に上記及び後記で言及する当該塩、水和物及び多形を参照されたい。
実施形態Aについて、この発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の合成方法は当業者に知られている。有利なことに、文献に記載の合成方法を利用して、この発明の実施形態AのDPP-4阻害薬を調製することができる。従って、例えば、WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769又はWO 2006/048427（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(I)のプリン誘導体を得ることができる。例えば、WO 2004/050658又はWO 2005/110999（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(II)のプリン誘導体を得ることができる。例えば、WO 2006/068163、WO 2007/071738又はWO 2008/017670（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(III)のプリン誘導体を得ることができる。本明細書で具体的に上述した当該DPP-4阻害薬の製法は、それらと関連して言及した公報に開示されている。特定のDPP-4阻害薬の多形性結晶変態及び処方は、それぞれWO 2007/128721及びWO 2007/128724（その開示全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
実施形態Bについて、実施形態BのDPP-4阻害薬の合成方法は、科学文献及び／又は公開された特許文献、特に本明細書で引用した当該文献に記載されている。
第一実施形態(実施形態A)について、実施形態Aで言及したDPP-4阻害薬を経口投与する場合に典型的に必要な用量は、0.5mg〜100mg、好ましくは2.5mg〜50mg又は0.5mg〜10mg、さらに好ましくは2.5mg〜10mg又は1mg〜5mg、各場合1日に1〜4回である。従って、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを経口投与する場合に必要な用量は、患者1人当たり1日に0.5mg〜10mg、好ましくは患者1人当たり1日に2.5mg〜10mg又は1mg〜5mgである。
実施形態Aで述べたDPP-4阻害薬を含む医薬組成物を用いて調製される剤形は0.1〜100mg、特に0.5〜10mgの用量範囲で活性成分を含む。従って、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの特定の用量強度(dosage strength)は0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及び10mgである。本発明の医薬組成物の多剤混合薬組成物に含めるための1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンのさらに詳しい単位用量強度は2.5mgである。
第二実施形態(実施形態B)について、哺乳類、例えば、体重が約70kgの例えばヒトに投与する予定の実施形態Bで述べたDPP-4阻害薬は一般的に、1日1人当たり約0.5mg〜約350mg、例えば約10mg〜約250mg、好ましくは20〜200mg、さらに好ましくは20〜100mgの活性成分、又は1日1人当たり約0.5mg〜約20mg、好ましくは2.5〜10mgであり、好ましくは例えば、同一サイズであってよい1〜4回の単用量に分割される。単用量強度は、例えば、2.5、5、10、25、40、50、75、100、150及び200mgのDPP-4阻害薬活性成分を含む。
DPP-4阻害薬シタグリプチンの用量強度は通常25〜200mgの活性成分である。シタグリプチンの推奨用量は、1日1回で活性部分(遊離塩基無水物)について計算される100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物(活性部分)の単位用量強度は25、50、75、100、150及び200mgである。シタグリプチン(例えば1錠剤当たり)の特定の単位用量強度は25、50及び100mgである。医薬組成物ではシタグリプチン遊離塩基無水物に対して等価量のシタグリプチンリン酸塩一水和物、すなわち、それぞれ、32.13、64.25、96.38、128.5、192.75、及び257mgを使用する。腎不全の患者では、調整用量25及び50mgのシタグリプチンを使用する。
DPP-4阻害薬ビルダグリプチンの用量範囲は通常1日10〜150mg、特に1日25〜150mg、25〜100mg又は25〜50mg又は50〜100mgである。1日の経口用量の特定例は、25、30、35、45、50、55、60、80、100又は150mgである。さらに詳しい態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は25〜150mg又は50〜100mgである。別のさらに詳しい態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は、50又は100mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは1日1又は2回あってよい。特定の用量強度は50mg又は100mgのビルダグリプチンである。
メトホルミンは通常、約250mg〜3000mg、特に500mg〜2000mgで変化する用量で1日2500mgまで種々の投与計画を利用して与えられる。
パートナー薬メトホルミンの用量範囲は通常100mg〜500mg又は200mg〜850mg(1日1〜3回)、又は1日1若しくは2回300mg〜1000mgである。
本発明で使うメトホルミン塩酸塩の単位用量強度は、100mg〜2000mg又は250mg〜2000mg、好ましくは250mg〜1000mgである。特定の用量強度は250、500、625、750、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩である。メトホルミン塩酸塩のこれらの単位用量強度は、2型糖尿病を治療するために市販するのに米国で承認されている用量強度に相当する。本発明の多剤混合薬医薬組成物に組み込むためのメトホルミン塩酸塩のさらに詳しい単位用量強度は、500、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩である。
パートナー薬ピオグリタゾンの用量は通常1日1回1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
パートナー薬テルミサルタンの用量は通常1日20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
パートナー薬アトルバスタチンの用量は通常1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
この発明の医薬組成物中のDPP-4阻害薬及びパートナー薬の量は、本明細書で前述したそれぞれの用量範囲に対応する。例えば、医薬組成物は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを0.5mg〜10mg(すなわち0.5mg、1mg、2.5mg、5mg又は10mg)の量で含み、メトホルミン塩酸塩を250mg〜1000mg(すなわち250、500、625、750、850又は1000mg)の量で含む。
本発明の多剤混合薬中の1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン及びメトホルミン塩酸塩の用量強度の特有の実施形態は以下のとおりである。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び500mgのメトホルミン塩酸塩；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び850mgのメトホルミン塩酸塩；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び1000mgのメトホルミン塩酸塩。
本発明のBI 1356とメトホルミンの特定の多剤混合薬を1日1回又は2回、特に1日2回投与してよい。
本発明の好ましい態様では、本発明は、
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチンから成る群より選択されるDPP-4阻害薬と、
メトホルミン塩酸塩と、
L-アルギニンと、
例えば本明細書に記載のもののような1種以上の医薬賦形剤と
を含むかこれらから得られる医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の意味の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356としても知られる)である。
特に、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基とメトホルミンHClのFDC配合用の安定剤としてL-アルギニンが有効であることが分かった。加速条件で6カ月貯蔵した後でさえ、L-アルギニンは、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基の分解を効率的に抑制することができる。この効果は濃度に依存するようである。従って、L-アルギニンは、製剤中で安定剤及び緩衝剤として作用しうる。
本発明のさらに好ましい態様では、本発明は、
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356)と、
メトホルミン塩酸塩と、
L-アルギニンと、
例えば本明細書に記載のもののような1種以上の医薬賦形剤と
を含むかこれらから作られる医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の典型的医薬組成物は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含むか又はそれらを混ぜ合わせる工程を含むことによって作られる：
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜12.5mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は12.5mgのL-アルギニン)；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜21.2mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は21.2mgのL-アルギニン)；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜25.0mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は25mgのL-アルギニン)。
本発明のさらなる態様では、本発明は、例えば当業者に周知の方法を利用し、及び／又は本明細書に記載のやり方でこの発明の組成物、製剤、ブレンド又は剤形を製造する方法を提供し、例えば、前述及び後述する成分(component)及び／又は構成要素(ingredient)、又はそのプレ混合物を使用する(例えば混合する、混ぜ合わせる、ブレンドする及び／又は構成する)工程を含む方法によってそれらを得ることができるのみならず、本発明はさらに、これらの方法若しくはプロセスによって得られ、及び／又は前述及び後述する成分、構成要素、プレ混合物及び／若しくは混合物から得られる組成物、製剤、ブレンド若しくは剤形を提供する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、不純物及び／又は分解生成物が実質的にないか又はそれらをわずかしか含まないこの発明の医薬組成物、製剤、ブレンド又は剤形を提供する。すなわち例えば、本組成物、製剤、ブレンド又は剤形は、総質量で約<5%、又は約<4%、又は約<3%、又は約2%未満、好ましくは約1%未満、さらに好ましくは約0.5%未満、なおさらに好ましくは約0.2%未満しかいずれか個々又は全体的な不純物若しくは分解生成物、例えば遊離塩基型DPP-4阻害薬のN-アセチル及び／又はN-カルバモイル誘導体を含まないことを意味する。周知の分析方法、例えばHPLC法を利用して含量及び／又は分解を定量することができる。
この文脈では、本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書で述べるように、アミノ基、特に遊離一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬の誘導体を提供し、前記誘導体はアミノ基のアセチル化(例えば基-NHC(O)CH3を得るため)又はアミノ基のカルバモイル化(例えば基-NHC(O)NH2得るため)によって得られる。
この発明のFDC製剤の剤形：
この発明の別の目的は、合理的な錠剤サイズ、良い錠剤特性(例えば安定性、硬度、もろさ、崩壊、含量均一性など)を有し、かつ好ましい実施形態では、失敗のリスクが最小限の生物学的同等性の所望の証明に備えて、各単錠剤の元の溶解プロファイルを乱すことのない、この発明のFDC製剤を開発することである。
緩衝剤の溶解によるpHの変化は、DPP-4阻害薬又はパートナー薬の溶解プロファイルに影響を及ぼしうるので、錠剤サイズ及び溶解プロファイルを最適化するためのみならず、安定剤の量を最小限にするために剤形の設計は重要事項である。剤形の選択は、使用する活性成分の用量強度とそれらの物理化学的特徴及び固体状態の特徴によって決まる。
通常のアプローチ(すなわち物理的分離)は、この発明の特定DPP-4阻害薬の安定化には有用でないことがある。分解を抑制するため製剤にL-アルギニンのような緩衝剤を添加する必要があるが、L-アルギニンのアルカリ特性がDPP-4阻害薬又はパートナー薬の溶解プロファイル又は安定性に負の影響を及ぼしうるので、L-アルギニンの量を最小限にすることが必要な場合がある。
従って、この発明のFDC製剤に好適な剤形は、フィルムコーティング錠剤(特にパートナー薬を含む錠剤コア上にフィルムコーティングすることによるDPP-4阻害薬装填(loading)のような薬物装填のためのフィルムコーティング)、単層錠剤、二層錠剤、三層錠剤及びプレスコーティング錠剤(例えばDPP-4阻害薬コアを有する錠剤中錠剤又はブルズアイ(bull's eye)錠剤)であることが分かった。剤形は、使用するDPP-4阻害薬とパートナー薬の所望の医薬プロファイル及び特性の検討中に目標を果たすための良い尺度である。
前記剤形は、各単錠剤の元の溶解プロファイルを維持するか又は該プロファイルを所望レベル、例えば持続放出特性、及び合理的な錠剤サイズなどに調整するFDC製剤に適用可能であることが分かった。
この発明の典型的な単層錠剤は、DPP-4阻害薬、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含む。
本発明の好ましい実施形態では、本発明は、
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(BI 1356としても知られ、例えば2.5mgの量で)と、
メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩、例えば500mg、850mg又は1000mgの量で)と、
L-アルギニンと、
1種以上の医薬賦形剤、特に1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び／又は1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)と、
必要に応じて、例えば1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース)、1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール)、1種以上の色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄)及び／又は1種以上の流動促進剤(例えばタルク)を含むフィルムコートと
を含むか又はこれらから作られる経口固体医薬組成物、好ましくは錠剤、特に単層錠剤に関する。
この発明の錠剤の製造方法は、顆粒の形の1種以上の最終ブレンドの錠剤化(例えば圧縮)を含む。当業者に周知の方法(例えば高せん断湿式造粒又は流動床造粒)によって、この発明の(最終)ブレンドの顆粒を調製することができる。以下の実施例で例としてこの発明の顆粒及びこの発明の顆粒を調製するための造粒プロセス(その分離工程を含め)の詳細について述べる。
単層組成物を含む顆粒の調製のための例示的造粒プロセスは以下の工程を含む。
i.) L-アルギニンと、結合剤(例えばコポビドン)と、必要に応じて、DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)とを、純水などの溶媒又は溶媒混合物中で混ぜ合わせ(例えば溶解又は分散させ)て造粒液を製造する工程；
ii.) 適切な混合機(例えば流動造粒機)内でメトホルミンHClと、充填剤(例えばトウモロコシデンプン)と、必要に応じて、DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)とをブレンドしてプレミックスを製造する工程
（ここで、前記DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)はi.)で得られる造粒液又はii.)で得られるプレミックスのどちらかに含まれていればよく、好ましくはBI 1356は造粒液に分散しており、プレミックス中には存在しない）；
iii.) 造粒液をプレミックスに噴霧し、この混合物を例えば流動床造粒機内で、好ましくは乾燥条件下にて造粒する工程；
iv.) この顆粒を1〜2%の範囲の所望乾燥減量値が得られるまで例えば約70℃の入口空気温度で乾燥させる工程；
v.) この乾燥顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかけることによって、デラッピング(delumping)する工程；
vi.) この篩いにかけた顆粒と好ましくは篩いにかけた流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)を適切なブレンダー内でブレンドする工程；
vii.) 例えば自由落下ブレンダー内で最終ブレンドするため、好ましくは篩いにかけた潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を顆粒に添加する工程。
好ましくは、この発明の単層錠剤は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び12.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び21.2mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び25mgのL-アルギニン。
この発明の典型的な二層錠剤は、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、アルファ化デンプン及びトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むDPP-4阻害薬部分と、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHCl部分と
を含む。
好ましくは、この発明の二層錠剤は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
この発明の典型的なプレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤)は、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、アルファ化デンプン及びトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むDPP-4阻害薬コア部分と、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHCl部分と
を含む。
好ましくは、この発明のプレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤)は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン。
この発明の典型的なフィルムコーティング錠剤(メトホルミンHCl錠剤上のDPP-4阻害薬コーティング、すなわち薬物装填のためフィルムコーティングによる薬物層化)は、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHClコア部分
（ここで、前記コア部分は、1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)、1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール等)、1種以上の色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄など)及び1種以上の流動促進剤(例えばタルク等)を含むフィルムコートでシールコーティングされている）と、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)及び1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール等)を含むDPP-4阻害薬層と
を含む。
好ましくは、この発明のフィルムコーティング錠剤(DPP4-阻害薬装填)は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
好ましくは、これらの上記錠剤(単層、二層、プレスコーティング及び薬物コーティング錠剤)は、フィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)、可塑剤(例えばプロピレングリコール等)、色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄など)及び流動促進剤(例えばタルク等)を含む最終フィルムコートでさらにオーバーコーティングされている。典型的に、この追加のフィルムオーバーコートは、組成物の総質量の1〜4%、好ましくは1〜2%に相当する。
薬物の特性及び所望の医薬プロファイルに基づいた1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356)とメトホルミン塩酸塩のFDC製剤に本発明の以下の剤形を適用できる。
a) 単層錠剤
L-アルギニンを含む単層錠剤は満足な安定性結果、良い溶解特性及び良い含量均一性(CU)を示す。通常の技術(例えば、流動床造粒機に造粒液中の散剤として又は水性懸濁液としてDPP-4阻害薬を添加する工程を含む、DPP-4阻害薬とメトホルミン塩酸塩の流動床造粒など)を利用して単層錠剤を製造できる。
b) 二層錠剤
L-アルギニンを含む二層錠剤は有望な安定性結果、良い溶解特性及び良いCUを示す。通常の二層錠剤化技術(例えば回転式二層錠剤機)を利用して二層錠剤を製造できる。
c) プレスコーティング錠剤
プレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤及び先進プレスコーティングブルズアイ錠剤)は、有望な安定性、良いCU及び溶解を示す。例えば錠剤中錠剤を得るためのKilian錠剤プレス機又はブルズアイ錠剤を得るための他の通常のプレスコーターによる等の通常のプレスコーティング技術を利用してプレスコーティング錠剤を製造できる。このアプローチの利点として、製剤中のL-アルギニンの量を最小限にすること及びDPP-4阻害薬部分のアッセイ及びCUを制御することが容易である(非常に小量の薬物装填；メトホルミンHClの用量強度が500、850及び1000mg/錠剤の場合2.5mg/錠剤)。別の利点は、DPP-4阻害薬部分及びメトホルミンHCl部分をフレキシブルに設計して錠剤サイズを最小限できることである。「ブルズアイ錠剤」と称する改良プレスコーティング錠剤は、二層錠剤及び他のFDCにとって可能性がある普遍的な投与量であってよい。別個のコア形成(二層錠剤化のような)を必要とせずに、一工程プレスコーティングでブルズアイ錠剤を製造できる。
当業者は、本明細書で使用する表現「ブルズアイ錠剤」が、この発明の意味の範囲内で何を意味するかが分かることに留意すべきである。当業者には既知なように、この錠剤(インレー(inlay)錠剤又はドットとも称する)は、外側コートと内側コアで構成され、かつ、内側コアゾーンが外側コートで完全に囲まれているのではなく、内側コアゾーンに対応するゾーンの一表面が露出している。
d) フィルムコーティング錠剤(薬物装填のためのフィルムコーティングによる薬物層化)
メトホルミンHCl錠剤上のDPP-4阻害薬物のコーティングは、許容しうる溶解結果及び有望な安定性データを示す。安定化のため、フィルムコーティングにL-アルギニンを添加する必要がある。このアプローチの利点としては、剤形が改変／制御放出製剤である場合でさえ、DPP-4阻害薬部分をパートナー薬部分にそのまま組み込めることである。フィルムコーティングプロセス内では、コーティング終点の決定は分析を経る必要がある。
本明細書に記載のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬の層化方法(シールコーティング、薬物装填、及び、任意的なオーバーコーティングの工程を含む)は、活性成分(例えば本明細書に記載のパートナー薬)を含みうるいずれの種類のコア又は錠剤、例えばメトホルミンコア又は錠剤、例えば即時放出メトホルミン錠剤、徐放メトホルミン錠剤、持続放出メトホルミン錠剤、改変放出メトホルミン錠剤、制御放出メトホルミン錠剤又は遅延放出メトホルミン錠剤などにも適用可能である。従って、本発明はさらに、DPP-4阻害薬、フィルム形成剤(例えばヒプロメロース)、可塑剤(例えばプロピレングリコール)及びL-アルギニンを含むフィルムコート層を含むか、又は本明細書に記載のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬の該層化方法を利用する工程を含むことによって得られる錠剤に関する。本発明は、即時放出又は持続放出メトホルミン錠剤コアと、シールコートと、DPP-4阻害薬を含むフィルムコート層と、必要に応じて、オーバーコート層（例えばそれぞれ本明細書に記載の）とを含むFDC錠剤、並びにメトホルミン錠剤コア上にシールコーティングする工程と、フィルムコーティングによってDPP-4阻害薬を層化する工程と、必要に応じてオーバーコーティングする工程（例えばそれぞれ本明細書に記載の）とを含むプロセスで製造される該FDC錠剤にも関する。
この発明の即時放出医薬剤形は、好ましくは45分後に、各活性成分について、少なくとも75質量%、なおさらに好ましくは少なくとも90質量%のそれぞれの活性成分が溶解されるような溶解特性を有する。特定の実施形態では、30分後に、特にこの発明の単層錠剤(錠剤コア及びフィルムコーティング錠剤を含む)の各活性成分について少なくとも70〜75質量%(好ましくは少なくとも80質量%)のそれぞれの活性成分が溶解される。さらなる実施形態では、15分後に、特にこの発明の単層錠剤(錠剤コア及びフィルムコーティング錠剤を含む)の各活性成分について少なくとも55〜60質量%のそれぞれの活性成分が溶解される。例えば標準的薬局方に従う標準的溶解試験(例えば、50rpmの撹拌速度、37℃の温度で溶解媒体として0.1M塩酸を用いたパドル法、並びにサンプルのHPLC(BI 1356)及びUV(メトホルミン)分析を利用して)で溶解特性を決定することができる。
本発明の医薬組成物及び医薬剤形では、BI 1356、例えばその結晶形は、好ましくはそれぞれの活性医薬成分の少なくとも90%が200μm未満の粒径を有するような粒度分布(好ましくは体積で)、すなわちX90＜200μm、さらに好ましくはX90≦150μmを有する。さらに好ましくは、粒度分布はX90≦100μm、なおさらに好ましくはX90≦75μmのようなものである。さらに粒度分布は、好ましくはX90＞0.1μm、さらに好ましくはX90≧1μm、最も好ましくはX90≧5μmのようなものである。従って、好ましい粒度分布は、0.1μm＜X90＜200μm、特に0.1μm＜X90≦150μm、さらに好ましくは1μm≦X90≦150μm、なおさらに好ましくは5μm≦X90≦100μmのようなものである。BI 1356の粒度分布の好ましい例は、X90≦50μm又は10μm≦X90≦50μmのようなものである。前述した粒度分布を有するBI 1356を含む医薬組成物は所望の特性(例えば溶解、含量均一性、生産量などに関して)を示すことが分かる。前記粒径特性は、レーザー回折法、特に低角レーザー光散乱、すなわちFraunhofer回折によって決定される。或いは、顕微鏡(例えば電子顕微鏡又は走査型電子顕微鏡)で粒径特性を決定することもできる。異なる技法で決定された粒度分布の結果は相互に関連しうる。
メトホルミンHCl部分の最適化製剤：
この発明の別の目的は、この発明の医薬組成物のメトホルミンHCl部分が改良された製剤を提供することである。
メトホルミンHCl部では、合理的な小さい錠剤サイズという前提条件を果たすために高い薬物負荷が有利である。
そこで、水溶性ポリマー、特にコポリビドンによるメトホルミンHClの表面処理によって、この発明の錠剤のメトホルミンHClの薬物負荷及び適合性(圧縮力-破砕強度プロファイル)を改善できることが分かった。
ポリビニルアルコール(PVA)、ヒプロメロース (HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ポビドン(PVP)及びコポリビドン等のいくつかの水溶性ポリマーを試験して、適合性(圧縮力-破砕強度プロファイル)を改善しうる。結果として、適合性についてはPVAが最良の効果を示すが、流動床造粒中の粘着問題のため製造可能性が不十分なことがある。さらに、PVAは、この発明の特定のDPP-4阻害薬の安定性に負の影響を及ぼすため最終的には選択され得ない。
製剤最適化の研究により、水溶性ポリマーコポリビドンによるメトホルミンHClの表面処理によって、組成物が84%より高いメトホルミンHClの薬物負荷を有し、破砕強度が改善されることを確認した。
従って、最終的に、コポリビドンを選択し、その量を最適化することができ、有利なことに、安定製剤をもたらし、かつ造粒溶液の粘度が、水溶液を調製して流動床造粒機による噴霧を操作するのに十分低くなる。
必要に応じてさらに、メトホルミンHCl薬物の加熱／乾燥が、メトホルミンHClと併用するこの発明の特定のDPP-4阻害薬の安定性を改善するのに有効であることが分かった。DPP-4阻害薬との造粒の開始前にメトホルミンHClの前処理を行なう必要がある。流動床造粒機を用いた80℃での加熱／乾燥は、メトホルミンHCl中の過剰量の揮発性不純物(尿素でありうる)を減らすのに役立ちうる。
本発明は、本明細書に記載の特有の実施形態によって範囲が限定されることはない。本開示から当業者には、本明細書に記載するものに加えて本発明の種々の変更が明らかになるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
本明細書で引用した全ての特許出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の実施例から、本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明白になるであろう。以下の実施例は、例として、本発明を制限することなく本発明の原理を説明するのに役立つ。
1.単層錠剤
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDCの単層錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表1に示す。
Figure 0005588428
製造手順(単層錠剤)：
この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤は、回転式プレス機を用いて流動床造粒プロセス及び通常の錠剤化プロセスで製造される。任意に、活性DPP-4阻害薬成分と混合する前に、流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによってメトホルミンHCl及びトウモロコシデンプンを前処理して、過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去することができる。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの任意の前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)、L-アルギニン及び純水で構成された「造粒液」を噴霧することによって流動床造粒を行なう前にDPP-4阻害薬を散剤として添加して前混合するか、又はDPP-4阻害薬を直接「造粒液」に分散させる。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。最終混合物を通常の回転式錠剤プレス機を用いて圧縮して錠剤を製する。
フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク及び色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄及び二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
単層錠剤の好ましい製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) 分配する前にメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかける。
b) プロペラ混合機を用いて周囲温度で純水にL-アルギニン、BI 1356及び最後にコポリビドンを溶解させ、それぞれ分散させて「造粒液」を作る。
c) 適切な流動床造粒機のチャンバー内にメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを吸引し、約36℃の生成物温度目標まで前加熱する。
d) 生成物温度目標に到達直後に、流動床造粒のため乾燥条件下で混合物に「造粒液」を噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒を所望のLOD値(すなわち1〜2%)に達するまで約70℃の入口空気温度で乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーを用いてブレンドする。Aerosil 200は、使用前に、篩いにかけた顆粒のごく一部と前もって0.8mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.8mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き自由落下ブレンダー内で最終ブレンドすることによって、「最終ブレンド」を製造する。
i) 「最終ブレンド」を回転式プレス機で圧縮して錠剤を製する。
j) 高せん断ホモ混合物機を用いて、二酸化チタン、プロピレングリコール及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。次に、ヒプロメロースとタルクを加え、ホモ混合物機及びプロペラ混合物機を用いて周囲温度で分散させて「コーティング懸濁液」を製造する。
k) 「コーティング懸濁液」を用いて錠剤コアを目標増量までコーティングして、「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
単層錠剤の代替製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合物機を用いてL-アルギニンとコポリビドンを純水に周囲温度で溶解させて「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 容器にBI 1356を添加してから流動床造粒機内でメトホルミンHCl及びトウモロコシデンプンとブレンドする。
e) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
f) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃で乾燥させる。
g) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
h) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーを用いてブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
i) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダー内で最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
j) 「最終ブレンド」を回転式プレス機で圧縮して錠剤を製する。
k) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いて、タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機で周囲温度にて混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
l) 目標増量まで錠剤コアを「コーティング懸濁液」でコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
2.二層錠剤
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC二層錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表2に示す。
Figure 0005588428
製造プロセス(二層錠剤)：
多層回転式プレス機を用いて、高せん断湿式造粒プロセス(DPP-4阻害薬顆粒のため)、流動床造粒プロセス(メトホルミンHCl顆粒のため)、及び二層錠剤化プロセスによって、この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC二層錠剤を製造する。
DPP-4阻害薬顆粒：高せん断造粒機を用いて、活性DPP-4阻害薬成分を希釈剤D-マンニトール及びアルファ化デンプンと前混合する。純水及び結合剤としてコポビドンを含む造粒液で混合物を湿らせる。さらに混合、乾燥及び篩い分け後、乾燥顆粒を潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
BI 1356顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a. コポビドンとL-アルギニンを純水に周囲温度で溶かして造粒液を製造する。
b. BI 1356、マンニトール及びアルファ化デンプンを適切な混合機でブレンドしてプレミックスを製造する。
c. プレミックスを造粒液で湿らせた後に造粒する。
d. 湿潤顆粒を適切な篩いにかける。
e. 所望の乾燥減量値が得られるまで適切な乾燥器内で約50℃(最高60℃)にて顆粒を乾燥させる。
f. 乾燥顆粒を1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g. ステアリン酸マグネシウムを1.0mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き適切なブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンドA」を製造する。
メトホルミンHCl顆粒：流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによってメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを前処理して過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去する。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)と純水で構成された「造粒液」の噴霧によって流動床造粒を行なう。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを純水に周囲温度で溶解させて「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃にて乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンドB」を製造する。
多層回転式プレス機を用いて「最終ブレンドA」と「最終ブレンドB」を圧縮して二層錠剤を製する。フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含むフィルムコーティング懸濁液で錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
フィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
b) 錠剤コアを「コーティング懸濁液」で目標増量までコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
3.錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表3に示す。
Figure 0005588428
製造手順(錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤)：
高せん断湿式造粒プロセス(DPP-4阻害薬顆粒のため)、回転式プレス(DPP-4阻害薬コア錠剤のため)、流動床造粒プロセス(メトホルミンHCl顆粒のため)、及びプレス-コーターを用いたプレス-コーティングプロセスによって、この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤を製造する。
DPP-4阻害薬コア錠剤：高せん断造粒機を用いて活性DPP-4阻害薬成分を希釈剤D-マンニトール及びアルファ化デンプンと前混合する。純水及び結合剤としてコポビドンを含む造粒液で混合物を湿らせる。さらなる混合、乾燥及び篩い分け後、乾燥顆粒を潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
BI 1356コア錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的記載：
a. コポビドンとL-アルギニンを純水に周囲温度で溶かして造粒液を製造する。
b. BI 1356、マンニトール及びアルファ化デンプンを適切な混合機内でブレンドしてプレミックスを製造する。
c. プレミックスを造粒液で湿らせた後に造粒する。
d. 湿潤顆粒を適切な篩いにかける。
e. 所望の乾燥減量値が得られるまで適切な乾燥器内で顆粒を約50℃(最高60℃)にて乾燥させる。
f. 乾燥顆粒を1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g. ステアリン酸マグネシウムを1.0mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き適切なブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
h. 回転式プレス機を用いて「最終ブレンド」を圧縮して「BI 1356コア錠剤」を製する。
メトホルミンHCl顆粒：メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによって前処理して過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去する。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)と純水で構成された「造粒液」の噴霧によって流動床造粒を行なう。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを純水に周囲温度で溶かして「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃にて乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって、「メトホルミンHCl顆粒」(最終ブレンド)を製造する。
プレスコーターを用いて「DPP-4阻害薬コア錠剤」と「メトホルミンHCl顆粒」を圧縮して錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤を製する。錠剤中錠剤とブルズアイ錠剤の差異はコア錠剤の位置である。
錠剤中錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) ダイにメトホルミンHCl顆粒のハーフを詰める。
b) BI 1356コア錠剤をメトホルミンHCl顆粒の表面上に置く。
c) メトホルミンHCl顆粒の第二のハーフでコア錠剤を覆ってから圧縮して錠剤(錠剤中錠剤)を製する。
ブルズアイ錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHCl顆粒をダイに詰める。
b) ダイ内のメトホルミンHCl顆粒上にBI 1356コア錠剤を置いてから圧縮して錠剤(ブルズアイ錠剤)を製する。
フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で錠剤をフィルムコーティングすることができる。
フィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
b) 錠剤コアを目標増量まで「コーティング懸濁液」でコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
4.メトホルミンHCl錠剤上にDPP-4阻害薬-薬物層化(薬物装填のためのフィルムコーティング)
メトホルミンHCl錠剤上にフィルムコーティングすることによる薬物装填によって調製される、この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表4に示す。
Figure 0005588428
製造手順(メトホルミンHCl錠剤上のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬-薬物層化)：
流動床造粒プロセス、通常の錠剤化プロセス、及び３工程（シールコーティング、薬物装填及びオーバーコーティング）を含むフィルムコーティングプロセスによって、薬物コーティングを有するDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDCを製造する。安定性が受け入れられる場合、オーバーコーティングを薬物装填と組み合わせることによって、オーバーコーティングを省略することができる。
メトホルミンHCl錠剤：メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによって前処理して、過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去する。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)と純水で構成された「造粒液」の噴霧によって、流動床造粒を行なう。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。通常の回転式プレス機を用いて圧縮して錠剤を製する。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを周囲温度で純水に溶かして「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて、生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は70℃〜80℃で所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
i) 通常の回転式プレス機を用いて「最終ブレンド」を圧縮して錠剤を製する。
フィルムコーティング：(1)シールコーティング（フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で）、(2)薬物装填（フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、薬物としてBI 1356、及び安定剤としてL-アルギニンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で）、及び(3)オーバーコーティング（フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で）によって錠剤をフィルムコーティングする。
コーティング機を用いたフィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「シールコーティング」及び「オーバーコーティング」用の「コーティング懸濁液」を製造する。
b) プロペラ混合機を用いてヒプロメロース、プロピレングリコール及びL-アルギニンを純水に溶かす。BI 1356(活性薬)をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で分散させて「薬物装填」用の「薬物懸濁液」を製造する。
c) メトホルミンHCl錠剤を「コーティング懸濁液」で目標増量までコーティングして「シールコート」を形成する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
d) シールコーティング後、メトホルミンHCl錠剤の表面に「薬物懸濁液」を適用して「薬物層を形成する(薬物装填)。使用前に「薬物懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。利用可能なPAT(Process Analysis Technology)によってコーティングの終点を決定することができる。
e) 薬物装填後、「コーティング懸濁液」をBI 1356薬物装填錠剤に適用して「オーバーコート」を形成し、「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
製品記述：
BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア及びフィルムコーティング錠剤)の製品記述をそれぞれ下表8及び下表9に示す。
表8：BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア)の製品記述
Figure 0005588428
表9： BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(コーティング錠剤)の製品記述
Figure 0005588428
安定性データ：
L-アルギニンがあるか又は無い場合のBI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア)の安定性を下表に示す(2週間、1カ月間及び3カ月間)。
2.5+500mg錠剤＋12.5mgのアルギニン：
Figure 0005588428
2.5+500mg錠剤＋0mgのアルギニン：
Figure 0005588428
2.5+1000mg錠剤＋25mgのアルギニン：
Figure 0005588428
2.5+1000mg錠剤＋0mgのアルギニン：
Figure 0005588428

Claims (35)

  1. DPP-４阻害薬と、パートナー薬と１種以上の医薬賦形剤と、前記DPP-４阻害薬を分解に対して安定化するための求核性及び／又は塩基性薬剤とを含むか又はこれらから製造される医薬組成物であって、
    前記DPP-４阻害薬が１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基であり、
    前記パートナー薬がメトホルミン塩酸塩であり、
    前記求核性及び／又は塩基性薬剤が分子内アミノ基及びアルカリ特性を有する塩基性アミノ酸である、
    前記医薬組成物。
  2. DPP-４阻害薬と、パートナー薬と、１種以上の医薬賦形剤と、前記DPP-４阻害薬を分解に対して安定化するための緩衝剤とを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、
    前記DPP-4阻害薬が１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-１-イル)-キサンチン遊離塩基であり、
    前記パートナー薬がメトホルミン塩酸塩であり、
    前記緩衝剤が分子内アミノ基及びアルカリ特性を有する塩基性アミノ酸である、
    前記医薬組成物。
  3. 前記DPP-４阻害薬が、化学分解に対して安定化されている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記求核性及び／若しくは塩基性薬剤又は前記緩衝剤が、L-アルギニン、L-リジン及びL-ヒスチジンから選択される、請求項１〜３いずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記DPP-４阻害薬が、約０．５mg〜約２０mgの用量範囲で存在する、請求項1〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記DPP-４阻害薬が、約０．５mg〜約１０mgの用量範囲で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記DPP-４阻害薬が、０．５、１、２．５、５又は１０mgの用量強度で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記DPP-４阻害薬が、２．５mgの用量強度で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. メトホルミン塩酸塩が、約１００mg〜約１５００mgの用量範囲で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. メトホルミン塩酸塩が、２５０、５００、６２５、７５０、８５０又は１０００mgの用量強度で存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. メトホルミン塩酸塩が、５００mg、８５０mg又は１０００mgの用量強度で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 前記求核性及び／若しくは塩基性薬剤又は緩衝剤がL-アルギニンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. L-アルギニンが、約１mg〜約５０mg存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. L-アルギニンが、約１mg〜約２５mg存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記DPP-４阻害薬とL-アルギニンが、約１：２０〜約１０：１の質量比で存在する、又は約1:１５〜約１０：１の質量比で存在する、請求項１２、１３又は１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記DPP-4阻害薬とL-アルギニンが、約１:１０〜約１０:１の質量比で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記賦形剤が、1種以上の充填剤；結合剤；潤沢剤；及び流動促進剤から成る群より選択される、請求項1〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 前記1種以上の充填剤がD-マンニトール、トウモロコシデンプン及びアルファ化デンプンから選択され、前記結合剤がコポビドンであり；前記潤沢剤がステアリン酸マグネシウムであり；及び前記流動促進剤がコロイド無水シリカである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 結合剤としてコポビドンを含む、請求項1〜１８のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  20. 下記成分：充填剤トウモロコシデンプン、潤沢剤ステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤コロイド無水シリカの１種以上をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 錠剤の剤形の、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  22. 前記錠剤が、単層錠剤、二層錠剤、プレスコート錠剤(錠剤中錠剤及びブルズアイ錠剤など)、及び薬物装填のためフィルムコーティングされた錠剤から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記錠剤がフィルムコートを含む、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記フィルムコートが、フィルムコーティング剤と、可塑剤と、必要に応じて流動促進剤と、必要に応じて１種以上の色素とを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記フィルムコーティング剤がヒプロメロースであり、前記可塑剤がプロピレングリコールであり、前記必要に応じた流動促進剤がタルクであり、前記必要に応じた１種以上の色素が二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 該医薬組成物が単層錠剤であり、以下：
    −メトホルミン塩酸塩の割合が、錠剤コア全体の約８５質量%であり、
    −DPP-4阻害薬の割合が、錠剤コア全体の約０．２質量%〜０．４質量%であり、
    −L-アルギニンの割合が、錠剤コア全体の約２質量%であり、
    −錠剤の破砕強度が１００N以上であり、
    −錠剤のもろさが０．５％以下であり、
    −錠剤の厚さが約５．７〜約８．４mmであり、
    −錠剤コア質量が約５９０〜約１１８０mgであり、及び
    −錠剤の崩壊時間が１５分以下である；
    の1つ以上が適合しうる請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. ４５分後の溶解試験において各活性成分の少なくとも７５質量%が溶解していることを特徴とする即時放出剤形である、請求項２２〜２６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  28. 下記成分：
    １-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-（２-ブチン-1-イル)-８-（３-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
    メトホルミン塩酸塩、
    L-アルギニン、及び1種以上の充填剤、1種以上の結合剤、1種以上の流動促進剤及び／又は1種以上の潤沢剤を含むか又は前記成分から製造される固体医薬組成物。
  29. １-［（４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-（２-ブチン−１-イル)-８−（３−(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンが、X９０＜２００μmの粒度分布を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  30. １-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンが、X９０＜２００μmの粒度分布を有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
  31. １種以上の医薬賦形剤に活性成分とL-アルギニンを組み入れる工程を含む、請求項４、１２、１７又は２８に記載の医薬組成物の調製方法。
  32. 前記１種以上の医薬賦形剤がD-マンニトール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、コポビドン、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド無水シリカから選択される、請求項３１に記載の医薬組成物の調製方法。
  33. 前記成分を混ぜ合わせる工程を含む、請求項1〜３０のいずれか1項に記載の医薬組成物の調整方法。
  34. 活性剤が、以下の量で含まれる、請求項1に記載の医薬組成物。
    （１）２．５ｍｇの１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-１-イル)-キサンチン及び５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩；又は
    （２）２．５ｍｇの１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-１-イル)-キサンチン及び８５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩；又は
    （３）２．５ｍｇの１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-１-イル)-キサンチン及び１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩。
  35. 活性剤が、以下の量で含まれる、請求項２８に記載の医薬組成物
    （１）２．５ｍｇの１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-１-イル)-キサンチン及び５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩；又は
    （２）２．５ｍｇの１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-１-イル)-キサンチン及び８５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩；又は
    （３）２．５ｍｇの１-[(４-メチル-キナゾリン２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-１-イル)-キサンチン及び１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013237707A (ja) * 2008-04-03 2013-11-28 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 新規製剤、該製剤を含む錠剤、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2015063545A (ja) * 2009-10-02 2015-04-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2873524C (en) 2006-05-04 2018-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
KR101552187B1 (ko) 2007-09-10 2015-09-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｓｇｌｔ 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CN102307577A (zh) * 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2767258C (en) 2009-07-10 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
SI2459531T1 (sl) * 2009-07-31 2020-02-28 Krka, D.D., Novo Mesto Granulat, ki obsega vildagliptin, in postopek njegove priprave
US8682440B2 (en) 2009-08-03 2014-03-25 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
JP5736377B2 (ja) 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EA024368B1 (ru) 2009-10-14 2016-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Процесс получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
IN2012DN03271A (ja) * 2009-10-23 2015-10-23 Merck Sharp & Dohme
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
JP5784623B2 (ja) * 2009-11-13 2015-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 速放性錠剤製剤
CN102753161A (zh) * 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
US8562589B2 (en) 2009-12-24 2013-10-22 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and method of delivery
EP2356985A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
TW201206917A (en) 2010-05-05 2012-02-16 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
JP6227406B2 (ja) 2010-05-11 2017-11-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＳＧＬＴの阻害剤としての１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−チエニル−メチルベンゼン誘導体を含有する医薬製剤
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US20120009259A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Urbain Alfons Clementina Delaet Formulation for co-therapy treatment of diabetes
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TR201010683A1 (tr) * 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
WO2012106303A1 (en) * 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
AR085689A1 (es) * 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CA2832938C (en) 2011-04-13 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20140248345A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
CN103172633B (zh) * 2011-12-22 2016-08-03 成都地奥制药集团有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) * 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2014026939A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 Sandoz Ag Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
TWI606848B (zh) * 2012-10-08 2017-12-01 Ｌｇ生命科學股份有限公司 包含格米列汀與美氟明的組合藥物及其製備方法
WO2014056942A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
WO2014080383A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics
WO2014096983A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014122671A2 (en) * 2013-02-08 2014-08-14 Hetero Research Foundation Solid oral compositions of saxagliptin
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2014255727B2 (en) 2013-04-18 2019-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2015012365A1 (ja) * 2013-07-25 2015-01-29 株式会社 三和化学研究所 医薬製剤
WO2015110962A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2015173608A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Magink Comércio De Imagem Gráfica Ltda -Me Dispersion of homopolymer of vinyl chloride
EP3152043A4 (en) * 2014-06-06 2018-01-10 3M Innovative Properties Company Conformable, removable film-based article
CN105520913B (zh) * 2014-09-28 2020-06-23 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法
CN104288144A (zh) * 2014-10-22 2015-01-21 上海麦步医药科技有限公司 含有维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法
CN105582008A (zh) * 2014-11-14 2016-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法
CA2987850A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Hexal Aktiengesellschaft Alogliptin formulation
CN104856970B (zh) * 2015-06-23 2017-08-25 张磊 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂
CN108055826A (zh) * 2015-07-02 2018-05-18 拉尼医疗有限公司 用于使用可吞服药物递送装置递送到肠道内腔中的治疗药剂制剂
WO2017033115A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Alembic Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017093419A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP7001332B2 (ja) * 2016-03-29 2022-01-19 小林製薬株式会社 造粒物
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
TR201620309A2 (tr) * 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
WO2018185669A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Zenvision Pharma Llp Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof
MX2019014201A (es) 2017-05-31 2020-01-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica que comprenden (e)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroaliloxi)-n-ter-butilbenza mida, proceso para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de las mismas.
CA3079245A1 (en) * 2017-07-13 2019-03-21 Tab Protein, Llc Supplement tablet and packaging
EP3456320A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung
EP3456319A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-zusammensetzung
WO2020013777A2 (en) 2018-04-27 2020-01-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising metformin and sitagliptin
GR1009644B (el) * 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
WO2020098904A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CN109432030A (zh) * 2018-12-03 2019-03-08 瀚晖制药有限公司 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法
TR201907905A1 (tr) * 2019-05-24 2020-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon
US11590090B2 (en) 2019-09-14 2023-02-28 Anzen Pharmaceuticals, LLC Acetaminophen formulation with protection against toxic effects of overdose
KR102362342B1 (ko) * 2020-01-31 2022-02-14 주식회사 경보제약 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제
EP4103157A1 (en) 2020-02-13 2022-12-21 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
WO2022173406A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for formulations of linagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2023002036A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D.D., Novo Mesto Process for preparing a pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin hydrochloride
TW202329921A (zh) * 2021-10-08 2023-08-01 南韓商賽特瑞恩股份有限公司 具有經改善穩定性的用於治療糖尿病的醫藥組合物
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Family Cites Families (478)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ja) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
AU508480B2 (en) 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
JPS6130567A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Shiseido Co Ltd 尿素の安定化法
JPS61124383A (ja) 1984-11-16 1986-06-12 Unitika Ltd 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
CA1242699A (en) 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
US4741898A (en) 1985-04-01 1988-05-03 Fisher Scientific Company Stabilized stain composition
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5034225A (en) 1985-12-17 1991-07-23 Genentech Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
DE3750402T3 (de) 1986-05-05 1997-04-10 Gen Hospital Corp Insulinotropes hormon.
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
EP0342675B1 (en) 1988-05-19 1995-01-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE69104453T2 (de) 1990-09-13 1995-03-16 Akzo Nv Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
DE69318077T2 (de) 1992-07-31 1998-10-29 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin-Hydrochlorid, sein kristallines Hydrat und seine Herstellung
TW252044B (ja) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
AU6087894A (en) 1993-01-14 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
WO1994019342A1 (en) 1993-02-18 1994-09-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Adenosine incorporation inhibitor
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
CA2202273A1 (en) 1994-10-12 1996-04-25 David J. Cavalla Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
CA2218548A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0888293B1 (en) 1995-12-26 2002-03-27 Alteon, Inc. N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides
US5891855A (en) 1996-02-12 1999-04-06 The Scripps Research Institute Inhibitors of leaderless protein export
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CZ299247B6 (cs) 1996-09-23 2008-05-28 Eli Lilly And Company Olanzapin dihydrát D
EP0937056A1 (en) 1996-10-28 1999-08-25 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
JP2001504105A (ja) 1996-11-12 2001-03-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ―１ペプチドの利用
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
SK284989B6 (sk) 1996-12-24 2006-04-06 Biogen, Inc. Kvapalná kompozícia obsahujúca interferón a spôsob stabilizácie interferónu
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
WO1998040069A2 (en) 1997-03-13 1998-09-17 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP2001525413A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド 新規化合物
TW589174B (en) 1997-12-10 2004-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
EP1054012B1 (en) 1998-01-05 2003-06-11 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
US20030013740A1 (en) 1998-03-27 2003-01-16 Martin P. Redmon Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
US6310065B1 (en) 1998-03-31 2001-10-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
EP0950658A1 (en) 1998-04-13 1999-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CN1185013C (zh) 1998-07-15 2005-01-19 旭化成株式会社 赋形剂
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
AU4671100A (en) 1999-04-30 2000-11-17 City Of Hope Method of inhibiting glycation product formation
AR023966A1 (es) 1999-05-12 2002-09-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Una composicion farmaceutica para la prevencion y/o el tratamiento de la enfermedad de parkinson y los sintomas concomitantes de la misma, y el uso de unantagonista dual receptor de adenosina a1 a2a para preparar dicha composicion
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AU5294100A (en) 1999-05-27 2000-12-18 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
WO2000072873A1 (en) 1999-05-31 2000-12-07 Mitsubishi Chemical Corporation Freeze dried hgf preparations
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
JP4156807B2 (ja) 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
SK287010B6 (sk) 1999-06-21 2009-09-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU777776B2 (en) 1999-12-23 2004-10-28 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1295609A4 (en) 2000-02-24 2004-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd DRUGS CONTAINING COMBINED ACTIVE INGREDIENTS
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
DK1283735T4 (da) 2000-03-31 2013-02-04 Royalty Pharma Collection Trust Fremgangsmåde til forbedring signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf
MXPA02009485A (es) 2000-03-31 2003-03-10 Kirin Brewery Preparacion en polvo para administracion a traves de la mucosa, que comprende un farmaco de alto peso molecular y que muestra una estabilidad mejorada en almacenamiento.
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2001096301A1 (fr) 2000-06-14 2001-12-20 Toray Industries, Inc. Procedes de production de derive de piperidine racemique et de production de derive de piperidine a activite optique
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
ATE556048T1 (de) 2000-08-10 2012-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivate und ihre verwendung als heilmittel
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US6722883B2 (en) 2000-11-13 2004-04-20 G & H Technologies Llc Protective coating for abrasive dental tools and burs
US6821261B2 (en) 2000-12-12 2004-11-23 Dj Orthopedics, Llc Orthopedic brace having length-adjustable supports
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2818906B1 (fr) 2000-12-29 2004-04-02 Dospharma Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA03006918A (es) 2001-02-02 2004-05-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos fusionados.
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
WO2002066015A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
PT1757606E (pt) 2001-02-24 2009-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Utilização de derivados de xantina como produto farmacêutico, bem como seu processo de preparação
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
HUP0400321A2 (hu) 2001-06-27 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Fluorpirrolidin-származékok mint dipeptidil-dipeptidáz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
MXPA04000224A (es) 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CA2461454A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Oregon Health And Science University Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
US8679520B2 (en) 2001-10-15 2014-03-25 Hemoteq Ag Coating of stents for preventing restenosis
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
AU2002360453C1 (en) 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
KR20040064687A (ko) 2001-12-21 2004-07-19 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1466621A4 (en) 2001-12-28 2009-05-27 Nrl Pharma Inc COMPOSITIONS FOR ENHANCING LIPID METABOLISM
AU2003201998C1 (en) 2002-01-10 2012-10-25 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
AU2003201274A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
US20070197552A1 (en) 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
UA78273C2 (en) 2002-01-16 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof
EP1477182A4 (en) 2002-01-21 2009-05-27 Nrl Pharma Inc NEW ANALGETICS
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
WO2003063831A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
CA2476496C (en) 2002-02-21 2009-12-15 Biovail Laboratories Inc. Controlled release dosage forms
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP1496982A4 (en) 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
EP1500403A4 (en) 2002-04-26 2008-09-17 Ajinomoto Kk MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF DIABETES
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN101538224A (zh) 2002-05-31 2009-09-23 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
EP1514552A4 (en) 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2308878A3 (de) 2002-08-21 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
WO2004024125A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
MXPA05003252A (es) 2002-09-26 2005-07-05 Eisai Co Ltd Farmaco de combinacion.
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
WO2004032905A1 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Ranbaxy Laboratories Limited Gabapentin tablets and methods for their preparation
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
CN100383129C (zh) 2002-10-18 2008-04-23 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
JP4413863B2 (ja) 2002-11-07 2010-02-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0317028A (pt) 2002-12-10 2005-10-25 Novartis Ag Combinação de um inibidor de dpp-iv e um composto de ppar-alfa
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
CA2512681A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
AU2004220053A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
EP1605781A1 (en) 2003-03-18 2005-12-21 Novartis AG Compositions comprising fatty acids and amino acids
SI1615646T2 (sl) 2003-04-08 2022-11-30 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmacevtske formulacije vsebujoče metilnatrekson
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
FR2855521B1 (fr) 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1638970E (pt) 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
CA2528784C (en) 2003-06-20 2012-02-21 Markus Boehringer Hexahydropyridoisoquinolines as dpp-iv inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US7364755B2 (en) 2003-07-07 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Modified calcium phosphate excipient
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
KR101293503B1 (ko) 2003-08-14 2013-08-07 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 인자 ｖｉｉ 폴리펩티드의 액상 수성 약학적 조성물
CN102349927A (zh) 2003-08-29 2012-02-15 Hdac默克研究有限责任公司 联合治疗癌症的方法
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1671649B1 (en) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
CN1905876B (zh) 2003-11-17 2010-06-09 诺瓦提斯公司 二肽基肽酶iv抑制剂的用途
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2007514715A (ja) 2003-12-18 2007-06-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのピペリジン−アミノ−ベンズイミダゾール誘導体
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
JP4994043B2 (ja) 2004-01-21 2012-08-08 エランコ・アニマル・ヘルス・アイルランド・リミテッド ミトラタピデ経口用溶液
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
DK1758905T3 (da) 2004-02-18 2009-08-24 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthiner, deres fremstilling og deres anvendelse som DPP-IV-hæmmer
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
CA2561210A1 (en) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
RU2387445C2 (ru) 2004-05-03 2010-04-27 ОМЕГА БИО-ФАРМА (Ай.Пи. 3) ЛИМИТЕД Материалы и способы модуляции метаболизма
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
PT1753748E (pt) 2004-05-12 2009-08-28 Pfizer Prod Inc Derivados de prolina e a sua utilização como inibidores de dipeptidil peptidase iv
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
CN1993138B (zh) 2004-06-01 2010-12-15 阿雷斯贸易股份有限公司 稳定蛋白质的方法
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2511269A1 (en) 2004-07-07 2006-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Multimarker panel based on p1gf for diabetes type 1 and 2
AU2005261778A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitors and compounds modulating 5-HT3 and/or 5-HT4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
JP4854511B2 (ja) 2004-08-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
WO2006036664A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
JP2008515905A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ剤
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
RU2007119320A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинация ингибитора dpp-iv, антидиабетического агента ppar и метформина
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
MX2007007483A (es) 2004-12-24 2007-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de pirroles biciclicos.
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008536881A (ja) 2005-04-21 2008-09-11 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１分子と制吐剤との医薬製剤
CN101277949A (zh) 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
US7898255B2 (en) 2005-04-25 2011-03-01 Hitachi, Ltd. Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
JP2008545688A (ja) 2005-05-25 2008-12-18 ワイス 置換３−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法
PL1894567T3 (pl) 2005-06-03 2013-01-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Środki farmaceutyczne do podawania skojarzonego oraz ich zastosowanie
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
US7585630B2 (en) 2005-06-20 2009-09-08 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
PE20070374A1 (es) 2005-07-08 2007-05-12 Pfizer Ltd ANTICUERPOS ANTI-MAdCAM
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101232873A (zh) 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CA2622472C (en) 2005-09-14 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
US20070060528A1 (en) 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ565898A (en) 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
KR101368525B1 (ko) 2005-09-20 2014-03-06 노파르티스 아게 저혈당 증상을 저하시키기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제의 용도
WO2007038979A1 (en) 2005-09-22 2007-04-12 Swissco Development Ag Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
US20080221200A1 (en) 2005-09-30 2008-09-11 Malcolm Allison Combination of Organic Compounds
JP2009513633A (ja) 2005-10-25 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病および高血圧を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターと降圧薬との組合せ
KR100945632B1 (ko) 2005-11-04 2010-03-04 엘에스전선 주식회사 수산화마그네슘 폴리머 하이브리드 입자의 제조방법
US8414921B2 (en) * 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
WO2007071738A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007238522A1 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
AR059489A1 (es) 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2873524C (en) 2006-05-04 2018-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
AU2007254309B2 (en) 2006-05-16 2012-05-03 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2660197A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
US20100227809A1 (en) 2006-08-17 2010-09-09 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
US20100298243A1 (en) 2006-11-09 2010-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
EP2325182A1 (en) 2006-12-06 2011-05-25 Glaxosmithkline LLC Bicyclic compounds and use as antidiabetics
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
PE20081734A1 (es) 2007-02-01 2009-01-19 Takeda Pharmaceutical Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina
BRPI0807453B8 (pt) 2007-02-01 2021-05-25 Takeda Pharmaceuticals Co preparação sólida
ES2366000T3 (es) 2007-02-06 2011-10-14 Chelsea Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos, métodos para su preparación y uso de los mismos.
WO2008113000A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
ES2529149T3 (es) 2007-04-03 2015-02-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Una combinación de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV y edulcorante para uso en el tratamiento de la obesidad
EP2142113B1 (en) 2007-04-16 2023-01-11 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
US8440172B2 (en) 2007-07-09 2013-05-14 Symrise Ag Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at PHS at or below 7.0
MY159203A (en) 2007-07-19 2016-12-30 Takeda Pharmaceuticals Co Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY31290A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
ES2733348T3 (es) 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
TWI434854B (zh) 2007-11-13 2014-04-21 Evec Inc 結合ｈＧＭ－ＣＳＦ的單株抗體以及包含其之醫學組成物
PT2597103T (pt) 2007-11-16 2017-02-08 Novo Nordisk As Composições farmacêuticas contendo insulina e um péptido insulinotrófico
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
AU2009210641A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
MX2010009731A (es) 2008-03-04 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de una combinacion de metformina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv.
CN102015641B (zh) 2008-03-05 2014-01-01 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
US20090270404A1 (en) 2008-03-31 2009-10-29 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
CN101590007A (zh) 2008-05-27 2009-12-02 北京瑞伊人科技发展有限公司 一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20110190322A1 (en) 2008-08-14 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
BRPI1013992A2 (pt) 2009-04-27 2016-08-16 Revalesio Corp composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina e diabetes melito
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
US20120059011A1 (en) 2009-06-15 2012-03-08 Nicholas Birringer Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
CN108938585A (zh) 2009-07-21 2018-12-07 凯克斯生物制药公司 柠檬酸铁剂型
US20120219623A1 (en) 2009-10-02 2012-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
JP5446716B2 (ja) 2009-10-21 2014-03-19 大正製薬株式会社 アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
TW201206917A (en) 2010-05-05 2012-02-16 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
JP5707489B2 (ja) 2010-06-09 2015-04-30 ポクセル・エスアーエスＰｏｘｅｌｓａｓ １型糖尿病の処置
JP2013533241A (ja) 2010-06-22 2013-08-22 ティダブリューアイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 食物効果が減少した制御放出組成物
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012039420A1 (ja) 2010-09-21 2012-03-29 国立大学法人九州大学 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
WO2012106303A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US8785455B2 (en) 2011-05-10 2014-07-22 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
US8849828B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 International Business Machines Corporation Refinement and calibration mechanism for improving classification of information assets
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
MX342355B (es) 2012-01-04 2016-09-23 Procter & Gamble Estructuras fibrosas que contienen activos con multiples regiones.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
JP6482462B2 (ja) 2012-08-24 2019-03-13 ノバルティス アーゲー 心房拡大又はリモデリングを特徴とする疾患を治療するためのｎｅｐ阻害剤
EP2908863A1 (en) 2012-10-09 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of moisture-conditioned disintegrants in tablet manufacture
WO2014056942A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
AU2014255727B2 (en) 2013-04-18 2019-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2996724A1 (en) 2013-05-17 2016-03-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a dpp-4 inhibitor and an alpha-glucosidase inhibitor
KR102238860B1 (ko) 2013-06-14 2021-04-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 dpp-4 억제제
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN104130258B (zh) 2014-08-13 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 一种二聚体的转化方法
US20160106677A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
WO2020016232A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardiosafe antidiabetic therapy

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013237707A (ja) * 2008-04-03 2013-11-28 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 新規製剤、該製剤を含む錠剤、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2015063545A (ja) * 2009-10-02 2015-04-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用

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