MX2007007483A

MX2007007483A - Derivados de pirroles biciclicos.

Info

Publication number: MX2007007483A
Application number: MX2007007483A
Authority: MX
Inventors: Hiroyuki Nakahira; Hidenori Kimura; Hitoshi Hochigai
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date: 2004-12-24
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2007-07-20
Also published as: EP1829877A1; US20090192129A1; CA2590912A1; KR20070090206A; IL183764A0; AU2005320134B2; RU2382786C2; TW200635930A; AU2005320134A1; EP1829877A4; JPWO2006068163A1; US20080318922A1; CN101103032B; US20090149483A1; RU2007128322A; BRPI0518651A2; WO2006068163A1; US7601728B2; CN101103032A

Abstract

Compuesto representado por la formula general (I), profarmacos del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables de ambos se proporcionan como compuestos que tienen alta actividad inhibitoria de DPP-IV y estan mejorados en seguridad, toxicidad y demas: (I) (ver formula (I)) en donde la linea solida y la linea punteada entre A1 y A2 representa un doble enlace (A1=A2) o similar; A1 es C(R4) o similar; A2 es atomo de nitrogeno o similar; R1 es atomo de hidrogeno, grupo alquilo opcionalmente sustituido, o similar; R2 es atomo de hidrogeno, grupo alquilo opcionalmente sustituido, o similar; R3 es atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, o similar; R4 es atomo de hidrogeno, hidroxilo, atomo de halogeno, o similar; y Y es un grupo representado por la formula (A) o similar; (A) (ver formula (A)) [en donde m1 es 0, 1, 2 o 3; y el grupo (a) puede ser liberado de R6 o sustituido con uno o dos R6 que son cada uno independientemente atomo de halogeno o similar.].

Description

DERIVADOS DE PIRRÓLES BICICLICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de pirróles bicíclicos útiles como fármacos. De manera más particular, se refiere a nuevos derivados de pirróles bicíclicos efectivos como un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) . Adicionalmente, se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes que contiene un derivado de pirrol bicíclico efectivo como un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) , como un ingrediente activo.

Antecedentes de la Invención La DPP-IV es una serina-proteasa ampliamente presente en el cuerpo, es una de las dipeptidil-aminopeptidasas capaces de hidrolizar y liberar un dipéptido N-terminal y actúa marcadamente en, en particular, péptidos que contienen prolina como el segundo aminoácido desde la N-terminal. Por lo tanto, el DPP-IV se refiere también como propil-peptidasa terminal. Se conoce que ela DPP-IV acepta, como substratos, varios péptidos biológicos relacionados en el sistema endocrino, el sistema neuroendocrino, funciones inmunológicas y similares. Se conoce que muchos péptidos fisiológicamente activos tal como la familia de polipéptidos REF:183045 pancreáticos representada por polipéptidos pancreáticos (PP) , neuropéptido Y (NPY) y similares; la familia de glucagon/VIP representada por polipéptidos intestinales vasoactivos (VIP) , péptidos-1 tipo glucagon (GLP-1) , polipéptidos insulinotrópicos dependiente de glucosa (GIP) , factor de liberación de hormona de crecimiento (GRF) y similares; y la familia de quimiocainas son substratos para DPP-IV y se someten a las influencias de DPP-IV, tal como activación/inactivación, aceleración del metabolismo y similares (documento 1 no de patente) . La DPP-IV corta dos aminoácidos (His-Ala) de la N-terminal de GLP-1. Se conoce que aunque el péptido cortado se une débilmente al receptor de GLP-1, no tiene efecto activador en el receptor y actúa como un antagonista (documento 2 no de patente) . El metabolismo de GLP-1 por DPP-IV en sangre se conoce que es muy rápido, y se incrementa la concentración del GLP-1 activo en sangre por la inhibición de DPP-IV (documento 3 no de patente) . El GLP-1 es un péptido segregado del tracto intestinal por la ingestión de azúcares y es un factor acelerador principal para la secreción sensible a glucosa de insulina por el páncreas. Además, el GLP-1 se conoce que tiene un efecto acelerador en la síntesis de insulina en las células ß pancreáticas y el efecto acelerador en la proliferación de células ß. Adicionalmente, se conoce que en los receptores de GLP-1 aparecen también en los tractos digestivos, hígado, músculo, tejido adiposo y similares, y también se conoce que en estos tejidos, el GLP-1 afecta el trabajo de los tractos digestivos, la secreción de ácido en el estómago, la síntesis de degradación de glicógeno, la captación de glucosa dependiente de insulina, y similares. Por consiguiente, se espera el desarrollo de un inhibidor de DPP-IV efectivo contra la diabetes tipo II (diabetes no dependiente de insulina) que ofrezca los servicios tal como la aceleración de la secreción de insulina dependiente del nivel sanguíneo de azúcar, la mejora de la función del páncreas, la mejora de un alto nivel pos-prandial sanguíneo de azúcar, la mejora de la anormalidad de tolerancia a glucosa, la mejora de la resistencia a insulina, y similares, incrementar la concentración de GLP-1 en sangre (documento 4 no de patente) . Se han reportado varios inhibidores de DPP-IV. Por ejemplo, los documentos 1 y 2 de patente reportan que los derivados que tienen un anillo de imidazol son efectivos como inhibidores de DPP-IV. Documento 1 de Patente: Folleto de Publicación Internacional No. WO02/068420. Documento 2 de Patente: Folleto de Publicación Internacional No. WO03/104229. Documento 1 no de Patente: J. Langner and S.

Ansorge, "Cellular Peptidases in Immune Functions and Disease 2", Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 477. Documento 2 no de Patente: L.B. Knudsen et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 318, p 429-435, 1996. Documento 3 no de Patente: T.J. Kieffer et al., Endocrinology, Vol. 136, p3585-3596, 1995. Documento 4 no de Patente: R.A. Pederson et al., Diabetes Vol. 47, p 1253-1258, 1998.

Breve Descripción de la Invención Problema que se va a solucionar por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tiene una excelente actividad inhibidora de DPP-IV.

Medio para Solucionar el Problema Los presentes inventores investigaron seriamente a fin de lograr el objeto anterior, y encontraron en consecuencia que el presente compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco (si es necesario, se abrevian más adelante en la presente como los presentes compuestos inventivos en algunos casos) tienen excelente efecto inhibidor de DPP-IV, por lo que se ha logrado la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente: [1] Un compuesto representado por la fórmula (I) : [Fórmula 1] en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; la línea sólida y la línea punteada entre A1 y A2 indica un doble enlace (A1 = A2) o un enlace individual (A1-A2); A1 es un grupo representado por la fórmula C(R4) y A2 es un átomo de hidrógeno, en el caso de la línea sólida y la línea punteada entre A1 y A2 que es un doble enlace (A1 = A2); A1 es un grupo representado por la fórmula C = O y A2 es un grupo representado por la fórmula N(R5), en el caso de la línea sólida y la línea punteada entre A1 y A2 que es un enlace individual (A1-A2) ; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo carbonilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido o la fórmula: -Rd-C (O) -O-Re en donde Rd es un enlace individual, un grupo alquileno o un grupo alquenileno y Re es tetrahidrofuranilo, cinnamilo, 5-metil- 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, 5- (ter-butil) -2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo o la fórmula: -CH(R4a)OC (0)R4 en donde R4a es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi y Rb es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido, un grupo 2-indaniloxi, un grupo 5-indaniloxi, o un grupo ariloxi opcionalmente sustituido; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo ariltio opcionalmente sustituido, un grupo arilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo ariisulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, o la fórmula: -Rd-C(0)0-Re en donde Rd y Re son como se definen anteriormente; R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo vinilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; -Y es un grupo representado por cualquiera de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) y fórmula (D) mostrado a continuación: [Fórmula 2] R1 en donde ml es 0, 1, 2 ó 3, y R6 está ausente o uno o dos R6 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R6, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo; [Fórmula 3] en donde m2 es 0, 1, 2 ó 3 y R7 está ausente o uno o dos R7 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R7, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anílle[Fórmula 4] R8 N NH vp)m4 <c> en donde m3 y m4 son independientemente 0 ó 1, y R8 está ausente y uno o dos R8 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R8, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno que pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, en donde m5 es 1 , 2 ó 3 , R9 está ausente o uno o dos R9 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R9, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo; y R10 y R11 son independientemente un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo, o R10 y R11, cuando se toman conjuntamente, representen ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, un profármaco de este compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto o profármaco. [2] Un compuesto de acuerdo a [1], que se representa pro la fórmula (II) : [Fórmula 6] en donde R1, R2, R3 e Y son como se definen en [1] y R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. [3] Un compuesto de acuerdo a [1] , que se representa por la fórmula (III) : [Fórmula 7] en donde R1, R2, R3 e Y son como se definen en [1] y R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, o la fórmula -Rd-C(0)0-Re en donde Rd y Re son como se definen en [1], un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. [4] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo a [3], endone R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, o la fórmula: Rd-C(0)0-Re en donde Rd y Re son como se definen en [1] . [5] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo a cualquiera de [1] a [4], en donde R2 es un grupo representado por cualquiera de las siguiente fórmula (E) , fórmula (F) , fórmula (G) , fórmula (H) , fórmula (I) y fórmula (J) : [Fórmula 8] en donde cada uno de Z1 y Z2 es un átomo de oxígeno , la fórmula S ( 0 ) p o la fórmula N ( R22 ) ; cada uno de R14 y R20 está ausente o uno o dos R14 y/o uno o dos R20 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, o dos R14 o dos R20, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo C?-3 alquilenodioxi; cada uno de R15 y R21 está ausente o uno o dos de R15 y o uno de R21 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi; R16 es metilo, etilo, un átomo de cloro o un átomo de bromo; R17 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, o un átomo de cloro o un átomo de bromo; R18 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo; R19 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; P es O, 1 ó 2; y R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. [6] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [5], en donde -Y es un grupo representado por la fórmula (A) en la cual ml es 1 ó 2, o -Y es un grupo representado por la fórmula (B) en la cual m2 es 1 ó 2, o -Y es un grupo representado por la fórmula (C) en la cual cada uno de m3 y m4 es 1. [7] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [6] , en donde R2 es un grupo representado por cualquiera de la fórmula (E) , fórmula (H) y fórmula (I) . [8] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [7] , en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo C^Cj alquilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes del grupo alquilo opcionalmente sustituido se seleccionan de átomo de flúor, grupos aroilo opcionalmente sustituidos, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos y grupos ariloxi opcionalmente sustituidos. [9] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [7] , en donde R1 es un grupo representado por la fórmula: -Ra-Rb-Rc en la cual Ra es un grupo alquileno; Rb es un enlace individual o un grupo carbonilo; y Rc es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilamino opcionalmente sustituido. [10] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [7] , en donde R1 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo. [11] Un compuesto de acuerdo con [1] , que se representa por la fórmula (IV) : [Fórmula 9] en donde R1 y R3 son como se definen en [1] ; R23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R24 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo monofluorometilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo monofluorometoxi; y R25 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. [12] Un compuesto de acuerdo a [1], que se representa por la fórmula (V) : [Fórmula 10] en donde R26 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido; R27 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo monofluorometilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo monofluorometoxi; y R28 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. [13] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo a [12], en donde R27 es un átomo de cloro o un grupo ciano. [14] Un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con ya sea [12] ó [13], en donde R26 es un átomo de hidrógeno o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido . [15] Un grupo representado por la fórmula (VI): [Fórmula 11] en donde R e Y son como se definen en [1] y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. [16] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [15] como un ingrediente activo. [17] Un inhibidor de dipeptidil-peptidasa-IV que comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [15] como un ingrediente activo. [18] Una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes que comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [15] como un ingrediente activo. [19] Uso de un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [15] en la elaboración de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa-IV. [20] Uso de un compuesto o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [15] en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes. [21] Un método para tratar diabetes que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de acuerdo con cualquiera de [1] a [15] a un paciente que necesita el tratamiento. El compuesto representado por la fórmula (I) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco se nombra genéricamente más adelante "el presente compuesto inventivo" si es necesario.

Ventajas de la Invención El presente compuesto inventivo tiene una excelente actividad inhibitoria de DPP-IV y es útil como un agente terapéutico para diabetes .

Descripción detallada de la Invención La presente invención se explica más adelante en detalle adicional. En la presente descripción, el número de sustituyentes de cada grupo definido por el término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" no se limita de manera particular en tanto que la substitución sea posible, y es 1 o más. A menos que se especifique de otro modo, la explicación de cada grupo aplica también el caso donde el grupo es una porción o el sustituyente de otro grupo. El "átomo de halógeno" incluye, por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo . El "grupo alquilo" incluye, por ejemplo, grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc. El "grupo alquenilo" incluye, por ejemplo, grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son vinilo, propenilo, metilpropenilo, butenilo, metilbutenilo, etc. El "grupo alquinilo" incluye, por ejemplo, grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, pentinilo, hexinilo, etc. El "grupo cicloalquilo" incluye, por ejemplo, grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, norbornilo, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupoe son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. El "grupo alquileno" incluye, por ejemplo, grupos alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son metileno, etileno, trimetileno, etc. El "grupo alquenileno" incluye, por ejemplo, grupos alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son vinileno, propenileno, butenileno, etc. El "grupo arilo" incluye, por ejemplo, grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc. El "grupo aralquilo" incluye, por ejemplo, grupos formados por la unión de un grupo arilo a un grupo alquileno. Los ejemplos específicos de los mismos son bencilo, 2-feniletilo, 1-naftilmetilo, etc. El "grupo heteroarilo" incluye, por ejemplo, grupos monocíclicos o policíclicos de 5 a 10 miembros que contienen uno o más (por ejemplo, de 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos de los mismos son pirrolilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, indolilo, imidazo[l,2-a]piridilo, dibenzofuranilo, benzimidazolilo, quinoxalilo, cinnolilo, quinazolilo, indazolilo, naftiridilo, quinolinolilo, isoquinolinolilo, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos de 5- ó 6 miembros que contienen un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos de estos grupos son piridilo, tienilo, furilo, etc. La porción heteroarilo del "grupo heteroarilalquilo" incluye los grupos ejemplificados anteriormente como el grupo heteroarilo. El "grupo alquilcarbonilo" incluye, por ejemplo, grupos alquilcarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son acetilo, propionilo, butirilo, etc. El "grupo cicloalquilcarbonilo" incluye grupos cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, y similares. Los ejemplos específicos de los mismos son ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentil-carbonilo, ciclohexilcarbonilo, adamantilcarbonilo, norbornilcarbonilo, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos cicloalquilcarbonilo de 4 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos son ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc. El "grupo aroilo" incluye, por ejemplo, grupos aroilo de 7 a 11 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc. La porción heteroarilo del "grupo heteroarilcarbonilo" incluye los grupos identificados anteriormente como el grupo heteroarilo. El "grupo alcoxicarbonilo" incluye, por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc. El "grupo ariloxicarbonilo" incluye grupos ariloxicarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono, y similares. Los ejemplos específicos de los mismos son feniloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, etc.

El "grupo alcoxi" incluye, por ejemplo, grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, etc. El "grupo cicloalquiloxi" incluye, por ejemplo, grupos cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son ciclopropiloxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, adamantiloxi, norborniloxi, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, etc. La porción cicloalquiloxi del "grupo cicloalquiloxicarbonilo" incluye los grupos ejemplificados anteriormente como el grupo cicloalquiloxi. El "grupo ariloxi" incluye, por ejemplo, grupos ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc. La porción aralquilo del "grupo aralquiloxi" que incluye los grupos ejemplificados anteriormente como el grupo aralquilo. Los ejemplos específicos de los mismos son benciloxi, 2-feniletiloxi, etc. La porción aralquilo del "grupo aralquiloxicarbonilo" incluye los grupos ejemplificados anteriormente como el grupo aralquilo. La porción heteroarilo del "grupo heteroariloxi" incluye los grupos ejemplificados anteriormente como el grupo heteroarilo. El "grupo alquiltio" incluye, por ejemplo, grupos alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos son metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, etc. El "grupo alquilsulfinilo" incluye, por ejemplo, grupos alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son metiisulfinilo, etiisulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos son metiisulfinilo, etiisulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, etc. El "grupo alquilsulfonilo" incluye, por ejemplo, grupos alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc. Los ejemplos preferibles de los mismos son grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos son metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, etc. El "grupo ariltio" incluye, por ejemplo, grupos ariltio de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etc. El "grupo arilsulfinilo" incluye, por ejemplo, grupos arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son enilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, etc. El "grupo ariisulfonilo" incluye, por ejemplo, grupos ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son fenilsulfonilo, tosilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc. El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" incluye, por ejemplo, grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno y pueden tener adicionalmente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos específicos de los mismos son pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, hexametilenoiminilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, oxoimidazolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxooxazolidinilo, dioxooxazolidinilo, dioxotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, etc. Los sustituyentes del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" incluyen, por ejemplo, (1) átomos de halógeno, (2) grupo hidroxilo, (3) grupo ciano, (4) grupo carboxilo, (5) grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, (6) grupos arilo opcionalmente sustituido, (7) grupos heteroarilo opcionalmente sustituido, (8) grupos aroilo opcionalmente sustituido, (9) grupos heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituidos, (10) grupos arilaminocarbonilo opcionalmente sustituidos, (11) grupos heteroarilaminocarbonilo opcionalmente sustituidos, (12) grupos ariloxi opcionalmente sustituidos, (13) grupos ariisulfonilo opcionalmente sustituidos, (14) grupos aralquilsulfonilo opcionalmente sustituidos, (15) grupos alcoxi opcionalmente sustituidos, (16) grupos cicloalquiloxi opcionalmente sustituidos, (17) grupos alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos, (18) grupos ariloxicarbonilo opcionalmente sustituidos, (19) grupos amino opcionalmente sustituidos, (20) grupos carbamoilo opcionalmente sustituidos, (21) grupos alquilsulfonilo, (22) grupos alquilcarbonilo opcionalmente sustituidos, (23) grupos cicloalquiloxicarbonilo, (24) grupos tetrahidrofuraniloxicarbonilo, y (25) grupo tetrahidrofuranilo. Los puntos (1) a (25) anteriores se explican más adelante. Los sustituyentes de los "grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos" del punto (5) anterior incluyen, por ejemplo, grupos alquilo, grupos aralquilo, grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo y átomo de flúor. Los sustituyentes de los "grupos arilo opcionalmente sustituidos" del punto (6) anterior incluyen aquellos ejemplificados más adelante en la presente como los sustituyentes del "grupo arilo opcionalmente sustituido" . Los sustituyentes de los "grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos" del punto (7) anterior incluyen, por ejemplo, (a) grupo hidroxilo, (b) átomos de halógeno, (c) grupos alquilo, (d) grupos alquilo sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2-fluoro-l-(fluorometil) etilo, 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetilo, metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi) , (e) grupos alcoxi, (f) grupos alcoxi sustituidos por un átomo de halógeno o por un grupo alcoxi (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, 2-fluoro-l- (fluorometil) etoxi , 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetoxi , metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi) , (g) grupo ciano, (h) grupo carbonilo, (i) grupos alcoxicarbonilo, (j) grupos carbamoilo que están sustituidos por un grupo alquilo (por ejemplo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo y dietilcarbamoilo) , (k) grupos arilo; y (1) grupos amino. Los sustituyentes de los "grupos aroilo opcionalmente sustituidos" del punto (8) anterior incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos arilo opcionalmente sustituidos" del punto (6) anterior.

Los sustituyentes de los "grupos heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituidos" del punto (9) anterior incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos" del punto (7) anterior. Los sustituyentes de los "grupos arilaminocarbonilo opcionalmente sustituidos" del punto (10) incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos arilo opcionalmente sustituidos" del punto (6) anterior. Los sustituyentes de los "grupos heteroarilaminocarbonilo opcionalmente sustituidos" del punto (11) anterior incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos" del punto (7) anterior. Los sustituyentes de los "grupos ariloxi opcionalmente sustituidos" del punto (12) anterior y los "grupos ariisulfonilo opcionalmente sustituidos" del punto (13) anterior incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos arilo opcionalmente sustituidos" del punto (6) anterior. La porción aralquilo del "grupo aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido" del punto (14) anterior incluye los grupos ejemplificados anteriormente como el grupo aralquilo.

Los sustituyentes de los "grupos aralquilsulfonilo opcionalmente sustituidos" incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos arilo opcionalmente sustituidos" del punto (6) anterior. Los sustituyentes de los "grupos alcoxi opcionalmente sustituidos" del punto (15) anterior incluyen, por ejemplo (a) grupo hidroxilo, (b) grupo carboxilo, (c) grupos alcoxi, (d) grupos alcoxicarbonilo, (e) grupos amino que pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (por ejemplo, amino, dimetilamino y dietilamino) , (f) grupos carbamoilo sustituidos por un grupo alquilo, (g) grupos sulfamoilo sustituidos por un grupo alquilo, (h) grupos ureido sustituidos pro un grupo alquilo, (i) grupos fenilo que pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-isopropoxifenilo y 3-isopropoxifenilo) , (j) 5-oxo-2-tetrahidrofuranilo, (k) 1, 3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuranilo, (1) tetrahidrofuranilo, (m) grupos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno, (n) grupos alcoxi sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, 2-fluoro-l- (fluorometil) etoxi, 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi) , (o) grupos cicloalquilo, (p) grupos cicloalquilo sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, 2-fluorociclopropilo, 2-metoxiciclopropilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo y 3-metoxiciclobutilo) , y (q) átomos de halógeno. Los sustituyentes de los "grupos cicloalquiloxi opcionalmente sustituidos" del punto (16) anterior y los "grupos alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos" del punto (17) anterior incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos alcoxi opcionalmente sustituidos" del punto (15) anterior. Los sustituyentes de los "grupos ariloxicarbonilo opcionalmente sustituidos" del punto (18) anterior incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de los "grupos arilo opcionalmente sustituidos" del punto (6) anterior . Los sustituyentes de los "grupos amino opcionalmente sustituidos" del punto (19) anterior incluyen, por ejemplo, (a) grupos alquilo, (b) grupos alquilcarbonilo, (c) grupos aroilo, (d) grupos alquilsulfonilo, (e) grupos ariisulfonilo, (f) grupos arilo opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos alcoxi), (g) grupos alcoxicarbonilmetilo (el átomo de carbono en la porción metilo puede estar sustituida por uno o dos grupos alquilo, y los dos grupos alquilo en el átomo de carbono de la porción metilo pueden unirse entre sí para formar ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo conjuntamente con el átomo de carbono de la porción metilo, y (h) grupos aralquilo. Como los grupos amino opcionalmente sustituidos, (i) imidas también se ejemplifican. Los sustituyentes de los "grupos carbamoilo opcionalmente sustituidos" del punto (20) anterior incluyen, por ejemplo, grupos alquilo y grupos cicloalquilo. Los dos sustituyentes del grupo carbamoilo pueden unirse entre sí para formar un anillo heterocíclico alifático que puede contener átomos de carbono, átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno, tal como pirrolidina (que puede estar sustituida por un grupo hidroxilo) , piperidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de tiomorfolina, dióxido de tiomorfolina, piperazina (el átomo de nitrógeno de esta piperazina puede estar sustituido por metilo o etilo) , o similares . Los ejemplos específicos de los "grupos carbamoilo opcionalmente sustituidos" son carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etilpropilcarbamoilo, ciclopropilcarbamoilo, ciclopropilmetilcarbamoilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, etc. Los sustituyentes de los "grupos alquilcarbonilo opcionalmente sustituidos" del punto (22) anterior, incluye, por ejemplo, (a) átomos de halógeno, (b) grupos alcoxi, (c) grupos cicloalquilo, (d) grupos alcoxicarbonilo, (e) grupos arilo opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos alcoxi y grupos alcoxicarbonilo) , y (f) grupo hidroxilo. Los sustituyentes de cada uno del "grupo alquiltio opcionalmente sustituido", "grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido" y "grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido" incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" . Los sustituyentes de cada uno del "grupo alquenilo opcionalmente sustituido" y el "grupo alquinilo opcionalmente sustituido" incluyen, por ejemplo, (1) grupo hidroxilo, (2) átomos de halógeno, (3) grupos alquilo, (4) grupos alquilo sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, fluorometil, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2-fluoro-l- (fluorometil) etilo, 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo) , (5) grupos alcoxi, (6) grupos alcoxi sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, 2-fluoro-l- (fluorometil) etoxi, 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetoxi , metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi) , (7) grupos fenilo o grupos aroilo, que pueden estar sustituidos por los siguientes (aa) , (bb) o (cc) : (aa) un (os) grupo (s) alcoxi que puede estar sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, 2-fluoro-l- (fluorometil) etoxi, 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi) , (bb) un(os) grupo (s) alquilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2-fluoro-l- (fluorometil) etilo y 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetilo) , (cc) un átomo de halógeno, (8) grupo ciano, (9) grupo carboxilo, (10) grupos alcoxicarbonilo, (11) grupos carbamoilo que pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (por ejemplo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo y dietilcarbamoilo) , (12) grupos alquilsulfonilo, y (13) grupo feniloxi. Los sustituyentes del "grupo vinilo opcionalmente sustituido" incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno y grupos alquilo. Los ejemplos específicos de los grupos vinilo sustituidos son 1-propileno, 2-metil-l-propileno, 2-cloro-1-propileno, etc. Los sustituyentes del "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido" incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de (5) los "grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos" como los sustituyentes del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente.

Los sustituyentes del "grupo arilo opcionalmente sustituido" incluyen, por ejemplo, (1) grupo hidroxilo, (2) átomos de halógeno, (3) grupos alquilo, (4) grupos alquilo sustituidos por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo cicloalquilo (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2-fluoro-1- (fluorometil) etilo, 1- (difluorometilo) -2 , 2-difluoroetilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo) , (5) grupos fenilo que pueden estar sustituidos por los siguientes (aa) , (bb) o (cc) : (aa) un grupo alcoxi que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2-difluoroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi , perfluoroetoxi, 2-fluoro-1- (fluorometil) etoxi, 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi) , (bb) un grupo alquilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2-fluoro-l- (fluorometil) etilo y 1-(difluorometil) -2 , 2-difluoroetilo) , (cc) un átomo de halógeno, (6) grupo ciano, (7) grupo carboxilo, (8) grupos alcoxicarbonilo que pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, fluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, 2,2-difluoroetoxicarbonilo, 2,2, 2-trifluoroetoxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo) , (9) grupos carbamoilo que pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (por ejemplo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo y dietilcarbamoilo) , (10) , grupos alquilsulfonilo, (11) grupos C?_3 alqulendioxi, (12) grupo formilo, (13) grupos feniloxi opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos alcoxi) , (14) grupos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo (el átomo de nitrógeno de la piperazina puede estar sustituido, por ejemplo, por metilo, etilo o propilo) ) , (15) grupos cicloalquiloxi que pueden estar sustituidos por un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo carboximetilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo (por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo o isopropoxicarbonilmetilo) , un grupo alquilo, un fluoroalquilo (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo o perfluoroetilo) , un grupo alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo o isopropoximetilo) , un grupo cicloalquiloxialquilo (por ejemplo, ciclopropiloximetilo, ciclopropiloxietilo o ciclobutiloxi) , un grupo alcoxi, un grupo cicloalquiloxi o un átomo de halógeno (por ejemplo, 3-carboxiciclobutiloxi, 3-metoxicarbonilciclobutiloxi, 3-etoxicarbonilboutiloxi, 2-metilciclopropiloxi, 2-flouorociclopropiloxi, 3-metoxiciclobutiloxi, 3-fluorociclobutiloxi , 3 , 3-difluorociclobutiloxi y 3- (2-fluoroetil) ciclobutiloxi) , (16) grupos alcoxi que pueden estar sustituidos por un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo cicloalquilo,. un grupo alcoxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, ejemplos específicos de los cuales son tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, etc.; los sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupo oxo y grupos alcoxi) , o un átomo de halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, 2-hidroxietoxi, carboximetoxi , metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter-butoxicarbonilmetoxi , ciclopropilmetoxi , ciclobutilmetoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, isopropoximetoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoximetoxi , fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2-difluoroetoxi , 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, 2-fluoro-1- (fluorometil) etoxi y 1- (difluorometil) -2 , 2-difluoroetoxi) , (17) difluorometilendioxi, (18) grupos alquenilo que pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno (por ejemplo, vinilo, propenilo, metilpropenilo, butenilo y metilbutenilo) , (19) grupos amino que pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (por ejemplo, amino, metilamino, etilamina, propilamino, dimetilamino, metiletilamino y dietilamino) , (20) grupos alquilcarbonilo opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alcoxi y grupos cicloalquilo) , (21) grupos alquilcarboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi e isopropilcarboniloxi) , (22) grupos cicloalquilo que pueden estar sustituidos por un átomo de flúor (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilciclobutilo, adamantilo y norbornilo) , (23) grupos cicloalquilcarbonilo que pueden estar sustituidos por un átomo de flúor (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, 2-fluorociclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo y ciclopentilcarbonilo) , (24) grupos alquiltio, (25) grupos alquilsulfinilo, (26) grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos haloalquilo y grupos haloalcoxi), (27) grupos representados por las siguientes fórmulas (Ti) a (T16) : [Fórmula 12 ] (T12) (T13) (T14) (T15) (T16) en donde Rt está ausente o uno o más Rt están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno y grupos alcoxi) , un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno y grupos alcoxi) , un grupo alcoxi opcionalmente sustituido (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno y grupos alcoxi) , un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, grupos alquilo) , o un grupo heterocíclico saturado, un grupo oxicarbonilo (el grupo heterocíclico saturado incluye, por ejemplo, grupos heterocíclicos saturados de 5 o 6 miembros que tienen un (os) átomo(s) de oxígeno un(os) átomo(s) de nitrógeno y/o un(os) átomo (s) de azufre, cada uno en un número de 1 ó 2 , ejemplos específicos de los cualee son tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrodioxotiopiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo y tiazolidinilo) , o dos Rt, cuando se toman conjuntamente, pueden representar metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o butenileno y pueden unirse a uno o más átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo; y Rx es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, (28) grupos aroilo, y (29) grupos representados por la fórmula -Rd- CO(0)-Re en donde Rd y Re son como se definen anteriormente. El (los) sustituyente (s) de cada uno del "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido", "grupo aralquilo opcionalmente sustituido", "grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido", "grupo aroilo opcionalmente sustituido", "grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido", "grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "grupo ariloxi opcionalmente sustituido", "grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido", "grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido", "grupo ariltio opcionalmente sustituido", "grupo arilsulfinilo opcionalmente sustituido" y "grupo ariisulfonilo opcionalmente sustituido" incluyen aquellos ejemplificados como el (los) sustituyentes (s) del "grupo arilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente. El (los) sustituyente (s) del grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido" incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes del (22) los "grupos alquilcarbonilo opcionalmente sustituidos" como el (los) sustituyente (s) del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente . El (los) sustituyente (s) del grupo cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido" incluye, por ejemplo, átomos de halógeno y grupos alcoxi. El (los) sustituyente (s) de cada uno del "grupo alcoxi opcionalmente sustituido" y el "grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido" incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de (15) los "grupos alcoxi opcionalmente sustituidos" como el (los) sustituyente (s) del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente . El (los) sustituyente (s) de cada uno del "grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido" y el "grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido" incluyen aquellos ejemplificados como los sustituyentes de (16) los "grupos cicloalquilos opcionalmente sustituidos" como el (los) sustituyente (s) del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente. El (los) sustituyente (s) del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluye aquellos ejemplificados como los sustituyentes de (19) los "grupos amino opcionalmente sustituidos" como el (los) sustituyente (s) del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente. El (los) sustituyente (s) del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" incluye, por ejemplo, (1) grupos alquilo opcionalmente sustituidos (sus iluyentes incluyen, por ejemplo, grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alcoxi opcionalmente sustituidos por un (os) átomo (s) de halógeno, grupos cicloalcoxi opcionalmente sustituidos por un (os) átomo (s) de halógeno, y tetrahidrofuranilo) , (2) grupos cicloalquilo que pueden estar sustituidos por un (os) átomo (s) de halógeno, (3) grupos arilo que pueden estar sustituidos por los siguientes (aa) , (bb) , (cc) o (dd) : (aa) un (os) átomo (s) de halógeno, (bb) un (os) grupo (s) alcoxi que puede estar sustituido por un(os) átomo (s) de halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 , 2-difluoroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, 2-fluoro-1- (fluorometil) etoxi y 1- (difluorometil) -2, 2-difluoroetoxi, (cc) un (os) grupo (s) alquilo que puede estar sustituido por un (os) átomo (s) de halógeno (por ejemplo, o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2-fluoro-1- (fluorometil) etilo y 1- (difluorometilo) -2 , 2-difluoroetilo) , (dd) un(os) grupo (s) C-?_3 alquilendioxi (4) grupos alquilsulfonilo, (5) grupos cicloalquilsulfonilo, (6) grupos ariisulfonilo opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi y grupos haloalcoxi) , (7) grupos alquilcarbonilo, (8) grupos alcoxicarbonilo, (9) grupos aroilo opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos haloalcoxi, grupos alcoxicarbonilo y grupos C?-3 alquilendioxi) , (10) grupos cicloalquilalquilo, (11) grupo isoxazolilo, y (12) grupos adamantilo opcionalmente sustituidos (sus sustituyentes incluyen, por ejemplo, grupo hidroxilo) . Los ejemplos específicos del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" son carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, fenilcarbamoilo, fenilmetilcarbamoilo, ciclopropilcarbamoilo, ciclobutilcarbamoilo, ciclopropilmetilcarbamoilo, ciclohexilmetilcarbamoilo, 2,3-dihidroxipropilcarbamoilo, tetrahidrofuranilalquilcarbamoilo, metoxicetilcarbamoilo, trifluoroetilcarbamoilo, adamantilcarbamoilo, hidroxiada antilcarbamoilo, etc. Los dos sustituyentes del grupo carbamoilo pueden unirse entre sí para formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros que puede contener carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, óxido de tiomorfolina, dióxido de tiomorfolina, piperazina (el átomo de nitrógeno de esta piperazina puede estar sustituido por metilo, etilo o propilo) , o similares, y el grupo carbamoilo puede estar adicionalmente sustituido por un grupo hidroxilo. Los ejemplos específicos de este grupo carbamoilo sustituido son pirrolidinocarbamoilo, piperidinocarbamoilo, morfolinocarbamoilo, 4-hidroxipiperidinocarbamoilo, etc. El (los) sustituyente (s) del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido" incluye, por ejemplo, (1) átomos de halógeno, (2) grupos alquilo, (3) grupos alquilo sustituidos por un (os) átomo (s) de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, perfluoroetilo y metoxietilo) , (4) grupos alcoxi, (5) grupos alcoxi sustituidos por un (os) átomo (s) de halógeno o un grupo alcoxi (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi), (6) grupo ciano, y ( 7 ) grupo oxo . Cuando están presentes dos R6, R7' R8 o R9, pueden estar presentes en uno y el mismo átomo de carbono pueden estar presentes en diferentes átomos de carbono, respectivamente . La frase "dos R6, R7, R8 o R9, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y se unen a uno o mas átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo" significa que forman un anillo spiro o un anillo biciclo a través de uno y el mismo átomo de carbono o de diferentes átomos de carbono, respectivamente . La frase "dos Rt, cuando se toman conjuntamente, representan metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o butenileno y se unen a uno o dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo", significa que forman un anillo spiro o un anillo biciclo a través de uno y el mismo átomo de carbono y diferentes átomos de carbono, respectivamente. El "grupo haloalcoxi" incluye, por ejemplo, grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por un (os) átomo (s) de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos son fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etc. El "grupo haloalquilo" incluye, por ejemplo, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por un (os) átomo (s) de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos son fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, perfluoroetilo, etc. El "grupo C?-3 alquilendioxi" incluye, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y tri etilendioxi . El "grupo alquilo sustituido" para R4b incluye, por ejemplo, grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos por un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo fenilo) . Los ejemplos específicos de los mismos son bencilo, p-clorobencilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, etc. El "grupo alquenilo sustituido" para Rb incluyen, por ejemplo, grupos alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituidos por un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo) o un grupo arilo (por ejemplo, grupo fenilo) . Los ejemplos de los mismos son vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, etc., que están sustituidos por fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o similares. El "grupo alqueniloxi" para R4b incluye, por ejemplo, grupos alqueniloxi lineales o ramificados de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos son aliloxi, isobuteniloxi , etc. El "grupo alcoxi sustituido" para R4b incluye, por ejemplo grupos alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos por un grupo cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo fenilo) . Los ejemplos específicos de los mismos son benciloxi, fenetiloxi, ciclopropilmetiloxi , ciclopropiletiloxi , ciclopentilmetiloxi, etc. El "grupo alqueniloxi sustituido" para R4b incluye, por ejemplo, grupos alqueniloxi de 2 a 3 átomos de carbono sustituidos por un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo fenilo) . Los ejemplos de los mismos son viniloxi, propeniloxi, aliloxi, isopropeniloxi , etc., que están sustituidos por fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o similares . Los ejemplos específicos del "grupo ariloxi opcionalmente sustituido" para R4b son fenoxi, p-nitrofenoxi, p-metoxifenoxi , p-fluorofenoxi, naftoxi, etc. Los ejemplos específicos de cada uno del "grupo alcoxicarbonilo sustituido" y el grupo representado pro la fórmula: -Rd-CO- (O) -Re en donde Rd y Re son como se definen anteriormente, son pivaloiloximetoxicarbonilo, 1- (pivaloiloxi) etoxicarbonilo, 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etoxicarbonilo, 5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, 5- (ter-butil) -2-oxo-l , 3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, propiloximetoxicarbonilo, n-butoximetoxicarbonilo, isobutoximetoxicarbonilo, 1- (etoxicarboniloxi) etoxicarbonilo, 1- (terbutoxicarboniloxi) etoxicarbonilo, 1- (acetiloxi) etoxicarbonilo, 1- (isobutoxi) etoxicarbonilo, ciclohexilcarboniloximetoxicarbonilo, 1- (ciclohexilcarboniloxi) etoxicarbonilo, ciclopentilcarboniloximetoxicarbonilo, 1- (ciclopentilcarboniloxi) etoxicarbonilo, etc . El (os) sustituyente (s) de cada uno del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" y el "grupo alcoxi opcionalmente sustituido" para Rc incluye, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alcoxi y grupos cicloalquilo. El (os) sustituyente (s) de cada uno del "grupo heteroarilamino opcionalmente sustituido" para Rc incluye aquellos ejemplificados como los sustituyentes de (7) los "grupos heteroarilo opcionalmente sustituido" como el (los) sustituyente (s) del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente. Como el "grupo alquileno" para Rd, se ejemplifican los ejemplificados anteriormente, de manera preferente metileno. Como el "grupo alquenileno" para Rd, se ejemplifican los ejemplificados anteriormente, de manera preferente vinileno. Como el "profármaco", se ejemplifican aquellos que se pueden hidrolizar fácilmente en un cuerpo viviente para regenerar el compuesto (I) de la presente invención. Los ejemplos específicos de los mismos son compuestos obtenidos al convertir el grupo amino del compuesto representado por la fórmula (I) a -NHQX. Aquí, lo siguiente se ejemplifica como Qx: (1) [Fórmula 13] ( 2 ) -COR33 ( 3 ) -COO-CR3 ( R35 ) -OCOR36 ( 4 ) -COOR37 en donde R .33 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido; R34 y R35 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R36 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo bencilo; y R37 es un grupo alquilo o un grupo bencilo.

Los ejemplos preferibles de Qx son el grupo de (1) y los grupos de (3). Los ejemplos preferibles de los grupos de (3) son grupos en los cuales R34 es un átomo de hidrógeno, R35 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo y R36 es metilo o etilo. Estos compuestos se pueden producir de acuerdo a procesos convencionales (por ejemplo, J. Med. Chem. 35, 4727 (1992) y WO 01/40180). Además, el profármaco puede ser uno que se convierta al compuesto original bajo condiciones fisiológicas, tal como aquellos descritos en "Development of Medicines Vol. 7, Molecular Design", pp. 163-198, Hirokawa Shoten, 1990. Como la "sal farmacéuticamente aceptable", se ejemplifican sales de ácido inorgánico tal como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, etc., y sales de ácido orgánico tal como sal de ácido acético, sal de ácido propiónico, sal de ácido oxálico, sal de ácido succínico, sal de ácido láctico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido cítrico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfonico, sal de ácido ascórbico, etc. Además, la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula (I), profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o profármacos. La presente invención también incluye sus hidratos o solvatos (por ejemplo, solvatos de etanol) . Adicionalmente, la presente invención incluye todos los tautómeros, todos los estereoisómeros existentes y todas las formas cristalinas del compuesto (I) de la presente invención. Los ejemplos preferibles del compuesto de la presente invención son los siguientes compuestos. En los compuestos listados en las siguientes tablas, se usan las siguientes abreviaciones en algunos casos para la simplificación de la descripción. 2-Py: grupo 2-piridilo, 3-Py: grupo 3-piridilo, 4-Py: grupo 4-piridilo, Ph: grupo fenilo, Et : grupo etilo, Me: grupo metilo, n-Pr: grupo n-propilo, i-Pr: grupo isopropilo, n-Bu: grupo n-butilo, t-Bu: grupo ter-butilo, Bn: grupo bencilo, Ac: grupo acetilo, cicpro: grupo ciclopropilo, cycbu: grupo ciclobutilo, cichex: grupo ciciohexilo, etoet : grupo etoxietilo, eoet: grupo metoxietilo, f2etoet: grupo 2 , 2-difluoroetoxietilo, f2meoet: grupo difluorometoxietilo, cicprooet: grupo ciclopropiloxietilo, isoproet: grupo isopropoxietilo, ms: grupo metanosulfonilo, eto et: grupo etoximetilo, meomet : grupo metoximetilo, f2meomet: grupo difluorometoximetilo y f2etomet: grupo 2 , 2-difluoroetoximetilo. Las siguientes abreviaciones para estructuras parciales se usan en algunos casos.

[Fórmula 14] [Fórmula 15] [Fórmula 16] Q131: t-BuOC(0) Q150: rt , Q132: H2NC(0) <H [Fórmula 17 ] No. Y R2 No. Y R¿ No. R1 R2 R5 No. R1 R2 £ 1 Q1 Q13 27 Q1 Q12 53 Q35 Q4 Me 79 Q73 Q4 Me 2 Q2 Q13 28 Q1 Q13 54 Q36 Q5 Me 80 QJ4 Q5 Me 3 QJ9 Q13 29 Q1 Q14 55 Q3J Q13 Me 81 Q75 Q13 Me 4 Q80 Q13 30 Q1 Q15 56 Q38 Q4 Me 82 Q76 Q4 Me 5 Q81 Q13 31 Q1 Q16 57 Q39 Q5 Me 83 Q77 Q5 Me 6 Q82 Q13 32 Q1 Q17 58 H Q13 Me 84 Q78 Q13 Me •7 Q83 Q13 33 Q1 Q18 59 Q47 Q4 Me 85 Q11 Q4 Me 8 Q84 Q13 34 Q1 Q19 60 Q48 Q5 Me 86 Q120Q5 Me 9 Q85 Q13 35 Q1 Q20 61 Q54 Q13 Me 87 Q121Q13 Me Q86 Q13 36 Q1 Q21 62 Q56 Q4 Me 88 Q122Q4 Me 11 Q8J Q13 37 Q1 Q22 63 Q57 Q5 Me 89 Q77 Q5 Me 12 Q88 Q13 38 Q1 Q23 64 Q58 Q13 Me 90 Q78 Q13Me 13 Q89 Q13 39 Q1 Q24 65 Q59 Q4 Me 91 Me Q4 etoet 14 Q90 Q13 40 Q2 Q3 66 Q60 Q5 Me 92 Me Q5 meoet 15 Q91 Q13 41 Q2 Q4 67 Q61 Q13 Me 93 Me Q13 Qetoet 16 Q92 Q13 42 Q2 Q5 68 Q62 Q4 Me 9 Me Q4 f2meo?t 17 Q93 Q13 43 Q2 Q6 69 Q63 Q5 Me 95 Me Q5 cycproet 18 Q1 Q3 JO Q64 Q13 Me 44 Q2 QJ 96 Me Q13 isoproet 19 Q1 Q4 71 Q65 Q4 Me 45 Q2 Q10 97 Me Q4 etomet 20 Q1 Q5 46 Q1 Q26 72 Q66 Q5 Me 98 Me Q5 meomet 21 Q1 Q6 73 Q67 Q13 Me 47 Q1 Q27 99 Me Q13 f2meomeí 22 Q1 QJ 48 Q114 Q13 74 Q68 Q4 Me 100 Me Q13 Q144 23 Q1 Q8 49 Q115 Q13 75 Q69 Q5 Me 101 Me Q13Q145 24 Q1 Q9 50 Q116 Q13 76 QJ0 Q13 Me 102 Me Q13Q146 25 Q1 Q10 51 Q117 Q13 JJ Q71 Q4 Me 103 Me Q13Q147 26 Q1 Q11 52 Q118 Q13 J8 Q72 Q5 Me 104 Me Q13Q148 [Fórmula 18 ] No. R1 R2 R3 R5 Y No. R1 R2 R3 R5 Y 105 Me Q13 Ac M? Q1 131 Me Q4 Q49 Me Q1 106 Me Q13 Me Me Q1 132 Me Q5 Q50 Me Q1 107 Me Q13 Et Me Q1 133 Me Q13 Q51 Me Q1 108 M? Q5 etomet Me Q1 134 H Q13 Q52 Me Q1 109 Me Q5 r neomet Mé Q1 135 Me Q5 Q53 M? Q1 1 10 Me Q5 f2 eomet Me Q1 136 Me Q13 Q54 Me Q1 111 Me Q13 Q149 Me Q1 137 Me Q4 Q56 Me Q1 112 Me Q13 Q123 Me Q1 138 Me Q5 Q128 Me Q1 113 Me Q13 CO2H Me Q1 139 Me Q13 Q129 Me Q1 114 Me Q13 Q135 Me Q1 140 Me Q4 Q130 Me Q1 115 Me Q13 Q136 Me Q1 141 Me Q5 Q131 Me Q1 1 16 Me Q13 Q137 Me Q1 142 Me Q13 Q132 Me Qi 117 Me Q13 Q138 Me Q1 143 Q66 Q13 etomet Me Q1 118 Me Q13 Q139 Me Q1 144 Q67 Q5 meomet Me Q1 1 19 Me Q13 Q140 Me Q1 145 Q68 Q13 etomet Me Q1 120 Me Q13 Q141 Me Q1 146 Q69 Q13 etomet Me Q1 121 MT Q13 Q142 Me Q1 147 Me Q5 Ac Me Q2 122 MT Q13 Q143 Me Q1 148 Me Q13 Me Me Q2 123 Me Q13 Q124 Me Q1 149 Q65 Q5 Et Me Q2 124 Me Q5 Q125 Me Q1 150 Me Q5 CN Me Q2 125 Me Q13 Q 26 Me Q1 151 Me Q13 meomet Mß Q2 126 MT Q4 Q127 Me Q1 152 Me Q5 f2meomet Me Q2 127 Me Q13 etomet Me Q2 153 Me Q5 isoproet MT Q2 128 Me Q13 meomet Me Q118 154 Me Q13 cycproet Me Q2 129 Mß Q4 Q103 Me Q1 155 H Q5 Q50 M? Q2 130 M? Q13 Q49 Me Q1 156 Me Q5 Q27 Me Q2 [Fórmula 19 ] ?21 No. R2 Y No. R2 R4 157 3-OCHF2 Q13 Q1 183 Q4 CN 158 3-OEt Q13 Q1 184 Q5 CF3 159 3-O(¡-Pr) Q13 Q1 185 Q13 Ph 160 3-Q150 Q5 Q1 186 Q13 Ac 161 3-Q151 Q5 Q1 187 Q13 CO2H 162 3-OMe/5-OM? Q5 Q1 188 Q13 Q135 163 4-OCHF2 Q13 Q1 189 Q13 Q136 164 2-OCHF2 Q13 Q1 190 Q13 Q137 165 2-Q132 Q13 Q1 191 Q13 Q138 166 3-OCHF2 Q5 Q2 192 Q13 Q139 167 3-OEt Q5 Q2 193 Q13 Q140 168 3-O(i-Pr) Q5 Q2 194 Q13 Q141 169 3-Q150 Q13 Q2 195 Q13 Q142 170 3-Q151 Q5 Q2 196 Q13 Q143 171 3-OMe/5-OMe Q13 Q2 197 Q13 Q129 172 CO2H Q5 Q2 198 Q13 Q130 173 2-Q132 Q14 Q118 199 Q5 Q132 174 2-OMe Q13 Q118 200 Q13 i-Pr 175 3-OCHF2 Q13 Q1 14 201 Q5 EtO 176 3-OEt Q5 Q115 202 Q5 Q50 177 3 -O (i-Pr) Q13 Q83 203 Q13 Q46 178 3-Q150 Q4 Q84 204 Q5 Q152 179 3-Q151 Q13 Q85 205 Q5 Q1 11 180 4-Q135 Q13 Q1 206 Q13 Q110 181 4-OCHF2 Q4 Q87 207 Q5 NMß2 182 H Q13 Q1 208 Q5 Q34 [Fórmula 20] No. T21 R3 No. T21 R3 209 3-OCHF2 Ac 225 2-Q132 f2meomet 210 3-OEt Me 226 2-OMe isoproet 211 3-0(i-Pr) Et 227 3-OCHF2 cycproet 212 3-Q150 CN 228 3-OEt Q149 213 3-Q151 Q50 229 3-0(i-Pr) Q123 214 3-OMe/5-OMe Q52 230 3-OEt CO2H 215 4-OCHF2 5 Q54 231 3-OEt Q13 216 2-OCHF2 Q128 232 3-OEt Q136 217 2-Q132 Q129 233 3-OEt Q137 218 3-OCHF2 Q130 234 3-OEt Q138 219 3-OEt Q131 235 3-OEt Q139 220 3-0(i-Pr) Q132 236 3-OEt Q140 221 3-Q150 etomet 237 3-OEt Q141 222 3-Q151 meomet 238 3-OEt Q142 223 3-OMe/5-OMe etomet 239 3-OEt Q143 224 4-OCHF2 etomet [Fórmula 21] No. T22 No. T22 No. T23 No. T23 240 3-CO2H 250 4-CO2H 260 3-C02H 270 4-C02H 241 3-Q135 251 4-Q135 261 3-Q135 271 4-Q135 242 3-Q136 252 4-Q136 262 3-Q136 272 4-Q136 243 3-Q137 253 4-Q137 263 3-Q137 273 4-Q137 244 3-Q138 254 4-Q138 264 3-Q138 274 4-Q138 245 3-Q139 255 4-Q139 265 3-Q139 275 4-Q139 246 3-Q140 256 4-Q140 266 3-Q140 276 4-Q140 247 3-Q141 257 4-Q141 267 3-Q141 277 4-Q141 248 3-Q142 258 4-Q142 268 3-Q142 278 4-Q142 249 3-Q143 259 4-Q143 269 3-Q143 279 4-Q143 [Fórmula 22 ] j24 T24 No. T24 No. No. Ck 280 2-CO2H 290 3-CO2H 300 4-C02H Al 281 2-Q135 291 3-Q135 301 4-Q135 o rtf 282 2-Q136 292 3-Q136 302 4-Q136 Me\ í XX -r 283 2-Q137 293 3-Q137 303 4-Q137 284 2-Q138 294 3-Q138 304 4-Q138 285 2-Q139 295 3-Q139 305 4-Q139 NH . A2 2 286 2-Q140 296 3-Q140 306 4-Q140 tM O 4 s 287 2-Q141 297 3-Q141 307 4-Q141 288 2-Q142 298 3-Q142 308 4-Q142 289 2-Q143 I 299 3-Q143 309 4-Q143 [Fórmula 23 ] [Fórmula 24 ] [Fórmula 25 ] [Fórmula 26 ] [Fórmula 27 ] No. R< R No. R£ Cuando la porción que corresponde a Y descrita en el punto [1] es un grupo 3-aminopirrolidin-l-ilo sustituido o insustituido, un grupo 3-aminopiperidin-l-ilo insustituido o sustituido o un grupo (3-amino)hexahidroazepin-l-ilo insustituido o sustituido en los compuestos anteriores que tienen los números 1 a 366 de compuesto, los derivados de pirrol biciclicos eon más preferibles en los cuales el grupo amino en la posición 3 está en una configuración absoluta representada por la siguiente fórmula (Fi) : [Fórmula 28] en donde ml y R6 son como se definen en el punto [1] . Cuando la porción que corresponde a Y descrita en i -b ,. el punto [1] es un grupo (2-aminocicloalquil) amino insustituido o sustituido en los compuestos anteriores que tienen los números 1 a 366 de compuesto, los compuestos son más preferibles en los cuales los grupos amino en la posición 1 o en la posición 2 están en una configuración 2o absoluta representada por la siguiente fórmula (F2) o (F3) : en donde m2 y R7 son como se definen en el punto [1] . Además, los compuestos aún son más preferibles en los cuales los grupos amino en la posición 1 y la posición 2 están en una configuración absoluta representada por la siguiente fórmula (F ) : [Fórmula 30] en donde m2 y R7 son como se definen en el punto [1] . En la siguiente descripción, un enlace mostrado por una línea sólida que forma de cuña o línea discontinua como en la fórmula ( ) y la fórmula (J2) indica una configuración absoluta que se refiere a un grupo amino, y un enlace mostrado por una línea gruesa como en la fórmula (J3) indica una configuración relativa que se relaciona a un grupo amino (por ejemplo, la fórmula (J3) representa una forma (±) -cis) .

[Fórmula 31 ] en donde m2 y R7 son como se definen en el punto [1] . De los compuestos anteriores que tienen los números 1 a 366 de compuesto como el compuesto de la fórmula (i) descrita en el punto [1], los compuestos que contienen en la fórmula "un grupo alcoxicarbonilo", "un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalcoxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido" o la fórmula: Rd-C(0)0-Re en donde Rd y Re son como se definen anteriormente, son tal que este sustituyente se convierte a "un grupo carboxilo" en algunos casos bajo condiciones fisiológicas en un cuerpo viviente por oxidación, reducción, hidrólisis o similar por una enzima, o hidrólisis por ácido en el estómago, o similar. Un proceso para producir el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se explica más adelante con referencia a los ejemplos, que no se deben considerar como limitantes del alcance de la invención. En la presente descripción, se usan las siguientes abreviaciones en algunos para la simplificación de la descripción. Boc: grupo ter-butoxicarbonilo Cbz: grupo benciloxicarbonilo TMS: grupo trimetilsililo TBS: grupo ter-butildimetilsililo SEM: Grupo 2- [ (trimetilsilil ) etoxi ]metilo Ac: grupo acetilo Me: grupo metilo Et: grupo etilo Pr: grupo propilo i-Pr: grupo isopropilo Bu: grupo butilo i-Bu: grupo isobutilo t-Bu: grupo ter-butilo Ph: grupo fenilo Bn: grupo bencilo Ms : grupo metanosulfonilo TFA: ácido trifluoroacético Alloc: grupo alliloxicarbonilo El compuesto representado por la fórmula (I) se puede simplificar a partir de un compuesto bien conocido por una combinación de procesos de síntesis bien conocidos. Se puede sintetizar/ por ejemplo, por cualguiera de los siguientes procesos: Proceso 1 de Producción Un compuesto representado por la fórmula (1-17) o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 32] T Paso 2 en donde R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R29, m1, m2, m3, m4 y m son como se definen anteriormente; X1 es un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de yodo, un átomo de bromo, un átomo de cloro, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi) ; R51 es Alloc, N=C(Ph)2, NHBoc, NHCbZ o la siguiente fórmula (Gl) : [Fórmula 33] R52 es Alloc, Boc o Cbz; e Y1 es el estado protegido del grupo amino primario o secundario en Y descrito en el punto [1] • 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (1-8) al hacer reaccionar un compuesto (1-1) , con un compuesto seleccionado de un compuesto (1-2), un compuesto (1-3), un compuesto (1-4) , un compuesto (1-5) , un compuesto (1-6) y un compuesto (1-7) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas, (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol, N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0]undec-7-eno, 1, 5-diazabiciclo[4, 3 , 0]nona-5-eno, 1, 4-diazabiciclo [5, 4, 0]undec-7-eno, piridina, dimetilaminopiridina y picolina) , y bases inorgánicas (por ejemplo, etóxido de sodio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio e hidruro de sodio) . La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por equivalente del compuesto (1-1) . La cantidad del compuesto (1-2), compuesto (1-3), compuesto (1-4), compuesto (1-5), compuesto (1-6) o compuesto (1-7) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 2 equivalentes por equivalente del compuesto (1-1) . El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y 2-propanol), solventes de éter (tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano) , y solventes mezclados de los mismos . La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C. El compuesto (1-2) se puede producir por el proceso descrito en el proceso 19 de producción descrito más adelante en la presente, el compuesto (1-3) por el proceso descrito en el proceso 20 de producción descrito más adelante en la presente, y el compuesto (1-5) por el proceso descrito en el proceso 21 de producción descrito más adelante en la presente. Como el compuesto (1-6) , se puede usar un reactivo comercial, o el compuesto (1-6) se puede producir por el proceso descrito en la literatura (por ejemplo, Synthesis 391 (1994), Org. Lett. 5, 1591 (2003), Synthesis 1065 (1992), Synlett 755 (2002), J. Org. Chem. 56, 3063 (1991), J. Org. Chem. 60, 4177 (1995) y J. Org. Chem.. 57, 6653 (1992)). El compuesto (1-7) se puede producir por el mismo proceso como aquel descrito en la literatura (por ejemplo, J. Org. Chem. 61, 6700 (1996)) o similar. 2) Paso 2 Un ejemplo (1-10) se produce al hacer reaccionar el compuesto (1-8) con un compuesto (1-9) en un solvente inerte. La cantidad del compuesto (1-9) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 equivalente a equivalentes en exceso por equivalente del compuesto (1-8) . El solvente inerte incluye, por ejemplo, bases orgánicas (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol, N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5, 4, 0]undec-7-eno, 1, 5-diazabiciclo [4, 3, 0]nona-5-eno, 1, 4-diazabiciclo [5, 4, 0]undec-7-eno, piridina, dimetilaminopiridina y picolina) , solventes de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y 2-propanol ) , ácido acético y solvente mezclado de los mismos . La temperatura de reacción se elige en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C y la reacción usualmente se lleva a cabo con reflujo. 3) Paso 3 Un compuesto (1-12) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (1-10) con un compuesto (1-11) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base (ver, por ejemplo, J. Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000), J. Chem.

Soc, Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999) y J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)). La cantidad del compuesto (1-11) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por equivalente del compuesto (1-10) . La base incluye, por ejemplo, carbonatos alcalinos (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de potasio y carbonato ácido de sodio) , hidruros alcalinos (por ejemplo, hidruro de sodio e hidruro de potasio) , e hidróxidos alcalinos (por ejemplo, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio) . Un ejemplo adecuado del mismo es carbonato de potasio. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 3 equivalentes por equivalentes del compuesto (1-10) . El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes apróticos (por ejemplo, N, -dimetilformamida y dimetiisulfóxido) , solventes de éter (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1 , 4-dio?ano) , cetonas (por ejemplo acetona), y solventes mezclados de los mismos. Los ejemplos adecuados de los mismos son N, N-dimetilformamida y dimetiisulfóxido. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 180°C . 4) Paso 4 Un compuesto (1-13) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (1-12) con una base en un solvente inerte (ver, por ejemplo, O02/068420) . La base incluye hidruros alcalinos (por ejemplo, hidruro de sodio e hidruro de potasio) y similares. Un ejemplo adecuado del mismo es hidruro de sodio. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 3 equivalentes por equivalente del compuesto (1-12) . El solvente inerte incluye N, N-dimetilformamida, solventes de éter (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano) , y solventes mezclados de los mismos. Un ejemplo adecuado de los mismos es tetrahidrofurano. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C.

) Paso 5 Un compuesto (1-15) se puede producir a partir del compuesto (1-13) al llevar a cabo las siguientes reacciones (1) a (3) . (1) El compuesto (1-13) se hace reaccionar con un compuesto (1-14) en piridina en la presencia de una base. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 160°C. La cantidad del compuesto (1-14) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes . (2) Se adiciona una base a la mezcla de reacción obtenida en el punto (1) anterior y la reacción se llevó a cabo. La base incluye carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes . La temperatura de reacción se elige en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 160°C. (3) Se adiciona yoduro de metilo a la mezcla de reacción obtenida en el punto (2) anterior y se lleva a cabo la reacción. La cantidad de yoduro de metilo usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes . La temperatura de reacción se elige en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 40°C. 6) Paso 6 En este paso 6, se puede adoptar el siguiente proceso (A) de producción o el proceso (B) de producción. El proceso (A) de Producción: Un compuesto (1-16) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (1-15) con una mezcla de tungstato de sodio y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno en un solvente inerte . El solvente inerte incluye solventes de alcohol (por ejemplo, etanol, metanol y 2-propanol) , ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético y ácido propiónico), etc. Usualmente se usa un solvente mezclado del solvente de alcohol y el ácido orgánico como el solvente inerte. La cantidad de tungstato de sodio usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por equivalente del compuesto (1-15) . La cantidad de la solución acuosa de peróxido de hidrógeno (usualmente una solución acuosa al 30 %) usada usualmente se elige en el intervalo de 10 a 100 equivalentes por equivalente del compuesto (1-15) . La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 70°C. El proceso (B) de Producción: Un compuesto (1-16) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (1-15) con Oxon (un nombre comercial registrado; Aldrich) en un solvente inerte. El solvente inerte incluye solventes de alcohol (por ejemplo, etanol, metanol y 2-propanol ) , etc. La cantidad de Oxon (un nombre comercial registrado; Aldrich) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 20 equivalentes por equivalente del compuesto (1-15) . La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 70°C. 7) Paso 7 El compuesto (1-17) se puede producir el compuesto (1-16) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 2 de Producción Cada uno de los compuestos de la fórmula (2-2) y la fórmula (2-5) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 34] en donde R1, R2, R4 X1, Y1 e Y son como se definen anteriormente . 1) Paso 1 Un compuesto (2-1) se puede producir al hacer reaccionar un compuesto (1-16) con una base en un solvente inerte. La base incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, etc. Un ejemplo adecuado del mismo es hidróxido de sodio. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de un equivalente a equivalentes de gran exceso por equivalente del compuesto (1-16) . El solvente inerte incluye, por ejemplo, agua, solventes de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y 2-propanol) , tetrahidrofurano, y solventes mezclados de los mismos . La temperatura de reacción se elige en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C. En este paso, un compuesto en el cual se ha removido un grupo protector para el grupo amino primario o grupo amino secundario en Y se produce en algunos casos . El compuesto (2-1) en el cual el grupo amino primario o grupo amino segundario en Y se ha protegido nuevamente con un grupo protector (por ejemplo, Boc o Cbz) se puede producir por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Ine . ) ) . 2) Paso 2 El compuesto (2-2) se puede producir el compuesto (2-1) por el mismo proceso como aquel descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, INc.)) o similares. 3) Paso 3 Un compuesto (2-4) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (2-1) con un compuesto (2-3) en un solvente inerte en la presencia de una base. La cantidad del compuesto (2-3) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por el equivalente del compuesto (2-1) . La base incluye, por ejemplo, carbonatos alcalinos (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de potasio y carbonato ácido de sodio) , hidruros alcalinos (por ejemplo, hidruro de sodio e hidruro de potasio) , hidróxidos alcalinos (por ejemplo, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio) . Un ejemplo adecuado del mismo es carbonato de potasio. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por el equivalente del compuesto (2-1) . El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes apróticos (por ejemplo, N, N-dimetilformamida y dimetiisulfóxido), solventes de éter (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano) , cetonas (por ejemplo, acetona), y solventes mezclados de los mismos. Un ejemplo adecuado del mismo es N, N-dimetilformamida. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 4) Paso 4 El compuesto (2-5) se puede producir en el compuesto (2-4) por el mismo proceso como en el paso 2 anterior.

Proceso 3 de Producción Un compuesto de la fórmula (3-3) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 35] en donde R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R540 es "un grupo alcoxi opcionalmente sustituido", "un grupo ariloxi opcionalmente sustituido", "un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido", "un grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido" o "un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (3-2) al hacer reaccionar un compuesto (1-16) con un compuesto (3-1) en un solvente inerte en la presencia de una base. La base incluye ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, fenóxido de sodio, fenóxido de potasio, hidruro de sodio, etc. Un ejemplo adecuado del mismo es hidruro de sodio. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por equivalente del compuesto (3-1) . El solvente inerte incluye tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, solventes mezclados de los mismos, etc. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C. 2) Paso 2 El compuesto (3-3) se puede producir del compuesto (3-2) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el paso 2 de producción.

Proceso 4 de Producción Un compuesto de la fórmula (4-3) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 36] en donde R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R55S es "un grupo alquiltio opcionalmente sustituido" o "un grupo ariltio opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (4-2) a partir de un compuesto (1-16) por el mismo proceso como en el paso 1 descrito en el proceso 3 de producción. 2) Paso 2 EL compuesto (4-3) se puede producir del compuesto (4-2) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 5 de Producción Cada uno de los compuestos de la fórmula (5-2) y la fórmula (5-4) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 37 ] en donde R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (5-1) al hacer reaccionar un compuesto (1-16) con cianuro de sodio o cianuro de potasio en un solvente inerte. La cantidad de cianuro de sodio o cianuro de potasio usada usualmente se elige en el intervalo de 0.8 a 5 equivalentes por el equivalente del compuesto (1-16) . El solvente inerte incluye tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, solventes mezclados de los mismos, etc. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C. 2) Paso 2 El compuesto (5-2) se puede producir del compuesto (5-1) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 3) Paso 3 Un compuesto (5-3) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (5-1) con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno en un solvente inerte en la presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 0.5 a 10 equivalentes por el equivalente del compuesto (5-1) . La cantidad de la solución acuosa de peróxido de hidrogeno usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 20 equivalentes por equivalente del compuesto (5-1) . El solvente inerte incluye dimetiisulfóxido, acetona, etc. Un ejemplo adecuado del mismo es sulfóxido de dimetilo. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C. 4) Paso 4 El compuesto (5-4) se puede producir del compuesto (5-3) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 6 de Producción Un compuesto de la fórmula (6-3) como el compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 38] en donde R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R56R57N es "un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido" o "un grupo amino opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Un compuesto (6-2) se puede producir al hacer reaccionar un compuesto (1-16) con un compuesto (6-1) en la presencia o ausencia de un solvente inerte. La cantidad del compuesto (6-1) usada usualmente se elije en el intervalo de 1 a 100 equivalentes por equivalente del compuesto (1-16) . Cuando el compuesto (6-1) es líquido, se puede usar también como un solvente. El solvente inerte incluye solventes de alcohol (por ejemplo, etanol, metanol y 2-propanol) , etc. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 50aC a aproximadamente 1502C. 2) Paso 2 El compuesto (6-3) se puede producir del compuesto (6-2) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 7 de Producción Un compuesto de la fórmula (7-3) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo, se produce por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 39] en donde R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente; R58 es "un grupo alquilo opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquenilo opcionalmente sustituido", "un grupo arilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido", un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido", o " un grupo aralquilo opcionalmente sustituido"; y M1 es litio, cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (7-2) al hacer reaccionar un compuesto (1-16) con un compuesto (7-1) en un solvente inerte. La cantidad del compuesto (7-1) usada usualmente se elije en el intervalo de 1 a 10 equivalentes por equivalente del compuesto (1-16) . El solvente inerte incluye tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, -dimetilformamida, solventes mezclados de los mismos, etc. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente -10aC, a aproximadamente -502C. 2) Paso 2 El compuesto (7-3) se puede producir en el compuesto (7-2) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 8 de Producción Un compuesto de la fórmula (8-3) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 40 ] en donde R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R59C(0) es "un grupo aroilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido", o "un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Un compuesto (8-2) se puede producir al hacer reaccionar un compuesto (1-16) con un compuesto (8-1) en un solvente inerte en la presencia de una base. La cantidad del compuesto (8-1) usada usualmente se elije en el intervalo de 1 a 10 equivalentes por equivalente del compuesto (1-16) . La base incluye hidruro de sodio, etc. El solvente inerte incluye tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, solventes mezclados de los mismos, etc. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 50 aC a aproximadamente 150 SC. 2) Paso 2 El compuesto (8-3) se puede producir del compuesto (8-2) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 9 de Producción Un compuesto de la fórmula (9-4) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 41 ] (9-3) (9-4) en donde R1, R2, R4, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y X3 es un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de yodo, un átomo de bromo, un átomo de cloro, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o ptoluenosulfoniloxi) . 1) Paso 1 Cuando R2 en el punto [4] es un grupo de cualquiera de la fórmula (E) , fórmula (F) , fórmula (G) y fórmula (H) , se puede producir un compuesto (9-1) a partir de un compuesto (2-4) por el siguiente proceso 1.

Proceso 1 Se puede producir un compuesto (9-1) al hacer reaccionar un compuesto (2-4) con un ácido en un solvente inerte. El ácido incluye ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, etc. Un ejemplo adecuado de los mismos es ácido sulfúrico. La cantidad del ácido usada usualmente se elije en el intervalo de un equivalente a equivalentes de gran exceso por equivalente del compuesto (2-4). El solvente inerte incluye agua y similares. La temperatura de reacción se elije en el intervalo de aproximadamente 50SC a aproximadamente 200SC. En este paso, un compuesto en el cual se ha removido un grupo protector por el grupo amino primario o grupo amino secundario en Y se produce en algunos casos. El compuesto (9-1) en el cual se ha protegido el grupo amino primario o el grupo amino secundario en Y nuevamente con un grupo protector (por ejemplo Boc o Cbz) se puede producir por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). Cuando R2 en el punto [4] es un grupo de ya sea la fórmula (I) o la fórmula (J) , se puede producir un compuesto a partir de un compuesto (2-4) por el siguiente proceso 2 [(1) ~ (2)].

Proceso 2 (1) R2 del compuesto (2-4) se remueve por el mismo método como aquél descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Tetrahedron 27, 5523 (1971) y Aus. J. Chem. 22, 1321 (1969)) o similares . (2) La misma reacción como en el proceso 1 en el paso 1 descrito en el proceso 9 de producción se lleva a cabo. 2) Paso 2 Se puede producir un compuesto (9-3) a partir del compuesto (9-1) por el mismo proceso como aquél descrito en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1993 (2001), Organic Letters 4, 4033 (2002), Organic Letters 5, 4987 (2003), Synlett 128 (2004), y J. Am. Chem. Soc. 124, 116847 (2002)) o similares. Cuando R2 en el punto [4] es un grupo de cualquiera de la fórmula (E) , fórmula (F) , fórmula (G) y fórmula (H) , se puede producir un compuesto (9-3) a partir de un compuesto (9-1) por el mismo proceso como en el paso 3 descrito en el proceso 1 de producción. 3) Paso 3 El compuesto (9-4) se puede producir del compuesto (9-3) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 10 de Producción Cada uno de los compuestos de la fórmula (10- 6), fórmula (10-8) y fórmula (10-10) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 42] en donde R1, R2, X3, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R60 es el R540, R55S, o R56R57N mencionados anteriormente. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (10-1) a partir de un compuesto (2-1) por el mismo proceso como en el paso 1 descrito en el proceso 9 de producción. 2) Paso 2 Se puede producir un compuesto (10-2) a partir del compuesto (10-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo WO03/104229 y Chem. Pharm, Bull. 50, 1163 (2002)). 3) Paso 3 Se puede producir un compuesto (10-3) a partir del compuesto (10-2) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 9 de producción. 4) Paso 4 Se puede producir un compuesto (10-5) a partir del compuesto (10-3) por el mismo proceso como en el paso 1 descrito en el proceso 3 de producción, el paso 1 descrito en el proceso 4 de producción o el paso 1 descrito en el proceso 6 de producción.

) Paso 5 El compuesto (10-6) se puede producir a partir del compuesto (10-5) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 6) Paso 6 Se puede producir un compuesto (10-7) a partir del compuesto (10-3) por el mismo proceso como en el paso 1 descrito en el proceso 5 de producción. 7) Paso 7 El compuesto (10-8) se puede producir a partir del compuesto (10-7) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 8) Paso 8 Se puede producir un compuesto (10-9) a partir del compuesto (10-7) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989, WO03/104229 y WO03/104229 ) . En este paso, se produce en algunos casos un compuesto en el cual se ha removido un grupo protector por el grupo amino primario o el grupo amino secundario en Y. el compuesto (10-9) en el cual se ha protegido el grupo amino primario o el grupo amino secundario en Y nuevamente con un grupo protector (por ejemplo Boc o Cbz) se puede producir por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). 9) Paso 9 El compuesto (10-10) se puede producir a partir del compuesto (10-9) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 11 de Producción Un compuesto de la fórmula (11-4) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se producir, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 43] (11-en donde R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R61 es "un grupo alcoxi opcionalmente sustituido", "un grupo ariloxi opcionalmente sustituido", "un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido", "un grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido", "un grupo alquiltio opcionalmente sustituido", "un grupo ariltio opcionalmente sustituido", ciano "un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido", "un grupo amino opcionalmente sustituido", "un grupo alquilo opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquenilo opcionalmente sustituido", "un grupo arilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido", "un grupo aralquilo opcionalmente sustituido", "un grupo aroilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroaril carbonilo opcionalmente sustituido", o "un grupo alquinilcarbonilo opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (11-1) al hacer reaccionar un compuesto (10-3) con metanotiol sódico en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidruro de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc; y bases orgánicas tal como 1-hidroxibenzotriazol, N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4, 3, 0]undec-5-eno, 1, 4-diazabiciclo [5,4, 0]undec-7-eno, , piridina, dimetilaminopiridina, picolina, etc. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de un equivalente a equivalentes en gran exceso por equivalente del compuesto (10-3). La cantidad de metanotiol sódico usada usualmente se elige en el intervalo de un equivalente a equivalentes de gran exceso por equivalente del compuesto (10-3). El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes apróticos (por ejemplo, N, N-dimetilformamida y dimetiisulfóxido) , solventes de éter (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano) , cetonas (por ejemplo acetona), y solventes mezclados de los mismos. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 10 SC a aproximadamente 120SC. 2) Paso 2 Se puede producir un compuesto (11-2) a partir del compuesto (11-1) por el mismo proceso como en el paso 6 descrito en el proceso 1 de producción. 3) Paso 3 Se puede producir un compuesto (11-3) a partir del compuesto (11-2) por el mismo proceso como en el paso 1 descrito en el proceso 3 de producción, el paso 1 descrito en el proceso 4 de producción, el paso 1 descrito en el proceso 5 de producción, el paso 1 descrito en el proceso 6 de producción, el paso 1 descrito en el proceso 7 de producción o el paso 1 descrito en el proceso 8 de producción. 4) Paso 4 El compuesto (11-4) se puede producir a partir del compuesto (11-3) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 12 de Producción Cada uno de los grupos de la fórmula (12-3) y la fórmula (12-5) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 44] en donde A1 , R1 , R2 , e Y son como se definen anteriormente; un compuesto de la fórmula (12-1) incluye el compuesto (9-3) descrito en el proceso 9 de producción y el compuesto (11-3) descrito en el proceso 11 de producción; Ll es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y R62 es "un grupo alquilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquenilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquinilo opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido", "un grupo aralquilo opcionalmente sustituido", o "un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (12-2) a partir de un compuesto (12-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Synth. Commun. 33, 2671 (2003), Tetrahedron Letters 42, 863 (2001), Synthesis 926 (1995), Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996).

J. Org. Chem. 64, 5366 (1999), Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996) y J. Heterocycl . Chem. 24, 1313 (1987)). 2) Paso 2 El compuesto (12-3) se puede producir a partir del compuesto (12-2) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 3) Paso 3 Se puede producir un compuesto (12-4) a partir del compuesto (12-2) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Chem. Rev. 95, 2457 (1995), Chem. Rev. 103, 1979 (2003), Chem. Rev. 100, 3009 (2000) , Organic Process Research & Development 5, 254 (2001), J. Med. Chem. 45, 999 (2002), Synthesis 563 (1997), J. Org. Chem. 65, 9001 (2000), J. Org. Chem. 64, 4196 (1999), J. Org. Chem. 67, 3904 (2002), Adv, Synth. Catal . 345, 620 (2003) y J. Med. Chem. 43, 675 (2000)). 4 Paso 4 El compuesto (12-5) se puede producir a partir del compuesto (12-4) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 13 de Producción Un compuesto de la fórmula (13-4) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 45 ] en donde A1, A2, R1, R2, M1, Y1 e Y son como se definen anteriormente; un compuesto de la fórmula (12-1) es como se describe anteriormente; y R63 es "un grupo alquilo opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido", "un grupo arilo opcionalmente sustituido", o "un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (13-1) a partir de un compuesto (12-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, J. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993), Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1994), Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994) y J. Heterocycl. Chem. 12. 517 (1975)). 2) Paso 2 Se puede producir un compuesto (13-3) a partir del compuesto (13-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989) . Como un compuesto (13-2), se puede usar uno comercial, o el compuesto (13-2) se puede producir por el proceso descrito, por ejemplo, en Japanese Chemical Association, Jikken Kagaku, Koza (Experimental Chemistry) Vol. 25, Maruzen Co., Ltd. 3) Paso 3 El compuesto (13-4) se puede producir a partir del compuesto (13-3) por el mismo proceso como el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 14 de Producción Un compuesto de la fórmula (14-2) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 46 ] en donde A1, A2, R1, R2, R63, Y1 e Y son como se definen anteriormente . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (14-1) a partir de un compuesto (13-3) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989) . 2) Paso 2 El compuesto (14-2) se puede producir a partir del compuesto (14-1) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 15 de Producción Un compuesto de la fórmula (15-4) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 47 ] en donde A1, A2, R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente; R640 es "un grupo alcoxi opcionalmente sustituido", "un grupo ariloxi opcionalmente sustituido", "un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido", "un grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido", o "un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido"; y X2 es un grupo hidroxilo o un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de yodo, un átomo de bromo, un átomo de cloro, metanosulfoniloxi , trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi) . 1) Pasos 1 a 2 Se puede producir un compuesto (15-3) a partir de un compuesto (13-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., (1989), Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992), Tetrahedron Lett. 44, 4873 (2003) y J. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003) ) . 2) Paso 3 El compuesto (15-4) se puede producir a partir del compuesto (15-3) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 16 de Producción Un compuesto de la fórmula (16-2) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [F >rmula 48 ] en donde A1, A2, R1, R2, R63, Y1 e Y son como se definen anteriormente . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (16-1) a partir de un compuesto (13-3) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., (1989), J. Org. Chem. 65, 6179 (2000), J. Org. Chem. 58, 6913(1993), Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994) y J. Org. Chem. 60, 2430 (1995) . 2) Paso 2 Se puede producir el compuesto (16-2) a partir del compuesto (16-1) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 17 de Producción Un compuesto de la fórmula (17-2) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 49] en donde A1, A2, R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R65C(0) es un grupo carboxilo, "un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido", "un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo aroilo opcionalmente sustituido", o "un grupo cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (17-1) a partir de un compuesto (13-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., (1989) y A. Hassner et al., Organic Synthesis Based On Ñame Reactions and Unnamed Reactions, Elsevier Science Ltd., (1994) ) . En el caso de un compuesto (17-1) en el cual R65C(0) es "un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido", o "un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido", este compuesto se puede convertir a otro compuesto (17-1) en el cual R65C(0) es un grupo carboxilo por el mismo proceso como aquél descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) o similar. 2) Paso 2 El compuesto (17-2) se puede producir a partir del compuesto (17-1) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 18 de Producción Un compuesto de la fórmula (18-4) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 50] en donde A1, A2, R1, R2, R3, X1, Y1 e Y son como se definen anteriormente; C02H mostrado en un compuesto (18-1) indica que R3 o R4 mostrado en la fórmula (I) es un grupo carboxilo o que un grupo carboxilo está presente en la estructura parcial de R3, R4 o R5; y C02R66 mostrado en un compuesto (18-3) y el compuesto (18-4) indica un estado en el cual el C02H del compuesto (18-1) se ha convertido a C02R66, y de manera específica, C02R66 indica, por ejemplo, la fórmula: C(0)0-Re en donde Re es como se define anteriormente. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (18-3) la hacer reaccionar un compuesto (18-1) con un compuesto (18-2) en un solvente inerte en la presencia de una base. La cantidad del compuesto (18-2) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 3 equivalentes por el equivalente del compuesto (18-1) . La base incluye, por ejemplo, carbonatos alcalinos (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de potasio y carbonato ácido de sodio) , hidróxidos alcalinos (por ejemplo, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio) , hidruros alcalinos (por ejemplo, hidruro de sodio e hidruro de potasio), alcoxiálcali, (por ejemplo, ter-butóxido de potasio) . Los ejemplos adecuados de los mismos son carbonato de potasio o hidruro de sodio. La cantidad de la base usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por equivalente del compuesto (18-1) . El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida y dimetiisulfóxido) , solventes de éter (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano) , cetonas (por ejemplo acetona), y solventes mezclados de los mismos. Un ejemplo adecuado de los mismos es N, N-dimetilformamida. La temperatura de reacción se puede elegir en intervalos de aproximadamente 10SC a aproximadamente 100aC. Como el compuesto (18-2), se puede usar un reactivo comercial, o el compuesto (18-2) se puede producir por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, WO03/027098, WO00/06581, y R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc. , 1989) . 2) Paso 2 El compuesto (18-4) se puede producir a partir del compuesto (18-3) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 19 de Producción El compuesto (1-2) descrito en el proceso 1 de producción se puede producir, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 51] en donde ml, R6 y R51 son como se definen anteriormente. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (19-2) a partir de un compuesto (19-1) por el mismo proceso de producción como de describe en la literatura (por ejemplo, J. Org. Chem. 58, 879 (1993)). 2) Paso 2 El compuesto (1-2) se puede producir a partir del compuesto (19-2) por el mismo proceso como aquél descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) o similar.

Proceso 20 de Producción El compuesto (1-3) descrito en el proceso 1 de producción se puede producir, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 52] en donde ml, R y R son como se definen anteriormente, y R es un grupo alquilo . 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (20-2) al hacer reaccionar un compuesto (20-1) con cloruro de tionilo en un solvente de alcohol. El solvente de alcohol incluye metanol, etanol, etc. La cantidad de cloruro de tionilo usada usualmente se elige en el intervalo de 2 a 10 equivalentes por equivalente del compuesto (20-1) . La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente -90°C a aproximadamente 302C. 2) Paso 2 Se puede producir un compuesto (20-3) al hacer reaccionar el compuesto (20-2) con una base en solvente de agua. La base incluye carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 30aC a aproximadamente 100 aC. 3) Paso 3 Se puede producir un compuesto (20-4) a partir del compuesto (20-3) por el mismo proceso como aquél descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) o similar. 4) Paso 4 El compuesto (1-3) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (20-4) con un agente reductor en un solvente inerte. El solvente reductor incluye hidruro de aluminio y litio, complejos de borano (por ejemplo, complejos de borano-dimetilsulfuro y complejos de borano-tetrahidrofurano) y similares. El solvente inerte incluye tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, solventes mezclados de los mismos, y similares. La temperatura de reacción se elige en el intervalo de aproximadamente -202C a aproximadamente 60aC. Los ejemplos de la síntesis de compuestos (l-2a) a (l-2j) como ejemplos específicos del compuesto (1-2) se dan posteriormente. Los compuestos (l-2a) a (1-2j) incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[Fórmula 53] Compuesto Proceso de producción 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) (l-2a) : X4 = CH3 (l-2b) : X4 = CH2CH3 (l-2c) : X4 = CH2CH2OH (l-2d) : X4 = CH2CH2F (l-2e) : X4 = H HN \ J. Org. Chem 44, 2732 (1979) J. Chem. Soc.

HO rt- Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective (1-2f) Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) [Fórmula 54] Compuesto Proceso de producción Hl\l \ Sintetizado a partir del compuesto (l-2f) F_T como un material de inicio de acuerdo a, d-2g) por ejemplo, el proceso descrito en J. Org. Chem 44, 3872 (1979) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons , Ine . ) Arch. Pharm. 322, 499 (1989) J. Chem. Soc, Perkin Tranc 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) ( l-2h) : X4 = CH3 ( l-2 i ) : X4 = CH2CH3 ( l -2 j ) : X4 = CH2CH2CH3 en donde R >51 es como se define anteriormente.

Como clorhidrato del compuesto (l-2e) , también se puede usar uno comercial. También es posible sintetizar el compuesto (1-2) a partir de DL-ornitina sustituida por un proceso bien conocido. Un ejemplo específico del proceso es aquél descrito en la literatura (por ejemplo, R.C. Ralock, "Comprehensive Organic transformation", VCH publisher Inc., 1989) . Los ejemplos de la síntesis de los compuestos (1-3a) a (l-3i) como ejemplos específicos del compuesto (1-3) se dan posteriormente. Los compuestos (l-3a) a (l-3i) incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

[Fórmula 55] (1-3a) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) tide Protein Res. 40, 119 (1992) (1-3b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) c. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) : Asymmetry 8, 327 (1997) (1-3d) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) Tetrahedron: Asymmetry 11, 567 (2000) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) (1-3e) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) en donde R es como se define anteriormente.

[Fórmula 56] (1-3f) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) Trans. 1, 2233 (1999) Organic Synthesis 2nd Sons, Inc.) 53, 2605 (1980) Trans. 1, 2233 (1999) Organic Synthesis 2nd (1-3h) Edition (John Wiley & Sons, Inc.) Sintetizado a partir del compuesto (l-3h) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito en J.

Chem. Soc. 80, 2584 (1958), J. Chem. Soc. PT1 499 (1972). J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ) en donde R es como se define anteriormente, e Y10 es NH2, Alloc, NHBOC O NHCbz.

Los ejemplos de la síntesis del compuesto (1-3j) a (l-3v) como ejemplos específicos del compuesto (1-3) se dan posteriormente. Los compuestos (1-3j) a (l-3v) incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

[Fórmula 57] Compuesto Proceso de producción Sintetizado del compuesto (l-3f en el cual Y10 es NH2) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito (1-3j) en J. Chem. Soc. Chem. Commun, 611 (1981) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) Sintetizado del compuesto (l-3f en el cual Y10 es NH2) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito en J. Chem. Soc. Chem. Commun, 611 (1981) (1-3k) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) Sintetizado del compuesto (l-3h) como un HN material de inicio de acuerdo a, por »51 ejemplo, el proceso descrito en J. Org. Chem. 44, 3872 (1979). J. Chem. Soc. Perkin (1-31) Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons , Ine . ) Sintetizado del compuesto (l-3e) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito en J. Org.

Chem. 44, 3872 (1979), J. Chem. Soc. Perkin (1-3m) Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons , Inc . ) Sintetizado del compuesto (l-3h) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 2857 (1991), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) donde R51 como se define anteriormente, [Fórmula 58] Compuesto Proceso de producción Sintetizado del compuesto (l-3f en el cual Y10 es NH2) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso (1-3o) descrito en Tetrahedron Lett 40, 5609 (1999), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ) J. Med. Chem. 35, 833 (1992) . R.C. Larock Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) (l-3p) : Y ,1l2¿ = (R)-C6H5 (l-3q) : Yt-112 = (S)-C6H5 Sintetizado del compuesto (l-3f en el cual Y10 es NH2) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito en R.C. Larock Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) (l-3r) : Y13 = NHS(0)2CH3 (l-3s) : Y13 = NHC(0)CH3 (l-3t) : Y13 = NHC(0)C5H6 (l-3u) : Y13 = N(CH3)C(0)CH3 . Perkin Trans. 1, 2233 (1999) roups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & .Sons,- Inc.) en donde R51 como se define anteriormente.

Los ejemplos de la síntesis de los compuestos (l-3w) a (l-3dd) como ejemplos específicos del compuesto (1-3) se dan posteriormente. Los compuestos (l-3w) a (l-3dd) incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[Fórmula 59] Compuesto Proceso de producción Sintetizado del compuesto (l-3f en el cual Y10 es NH2) como un material de inicio de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito R.C. Larock Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989, J. Org. Chem. 66, 3593 (2001) , J. Prakt. Chem. 342, 421 (2000) Tetrahedron Lett. 36, 5611 (1994), J. Org. Chem. 53, 5143 (1988) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1281 (2001), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ) (l-3w) : Y14 = 2-CH3-C6H5 (l-3x) : Y14 = 3-CH3-C6H5 (l-3y) : Y14 = 4-CH3-C6H5 (l-3z) : Y14 = 2-CH30-C6H5 (l-3aa) : Y14 = 3-CH30-C6H5 (l-3bb) : Y14 = 4-CH30-C6H5 (l-3cc) : Y14 = C6H5 (l-3dd) : Y 114* = CH2C6H5 en donde R51 como se define anteriormente.

El compuesto (1-3) se puede sintetizar a partir de una D-ornitina sustituida por un proceso bien conocido. Un ejemplo específico del proceso es aquél descrito en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989).

Proceso 21 de Producción El compuesto (1-5) descrito en el proceso 1 de producción se puede producir, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 60] en donde m2 , R7 y R51 son como se definen anteriormente. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (21-2) a partir de un compuesto (21-1) por el mismo proceso como aquél descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), o similares . 2) Pasos 2 a 4 El compuesto (1-5) se puede producir a partir del compuesto (21-2) por el mismo proceso como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989).

Los ejemplos de de la síntesis de los compuestos (l-5a) a (l-5aa) como ejemplos específicos del compuesto (1-5) se dan posteriormente. Los compuestos (l-5a) a (l-5aa) incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos (l-5a) a (l-5aa) se pueden producir de acuerdo a los procesos descritos en la literatura (por ejemplo, WO01/74774 y R.C. Larock Comprehnesive Organic, transformation, VCH publisher Inc. , 1989 ) .

[Fórmula 61] en donde R51 es como se define anteriormente. Los ejemplos de la síntesis de los compuestos (l-5bb) a (l-5tt) como ejemplos específicos del compuesto (1-5) se dan posteriormente. Los compuestos (l-5bb) a (l-5tt) incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos (l-5bb) a (l-5tt) se pueden producir de acuerdo a procesos descritos en la literatura (por ejemplo, WO01/74774, R.C. Larock Comprehnesive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989 y Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)).

[Fórmula 62 ] H2 en donde R , 51 es como se define anteriormente.

Proceso 22 de Producción Un compuesto (22-10) como un ejemplo específico del compuesto (1-6) descrito en el proceso 1 de producción se puede producir, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 63] En donde R100, R101 y R102 son independientemente un átomo de hidrógeno, "un grupo alquilo opcionalmente sustituido", "un grupo arilo opcionalmente sustituido", o "un grupo aralquilo opcionalmente sustituido", y R99 es un átomo de hidrógeno o metoxi. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (22-3) al llevar a cabo aminación reductiva de un compuesto (221-1) con un compuesto (22-2) por el mismo método como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock Comprehnesive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989). 2) Pasos 2 a 4 Se puede producir un compuesto (22-7) a partir del compuesto (22-3) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, WO01/07436) . 3) Paso 5 Se puede producir un compuesto (22-8) a partir del compuesto (22-7) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) . 4) Paso 6 Se puede producir un compuesto (22-9) a partir del compuesto (22-8) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 3281 (2001), Heterocycles 38, 17 (1994), Tetrahedron Lett. 34, 6673 (1993), J. Org. Chem. 60, 4602 (1995) y J. Med. Chem. 38, 2866 (1995)).

) Paso 7 El compuesto (22-10) se puede "producir a partir del compuesto (22-9) por el mismo proceso como aquél descrito en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock Comprehnesive Organic, transformation, VCH publisher Inc., 1989) o similares. Los ejemplos de la síntesis del compuesto (22-10a) a (22-101) como ejemplos específicos del compuesto (22-10) se dan a continuación. Los compuestos (22-10a) a (22-101) incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

[Fórmula 64] Proceso 23 de Producción Cada uno de los compuestos de la fórmula (23-2), fórmula (23-3), fórmula (23-5), fórmula (23-6), fórmula (23-7), fórmula (23-8), fórmula (12-1) se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 65] anteriormente; R 0 es "un grupo alcoxi opcionalmente sustituido"; y cada uno de M2 y M3 es litio, sodio o potasio. 1) Paso 1 El compuesto (23-2) se puede producir a partir de un compuesto (23-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Can. J. Chem. 78, 697 (2000) ) . 2) Paso 2 El compuesto (23-3) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (23-2) con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano en la presencia de cloruro de tionilo y en la presencia o ausencia de un solvente inerte. La cantidad de cloruro de tionilo usada usualmente se elige en el intervalo de 0.1 a 3 equivalentes por equivalente del compuesto (23-2). El compuesto de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano usado usualmente se elige en el intervalo de 10 a 100 equivalentes por equivalente del compuesto (23-2), y 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano se puede usar también como un solvente. El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida y dimetiisulfóxido) , solventes de éter (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano) , cetonas (por ejemplo acetona) , solventes apróticos (por ejemplo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida y dimetiisulfóxido), y solventes mezclados de los mismos. Los ejemplos adecuados de los mismos son N, -dimetilformamida y dimetiisulfóxido. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 109C a aproximadamente 80aC. 3) Paso 3 El compuesto (23-5) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (23-3) con un compuesto (23-4) en un solvente inerte. La cantidad del compuesto (23-4) usada usualmente se elige en el intervalo de 1 a 5 equivalentes por equivalente del compuesto (23-3). El solvente inerte incluye solventes de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y 2-propanol) y similares. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 30fiC a aproximadamente 100 aC. 4) Paso 4 El compuesto (23-6) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (23-5) con una base en un solvente inerte. Como la base, se ejemplifican hidróxidos alcalinos (por ejemplo, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio) , y se puede usar una solución acuosa de la base. La cantidad de la base usada usualmente se elije en el intervalo de 1 a 30 equivalentes por equivalente del compuesto (23-5) . El solvente inerte incluye solventes de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y 2-propanol) , agua, solventes mezclados de los mismos, y similares. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 30aC a aproximadamente 1302C.

) Paso 5 El compuesto (23-7) se puede producir a partir del compuesto (23-5) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 6) Paso 6 El compuesto (23-8) se puede producir a partir del compuesto (23-7) por el mismo proceso como en el paso 4 anterior. 7) Paso 7 El compuesto (12-1) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (23-6) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de un ácido orgánico. El ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido ascórbico. El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes de alcohol por ejemplo, metanol, etanol y 2-propanol) , solventes de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano y 1, -dioxano) , cetonas (por ejemplo, acetona), solventes apróticos (por ejemplo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida y dimetiisulfóxido) y solventes mezclados de los mismos. La temperatura de reacción se puede elegir en el intervalo de aproximadamente 02C a aproximadamente 100aC.

Proceso 24 de Producción Cada uno de los compuestos de la fórmula (24-3), fórmula (24-6) , y fórmula (24-8) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo y un compuesto de la fórmula (13-1) se producen, por ejemplo, por los siguientes procesos : en donde A1, A2, R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente; C(0)NROBRDS es "un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido"; y R70 es "un grupo alquilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquenilo opcionalmente sustituido", "un grupo alquenilo opcionalmente sustituido", "un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido", "un grupo arilo opcionalmente sustituido", "un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido", "un grupo aralquilo opcionalmente sustituido" o "un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" . 1) Paso 1 Un compuesto (24-2) se puede producir a partir de un compuesto (23-6) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH Publisher Inc., 972-976 (1989)). 2) Paso 2, Paso 6 y Paso 8 Por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción se puede producir el compuesto (24-3) a partir del compuesto (24-2), el compuesto (24.6) a partir de un compuesto (24-5) , y el compuesto (24-8) a partir de un compuesto (24-7) . 3) Paso 3 Se puede producir un compuesto (24-4) a partir de un compuesto (23-6) por el mismo proceso de producción como se describe a la literatura (por ejemplo, Bioorg. Med. Chem.

Lett. 11, 2951 (2001), Tetrahedron Letters 42, 8955 (2001), Organic Letters 2, 4091 (2000), Synlett 5, 715 (2002), Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001), Tetrahedron Letters 45, 7107 (2004) y Tetrahedron Letters 42, 3763 (2001)). 4) Paso 4 El compuesto (13-1) se puede producir a partir del compuesto (24-4) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Tetrahedron Letters 45, 7107 (2004) ) .

) Paso 5 El compuesto (24-5) se puede producir a partir del compuesto (13-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Indian J. Chem. 33B 1103 (1994)). 6) Paso 6 y Paso 8 El compuesto (24-6) se puede producir a partir del compuesto (24-5) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 7) Paso 7 Se puede producir un compuesto (24-7) a partir de un compuesto (24-5) por el mismo proceso como aquel descrito en la literatura (por ejemplo, R. C. Larock, Comprehesive Organic transformation, VCH Publisher Inc., 1989) o similares .

Proceso 25 de Producción Un compuesto de la fórmula (25-1) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 67] (1-13) (25-1) en donde R2, R29, Y e Y1 son como se definen anteriormente. 1) Paso 1 El compuesto (25-1) se puede producir a partir de un compuesto (1-13) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 26 de Producción Cada uno de los compuestos de la fórmula (26-2) , fórmula (26-4), fórmula (26-6) y fórmula (26-8) como el compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 68] en donde A1, A2, R1, R2, Y1 e Y son como se definen anteriormente, y R71 son un grupo alquilo. i) Paso 1 y Paso 3 Se puede producir un compuesto (26-3) a partir de un compuesto (12-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 74, 3916 (1952) ) . 2) Paso 2 El compuesto (26-2) se puede producir a partir de un compuesto (26-1) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 3) Paso 4 El compuesto (26-4) se puede producir a partir del compuesto (26-3) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 4) Paso 5 y Paso 7 Se puede producir un compuesto (26-7) a partir de un compuesto (26-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, J. Org. Chem. 22, 355 (1957)). 6) Paso 6 El compuesto (26-6) se puede producir a partir de un compuesto (26-5) por el mismo proceso como en el Paso 2 descrito en el proceso 2 de producción. 7) Paso 8 El compuesto (26-8) se puede producir a partir del compuesto (26-7) por el mismo proceso como en el paso 2 descrito en el proceso 2 de producción.

Proceso 27 de Producción Un compuesto de la fórmula (27-2) como el compuesto de la fórmula (23-1) descrito en el proceso 23 de producción se produce, por ejemplo, por el siguiente proceso: [Fórmula 69] (1-13) (27-1) (27-2) en donde R1, R2, R29 e Y1 son como se definen anteriormente. 1) Paso 1 Se puede producir un compuesto (27-1) a partir de un compuesto (1-13) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Tetrahedron 50, 3259 (1994)). 2) Paso 2 El compuesto (27-2) se puede producir a partir del compuesto (27-1) por el mismo proceso de producción como se describe en la literatura (por ejemplo, Tetrahedron 50, 3259 (1994)). A menos que se especifique de otro modo, los materiales de inicio, reactivos y similares usados anteriormente pueden ser compuestos comerciales o se pueden producir a partir de compuestos bien conocidos por procesos bien conocidos. En cada uno de los procesos de producción descritos anteriormente, cuando el compuesto de inicio en cada reacción tiene un grupo reactivo tal como un grupo hidroxilo, grupo amino, grupo carboxilo, el grupo reactivo en un sitio diferente de un sitio donde se desea la reacción se protege anteriormente con un grupo protector adecuado, si es necesario, y el grupo protector se remueve después de llevar a cabo cada reacción o después de llevar a cabo varias reacciones, por lo que se puede obtener un compuesto deseado. Como el grupo protector para proteger el grupo hidroxilo, grupo amino, grupo carboxilo o similar, se pueden usar grupos protectores convencionales usados en el campo de la química de síntesis orgánica. La introducción y remoción de este grupo protector se puede llevar a cabo de acuerdo a un método convencional (por ejemplo, el método descrito en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). Por ejemplo, el grupo protector para el grupo hidroxilo incluye grupo ter-butildimetilsililo, grupo metoximetilo, grupo tetrahidropiranilo y similares. El grupo protector para el grupo amino incluye grupo terbutoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo y similares. Este grupo protector para el grupo hidroxilo se puede remover por reacción en un solvente tal como metanol acuoso, etanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. En el caso del grupo ter-butildimetilsililo, también es posible llevar a cabo la remoción en un solvente tal como tetrahidrofurano en la presencia de, por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio. Cuando el grupo protector para el grupo amino es un grupo ter-butoxicarbonilo, se puede remover, por ejemplo, por reacción en un solvente tal como tetrahidrofurano acuoso, cloruro de metileno, cloroformo o metanol acuoso en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. En el caso del grupo de benciloxicarbonilo, la remoción se puede llevar a cabo como por ejemplo, por reacción en un solvente tal como ácido acético en la presencia de un ácido tal como ácido bromhídrico . Como una forma en la cual se protege el grupo carboxilo, se ejemplifican esteres de ter-butilo, ortoésteres, y amidas acidas. El grupo protector usado para esta protección se remueve como sigue. En el caso de esteres de ter-butilo, la remoción se lleva a cabo, por ejemplo, por reacción en un solvente acuoso en la presencia de ácido clorhídrico. En el caso de los ortoésteres, la remoción se lleva a cabo, por ejemplo, por el tratamiento con un ácido y luego un álcali tal como el óxido de sodio en un solvente tal como metanol acuoso, tetrahidrofurano acuoso o 1,2-dimetoxietano acuoso. En el caso de las amidas acidas, la remoción se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reacción en un solvente tal como agua, metanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. El compuesto de la fórmula (I) incluye aquellos que tienen un centro para actividad óptica. Este compuesto que tiene un centro para actividad óptica se puede obtener como una modificación racémica, o se puede obtener como una sustancia ópticamente activa cuando se usa un material de inicio ópticamente activo. Si es necesario, la modificación racémica obtenida se puede resolver de manera física o química en antipodos ópticos por un método bien conocido. De manera preferente, se forman diastereómeros a partir de la modificación racémica por una reacción usando un reactivo para resolución óptica. Los diastereómeros diferentes en la forma se pueden resolver por el método bien conocido tal como cristalización fraccional. El compuesto profármaco del mismo de la presente invención se puede convertir en una sal, por ejemplo, al mezclar con un ácido farmacéuticamente aceptable en un solvente tal como agua, metanol, etanol o acetona. El ácido farmacéuticamente aceptable incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, etc., y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ascórbico, etc. Los presentes compuestos inventivos se esperan que sean útiles para el tratamiento de varias enfermedades debido a su efecto inhibidor en la DPP-IV. Los compuestos descritos en la presente invención son útiles para la supresión de hiperglicemia postprandial en diabetes, el tratamiento de diabetes no dependiente en insulina, el tratamiento de enfermedades autoinmunitaria tal como artritis y reumatismo articular, el tratamiento de enfermedades de la mucosa intestinal, aceleración de crecimiento, la inhibición del rechazo de transplante, el tratamiento de la obesidad, el tratamiento de trastorno de alimentación, el tratamiento de la infección por VIH, la supresión de la metástasis de cáncer, el tratamiento de prostatomegalia, el tratamiento de periodontitis, y el tratamiento de osteoporosis. Cuando se usa por el tratamiento, los presentes compuestos inventivos se pueden administrar como una composición farmacéutica de manera oral o de manera parenteral, (por ejemplo, por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, de manera local, de manera intrarectal, de manera percutánea o a través de la nariz). Las composiciones para la administración oral incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pildoras, granulos, polvos, soluciones y suspensiones. Las composiciones para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, preparaciones acuosas o aceitosas para inyección, ungüentos, cremas, lociones, aerosoles, supositorios y parches. Estas composiciones farmacéuticas se preparan por técnicas convencionales y pueden contener portadores o excipientes no tóxicos e inactivos convencionalmente usados en el campo de la formulación. Aunque la dosis se varía dependiendo de los compuestos individuales, la enfermedad, edad, peso corporal, y sexo de un paciente, síntoma, ruta de administración y similar, el derivado de pirrol bicíclico de la presente invención, el profármaco del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del derivado o profármacos se administra a un adulto (peso corporal: 50 kg) usualmente en una dosis de 0.1 a 1000 mg/día, de manera preferente de 1 a 300 mg/día en una porción o dos o tres porciones al día. También se posible administrar el derivado, el profármaco o sal a intervalos de varios días a varias semanas . Los presentes compuestos inventivos se pueden usar en combinación con fármacos tal como remedios para diabetes , remedios para complicaciones diabéticas, fármacos hipolipidemicos, hopotensores, fármacos antiobesidad, diuréticos, etc., (estos fármacos se abrevian más adelante en la presente como fármacos concomitante) a fin de mejorar los efectos de los compuestos. La sincronización de administración del presente compuesto inventivo y los fármacos concomitantes no se limita. Se pueden administrar a un objeto de administración ya sea al mismo tiempo o en diferentes tiempos. También es posible preparar una mezcla del presente compuesto inventivo y los fármacos concomitantes. La dosis de los fármacos concomitantes se puede elegir apropiadamente en base a una dosis empleada clínicamente. Las proporciones del presente compuesto inventivo y los fármacos concomitante se pueden elegir apropiadamente dependiendo de un objeto de administración, una ruta de administración, una enfermedad que se va a tratar, síntomas, una combinación del compuesto y los fármacos concomitantes, y similares. Por ejemplo, cuando el objeto de administración es un ser humano, los fármacos concomitantes se usan en una cantidad de 0.01 a 100 partes en peso por parte en peso del presente compuesto inventivo. Los remedios para diabetes incluyen productos de insulina (por ejemplo, productos de insulina animal extraídos de páncreas bovina o porcina, productos de insulina humana sintetizada por una técnica de ingeniería genética, por el uso de Eschericha coli o levadura) , agentes mejoradores de resistencia a insulina (por ejemplo, pioglitazona o su clorhidrato, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297 y CS-011) , inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol y emiglitato) , preparaciones de biguanida (por ejemplo, metformina) , aceleradores de secreción de insulina (por ejemplo, preparaciones de sulfonilurea tal como tolbutamida, glibenclamida, glicazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, etc.; repaglinida, senaglinida, nateglinida y mitiglinida) , GLP-1, análogos de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077 y CJC1131) , inhibidores de proteína-tirosina-fosfatasa (por ejemplo, vanadatos) , y antagonistas de ß3 (por ejemplo, GW-427353B y N-5984) .

Los remedios para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa-reductasa (por ejemplo, toirestat, epalresat, zenarestat, zopolrestat, minarestat, fidarestat, SK-860 y CT-112), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3 y BDNF) , inhibidores de PKC (por ejemplo, LY-333531) , inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina y bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766) ) , removedores de oxigeno activo (por ejemplo, ácido tioctico) , y cerebrovasodilatadores (por ejemplo, triapida y mexiletina) . Los fármacos hipolipidémicos incluyen inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina y sus sales de sodio, inhibidores de escualeno-sintetasa, inhibidores de ACAT, y similares. Los hipotensores incluyen inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (por ejemplo, captropil, enalapril, aracepril, delapril, lisinopril, imidapril, benazepril, temocapril y trandolapril) , antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, ormesartan, edoxomill, candesartan, cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan y tasosartan) , antagonistas de calcio (por ejemplo, clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de manidipina, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina y amlodipina) , y similares. Los fármacos antiobesidad incluyen por ejemplo, fármacos antiobesidad centrales (por ejemplo, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol y SR-141716A) , inhibidores de lipasa de páncreas (por ejemplo, orlistat) , anorexiantes peptidérgicos (por ejemplo, leptina y CNTF (factor trófico de nervio ciliar)) y antagonista de colecistocinina (por ejemplo, lintitript y FPL-15849) . Los diuréticos incluyen, por ejemplo, derivados de xantina (por ejemplo, teobromo de silicilato de sodio y teobromo de silicato de calcio) , preparaciones de tiazina (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bentilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida y meticlotiazida) , preparaciones anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona y triamtereno) , inhibidores de carbonato-deshidratasa (por ejemplo, acetazolamida) , preparaciones de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida y indapamida) , azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida y furosemida. Los fármacos concomitantes son de manera preferente GLP-1, los análogos de GLP-1, los inhibidores de a-glucosidasa, las preparaciones de biguanida, los aceleradores de secreción de insulina, los agentes mejoradores de resistencia a insulina, y similares. Los fármacos concomitantes ejemplificados anteriormente se pueden usar en combinación de dos o más de los mismos en proporciones adecuadas . Cuando el presente compuesto inventivo se usa en combinación con los fármacos concomitantes, la cantidad de los fármacos usada se puede reducir para estar dentro de un intervalo seguro en vista de los efectos laterales del fármaco. En particular, la dosis de las preparaciones de biguanida se puede reducir en comparación con una dosis convencional. Por lo tanto, son prevenibles de forma segura los efectos secundarios provocables por estos fármacos. Además, las dosis de los remedios para complicaciones diabéticas, los fármacos hipolipidémicos, los hipotensores y similares se pueden reducir. Como resultado, son prevenibles de manera efectiva los efectos secundarios probocables por estos fármacos.

Ejemplos La presente invención se ilustra más concretamente más adelante con ejemplos de referencia, ejemplos de trabajo y ejemplos de prueba, que no se deben considerar como limitantes del alcance de la invención. La nomenclatura de los compuestos mostrados en los ejemplos de referencia en los ejemplos de trabajo mencionados más adelante no se basa siempre en la IUPAC. Se usan abreviaciones en estos ejemplos para la simplificación de la descripción en algunos casos y tienen los mismos significados como se definen anteriormente .

Ejemplo 1 Clorhidrato de 6- [ (3R) -3-Aminopiperidin-l-il] -5-(2-clorobencil) -2- (3-etoxifenoxi) -3-metil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo[3 , 2-d]pirimidin-7-carbonitrilo [Fórmula 70] Se adicionó una solución de 4N de ácido clorhídrico/1, 4-dioxano (5 ml) a una solución de ter-butil { (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-2- (3-etoxifenoxi) -3-metil-4-oxo- , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (185 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) , y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 2 horas y luego se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (170 mg) . RN^H (400 MHz, CD3OD) d 7.48-7.41 (m, lH) , 7.36-7.16 (m, 3H) , 6.91-6.78 (m, 3H) , 6.57-6.49 (m, ÍH) , 5.69 (s, 2H) , 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.73-3.60 (m, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.49-3.42 (m, ÍH) , 3.10-2.92 (m, 2H) , 2.10-1.98 (m, ÍH) , 1.80-1.70 (m, ÍH) , 1.65-1.45 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . MS (ESI+) 533 (M++l, 100 %) Ejemplo 2 Clorhidrato de 6- [ (3R) -3-Aminopiperidin-l-il] -5-(2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidina-7-carbonitrilo [Fórmula 71] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 1. RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.44 (m, ÍH) , 7.30-7.16 (m, 2H) , 6.65-6.58 (m, ÍH) , 5.72-5.62 (m, 2H) , 3.73 (s, 3.23-3.10 (m, ÍH) , 3.05-2.97 (m, 2H) , 2.13-2.03 (m, ÍH) , 1.82-1.72 (m, ÍH) , 1.63-1.41 (m, 2H) . MS (ESI+) 427 (M++l, 88%) .

Ejemplo 3 Clorhidrato de 6- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il-5- (2- clorobencil) -2-hidroxi-3-metil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo] 3 , 4-d]pirimidina-7-carbonitrilo [Fórmula 72] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 1. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.44 (m, lH) , 7.32-7.20 (m, 2H) , 6.65-6.60 (m, lH) , 5.67-5.57 (m, 2H) , 3.52-3.45 (m, ÍH) , 3.27-3.15 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H (s, 2H) , 3.09-2.94 (m, 2H) , 2.12-2.04 (m, ÍH) , 1.83-1.75 (m, ÍH) , 1.66-1.43 (m, 2H) . MS (ESI+ ) 413 (M++l, 93 %) .

Ejemplo 4 Clorhidrato de 6- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5- (2-clorobencil) -3-metil-2- (metilsulfonil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-7-carbonitrilo [Fórmula 73] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 1. RMN^H (400 MHz, CDjOD) d 7.49-7.44 (m, ÍH) , 7.31-7.17 (m, 2H) , 6.63-6.57 (m, ÍH), 5.78-5.63 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.79-3.68 (m, ÍH) , 3.58 (s, 3H), 3.37-3.17 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, ÍH) , 3.03-2.92 (m, ÍH) , 2.15-2.03 (m, ÍH) , 1.84-1.76 (m, lH) , 1.67-1.43 (m, 2H) . MS (ESI+) 475 (Vt+1, 100 %) .

Ejemplo 5 Clorhidrato de 6- (3-aminopiperidin-l-il) -5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-2,4 (3H, 5H) -diona [Fórmula 74] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 1. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.43-7.40 (m, lH) , 7.25-7.11 (m, 2H) , 6.47-6.42 (m, ÍH) , 6.04 (s, ÍH) , 5.66-5.53 ( , 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 2.95-2.85 (m, 2H) , 2.81-2.71 (m, ÍH) , 2.07-1.98 (m, ÍH) , 1.84-1.73 (m, ÍH) , 1.67-1.49 (m, 2H) . MS (ESI+) 402 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 6 Clorhidrato de 6- [3-Aminopiperidin-l-il ) -5- ( 2-cloro-5-f luorobencil ) -1 , 3-dimetil-lH-pirrolo [ 3 , 2-d] pirimidina-2 , 4 ( 3H, 5H) -diona [Fórmula 75 ] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 1. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7-43 (m, ÍH) , 7.04-6.98 (m, ÍH) , 6.17-6.24 (m, ÍH) , 6.05 (s, lH) , 5.56 (s, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.40-3.21 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.97-2.70 (m, 3H) , 2.08-1.98 (m, ÍH) , 1.86-1.73 (m, ÍH) , 1.68-1.46 (m, 2H) . MS (ESI+) 420 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 7 Clorhidrato de 2-{ [6- (3-aminopiperidin-l-il) -5- (2-clorobencil) -7-ciano-3 -metil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-2-il] oxi}benzamida [Fórmula 76] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correepondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 1. RM ^H (400 MHz, CD3OD) d 8.04-7.97 ( , ÍH) , 7.50-7.41 (m, 2H) , 7.32-7.17 (m, 2H) , 7.00-6.91 (m, 2H) , 6.67-6.59 (m, ÍH) , 5.71 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.72-3.20 ( , 3H) , 3.15-2.97 (m, 2H) , 2.15-2.03 (m, lH) , 1.87-1.75 (m, ÍH) , 1.70-1.42 (m, 2H) . MS (ESI+) 532 (M++l, 100%). Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 8 a 70 se sintetizaron de acuerdo a los procesos descritos en el Ejemplo correspondiente de referencia y el Ejemplo 1 [Fórmula 77] Ejemplo 8 RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (brs, 3H) , 7.86 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.57 (m, ÍH) , 7.43 (t, J = 7.6 Hz, lH) , 6.62 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 6.12 (s, lH) , 5.64 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 5.56 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 3.36-3.23 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.92-2.75 (m, 3H) , 1.91-1.80 (m, 2H) , 1.55-1.51 (m, 2H) . MS (ESI+ ) 393 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 9 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.10-7.03 (m, ÍH) , 6.28-6.25 (m, ÍH) , 6.02 (s, ÍH) , 5.58 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.41-2.79 (m, 5H) , 3.27 (s, 3H) , 2.10-1.52 (m, 4H) . MS (ESI+) 422 (M+l, 100 %) .

Ejemplo 10 RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) d 8.14 (brs, 3H) , 7.23-7.18 (m, ÍH) , 6.95-6.90 (m, ÍH) , 6.05 (s, ÍH) , 5.98-5.94 (m, ÍH) , 5.40 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 5.32 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.35-3.23 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.86-2.81 (m, 2H) , 2.68-2.64 ( , ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 1.88-1.74 (m, 2H) , 1.49-1.44 (m, 2H) . MS (ESI+) 400 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 11 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.09-6.88 (m, 3H) , 6.19 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 5.93 (s, ÍH) , 5.43 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 5.36 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.27-3.21 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.89-2.73 (m, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.94-1.91 (m, ÍH) , 1.70-1.49 (m, 3H) . MS (ESI+) 382 [M++l, 100 %) .

Ejemplo 12 RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 7.64-7.59 (m, ÍH) , 6.83-6.79 (m, ÍH) , 6.32 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 5.67 (s, ÍH) , 5.66 (s, ÍH) , 5.60 (s, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.03-2.93 (m, 2H) , 2.86-2.82 (m, ÍH) , 2.69-2.61 ( , ÍH) , 2.52-2.46 (m, lH) , 1.88-1.61 (m, 4H) . MS (ESI+) 423 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 13 RMN-1!! (300 MHz. CDC13) d 8.50 (brs, 3H) , 7.71-7.65 (m, lH) , 7.07-7.00 (m, ÍH) , 6.57-6.53 (m, ÍH) , 5.84 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 5.73 (s, ÍH) 5.64 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 3.59-3.57 (m, ÍH) , 3.45 (s, 3H) , 3.39-3.37 (m, ÍH) , 3.33 (s, 3H) , 3.16-3.09 (m, ÍH) , 2.70-2.68 (m, 2H) , 2.08-2.06 (m, ÍH) , 1.80-1.78 (m, 2H) , 1.60-1.58 (m, ÍH) . MS (ESI+) 411 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 14 RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (brs, 3H) , 5.91 (s, ÍH) , 5.08-4.89 (m, 2H) , 3.35 (s. 3H) , 3.35-3.28 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 2.99-2.89 (m, 3H) , 1.95-1.91 (m, 2H) , 1.76 (s, 3H) , 1.67-1.63 (m, 2H) . MS (ESI+ ) 330 (Mx+1, 100 %) .

Ejemplo 15 RMN-1!! (300 MHz, DMS0-d6) d 8.07 (brs, 3H) , 7.53-7.49 (m, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 2H) , 6.41-6.38 (m, ÍH) , 6.05 (s, ÍH) , .63 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.30-3.19 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.82-2.78 (m, 2H) , 2.62-2.60 (m, lH) , 1.91-1.87 ( , ÍH) , 1.71-1.69 (m, ÍH) , 1.47-1.45 (m, 2H) . MS (ESI+) 411 [M++l, 100 %) .

[Fórmula 78] ? ? 1 NH2 Ejemplo No. R1 R2 Ejemplo 16 - -0CH3 Ejemplo 17 CH3 Ejemplo 18 TDO Ejemplo 19 PhC(0)CH2 Cl Ejemplo 20 H X~ Ejemplo 16 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.43 (m, ÍH) , 7.22-7.19 (m, 2H) , 7.04-7.01 (m, ÍH) , 6.79-6.75 (m, 2H) , 6.18-6.15 (m, ÍH) , 6.03 (s, ÍH) , 5.56 (s, 2ü) , 5.01 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.40-2.73 (m, 5H) , 2.12-1.52 (m, 4H) . MS (ESI+) 526 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 17 RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 7.49-7.43 (m, ÍH) , 7.32-7.27 (m, ÍH) , 7.18-7.15 (m, ÍH) , 7.08-7.03 (m, ÍH) , 5.91 (s, ÍH) , 3.50 (s, 3H) , 3.40-3.30 (m, lH) , 3.12 (s, 3H) , 3.11-3.00 (m, 2H) , 2.80-2.66 (m, 2H) , 2.01-1.92 (m, ÍH) , 1.68-1.59 (m, ÍH) , 1.50-1.30 (m, 2H) . MS (ESI+) 3.84 (M++l, 100 %) Ejemplo 18 RMN-1!! (400 MHz, CD30D) d 8.58-8.56 (m, ÍH) , 8.36-8.33 (m, ÍH) , 8.25-8.17 (m, 2H) , 8.12-8.07 (m, ÍH) , 7.907.84 (m, ÍH) , 7.46-7.42 (m, lH) , 7.05-6.99 (m, lH) , 6.27-6.23 ( , lH) , 6.13 (s, ÍH) , 5.93 (s, 2H) , 5.56 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.01-2.92 ( , 2H) , 2.89-2.77 ( , lH) , 2.10-2.03 (m, ÍH) , 1.92-1.81 (m, ÍH) , 1.75-1.53 ( , ÍH) . MS (ESI+) 547 (M++l, 100 %) Ejemplo 19 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.04-8.01 (m, 2H) , 7.67-7.63 (m, ÍH) , 7.54-7.50 (m, 2H) , 7.44-7.40 (m, ÍH) , 7.03-6.98 (m, ÍH) , 6.24-6.20 (m, ÍH) , 6.11 (s, ÍH) , 5.56 (s, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.00-2.91 (m, 2H) , 2.85-2.79 (m, ÍH) , 2.10-2.02 (m, ÍH) , 1.90-1.80 (m, ÍH) , 1.72-1.53 (m, 2H) . MS (ESI+) 524 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 20 RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 7.48-7.44 (m, ÍH) , 7.06-7.01 (m, ÍH) , 6.22-6.19 (m, lH) , 6.07 (s, ÍH) , 5.55 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 3.40-3.28 (m, 2H) , 3.00-2.92 (m, 2H) , 2.85-2.77 (m, ÍH) , 2.11-2.01 (m, ÍH) , 1.90-1.81 (m, ÍH) , 1.82-1.53 (m, 2H) . MS (ESI+) 406 (M++l, 100 %) [Fórmula 79] Ejemplo 21 RM ^H (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.43 (m, ÍH) , 7.30-7.17 (m, 2H) , 6.49-6.44 (m, ÍH) , 5.69 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.18-2.90 (m, 5H) , 2.08-1.99 (m, ÍH) , 1.77-1.68 (m, ÍH) , 1.55-1.35 (m, 2H) . MS (ESI+) 445 (M++l, 59 %) Ejemplo 22 RMN-1!! (400 MHz, CD30D) d 7.49-7.42 (m, ÍH) , 7.30-7.21 (m, 2H) , 6.58-6.54 (m, ÍH) , 5.76 (s, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.10-2.75 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.53-2.32 (m, 2H) , 1.98-1.85 (m, ÍH) , 1.62-1.49 (m, lH) , 1.40-1.16 (m, 2H) . MS (ESI+) 470 (M++l, 100 %) Ejemplo 23 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.43 (m, ÍH) , 7.29-7.21 (m, 2H) , 6.47-6.43 (m, ÍH) , 5.75 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.10-2.81 (m, 4H) , 2.72-2.62 (m, ÍH) , 1.96-1.89 (m, ÍH) , 1.61-1.54 (m, lH) , 1.40-1.25 (m, 2H) . MS (ESI+) 460 (M++l, 100 %) Ejemplo 24 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.44 (m, lH) , 7.29-7.17 (m, 2H) , 6.47-6.43 (m, ÍH) , 5.79-5.69 (m, 2H) , 4.43-4.34 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.17-2.72 ( , 5H) , 2.07-1.97 (m, ÍH) , 1.72-1.63 (m, ÍH) , 1.48-1.30 (m, 2H) , 1.43-1.38 (m, 3H) . MS (ESI+) 474 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 25 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.44 (m, lH) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 6.56-6.52 (m, ÍH) , 5.72-5.68 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.27-3.20 (m, lH) , 3.16-3.11 (m, 6H) , 2.95-2.85 (m, 3H) , 2.08-1.99 (m, ÍH) , 1.76-1.68 ( , ÍH) , 1.50-1.30 (m, 3H) . MS (ESI+) 473 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 26 RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 7.46-7.43 (m, ÍH) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 6.55-6.50 (m, ÍH) , 5.79-5.60 (m, 2H) , 3.91-3.62 (m, 8H) , 3.40 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.27-3.10 ( , ÍH) , 2.97-2.75 (m, 3H) , 2.05-1.95 (m, ÍH) , 1.78-1.63 (m, ÍH) , 1.54-1.25 (m, 3H) . MS (ESI+) 515 (M++l, 100 %) Ejemplo 27 RM ^H (400 MHz, CD3OD) d 7.46-7.43 (m, ÍH) , 7.29-7.20 (m, 2H) , 6.53-6.48 (m, lH) , 5.69 (s, 2H) , 3.71-3.59 ( , 4H) , 3.50-2.78 (m, 5H) , 3.44 (s, 3H) , 3.34-3.26 (m, 3H) , 2.09-1.93 (m, 5H) , 1.78-1.68 (m, ÍH) , 1.65-1.38 (m, 2H) . MS (ESI+) 499 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 28 RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 7.39-7.34 (m, lH) , 7.22-7.11 (m, 2H) , 6.50-6.43 (m, lH) , 5.67-5.52 (m, 2H) , 4.48-3.80 (m, 4H) , 3.55-3.47 (m, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 2.85-2.11 (m, 5H) , 1.69-1.41 (m, 4H) .

MS (ESI+) 485 (M++l, 100 %) Ejemplo 29 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.39-7.36 (m, lH) , 7.21-7.10 (m, 2H) , 6.46-6.42 (m, ÍH) , 5.69 (d, J = 17 Hz , ÍH) , 5.61 (d, J = 17 Hz, ÍH) , 3.58 (s, 3ü) , 3.35 (s, 3H) , 3.32-3.27 (m, 2H) , 3.08-3.03 ( , ÍH) , 2.91-2.83 (m, 2H) , 2.78-2.60 (m, 2H) , 1.85-1.16 (m, 4H) , 1.10-1.02 (m, ÍH) , 0.61-0.56 (m, 2H) , 0.31-0.27 (m, 2H) . MS (ESI+) 499 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 30 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (brs, 3H) , 7.37-7.33 (m, ÍH) , 7.25-7.10 (m, 2H) , 6.60 (brs, ÍH) , 6.52-6.42 (m, ÍH) , 5.72-5.50 (m, 2H) , 3.56-3.42 (m, lH) , 3.49 (s, 3H) , 3.40-3.13 (m, 4H) , 3.32 (s, 3H) , 2.88-2.72 (m, 2H) , 2.12-1.98 (m, ÍH) , 1.96-0.99 (m, 15H) . MS (ESI+) 541 (M++l, 100 %) Ejemplo 31 RMN-1!! (400 MHz, CDC13) 8.70-8.33 (brs, 3H) , 7.38-7.34 (m, ÍH) , 7.22-7.10 (m, 2H) , 6.91-6.77 (brs, ÍH) , 6.43-6.36 (m, ÍH) , 5.74 (d, J = 16 Hz, ÍH) , 5.50 (d, J = 16 Hz, ÍH) , 4.51 (m, ÍH) , 3.49 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.28-3.18 (m, 2H) , 2.83-2.74 (m, 2H) , 2.53-2.30 (m, 2H) , 2.09-1.90 (m, 3H) , 1.81-1.60 (m, 6H) . MS (ESI+) 499 (M++l, 100 %) Ejemplo 32 MS (ESI+) 519 (M++l, 100 %) Ejemplo 33 RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 8.43 (brs, 3H) , 7.39-7.33 (m, lH) , 7.23-7.13 (m, 2H) , 6.60-6.53 (m, ÍH) , 5.74-5.52 (m, 2H) , 4.47-2.53 (m, 11H) , 3.50-5.31 (m, 6H) , 2.20-1.22 (m, 8H) . MS (ESI+) 529 (M++l, 100 %) Ejemplo 34 RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 7.40-7.35 (m, ÍH) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 6.50-6.45 (m, ÍH) , 5.78-5.52 (m, 2H) , 4.27-4.15 (m, ÍH) , 3.98-3.14 (m, 7H) , 3.53-3.49 (m, 3H) , 3.35-3.33 (m, 3H) , 2.94-2.82 (m, ÍH) , 2.75-2.65 (m, ÍH) , 2.13-1.38 (m, 8H) . MS (ESI+) 529 (M++l, 100 %) Ejemplo 35 RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 7.51-7.45 ( , lH) , 7.31-7.18 (m, 2H) , 7.03 (q, J = 5.4 Hz , ÍH) , 6.53-6.45 (m, ÍH) , 5.81-5.65 (m, 2H) , 4.69-4.56 (m, lH) , 3.57 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.21-2.67 (m, 5H) , 2.13-1.82 (m, 3H) , 1.80-1.69 (m, ÍH) , 1.67 (d, J = 5.4 Hz, 3H) , 1.66-1.22 (m, 10H) S (ESI+) 616 (M++l, 45 %) [Fórmula 80] Ejemplo No. R3 Ejemplo No. R3 Ejemplo 36 Ejemplo 37 Ejemplo 38 Ejemplo 39 Ejemplo 40 Ejemplo 36 RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.37-7.31 (m, ÍH) , 7.00-6.90 (m, ÍH) , 6.32-6.25 (m, ÍH) , 5.63-5.50 (m, 2H) , 3.53-3.28 (m, 3H) , 3.45-3.33 (m, 6H) , 3.28-3.03 (m, 6H) , 2.82-2.65 (m, 2H) , 2.21-2.10 (m, ÍH) , 1.81-1.40 (m, 3H) . MS (ESI+) 491 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 37 RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 8.50 (brs, 3H) , 7.37-7.31 (m, ÍH) , 6.95-6.85 (m, 2H) , 6.25-6.18 (m, ÍH) , 5.62 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 5.46 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 3.58-3.40 (m, ÍH) , 3.47 (s, 3H) , 3.38-3.20 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.82-2.72 (m, 2H) , 2.20-1.41 (m, 4H) . MS (ESI+) 477 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 38 RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 8.59 (brs, 3H) , 7.38-7.31 (m, lH) , 7.02 (brs, IH) , 6.93-6.87 (m, ÍH) , 6.25-6.13 (m, lH) , 5.63 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 5.44 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 3.61-3.53 (m, ÍH) , 3.45 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.38-3.20 (m, 2H) , 3.03-2.95 (m, ÍH) , 2.83-2.73 (m, 2H) , 2.23-1.62 (m, 4H) , 0.93-0.83 (m, 2H) , 0.74-0.58 (m, 2H) . MS (ESI+) 503 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 39 RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.52 (brs, 3H) , 7.41-7.35 (m, lH) , 7.00-6.89 (m, ÍH) , 6.78 (brs, ÍH) , 6.30-6.16 (m, lH) , 5.78-5.62 (m, lH) , 5.49-5.38 (m, ÍH) , 3.59-3.21 (m, 5H) , 3.52 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 2.88-2.71 (m, 2H) , 2.21-1.45 (m, 4H) , 1.16-1.04 (m, ÍH) , 0.65-0.49 (m, 2H) , 0.38-0.25 (m, 2H) . MS (ESI+) 517 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 40 RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 8.60 (br, 3H) , 7.41-7.30 (m, ÍH) , 6.96-6.83 (m, ÍH) , 6.77 (brs, ÍH) , 6.28-6.10 (m, ÍH) , 5.75-5.33 (m, 2H) , 4.59-4.42 (m, ÍH) , 3.49 (s, 3H) , 3.40-3.19 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 2.84-2.66 (m, 2H) , 2.54-2.33 (m, 2H) , 2.22-1.91 (m, 3H) , 1.87-1.50 (m, 6H) . MS (ESI+) 517 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 41 RMN ?H (400 MHz, CDC13) d 8.50 (brs, 3H) , 7.37-7.33 (m, ÍH) , 6.93-6.89 (m, 2H) , 6.30-6.23 (m, ÍH) , 5.64 (d, J=17 Hz, lH) , .45 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 3.79-3.58 (m, 4H) , 3.55-3.22 (m, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 2.89-2.69 (m, 2H) , 2.18-1.43 (m, H) . MS (ESI+) 521 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 42 RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.57 (brs, 3H) , 7.51 (brs, ÍH) , 7.41-7.29 (m, ÍH) , 6.95-6.83 (m, ÍH) , 6.21-6.11 (m, ÍH) , .67 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 5.44 (d, J= 17 Hz , ÍH) , 4.31-3.97 (m, 2H) , 3.51-3.12 (m, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 2.82-2.69 (m, 2H) , 2.11-1.35 (m, 4H) . MS (ESI+) 545 (M+ +1, 100 %).

Ejemplo 43 RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 7.49-7.44 (m, lH) , 7.08-7.00 (m, ÍH) , 6.29-6.24 (m, ÍH) , 5.64 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 5.58 (d, J= 17Hz, ÍH) , 3.57 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 2.30-1.25 (m, 23H) . MS (ESI+) 613 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 44 RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.38-7.33 (m, ÍH) , 6.97-6.89 (m, ÍH) , 6.33-6.24 (m, lH) , 5.72-5.49 (m, 2H) , 4.00-3.62 (m, 8H) , 3.50-3.34 (m, 6H) , 3.45-2.62 (m, 5H) , 2.19-1.49 (m, 4H) . MS (ESI+) 533 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo No. R12 R2 R2 Ejemplo 45 Ejemplo 46 CH,3 Ejemplo 47 CH3 Ejemplo 48 QH3 H¿ v Ejemplo 49 QH Ejemplo 50 CH3 Ejemplo 51 CH3 Ejemplo 52 CH3 Ejemplo 45 RMN ?H (300 MHz, DMSO-de) d 8.79 (d, J = 4.0 Hz, lH) , 8.04 (brs, 3H) , 7.88 (d, J- = 7.5 Hz, ÍH) , 7.60 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.46 (t, J = 7.5 Hz, lH) , 6.62 (d, J = 7.5 Hz, Hz, ÍH) , 5.69 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 5.59 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 3.36 (s, 3H) , 3.24-3.19 (m, lH) , 3.15 (s, 3H) , 2.94-2.73 (m, 4H) , 1.92-1.90 (m, lH) , 1.70-1.67 (m, ÍH) , 1.46-1.23 (m, 3H) , 0.74-0.68 (m, 2H) , 0.58-0.53 (m, 2H) . MS (ESI+) 476 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 46 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (d, J = 7.5 Hz , ÍH) , 7.99 (brs, 3H) , 7.90-7.87 (m, lH) , 7.61(m, ÍH) , 7.45 (t, J = 7.4 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 5.70 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 5.59 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.39-4.31 (m, ÍH) , 3.37 (s, 3H) , 3.26-3.19 (m, ÍH) , 3.15 (s, 3H) , 2.92-2.83 (m, 3H) , 2.26-2.23 (m, 2H) , 2.03-1.87 (m, 3H) , 1.74-1.62 (m, 3H) , 1.42-1.23 (m, 3H) . MS (ESI+) 490 (M+ +1, 100 %).

Ejemplo 47 RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 7.76-7.73 (m, ÍH) , 7.57-7.52 (m, ÍH) , 7.44-7.38 (m, lH) , 6.76-6.72 (m, ÍH) , 5.81 (d, J= 17 Hz, ÍM) , 5.73 (d, J= 17 Hz , ÍH) , 3.60-3.53 (m, 4H) , 3.53 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.14-3.11 (m, ÍH) , 2.92- 2.85 (m, 2H) , 2.76-2.68 (m, 2H) , 1.99-1.84 (m. , ÍH) , 1.78-1.59 (m, ÍH) , 1.51-1.13 (m, 2H) . MS (ESI+) 494 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 48 RMN XH (300 MHz, CD60D) d 5.16-5.01 (m, 2H) , 3.47-3.41 ( , 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.29-3.22 (m, ÍH) , 3.12- 3.03 (m, 2H) , 2.94-2.87 (m, ÍH) , 2.17-1.77 (m, 3H) , 1.77- 1.73 (m, 3H) , 1.64-1.50 (m, ÍH) , 0.87-0.79 (m, 2H) , 0.64-0.58 (m, 2H) . MS (ESI+) 413 (M+ +1, 100 %).

Ejemplo 49 RMN ?H (400 MHz, CD30D) d 5.15-5.02 (m, 2H) , 3.60-3.52 (m, 4H) , 3.48-3.06 (m, 5H) , 3.47 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 2.14-2.05 (m, ÍH) , 1.96-1.78 (m, 3H) , 1.76-1.73 (m, 3H) , 1.66-1.55 (m, ÍH) . MS (ESI+) 431 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 50 RMN XH (400 MHz, CD30D) d 7.80-7.75 (m, ÍH) , 7.60-7.53 (m, ÍH) , 7.47-7.41 (m, ÍH) , 6.83-6.78 (m, ÍH) , 5.87 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 5.73 (d, J= 17 Hz, lH) , 4.21-4.07 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.25-2.76 (m, 5H) , 2.11-1.98 (m, ÍH) , 1.78-1.35 (m, 3H) .

MS (ESI+) 538 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 51 RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 7.90-7.86 (m, lH) , 7.26-7.19 (m, ÍH) , 6.59-6.55 (m, ÍH) , 5.84 (d, J= 17 Hz, lH) , 5.73 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 3.65-3.55 (m, 4H) , 3.53 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 3.14-2.76 (m, 5H) , 2.11-2.01 ( , ÍH) , 1.81- 1.71 (m, ÍH) , 1.61-1.38 (m, 2H) . MS (ESI+) 512 (M+ +1, 100 %) .

Ejemplo 52 RMN XH (400 MHz, CD30D) d 7.92-7.85 (m, lH) , 7.27-7.20 ( , ÍH) , 6.60-6.53 (m, ÍH) , 5.87 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 5.74 (d, J= 17 Hz, ÍH) , 4.23-4.10 (m, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.40-2.82 ( , 5H) , 3.30 (s, 3H) , 2.12-2.02 (m, ÍH) , 1.71-1.37 (m, 3M) . MS (ESI+) 536 (M+ +1, 100 %) .

[Fórmula 82] Ejemplo No. R2 Cl Ejemplo 53 *< NC Ejemplo 54 Example 53 RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 8.15 (bs, 3H) , 7.51-7.48 (m, ÍH) , 7.32-7.21 (m, 2H) , 6.43 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 5.63 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 5.55 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 3.66 (s, 3H) , 3.36- 3.16 (m, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 2.96-2.72 (m, 3H) , 1.92-1.90 (m, ÍH) , 1.62-1.60 (m, ÍH) , 1.25-1.22 (m, 2H) . MS (ESI+) 436 (M+ +1, 100 %) .

Example 54 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (bs, 3H) , 7.87 (d,J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.60 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.78-6.76 (m, ÍH) , 5.74 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 5.63 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 3.64 (s, 3H) , 3.22-3.18 (m, 2K) , 3.15 (s, 3H) , 3.01-2.95 (m, 2H) , 2.68-2.66 (m, lH) , 1.96-1.92 (m, ÍH) , 1.63-1.61 (m, ÍH) , 1.41-1.32 (m, 2H) MS (ESI+) 427 (M+ +1, 100 %) . [Formula 83] Ejemplo No. R Sal N(CH3)2 2 HCl Ejemplo 55 Ejemplo 56 CH2OCH3 HCl Ejemplo 57 Br CF3C02H Ejemplo 58 F CF3C02H Ejemplo 59 CH3 HCl Ejemplo 60 CHO CF3C02H Ejemplo 61 CH3C(0) CF3C02H Ejemplo 62 l- -OMe CF3C02H Ejemplo 55 RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 10.01-9.87 (m, ÍH) , 8.35-8.17 (m, 3H) , 7.51 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.32-7.18 (m, 2H) , 6.34-6.21 (m, ÍH) , 5.65-5.56 (m, 2H) , 4.42-4.26 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.55-3.36 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 2.91-2.60 (m, 3H) , 2.79 (s, 6H) , 2.01-1.49 (m, 4H) . MS (ESI+) 458 (M++l, 56 %) .

Ejemplo 56 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (brs, 3H) , 7.49 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.31-7.22 (m, 2H) , 6.31-6.28 (m, ÍH) , 5.63-5.53 (m, 2H) , 4.55-4.51 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 3.50-3.47 (m, ÍH) , 3.17 (s, 3H) , 3.08-3.05 (m, ÍH) , 2.79-2.75 (m, 3H) , 1.94-1.91 (m, ÍH) , 1.56-1.35 (m, 3H) . MS (ESI+) 446 (M++l, 10 %) .

Ejemplo 57 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (brs, 3H) , 7.44-7.36 (m, ÍH) , 7.18-7.04 (m, 2H) , 6.44-6.39 (m, lH) , 5.68 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.46-3.60 (m, ÍH) , 3.37 (s, 3H) , 3.22- 3.04 (m, 3H) , 2.70-2.64 (m, lH) , 2.12-1.94 (m, ÍH) , 1.68-1.42 (m, 3H) . MS (ESI+) 482(M++1, 48 %).

Ejemplo 58 RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.40-7.37 (m, lH) , 7.20-7.16 (m, 2H) , 6.51-6.48 (m, ÍH) , 5.79 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 5.57 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 3.62 (s, 3H) , 3.46-3.44 (m, lH) , 3.37 (s , 3H) , 3.34-3.32 (m, ÍH) , 3.14-3.09 (m, ÍH) , 2.87-2.85 (m, 2H) , 1.86-1.62 (m, 4H) . MS (ESI+) 420 (M++l, 61 %] Ejemplo 59 RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 8.07 (brs, 3H) , 7.50-7.47 (m, ÍH) , 7.29-7.19 (m, 2H) , 6.30-6.28 (m, ÍH) , 5.58 (d, J = 16.1 Hz, ÍH) , 5.49 (d, J = 16.1 Hz, ÍH) , 3.61 (s, 3H) , 3.16 (s, 3M) , 3.07-3.04 (m, 2H) , 2.91-2.65 (m, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.93-1.90 (m, ÍH) , 1.57-1.54 (m, ÍH) , 1.25-1.15 (m, 2H) . MS (ESI+) 416(M++1, 100 %) .

Ejemplo 60 RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 10.12 (s, lH) , 7.51 (brs, 3H) , 7.38-7.35 (m, ÍH) , 7.24-7.11 (m, 2H) , 6.44 (d, J = 6.2 Hz, ÍH) , 5.73-5.69 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.49-3.44 (m, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 3.23-3.20 (m, lH) , 3.03-2.78 (m, 3ü) , 1.90-1.55 (m, 4H) . MS (ESI + ) 130(M++1, 85 %) .

Ejemplo 61 RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.91 (brs, 3H) , 7.39-7.36 (m, ÍM) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 6.38 (d, J = 7.5 Hz, lH) , 5.70 (s, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 3.31-3.27 (m, ÍH) , 3.20-3.17 (m, 2H) , 3.06-2.94 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.15-1.85 (m, 2H) , 1.65-1.54 (m, 2H) . MS (ESI+) 444 (M++l, 100! Ejemplo 62 RMN ? (300 MHz, CDCl3) d 7.38-7.36 (m, ÍH) , 7.26-7.19 (m, 4H) , 6.96-6.89 (m, 2H) , 6.52-6.49 (m, ÍH) , 6.66-5.52 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 3.19-3.15 (m, ÍH) , 3.09 (s, 3H) , 3.04-2.46 (m, 4H) , 1.80-1.40 (m, 4H) . MS (ESI+) 508 (M++l, 100 %) . [Fórmula 84] Ejemplo 63 RMN XU (300 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (s, ÍH) , 8.31 (brs, 3H) , 7.50 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.33-7.21 (m, 2H) , 6.49 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 5.64 (d, J = 17.0 Hz, lH) , 5.56 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 3.56-3.54 (m, lH) , 3.42 (s, 3H) , 3.26-3.19 (m, ÍH) , 3.08-2.87 (m, 3H) , 1.96-1.93 (m, ÍH) , 1.75 1.72 (m, ÍH) , 1.52-1.43 (m, 2H) . MS (ESI+) 397 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 64 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, lH) , 8.21 (brs, 3H) , 7.58-7.53 (m, ÍH) , 7.20-7.13 (m, ÍH) , 6.19 (s, ÍH) , 6.05-6.01 (m, ÍH) , 5.60 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 5.52 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 3.42 (s, 3H) , 3.31-3.16 (m, 2H) , 2.91-2.84 (m, 2H) , 7.73-2.67 (m, ÍH) , 1.92-1.79 (m, 2H) , 1.55-1.47 (m, 2H) . MS (ESI+ ) 390(M++1, 100 %) .

Ejemplo 65 RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 8.28 (brs, 4H) , 7.57-7.52 (m, ÍH) , 7.19-7.12 (m, ÍH) , 6.14-6.09 (m, ÍH) , 5.60 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 5.53 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 3.42 (s, 3H) , 3.23-3.21 (m, ÍH) , 3.01 (s, 3H) , 3.00 (S, 3H) , 2,96-2,94 (m, 2H) , 2.79-2.76 (m, 2H) , 1.90-1.88 (m, ÍH) , 1.70-1.67 (m, ÍH) , 1.35-1.30 (m, 2H) . MS (ESI+) 461 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 66 RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (s, ÍH) , 8.19 (brs, 3H) , 7.58-7.53 (m, ÍH) , 7.20-7.13 (m, ÍH) , 6.19-6.15 (m, ÍH) , .56 (s, 2H) , 3.69-3.55 (m, 6H) , 3.48-3.41 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.22-3.17 (m, ÍH) , 3.00-2.96 (m, 2H) , 2.81-2.79 (m, 2H) , 1.90-1.88 (m, ÍH) , 1.69-1.67 (m, 13), 1.35-1.33 ( , 23) . MS (ESI+) 503 (M++l, 100 %) . [Fórmula 85] Ejemplo No. R 13 Ejemplo 67 S02Me Ejemplo 68 C(0)NH2 Ejemplo 69 CN Ejepplo 67 RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 8.02 (brs, 3H) , 7.61-7.56 (m, ÍH) , 7.24-7.18 (m, ÍH) , 6.65-6.61 (m, ÍH) , 5.55 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, ÍH) , 3.27-3,17 (m, 2H) , 3.08-3.03 (m, ÍH) , 2.96-2.93 (m, ÍH), 1.97-1.95 (m, ÍH) , 1.78-1.75 (m, ÍH) , 1.49-1.45 (m, 2H) .MS (ESI+) 493 (M*+l, 100 %) .

Ejertplo 68 RMN XH (300 MHz, EMSO-de) d 8.34 (s, ÍH) , 8.21 (s,lH), 7.99 (brs, 3H) , 7.61-7.56 (m, ÍH) , 7.25-7.17 (m, ÍH) , 6.48-6.44 (m, ÍH) , 5.54 (s, 2H) , 3.54-3.51 (m, ÍH) , 3.42 (s, 3ü) , 3.27-3.21 (m, 2H) , 3.11-3.07 ( , ÍH) , 2.97-2.94 (m, ÍH) , 1.97-1.95 (m, ÍH) , 1.79-1.77 (m, ÍH) , 1.51-1.47 (m, 2H) . MS (ESI+) 458 (MPl, 100 %) .

Ejemplo 69 RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 8.03 (brs, 3H) , 7.61-7.55 (m, ÍH) , 7.24- 7.17 (m, ÍH), 6.54-6.50 (m, ÍH) , 5.54 (s, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 3.55-3.53 (m, ÍH), 3.29-3.22 (m, 2H) , 3.12-3.08 (m, ÍH) , 2.95-2.93 (m, ÍH) , 1.96-1.94 (m, ÍH) , 1.79-1.77 (m, ÍH) , 1.49-1.47 (m, 2H) . MS (ESI+) 440 (M+l, 100 %) .

Ejemplo 70 Clorhidrato de 6- [ (3S) -3-Aminopiperidina-l-il] -5- (2-cloro-5-f luorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4 -dioxo- 2 ,3,4, 5- tetrahidro- 1H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidina-7-carbonitrilo [Fórmula 86] MS (ESI+) 445 (M++l, 100 %; Ejemplo 71 6- [ (3R) -3-aminopiperidina-l-il] -5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo[3 , 2-d]pirimidina-7-carboxilato de sodio [Formula 87] Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1 ml) , etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se adicionaron a clorhidrato de metil-6- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3, 2-d]pirimidina-7-carboxilato (53 mg) , y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó agua a la misma, seguido por lavado con acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (41 mg) como un sólido blanco.

RMN XH (400 MHz, CDC13) • ppm 7.41-7.38 (m, ÍH) , 7.22-7.13 (m, 2H) , 6.42-67.38 (m, ÍH) , 5.67 (d, J = 17 Hz, lH) , 5.58 (d, J = 17 Hz, ÍH) , 3.65 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.20-3.13 (m, ÍH) , 3.05-2.95 (m, ÍH) , 2.93-2.85 (m, ÍH) , 2.83-2.75 (m, ÍH) , 2.64-2.54 (m, lH) , 1.83-1.73 (m, ÍH) , 1.64-1.52 (m, ÍH) , 1.40-1.25 (m, 2H) . MS (ESI+) 445 (M+ + 1, 100 %) . El compuesto del Ejemplo 72 se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 72 Clorhidrato de etil-3-amino-5- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] 1- (2-clorobencil) -4-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato [Fórmula 88] MS (ESI+) 402 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 73 Trifluoroacetato de 6- [ (3R) -3-aminopirperidin-l-il] -5- (2-clorbencil) -7-hidroxi-1, 3-dimetil-lH-pirrol [3, 2-d]pirimidin- 2 , 4 ( 3H , 5H) diona [Fórmula 89 ] Se adicionó ácido trifluoroacético (1.5 ml) a una solución de ter-butil- { (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-hidroxi- 1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 4,3, 4-5-tetrahidro-lH-pirrol [3, 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (54 g) en cloroformo (1 ml) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (45 mg) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.27 (sS>, ÍH) , 7.90 (brs, 3H) , 7.49-7.45 (m, ÍH) , 7.28-7.18 (m, 2H) , 6.29-6.26 (m, ÍH) , 5.48 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.18-3.08 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.98-2.72 (m, 3H) , 1.87-1.85 (m, ÍH) , 1.66-1.64 (m, ÍH) , 1.33-1.31 (m, 2H) . MS (ESI+) 418 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 74 Metil-6- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrol [3 , 2-d]pirimidina-2-carboxilato [Fórmula 90] Se adicionó cianoformiato de metilo (170 µl) a una solución de etil-3-amino-5-{ (3R) -3- [ (terbutoxicarbonil ) amino]piperidin-l-il} -1- (2-cloro-5-fluorobencil) -4-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato (104 mg) en reactivo 10 de ácido clorhídrico-metanol (4 ml) , y la mezcla resultante se agitó con calentamiento la 90°C en un tubo sellado durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se adicionó cloroformo al residuo. El sólido precipitado se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionó éter dietílico, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para obtener un producto crudo del compuesto del título (107 mg) . MS (ESI+) 459 (M+ + 1, 13 %) Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 75 y 76 se sintetizaron a partir de un compuesto correspondiente de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 75 Trifluoroacetato de 6- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5- (2- clorobencil) -7-metoxi-l, 3-dimetil-lH-pirrolo (3 , 2-d]pirimidin-2 , 4 (3H, 5H) -diona [Fórmula 91] RMN XH (300 MHz, CDCl3) d ppm 7.40-7.37 (m, lH) , 7.22-7.12 (m, 2H) , 6.39-6.36 (m, ÍH) , 5.84 (d, J = 17.4 Hz, ÍH) , 5.49 (d, J = 17.4 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.42-3.33 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.13-3.10 (m, ÍH) , 2.96-2.88 (m, 2H) , 1.87-1.64 (m, 4H) . MS (ESI+) 432 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 76 6- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5- (2-cloro-5-fluorobencil) - 2 , 3-dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrol [3 , 2-d]pirimidina-7-carbonitrilo . [Fórmula 92] RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (brs, 3H) , 7.57-7.53 (m, 2H) , 7.21-7.14 (m, ÍH) , 6.39-6.34 (m, lH) , 5.54 (d, J = 17.4 Hz, ÍH) , 5.48 (d, J = 17.4 Hz, lH) , 3.47-3.44 (m, ÍH) , 3.40 (s, 3H) , 3.25-3.15 (m, 2H) , 3.05-3.01 (m, ÍH) , 2.94-2.87 (m, ÍH) , 2.53 (s, 3H) , 1.94-1.92 (m, ÍH) , 1.79-1.77 (m, ÍH) , 1.52-1.48 (m, 2H) . MS (ESI+) 429 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 1 de Referencia Ter-butil { (3R) -1- (2, 2-diciano-l- (metiltio) vinil]piperidin-3-il} carbamato [Fórmula 93] Una solución de [bis (metiltio)metileno] -propanodinitrilo (10 g) y (R) -ter-3-butilpiperidin-3-ilcarbamato (11.8 g) en etanol (350 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas, y la solución de reacción se enfrió a 25°C y luego se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (19 g) como una sustancia amorfa amarillo claro. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d ppm 4.60-4.48 (m, ÍH) , 4.18-4.03 (m, ÍH) , 3.94-3.80 (m, ÍH) , 3.77-3.61 (m, ÍH) , 3.59-3.35 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.12-2.00 (m, ÍH) , 1.98-1.86 (m, ÍH) , 1.82-1.68 (m, ÍH) , 1.68-1.50 (m, ÍH) , 1.46 (s 9H) MS (ESI+) 323 (M+ + 1, 40 %) Ejemplo 2 de Referencia Etil-3-amino- { (3R}-3- [ (ter-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-l- (2-clorobenil) -4-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato [Fórmula 94] Se adicionó 2-clorobencilamina (1.7 ml) a una solución de { (3R) -1- [2, 2-diciano-l- (metiltio}vinil]piperidin-3-il}carbamato de ter-butilo (15 g) en isopropanol (28 ml) , y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo. Después de 5 horas, se adicionó a esto 2-clorobencilamina (2.8 ml) , seguido por calentamiento bajo reflujo durante otras 10 horas. La solución de reacción se enfrió a 25°C y luego se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó aproximadamente por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1 a 1/1) . La mezcla de reacción (9.82 g) obtenida de esta manera se disolvió en acetona (90 ml) , seguida por la adición a esto de carbonato de potasio (6.2 g) y bromoacetato de etilo (1.5 ml) , y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a 25°C y a esto se adicionó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante (7.53 g) se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución resultante se enfrió a 0°C. Entonces, se adicionó a esto hidruro de sodio (60 %, 780 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora en tanto que se calienta lentamente a 25°C. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (2.7 g) como una sustancia amorfa blanca. MS (ESI+) 502 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 3 de Referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-3-metil-2-(metiltio) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-i1 ]piperidin-3-il }carbamato [Fórmula 95] HBoc Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionaron isotiocianato de metilo (71 µl) y carbonato de potasio (143 mg) a una solución (2.5 ml ) de etil-3-amino-5-{ (3R) -3-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il}-l- (2-clorobencil-4-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato (260 mg) en piridina, y la mezcla resultante se agitó con calentamiento a 130°C durante 3 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C y luego se concentró bajo presión reducida, se adicionó a esto tolueno (5 ml) y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió tres veces. Al residuo resultante se adicionó acetona (2.5 ml), y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota a esto yoduro de metilo (65 µl) y la mezcla resultante se calentó a 25°C y se agitó durante 4 horas. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (250 mg) . RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.41-7.36 (m, ÍH) , 7.23-7.08 (m, 2H) , 6.49-6.40 (m, ÍH) , 5.71 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 5.61 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 3.80-3.69 (m, ÍH) , 3.52 (s, 3H) , 3.50-3.42 (m, ÍH) , 3.04-2.91 (m, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 1.88-1.76 (m, ÍH) , 1.74-1.50 (m, 3H) , 1.42 (s 9H) . MS (ESI+) 543 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 4 de Referencia Ter-butil{ (3R) -1- [5- (2-clorobenicl) -7-ciano-3-metil-2- (metilsulfonil) -4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d] dipirimidin-6-il]piperidin-3-il) carbamato [Fórmula 96] Se adicionó dihidrato de tungstato de sodio ( 139 mg) a una solución de ter-butil- { ( 3R) -1- [ 5- ( 2-clorobencil ) -7 -ciano-3 -metil-2 - (metiltio) -4-oxo-4 , 5-dihidro-3H- pirrólo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (230 mg) en una mezcla de metanol (2 ml) , ácido acético (0.7 ml) y agua (0.25 ml), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se adicionó gota a gota una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (0.29 ml) a esto, seguido por agitación a 60°C durante 4 horas. Después de que se dejó enfriar la mezcla de reacción, el precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y luego se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (230 mg) como un sólido blanco. MS (ESI+) 575 (M+ + 1 46 %) Ejemplo 5 de Referencia Ter-butil- { (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-2-hidroxi-3-metil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il ]piperidin-3-il } carbamato [Fórmula 97] A una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-3-metil-2- (metilsulfonil) -4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (100 mg) en etanol (1 ml) se adicionó hidroxido de sodio 1 N (1 ml) , y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de que dejó enfriar la solución de reacción, se adicionó a esto una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (81 mg) como un sólido blanco. MS (ESI+) 513 (M+ + 1, 40 %) Ejemplo 6 de Referencia Ter-butil- { (3R) -1- [5- (2-clorobenicl) -7-ciano-1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il) carbamato [Fórmula 98] o I -rt CN rt NHBoc Se adicionaron carbonato de potasio (700 mg) y yoduro de metilo (0.34 ml) a una solución de ter-butil- { (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-2-hidroxi-3-metil-4-oxo- 4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (1.3 g) en N, N-dimetilformamida, y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 4 horas. Después de la reacción, se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (1.1 g) como un sólido blanco . RMN XU (400 MHz, CDCl3) d 7.42-7.38 (m, ÍH) , 7.25-7.13 (m, 2H) , 6.56-6.48 (m, ÍH) , 5.69 (d, J = 16.5 Hz, lH) , 5.59 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 3.76 (s, 3H) , 3.75-3.65 (m, ÍH) , 3.50-3.41 (m, ÍH) , 3.35 (s, 3H) , 3.01-2.84 (m, 3H) , 1.89-1.78 (m, ÍH) , 1.69-1.45 (m, 3H) , 1.42 (s 9H) . MS (ESI+) 527 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 7 de Referencia Éster etílico de N- (l-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -piperidin-l-il}-2 , 2-dicianovinil) glicina [Fórmula 99 ] Se adicionaron clorhidrato de éster metílico de glicina (3.3 g) y trietilamina (3.7 ml) a una solución de ter-butil- { (3R) -1- [2 , 2-diciano-l- (metiltio) vinil] -piperidin-3-il}carbamato (1.3 g) en etanol (30 ml) , y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo. Después de 4 horas, se adicionó a esto trietilamina (1.5 ml) , seguido por calentamiento bajo reflujo durante otras 7 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó a esto una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (360 mg) como una sustancia amorfa blanca. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 5.76 (brs, ÍH) , 4.58 (brd, ÍH) , 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.15 (dd, J = 1.0, 5.2 Hz, 2H) , 3.84-3.79 (m, ÍH) , 3.69-3.58 (m, 2H) , 3.40-3.30 (m, ÍH) , 3.28-3.18 (m, lH) , 2.05-1.95 (m, lH) , 1.89-1.79 (m, ÍH) , 1.74-1.63 (m, lH) , 1.60-1.49 (m, lH) , 1.45 (s 9ü) , 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . MS (ESI+) 378 (M+ + 1, 10 %) Ejemplo 8 de Referencia Éster etílico de N- (1- { (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -piperidin-l-il}-2 , 2-dicianovinil) -N- (2-clorobencil) glicina [Fórmula 100] Una solución del éster etílico de N- (l-{ (3R) -3-[ (ter-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il} -2 , 2-dicianovinil) glicina (300 mg) , bromuro de 2-clorobencilo (0.15 ml) y carbonato de potasio (330 mg) en acetona (4 ml) se agitó a 25°C durante 24 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (340 mg) como una sustancia amorfa blanca. Ejemplo 9 de Referencia Etil-3-amino-5-{ (3R) -3- [ (terbutoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-l- (2-clorobeniclládano-lH-pirrol-2-carboxilato [Fórmula 101 Una solución del éster etílico de N- (1- { (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-2 , 2-dicianovinil) -N- (2-clorobencil) glicina (320 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió a 0°C, seguido por la adición a esto de hidruro de sodio (33 mg) , y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora en tanto que se calienta a 25°C. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (300 mg) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.40-7.35 (m, lH) , 7.21-7.09 (m, 2H) , 6.57-6.49 (m, lH) , 5.47-5.30 (m, 2H) , 4.07 ( (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.76-3.64 (m, ÍH) , 3.40-3.30 (m, lH) , 3.00-2.82 (m, 3H) , 1.87-1.74 (m, ÍH) , 1.72-1.46 ( , 3H) , 1.41 (s 9H) , 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . MS (ESI+) 502 (M+ + 1, 29 %) Ejemplo 10 de Referencia Ter-butil- [ (3R) -1- (1 , 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-pirrolo[3 , 2-d]pirimidin-6-il) piperidin-3-il] carbamato Bajo enfriamiento con hielo, se adicionaron agua (2 ml) y ácido sulfúrico concentrado (4 ml) a ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-l, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il} carbamato (300 mg) , y la mezcla resultante se agitó a 140°C. Después de 3 horas, la solución de reacción se enfrió a 0°C y se ajustó a pH 8 o mayor por la adición gota a gota de una solución acuosa 5 N de carbonato de potasio. La solución de reacción se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionaron bicarbonato de di-ter-butilo (372 mg) , 1,4-dioxano (5 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionó éter dietílico, seguido por filtración, y el precipitado se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (200 mg) como un sólido amarillo claro. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.07 (s, ÍH) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 5.44 (s, ÍH) , 3.71-3.53 (m, 2H) , 3.47-3.35 ( , ÍH) , 3.31 (s, 3H) , 3.19 (s, 3H) , 2.76-2.65 (m, ÍH) , 2.62-2.53 (m, ÍH) , 1.85-1.65 (m, 2H) , 1.57-1.28 (m, 2H) , 1.44 (s 9H) . MS (ESI+) 378 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 11 de Referencia Ter-butil{ (3R)-l-[5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6- il ]piperidin-3-il } carbamato [Fórmula 103] Una solución de ter-butil- [ (3R) -1- (1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il)piperidin-3-il] carbamato (60 mg) , bromuro de 2-clorobencilo (32 µl) y carbonato de potasio (44 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía preparativa de capa delgada (hexano/acetato de etilo = 1/2) para obtener el compuesto del título (10 mg) como una sustancia amorfa blanca. RMN ?H (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.36 (m, ÍH) , 7.18-7.07 (m, 2H) , 6.51-6.42 (m, ÍH) , 5.76 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 5.59 (s, ÍH) , 5.56 (d, J = 16.8 Hz , ÍH) , 3.85-3.74 (m, ÍH) , 3.48 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.12-3.03 (m, ÍH) , 2.82-2.62 (m, 3H) , 1.80-1.47 (m, 4H) , 1.43 (s 9H) MS (ESI+) 502 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 12 de Referencia Ter-butil- {1- [5- ( 2-cloro-5-fluorobencil) -1, 3 -dimetil-2, 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il ] piperidin-3 -il } carbamato [Fórmula 104] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 3 de Referencia. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.30 (m, ÍH) , 6.92-6.83 (m, ÍH) , 6.22-6.13 (m, ÍH) , 5.62 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 5.61 (s, ÍH) , 5.52 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 3.85-3.72 (m, ÍH) , 3.48 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.14-3.03 (m, ÍH) , 2.83-2.64 (m, 3H) , 1.79-1.45 ( , 4H) , 1.42 (s 9H) . MS (ESI+) 502 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 13 de Referencia Ter-butil{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil ) -7-ciano-2- (3-etoxifenoxi ) -3-metil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3,2- d]pirimidin-6-il]piperidina-3-il}carbamato [Fórmula 105] Una solución de ter-butil ( [3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-3-meti1-2- (metilsulfonil) -4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (110 mg) , 3-etoxifenol (31 µl) y carbonato de potasio (39 mg) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de que la solución de reacción se dejó enfriar, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a esto, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (86 mg) como un sólido blanco. MS (ESI+) 633 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 14 de Referencia Ter-butil{ (3R) -1- [2- [2- (aminocarbonil) fenoxi] -5- (2- clorobencil) -7-ciano-3-metil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidina-3-il}carbamato [Fórmula 106] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo compuesto como en el Ejemplo 1 de Referencia. MS (ESI+) 632 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 15 de Referencia Ter-butil { (3R) -1- [7- (aminocarbonil) -5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il-carbamato [Fórmula 107] A una solución mezclada de sulfóxido de dimetilo (250 ml) y agua (25 ml) se adicionó ter-butil [ (3-R) -1- [5-(2-clorobencil) -7-ciano-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2,3, 4,5- tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (17.9 g) y carbonato de potasio (4.7 g) . En un baño de agua, se adicionó gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (una solución acuosa al 30-35 %, 17 ml) y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con agua y luego una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (15.6 g) como una sustancia amorfa amarillo claro. MS (ESI+) 545 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 16 de Referencia Ter-butil { (3R)-l-[5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo- 7- (lH-tetrazol-5-il) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il] piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 108] Se adicionó azida sódica (154 mg) y cloruro de amonio (125 mg) a una solución de ter-butil { (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-ciano-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (250 mg) en N, N-dimetilformamida (4 ml) , y la mezcla resultante se agitó a 150°C durante 8 horas. Adicionalmente se adicionaron azida sódica (154 mg) y cloruro de amonio (125 mg) a esto y se agitó durante otras 6 horas . Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó a esto una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (23 mg) como un sólido blanco. MS (ESI+) 570 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 17 de Referencia Ter-butil { (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1 , 3-dimetil-2 , 4-dioxo-7- (lH-pirrolo-1-ilcabonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 109] Después de que se agitaran a 25°C ter-butil{ (3R) -1- [7- (aminocarbonil) -5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (12.6 g) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (150 ml) , se adicionó gota a gota a esto cloruro de tionilo (1.7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 6 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó a esto una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (15.9 g) como una sustancia amorfa amarilla. MS (ESI+) 595 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 18 de Referencia Metil-6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-1-il}-5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidina-7-carboxilato [Fórmula 110] Se adicionó metóxido de sodio (una solución de metanol al 28 %, 0.2 ml) a una solución de ter-butil- { (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-7- (lH-pirrolo-1-ilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (410 mg) en metanol (5 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 horas. Después que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó a esto una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (380 mg) como una sustancia amorfa blanca. MS (ESI+) 560 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 19 de Referencia Ter-butil{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-7-(morfolin-4-ilcarbonil ) -2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 111] Se adicionaron 1-hidroxibenzotriazol (117 mg) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (147 mg) , trietilamina (0.21 ml) y morfolina 63 µl) a una solución de ácido 6-{ (3R) -3- [ (terbutoxicarbonil) amino [piperidin-l-il}-5- (2-clorobencil) -1,3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (140 mg) en N, N-dimetilformamida (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 20 horas. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía preparativa de capa delgada (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (106 mg) como un sólido blanco. MS (ESI+) 615 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 20 de Referencia Ácido 6-{(3R)-3-[ (ter-butoxicarbonil) amino]piperidin-1-il}-5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d] ipirimidina-7-carboxílico [Fórmula 112] Una solución acuosa a 1 M de hidróxido de sodio (10 ml) se adicionó a una solución de metil-6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-5- (2-clorobencil ) -1 , 3-dimetil-l , 2-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidina-7-carboxilato (2.08 g) en 1,4-dioxano (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 5 horas . Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó a esto una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.95 g) como una sustancia amorfa amarillo claro. MS (ESI+) 546 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 21 de Referencia Ter-butil{ (3R) -1- [5) 2-cloro-5-fluorobencil) -1, 3-dimetil- 2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il] piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 113] En acetonitrilo (5 ml) se disolvió ácido 6-{(3R)-3- [ (ter-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-5- (2-clorobencil) -1 , 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidina-7-carboxílico (350 mg) , y la solución se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (270 mg) como una sustancia amorfa blanca. MS (ESI+) 402 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 22 de Referencia Ter-butil{ (3R) -1- [7-cloro-5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil- 2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il ) piperidin-3-il } carbamato [Fórmula 114] A una solución de ter-butil{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil ) -1 , 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il] piperidin-3-il} carbamato (1.00 g) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se adicionó N-clorosuccinimida (294 mg) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se ajustó a pH 2 con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se lavó con agua con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (917 g) . RMN XU (300 MHz, CDC13) d 7.41-7.38 (m, ÍH) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 6.42 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 5.78-5.70 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.59-3.55 (m, ÍH) , 3.36 (s, 3H) , 3.12-2.80 (m, 4H) , 1.64-1.43 (m, 4H) , 1.42 (s 9H) . MS (ESI+) 536 (M+ + 1, 100 %) Ejemplo 23 de Referencia Ter-butil{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7- [ (dimetilamino)metil] -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 115] Se adicionaron paraformaldehído (600 mg) y una solución acuosa al 50 % de dimetilamina (1.80 g) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1, 3- dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (1.00 g) en una mezcla de etanol (10 ml) y ácido acético (5 ml) , y la mezcla resultante se agitó con calentamiento a 80°C. Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó tolueno (30 ml) y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió tres veces. El residuo resultante se acidificó con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y se extrajo dos veces con cloroformo (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) para obtener el compuesto del título (913 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.37 (d, J = 7.3 Hz, lH) , 7.18-7.07 (m, 2H) , 6.31 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 5.71-5.58 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.46-3.12 (m, 4H) , 3.36 (s, 3H) , 2.89-2.64 (m, 3H) , 2.22 (s, 6H) , 1.79-1.45 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI+) 559 (M++l, 43 %) .

Ejemplo 24 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7- (metoximetil) -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-iljcarbamato [Fórmula 116 ] Se adicionó yoduro de metilo (25 µl) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-[ (dimetil-amino)metil] -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (112 mg) en acetona (5 ml) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche en un tubo sellado a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y a una solución del residuo resultante en metanol (2 ml) se adicionó metóxido de metanol a 28 % (2 ml), seguido por agitación con calentamiento a 60°C durante 4 horas. El metanol se destiló completamente bajo presión reducida y el residuo se ajustó a pH 2 con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice de capa delgada (hexano/acetato de etilo = 1/5) para obtener el compuesto del título (26 mg) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.37 (d, J = 7.7 Hz, lH) , 7.18-7.07 (m, 2H) , 6.37 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 5.71-5.60 (m, 2H) , 4.67-4.64 (m, ÍH) , 4.40 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.71-3.69 (m, ÍH) , 3.43 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.35-3.30 (m, lH) , 2.82-2.78 (m, 3H) , 1.80-1.45 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI+) 546 (M++l, 36 %) .

Ejemplo 25 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [7-bromo-5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil- 2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-iljcarbamato [Fórmula 117] A una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2, -dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (1.00 g) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se adicionó N-bromosuccinimida (392 mg) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se ajustó a pH 2 con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo (200 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (1.143 g) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.39 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 6.40 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 5.76 (s, 2H) , 4.97-4.95 (m, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 3.67-3.59 (m, ÍH) , 3.36 (s, 3H) , 3.23-2.82 (m, 3H) , 2.54-2.52 ( , ÍH) , 1.91-1.89 (m, ÍH) , 1.71-1.51 (m, 3H) , 1.43 (sm, 9H) . MS (ESI+) 582 (M++l, 52 %) .

Ejemplo 26 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-fluoro-1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 118] Se adicionó fluoruro de xenón (56 mg) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (1.00 g) en acetonitrilo (10 ml) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que se adicionó a la solución de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, el acetonitrilo se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo se extrajo dos veces con cloroformo (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice de capa delgada (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (8 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.41-7.37 (m, ÍH) , 7.20-7.11 (m, 2H) , 6.46 (d, J = 6.8 Hz, lH) , 5.69 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 5.59 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 4.73-4.69 (m, ÍH) , 3.76-3.74 (m, ÍH) , 3.61 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.29-3.25 (m, ÍH) , 2.78-2.76 (m, 3H) , 1.69-1.45 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) .

MS (ESI+) 520 (M++l, 17 %) .

Ejemplo 27 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1, 3 , 7-trimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 119] Se adicionó yoduro de metilo (38 µl) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7- [ (dimetil-amino) metil] -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (168 mg) en acetona (4 ml) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche en un tubo sellado a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y a una solución del residuo resultante en tetrahidrofurano (5 ml) se adicionó una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (3 ml) , seguido por agitación con calentamiento a 60°C durante 3 horas. El tetrahidrofurano se destiló completamente bajo presión reducida y se adicionó agua al residuo, seguido por dos corridas de extracción con cloroformo (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Entonces, se adicionó gota a gota una solución del residuo resultante en diclorometano (6 ml) a una solución enfriada con hielo de trietilsilano (144 µl) y ácido metanosulfónico (60 µl) en diclorometano (10 ml) , y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. Se adicionó a esto una solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio, seguido por dos corridas de extracción con cloroformo (50 ml) . La capa orgánica se secó bajo sulfato de sodio y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de ge de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (101 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.37 (d, J = 7.3 Hz, lH) , 7.17-7.07 (m, 2H) , 6.35 (d, J = 6.7 Hz, ÍH) , 5.70 (s, ÍH) , 4.93-4.91 (m, ÍH) , 4.93-4.91 (m, ÍH) , 3.75-3.73 (m, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.31-3.29 (m, ÍH) , 2.90-2.63 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.92-1.90 (m, ÍH) , 1.63-1.46 (m, 3H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI+) 516 (M++l, 61 %) .

Ejemplo 28 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-formil-l, 3-dimetil- 2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 120] Se adicionó oxicloruro de fósforo (551 µl) a dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. Una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (502 mg) en N, N-dimetilformamida (1 ml) se adicionó a la solución de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (290 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 10.10 (s, ÍH) , 7.43-7.40 (m, lH) , 7.23-7.12 (m, 2H) , 6.46 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 5.80 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 5.59 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 4.61-4.59 (m, ÍH) , 3.84 (s, 3H) , 3.66-3.64 (m, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.37-3.31 (m, ÍH) , 2.90-2.85 (m, 3H) , 1.88-1.85 ( , ÍH) , 1.59-1.55 (m, 3H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI+) 530 (M++l, 39 %) .

Ejemplo 29 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7- (1-hidroxietil) -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 121] Una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-formil-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-iljcarbamato (132 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se enfrió a 0°C, seguido por la adición a esto de bromuro de metilmagnesio (417 µl) , y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido por dos corridas de extracción con cloroformo (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo del compuesto del título (167 mg) . MS (ESI+) 546 (M++l, 46 %) .

Ej emplo 30 de referencia Ter-butil-{ ( 3R) -1- [7-acetil-5- ( 2-clorobencil ) -1 , 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-6-il ]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 122 ] Se adicionó dióxido de manganeso (0.66 g) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7- (1-hidroxietil) -1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-1H-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato crudo (167 mg) en diclorometano (5 ml) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces, la solución de reacción se calentó a 45°C y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (33 mg) MS (ESI+) 546 (M++l, 46 %) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.42-7.38 (m, ÍH) , 7.22-7.11 (m, 2H) , 6.43-6.40 (m, ÍH) , 5.77-5.60 (m, 2H) , 5.54-5.51 (m, ÍH) , 3.62-3.60 (m, ÍH) , 3.42 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.34-3.32 (m, ÍH) , 2.79-2.65 (m, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 1.88-1.82 (m, ÍH) , 1.65-1.48 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI+) 544 (M++l, 34 %) .

Ejemplo 31 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7- (4-metoxifenil) -1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 123] Se adicionaron bis (dibencilidenacetona)paladio (18 mg) , tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (22 mg) , fosfato de potasio (329 mg) y ácido 4-metoxifenilborónico (236 mg) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [7-bromo-5- (2-clorobencil) -1, 3-dimetil-2, 4 -dioxo- 2, 3,4, 5 -tetrahidro- 1H-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (90 mg) en dioxano (4 ml) , y la mezcla resultante se agitó con calentamiento a 50°C durante 15 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celita y se lavó con tetrahidrofurano y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se adicionó una solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio al residuo, seguido por dos corridas de extracción con cloroformo (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (10 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.41-7.37 (m, ÍH) , 7.26-7.10 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 6.52-6.50 (m, lH) , 5.80 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 5.66 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.52-3.50 (m, ÍH) , 3.37 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80-2.40 (m, 4H) , 1.62-1.39 (m, 4H) , 1.38 (s, 9H) . MS (ESI+) 608 (M++l, 76 %) .

Ejemplo 32 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-3- (4-metoxibencil) -l-metil-2, 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 124 ] Se adicionaron isocianato de 4-metoxibencilo (0.5 ml) y carbonato de potasio (486 mg) a una solución de etil-3-amino-5-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-1-il}-l- (2-cloro-5-fluorobencil) -4-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato (920 mg) en piridina (1 ml) , y la mezcla resultante se agitó a 130°C durante 6 horas. Se adicionó a esto isocianato de 4-metoxibencilo (2.0 ml) , seguido por agitación con calentamiento de otras 24 horas. La solución de reacción se enfrió a 25°C y luego se concentró bajo presión reducida y se adicionó agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (15 ml) , seguido por la adición a esto de carbonato de potasio (486 mg) y yoduro de metilo (0.33 ml) , y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 3 horas. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (750 mg) como una sustancia amorfa amarillo claro. MS (ESI+) 651 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 33 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [7- (aminocarbonil) -5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3- (4-metoxibencil) -l-metil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 125] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 15 de referencia. MS (ESI+) 669 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 34 de referencia Metil-6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-l-il}- 5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3- (4-metoxibencil) -l-metil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilato [Fórmula 126] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en los Ejemplos 17 y 18 de referencia. MS (ESI+) 684 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 35 de referencia Metil-6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-l-il}-5- (2-cloro-5-fluorobencil) -l-metil-2, 4-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilato [Fórmula 127] Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de cloruro de aluminio (395 mg) en anisol (1.5 ml) se adicionó a metil-6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-1-il}-5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3- (4-metoxibencil) -1-metil-2 , -dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilato (260 mg) , y la mezcla resultante se agitó a 65°C durante 4 horas . Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó a esto ácido clorhídrico ÍN y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionaron dicarbonato de di-ter-butilo (415 mg) , 1,4-dio?ano (4 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo.

La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionó éter dietílico/hexano y la mezcla resultante se filtró y luego se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (121 mg) como un sólido amarillo claro. MS (ESI+) 564 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 36 de referencia Metil-6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-l-il}- 5- (2-cloro-5-fluorobencil) -l-metil-2 , 4-dioxo-3- (2-oxo-2-feniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilato Una solución de metil-6-{ (3R) -3- [ (terbutoxicarbonil) -amino]piperidin-l-il}-5- (2-cloro-5-fluorobencil) -l-metil-2, 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3, 2-d]pirimidin-7-carboxilato (50 mg) , cc-bromoacetofenona (27 mg) y carbonato de potasio (25 mg) en N, N-dimetilformamida se agitó a 25°C durante 14 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (51 mg) como un sólido blanco. MS (ESI+) 682 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 37 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -l-metil-2 , 4-dioxo-3- (2-oxo-2-feniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 129] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en los ejemplos 20 y 21 de referencia. MS (ESI+) 624 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 38 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-3-metil-4-oxo-2-tioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 130] Se adicionaron isotiocianato de metilo (7.36 ml) y carbonato de potasio (14.86 g) a una solución (200 ml) de etil-3-amino-5-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-l-il}-l- (2-cloro-5-fluorobencil) -4-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato (27.96 g) en piridina, y la mezcla resultante se agitó con calentamiento a 130°C durante 13 horas . Después de que la solución de reacción se enfrió a 25°C, se adicionó esto a tolueno (50 ml) y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió tres veces. El residuo resultante se ajustó a pH 2 con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua y luego hexano. El sólido obtenido de esta manera se secó a 45°C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (28.56 g) .

MS (ESI+) 547 (M++l, 86 %) .

Ejemplo 39 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-3-metil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrol [3 , 2-d] pirimidin-6-il ] piperidin- 3 -iljcarbamato [Fórmula 131 ] Se adicionó dihidrato de tungstato de sodio (0.91 g) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-3-metil-4-oxo-2-tioxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (1.51 g) en una mezcla de metanol (9 ml) , ácido acético (3 ml) y agua (1 ml) y una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (0.29 ml) se adicionó gota a gota a esto a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se dejó enfriar, se destiló completamente el metanol bajo presión reducida y el residuo se ajustó a pH 9 con una solución acuosa de carbonato de potasio. Se adicionó a esto una solución acuosa al 10 % de sulfito ácido de sodio y se agitó durante 30 minutos, seguido por extracción con acetato de etilo (200 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.61 g) . RMN *H (300 MHz, CDC13) d 7.99 (s, ÍH) , 7.41-7.36 (m, lH) , 6.96-6.89 (m, ÍH) , 6.20 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 5.70 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 5.59 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 4.53-4.51 (m, ÍH) , 3.74-3.69 (m, ÍH) , 3.55 (s, 3H) , 3.52-3.46 ( , ÍH) , 3.05-2.94 (m, 3H) , 1.88-1.85 (m, ÍH) , 1.70-1.60 (m, 3H) , 1.41 (s, 9H) . MS (ESI+) 515 (M++l, 66 %) .

Ejemplo 40 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [7- (aminocarbonil) -5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3-metil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrol [3,2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 132] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 15 de referencia. MS (ESI+) 533 (M++l, 73 %) .

Ejemplo 41 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3-metil-4-oxo- 7- (lH-pirrol-1-ilcarbonil) -4 , 5-dihidro-3H-pirrol [3,2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 133] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 17 de referencia. MS (ESI+) 583 (M++l, 100 %) .

Ejemplo 42 de referencia Metil-6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-l-il}-5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3-metil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrol [3 , 2-d]pirimidin-7-carboxilato [Fórmula 134 ] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 18 de referencia. RMN ?U (300 MHz, CDCl3) d 8.04 (s, ÍH) , 7.40-7.35 (m, ÍH) , 6.93-6.86 (m, ÍH) , 6.03 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 5.85 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 5.74 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 4.68-4.66 (m, ÍH) , 3.98 (s, 3H) , 3.68-3.66 (m, ÍH) , 3.56 (s, 3H) , 3.33-3.31 (m, ÍH) , 2.97-2.93 (m, 3H) , 1.83-1.81 (m, ÍH) , 1.65-1.56 (m, 3H) , 1.41 (s, 9H) . MS (ESI+) 548 (M++l, 41 %) .

Ejemplo 43 de referencia Ácido 6-{ (3R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -piperidin-1-il}-5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3-metil-4-oxo-4, 5-dihidro-3H-pirrol [3 , 2-d]pirimidina-7-carboxílico [Fórmula 135] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 20 de referencia. MS (ESI+) 534 (M++l, 6 %) . Ejemplo 44 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -3-metil-7- (morfolin-4-ilcarbonil) -4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrol [3,2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 136] El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 19 de referencia. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.89 (s, ÍH) , 7.39-7.34 (m, ÍH) , 7.92-6.98 (m, ÍH) , 6.21-6.19 (m, ÍH) , 5.74 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 5.59 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 4.60-4.58 (m, ÍH) , 3.92-3.71 (m, 7H) , 3.57-3.51 (m, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 3.30-3.28 (m, ÍH) , 2.87-2.76 (m, 3H) , 1.78-1.57 (m, 4H) , 1.41 (s, H9 ) . MS (ESI+) 603 (M++l, 19 %) .

Ejemplo 45 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-f luorobencil) -3-metil-4-oxo- 4, 5 -dihidro- 3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-iljcarbamato El compuesto del título se sintetizó a partir de un compuesto correspondiente por el mismo proceso como en el Ejemplo 21 de referencia. RMN X (300 MHz, CDC13) d 7.88 (s, ÍH) , 7.37-7.32 (m, ÍH) , 6.90-6.83 (m, ÍH) , 6.09 (d, J = 9.3 Hz, lH) , 6.06 (s, ÍH) , 5.73 (d, J = 16.9 Hz, lH) , 5.62 (d, J = 16.9 Hz, ÍH) , 4.69-4.65 (m, ÍH) , 3.80-3.78 (m, ÍH) , 3.54 (s, 3H) , 3.13-3.08 ( , ÍH) , 2.77-2.74 (m, 3H) , 1.72.1.60 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI+) 490 (M++l, 71 %) .

Ejemplo 46 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-hidroxi-l, 3-dimetil- 2, 4-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo[3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 138] Se adicionó ácido metanosulfónico (21 µl) y una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (54 µl) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-formil-1, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (132 mg) en metanol (4 ml) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se adicionó una solución acuosa al 10 % de sulfito de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) para obtener el compuesto del título (54 mg) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d ppm 7.35 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.17-7.07 (m, 2H) , 6.37 (d, J = 6.8 Hz, lH) , 5.86 (brs, ÍH) , .60-5.56 (m, 2H) , 4.82 (brs, ÍH) , 3.71 (s, 3H) , 3.65-3.63 (m, ÍH) , 3.37 (s, 3H) , 3.35-3.33 (m, ÍH) , 2.84-2.70 (m, 3H) , 1.95-1.93 (m, ÍH) , 1.62-1.41 (m, 3H) , 1.41 (m, 9H) . MS (ESI+) 518 (M++l, 82 %) .

Ejemplo 47 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -2 , 7-diciano-3-metil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 139] Una solución acuosa (2 ml) de cianuro de sodio (338 mg) se adicionó a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-3-metil-2- (metilsulfonil) -4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (890 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del título (758 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.42-7.37 (m, ÍH) , 6.99-6.91 (m, ÍH) , 6.19 (d, J = 7.3 Hz, lH) , 5.68 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 5.57 (d, J = 16.7 Hz, lH) , 4.52-4.49 (m, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.72-3.70 (m, ÍH) , 3.55-3.50 (m, ÍH) , 3.10-3.06 (m, 2H) , 3.00-2.93 (m, ÍH) , 1.91-1.89 (m, ÍH) , 1.74-1.58 (m, 3H) , 1.41 (s, 9H) . MS (ESI+) 540 (M++l, 11 %) .

Ejemplo 48 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [2- (aminocarbonil) -5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-3-metil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 140] Se adicionaron gota a gota carbonato de potasio (42 mg) y luego una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (una solución acuosa al 30-35 %, 170 µl) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -2 , 7-diciano-3-metil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (162 mg) en una mezcla de dimetiisulfóxido (10 ml) y agua (2 ml) , y la mezcla reeultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa al 10 % de sulfito de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de carbonato de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (77 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.62 (s, lH) , 7.42-7.37 (m, ÍH) , 6.97-6.91 (m, lH) , 6.21 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 5.84 (s, ÍH) , 5.71 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 5.60 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 4.58-4.55 (m, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.75-3.73 (m, ÍH) , 3.54-3.49 (m, ÍH) , 3.05-2.95 (m, 3H) , 1.87-1.85 (m, ÍH) , 1.70-1.66 ( , 3H) , 1.42 (s, 9H) . MS (ESI+) 458 (M++l, 100 %).

Ejemplo 49 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-metoxi-l, 3-dimetil- 2 , 4-dioxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 141] Se adicionaron carbonato de potasio (41 mg) y yoduro de metilo (13 µl) a una solución de ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-clorobencil) -7-hidroxi-l, 3-dimetil-2 , 4-dioxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirrolo[3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato (50 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se adicionó una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de sulfato ácido de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (17 mg) . MS (ESI+) 532 (M++l, 69 %) .

Ejemplo 50 de referencia Ter-butil-{ (3R) -1- [5- (2-cloro-5-fluorobencil) -7-ciano-2 , 3-dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidro-3H-pirrolo [3 , 2-d]pirimidin-6-il]piperidin-3-il}carbamato [Fórmula 142] una solución de ter-butil-{ ( 3R) -1- [ 5- ( 2 -cloro-5- fluorobencil ) -7-ciano-3 -metil-2 - (metilsulfonil ) -4 -oxo -4 , 5 -dihidro-3H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-6-il ] piperidin-3 -il}carbamato (890 mg) en tetrahidrofurano (2 ml ) se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota a esto solución 3M de bromuro de metilmagnesio/éter dietílico (333 µl ) . Después de 30 minutos, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (64 mg) . RMN 1U (300 MHz, CDC13) d 7.40-7.35 (m, ÍH), 6.95-6.88 (m, ÍH) , 6.18 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 5.68 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 5.57 (d, J = 16.8 Hz , ÍH), 4.58-4.55 (m, ÍH) , 3.78-3.74 (m, ÍH), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, ÍH) , 3.04-2.94 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, ÍH) , 1.68-1.62 (m, 2H) , 1.43-1.41 (m, ÍH) , 1.41 (s, 9H) . MS (ESI+) 529 (M++l, 100 %).

Prueba de medición de efecto inhibitorio de DPP-IV in vi tro Se diluyó suero humano que contiene la enzima DPP-IV finalmente de 9 a 20 veces con un amortiguador de ensayo y se adicionó a una placa de microensayo. Cada una de las soluciones de cada compuesto de prueba que tiene varias concentraciones se adicionó a esto, seguido por la adición a esto de un substrato (Glicil-L-Prolina 4-metil-coumaril-7-amida, Peptide Laboratories Co., Ltd.) a una concentración final de 10 a 100 µM, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente. A esto se adicionó ácido acético a una concentración final de 0.5 % para terminar la reacción, y la intensidad de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de medición de 460 nm se midió por el uso de un lector de placa fluorescente. Se calculó una concentración de compuesto para 50 % de inhibición como un valor de lC o a partir de los valores de actividad de inhibición de enzima obtenidos al adicionar cada compuesto de prueba a una pluralidad de concentraciones .

Tabla 1 L? it-. 15 t L? L? Aplicabilidad industrial La presente invención hace posible proporcionar compuestos que tienen actividad inhibitoria de DPP-IV y poseen seguridad mejorada, no toxicidad y similares. Los presentes compuestos inventivos son útiles para la supresión de hiperglicemia postprandial en prediabetes, el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina, el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tal como artritis y reumatismo articular, el tratamiento de enfermedades de la mucosa intestinal, aceleración de crecimiento, la inhibición de rechazo de trasplante, el tratamiento de obesidad, el tratamiento de trastorno de alimentación, el tratamiento de infección de VIH, la supresión de metástasis de cáncer, el tratamiento de prostatomegalia, el tratamiento de periodontitis, y el tratamiento de osteoporosis. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto representado por la fórmula (I): [Fórmula 1] caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; la línea sólida y la línea punteada entre A1 y A2 indican un doble enlace (AX=A2) o un enlace individual (A1- A2); A1 es un grupo representado por la fórmula C(R4) y
A2 es un átomo de nitrógeno, en el caso de la línea sólida y la línea punteada entre A1 y A2 es un doble enlace (AX=A2) ; A1 es un grupo representado por la fórmula C=0 y A2 es un grupo representado por la fórmula N(R5) , en el caso de la línea sólida y la línea punteada entre A1 y A2 que es un enlace individual (A1-A2) ; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, o la fórmula: -Rd-C(0)0-Re en donde Rd es un enlace individual, un grupo alquileno o un grupo alquenileno y Re es tetrahidrofuranilo, cinnamilo, 5-metil-2-oxo-l, 3- dioxolen-4-ilmetilo, 5- (ter-butil) -2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, o la fórmula: -CH(R4a)OC (0)R4b, en donde R4a es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo o un grupo alcoxi y R4b es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido, un grupo 2-indaniloxi, un grupo 5-indaniloxi o un grupo ariloxi opcionalmente sustituido; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo ariltio opcionalmente sustituido, un grupo arilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo ariisulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, o la fórmula: Rd-C(0)0-Re en donde Rd y Re son como se define anteriormente; R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo vinilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; -Y es un grupo representado por cualquiera de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) y fórmula (D) mostrados a continuación:
[Fórmula 2] en donde ml es 0, 1, 2 ó 3 , y R6 está ausente o uno o dos R6 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R6, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo; [Fórmula 3] en donde m2 es 0, 1, 2 ó 3 , y R7 está ausente o uno o dos R7 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R7, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo; [Fórmula 4] en donde m3 y m4 son independientemente 0 ó 1, y R8 está ausente o uno o dos R8 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R8, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo; y
[Fórmula 5 ] en donde m5 es 1, 2 ó 3, R9 está ausente o uno o dos R9 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, o dos R9, cuando se toman conjuntamente, representan metileno o etileno y pueden unirse a dos átomos de carbono que constituyen el anillo, para formar un nuevo anillo, y R10 y R11 son independientemente un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo, o R10 y R11, cuando se toman conjuntamente, representan ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, un profármaco del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se representa por la fórmula (II) :
[Fórmula 6] caracterizado porque R1, R2, R3 y Y son como se definen en la reivindicación 1, y R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se representa por la fórmula (III) : [Fórmula 7] caracterizado porque R1, R2, R3 y Y son como se definen en la reivindicación 1 y R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, o la fórmula : -Rd-C(0)0-Re en donde Rd y Re son como se define en la reivindicación 1, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco. 4. Compuesto, profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aroilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, o la fórmula: -Rd-C(0)0-Re en donde Rd y Re son como se define en la reivindicación 1. 5. Compuesto, profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmula (E) , fórmula (F) , fórmula (G) , fórmula (H) , fórmula (I) y fórmula (J) : [Fórmula 8] en donde cada uno de Z1 y Z2 es un átomo de oxígeno, la fórmula S(0)p o la fórmula N(R22) ; cada uno de R14 y R20 está ausente o uno o dos R14 y/o uno o dos R20 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, o dos R14 o dos R20, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo C?-3 alquilendioxi; cada uno de R15 y R21 está ausente o uno o dos R15 y/o uno o dos R21 están presentes y son independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi; R16 es metilo, etilo, un átomo de cloro o un átomo de bromo; R17 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, un átomo de cloro o un átomo de bromo; R18 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo; R19 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; p es 0 , 1 ó 2 ; y R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
6. Compuesto, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque -Y es un grupo representado por la fórmula (A) en la cual ml es 1 ó 2 , o -Y es un grupo representado por la fórmula (B) en la cual m2 es 1 ó 2 , o -Y es un grupo representado por la fórmula (C) en la cual cada uno de m3 y m4 es 1.
7. Compuesto, profármaco del mismo una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 es un grupo representado por cualquiera de la fórmula (E) , fórmula (H) y fórmula (I) .
8. Compuesto, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes del grupo alquilo opcionalmente sustituido se seleccionan de átomo de flúor, grupos aroilo opcionalmente sustituidos, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos, grupos arilo opcionalmente sustituidos y grupos ariloxi opcionalmente sustituidos.
9. Compuesto, profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 , .terizado R1 .s un grupo representado la fórmula: -Ra-Rb-Rc en la cual Ra es un grupo alquileno; Rb es un enlace individual o un grupo carbonilo; y Rc es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilamino opcionalmente sustituido.
10. Compuesto, profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 , caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se representa por la fórmula (IV) : [Fórmula 9] caracterizado porque R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1; R23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R24 es un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo monofluorometilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo monofluorometoxi; y R25 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se representa por la fórmula (V) : [Fórmula 10] caracterizado porque R26 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido; R27 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo monofluorometilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo monofluorometoxi; y R28 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco.
13. Compuesto, profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque ,27 es un átomo de cloro o un grupo ciano
14. Compuesto, profármaco del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, caracterizado porque R26 es un átomo de hidrógeno o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido.
15. Compuesto representado por la fórmula (VI): [Fórmula 11] caracterizado porque R2 y Y son como se definen en la reivindicación 1 y R29 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco.
16. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, como un ingrediente activo.
17. Inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, caracterizado porque comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 como un ingrediente activo.
18. Composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes, caracterizada porque comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 como un ingrediente activo.
19. Uso de un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la elaboración de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV.
20. Uso de un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes .