NL1029015C2 - Therapeutische verbindingen. - Google Patents

Therapeutische verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1029015C2
NL1029015C2 NL1029015A NL1029015A NL1029015C2 NL 1029015 C2 NL1029015 C2 NL 1029015C2 NL 1029015 A NL1029015 A NL 1029015A NL 1029015 A NL1029015 A NL 1029015A NL 1029015 C2 NL1029015 C2 NL 1029015C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
prodrug
compound
pyrrolidin
methanone
piperazin
Prior art date
Application number
NL1029015A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029015A1 (nl
Inventor
Bernard Hulin
David Walter Piotrowski
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34966115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1029015(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1029015A1 publication Critical patent/NL1029015A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029015C2 publication Critical patent/NL1029015C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

9 5 10
THERAPEUTISCHE VERBINDINGEN
TERREIN VAN DE UITVINDING 15
De onderhavige uitvinding betreft selectieve remmers van het enzym dipeptidylpeptidase-IV (DDP-IV), farmaceutische preparaten daarvan en het gebruik daarvan voor het behandelen van ziekten en aandoeningen die verband houden 20 met eiwitten die onderhevig zijn aan bewerking door DPP- IV.
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
DPP-IV (EC 3.4.14.5) is een serineprotease dat bij 25 voorkeur een N-terminaal dipeptide afsplitst door hydro-lyse uit eiwitten met proline of alanine in de 2-positie. Naar men aanneemt is DPP-IV betrokken bij onder andere diabetes, glucosetolerantie, obesitas, regulering van de eetlust, lipidemie, osteoporose, metabolisme van neuropep-30 tiden en T-celactivering. Dienovereenkomstig voorkomt de in vivo toediening van DPP-IV-remmers de N-terminale afbraak van substraatpeptiden, hetgeen daarbij resulteert in hogere circulerende concentraties van dergelijke peptiden, en de therapeutische voordelen die met dergelijke hogere 35 concentraties gepaard gaan.
DPP-IV is in verband gebracht met beheersing van de homeostase van glucose omdat de substraten ervan de incre- 1029015 2 tinepeptiden, het glucagonachtige peptide 1 (GLP-1) en het gastrisch remmend polypeptide (GIP), omvatten. Afsplitsing van de N-terminale aminozuren van deze peptiden maakt deze functioneel inactief. Van GLP-1 is aangetoond dat dit een 5 doeltreffende antidiabetische therapie bij patiënten met type 2 diabetes vormt en dat de behoefte aan insuline in verband met de maaltijd bij patiënten met type 1 diabetes lager is. Naar men aanneemt reguleren GLP-1 en/of GIP de i verzadiging, lipidemie en osteogenese. Exogene GLP-1 is 10 voorgesteld als behandeling voor patiënten die lijden aan acuut coronair syndroom, angina en ischemische hartziekte.
De toediening van DPP-IV-remmers in vivo voorkomt de N-terminale afbraak van GLP-1 en GIP, hetgeen hogere circulerende concentraties van deze peptiden, een hogere in-15 sulineafscheiding en een betere glucosetolerantie tot gevolg heeft. Op grond van deze waarnemingen worden DPP-IV-remmers beschouwd als middelen voor de behandeling van type 2 diabetes, een ziekte waarbij de glucosetolerantie verminderd is. Bovendien voorkomt behandeling met DPP-IV-20 remmers de afbraak van Neuropeptide Y (NPY), een peptide dat een rol speelt bij diverse stoornissen van het centrale zenuwstelsel, en Peptide YY, dat in verband is gebracht met gastro-intestinale aandoeningen zoals ulcera, prikkelbare-darm-ziekte en ontstekingsziekte van de dar-25 men.
In weerwil van de vroege ontdekking van insuline en het daarop volgende wijdverbreide gebruik ervan bij de behandeling van diabetes, en de latere ontdekking en het gebruik van sulfonylureumverbindingen (bijv. chloorpropa-30 mide, tolbutamide, acetohexamide), biguaniden (bijv. fen-formine, metformine) en thiazolidinedionen (bijv. rosigli-tazon, pioglitazon) als orale hypoglykemische middelen, blijft de behandeling van diabetes allerminst toereikend.
Het gebruik van insuline, dat nodig is bij patiënten 35 met type 1 diabetes en ongeveer 10% van de patiënten met type 2 diabetes waarbij de tegenwoordig verkrijgbare orale hypoglykemische middelen ineffectief zijn, vereist meer- . 1029015 3 voudige dagelijkse doses, doorgaans door middel van zelf-injectie. De bepaling van de gepaste dosering van insuline vereist frequente schattingen van de glucoseconcentratie in de urine of het bloed. De toediening van een overmatige 5 dosis insuline veroorzaakt hypoglykemie, met gevolgen die uiteenlopen van geringe afwijkingen van de hoeveelheid glucose in het bloed tot coma, of zelfs de dood.
De behandeling van type 2 diabetes omvat gewoonlijk een combinatie van dieet, lichaamsbeweging, orale midde-10 len, en in ernstige gevallen, insuline. De klinisch beschikbare hypoglykemische middelen kunnen echter bijwerkingen hebben die hun gebruik beperken. Er bestaat dus nog een duidelijke behoefte aan hypoglykemische middelen,die minder bijwerkingen kennen of succesvol zijn waar andere 15 falen.
Slecht onder controle gehouden hyperglykemie is een directe oorzaak van de veelheid van complicaties (cataac-tén, neuropathie, nefropatie, retinopathie, cardiomyopa-thie) die vergevorderde type 2 diabetes kenmerken. Boven-20 dien is type 2 diabetes een co-morbide ziekte die vaak hy-perlipidemie, artherosclerose en hypertensie ontregelt, hetgeen aanzienlijk bijdraagt aan de algemene morbiliteit en mortaliteit die aan deze ziekte kunnen worden toegeschreven .
25 Epidemiologische aanwijzingen vormden een krachtige bevestiging van hyperlipidemie als voornaamste risicofactor voor cardiovasculaire ziekte (CVD) ten gevolge van atherosclerose. Atherosclerose wordt onderkend als één van de voornaamste doodsoorzaken in de Verenigde Staten en 30 West-Europa. CVD treedt men name op onder diabetespatiënten, ten minste voor een deel vanwege het bestaan van verscheidene onafhankelijke risicofactoren bij deze bevolkingsgroep, zoals intolerantie voor glucose, linker ven-triculaire hypertrofie en hypertensie. Een succesvolle be-35 handeling van hyperlipidemie bij de bevolking in het algemeen, en bij diabetespatiënten in het bijzonder, is derhalve vanuit medisch oogpunt van buitengewoon belang.
1029015 4
Hypertensie (hoge bloeddruk) is een aandoening die kan optreden bij vele patiënten waarbij het veroorzakende agens of de veroorzakende stoornis onbekend is. Dergelijke "essentiële" hypertensie gaat vaak samen met stoornissen 5 als obesitas, diabetes en hypertriglyceridemie, en bekend is dat hypertensie een positief verband kent met hartinsufficiëntie, nierinsufficiënte en beroerte. Hypertensie kan ook bijdragen aan de ontwikkeling van atherosclerose en coronaire ziekte. Hypertensie omvat te-10 zamen met insulineresistentie en hyperlipidemie de constellatie van symptomen die het metabolisch syndroom kenmerken, dat ook bekend, staat als insulineresistentiesyn-droom (IRS) en syndroom X.
Obesitas is een bekende en algemene risicofactor voor 15 de ontwikkeling van atherosclerose, hypertensie en diabetes. Het voorkomen van obesitas en de daarmee verband houdende sequelen nemen in de gehele wereld toe. Tegenwoordig zijn slechts weinig farmacologische middelen beschikbaar die adipositas op doeltreffende en aanvaardbare wijze te-20 rugdringen.
Osteoporose is een progressieve systemische ziekte die wordt gekenmerkt door een lage dichtheid van het bot-weefsel en een architecturale achteruitgang van het bot-weefsel, met als gevolg een brozer botweefsel en gevoe-25 ligheid voor fracturen. Osteoporose en de gevolgen van een geringe sterkte van het botweefsel zijn een voorname oorzaak van broosheid en van een toegenomen morbiliteit en sterfte.
Hartziekte is in de gehele wereld een belangrijk ge-30 zondheidsprobleem. Myocardiale infarcten zijn onder personen met hartziekte een aanzienlijke oorzaak van sterfte. Acuut coronair syndroom duidt patiënten aan die een acuut myocardiaal infarct (MI) hebben, of groot gevaar lopen dit te ontwikkelen.
35 Hoewel er therapieën beschikbaar zijn voor de behandeling van diabetes, hyperglykemie, hyperlipidemie, - 1029015 5 hypertensie, obesitas en osteoporose, bestaat er een blijvende behoefte aan alternatieve en verbeterde therapieën.
Diverse indicaties voor die remmers van DPP-IV worden besproken door Augustyns et al., Curr., Medicinal Chem., 5 6, 311 (1999); Ohnuki, et al., Drugs of the Future, 1999, 24, 665-670 (1999);. Villhauer, et al., Annual Reports in
Medicinal Chemistry, 36, 191-200 (2001); Drucker, Expert
Opin. Invest. Drugs, 1J2, 87-100 (2003), en Weideman, et al., Curr. Opin. Invest. Drugs, £, 412-420 (2003).
10 Oraal toegediende verbindingen die DPP-IV remmen zijn onlangs bereid, zoals die welke worden besproken in Internationale octrooiaanvrage WO 02/14271.
Remmers van DPP-IV, zoals die welke worden besproken in WO 02/14271, werken naar men aanneemt door het remmen 15 van de afbraak van de natuurlijke hormonen GLP -1 en GIP. Derhalve is het van belang dat een geschikte concentratie van de DPP-IV-remmer in het plasma aanwezig is, zodat DPP-IV tegelijkertijd met de afscheiding van deze hormonen, GLP-1 en GIP, wordt geremd. Om dergelijke concentraties in 20 het plasma te verkrijgen verdient het de voorkeur dat de verbindingen die DPP-IV remmen in de tijd een hogere concentratie in het plasma handhaven dan voor andere verbindingen die DPP-IV remmen kan worden verwacht, zoals die welke worden beschreven in WO 02/14271.
25 Derhalve is er behoefte aan een oraal toegediende verbinding die DPP-IV remt, een equivalente of betere remmende activiteit op DPP-IV heeft en in de tijd een hogere concentratie in het plasma handhaaft.
1029015 6
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding betreft verbindingen met een structuur van de formule (I) 5 R’'Qy~\ vVi H ° 2 O) 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1029015 2 of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar 3 zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van 4 de verbinding, de prodrug of het zout, waarin: 5 R1 is - (Ci~C6) alkyl, - (Ci-Cö) alkoxy, - (Ci~C6) arylalkyl, 6 -NRaRb, hydroxy, cyano, aryl of heteroaryl, waarbij de 7 - (Ci-Ce) alkyl, de aryl of de heteroaryl eventueel onafhan 8 kelijk gesubstitueerd is met één tot drie -C00H,-C(0) (Ci~ 9 C6) alkoxy, -C (0) (Ci-Ce) alkyl, -C(0)NRaRb, cyano, halogeen, 10 nitro, trifluormethyl, - (Ci-Cë) alkyl, - (Ci—Ce) alkoxy, 11 - (C3-C6) cycloalkyl of fenyl, en waarbij Ra en Rb 12 onafhankelijk zijn waterstof, - (Ci-C6) alkyl, aryl of he 13 teroaryl, of Ra en Rb samengenomen met het stikstofatoom 14 waaraan deze gebonden zijn een vier- tot zestallige 15 heterocyclische ring vormen, waarbij in de ring eventueel 16 nog één of twee stikstof-, zuurstof- of zwavelatomen als ringheteroatomen zijn opgenomen, 7 R2 en R3 onafhankelijk zijn waterstof, halogeen, - (Ci~ CöJalkyl of - (C3—Ce) cycloalkyl, Q is een covalente binding, -C(0)- of -SO2-, HET is een heterocycloalkylringrest die eventueel ge-5 substitueerd is met: (A) één tot vier - (Ci-Cö) alkyl die eventueel gesubstitueerd zijn met één tot zes halo-geenatomen, - (Ci-Cö)alkoxy, cyano, halogeen, hydroxy of -NRaRb, of (B) - (C1-C6) arylalkyl die eventueel gesubstitueerd is met één tot zes halogeenatomen, - (Ci-10 Cg)alkoxy, cyano, halogeen, hydroxy of -NRaRb, n is nul of één , X is -CH2-, -CHF- of -CF2- en Y is -CH2-, -CHF- of -CF2-, met dien verstande, dat wanneer n één is, X en Y niet beide CH2 zijn, en wanneer n nul is, X -CH2- is en 15 Z is waterstof of cyano.
De onderhavige uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar 2 0 zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager, vehiculum, verdun-ningsmiddel of excipiënt omvat.
De onderhavige uitvinding betreft bovendien een werk-25 wijze voor het behandelen van diabetes, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de verbinding van de onderhavige uitvinding, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar 30 zout van de verbinding of van de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout. Bij voorkeur is het diabetestype dat wordt behandeld type 2 diabetes.
De onderhavige uitvinding betreft bovendien een werkwijze voor het behandelen van een aandoening waarop wordt 35 ingegrepen door dipeptidylpeptidase-IV bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan het zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch 1029015 8 effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout.
5 De verbindingen en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding zijn nuttig voor de behandeling van diabetes, bij voorkeur type 2 diabetes.
De verbindingen en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding zijn tevens nuttig voor de behande-10 ling van aandoeningen die verband houden met dipeptidyl-peptidase-IV, en deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, type 2 diabetes, type 1 diabetes, verminderde gluco-setolerantie, hyperglykemie, metabolisch syndroom (syndroom X en/of insulineresistentiesyndroom), glucosurie, 15 metabolische acidose, artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie, diabetische retino-pathie, diabetische cardiomyopathie, obesitas, aandoeningen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hy-perlipidemie, atherosclerose, osteoporose, osteopenie, 20 broosheid, verlies van botweefsel, botfractuur, acuut coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertiliteit ten gevolge van polycystisch ovariumsyndroom, angst, depressie, insomnia, chronische vermoeidheid, epilepsie, eetstoornissen, 25 chronische pijn, alcoholverslaving, ziekten die verband houden met intestinale motiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ontstekingssyndroom van de darmen, korte-darm-syndroom, en de preventie van progressie van ziekte bij type 2 diabetes.
30
UITVOERIGE BESCHRIJVING
De uitdrukkingen die worden gebruikt ter beschrijving van de onderhavige uitvinding hebben hierin de volgende 35 betekenissen.
De fase "farmaceutisch aanvaardbaar" geeft aan dat het/de aangeduide drager, vehiculum, verdunningsmiddel, 1029015 9 excipiënt(en) en/of het zout in het algemeen in chemische en/of in fysische zin verenigbaar is met de andere bestanddelen die het preparaat uitmaken, en fysiologisch verenigbaar is met de ontvanger daarvan.
5 Het aantal koolstofatomen van de diverse resten hierin die koolwaterstof bevatten, kunnen worden aangeduid met een voorvoegsel dat het minimale en het maximale aantal koolstofatomen in de rest aanduidt; de voorvoegsels (Ca-Cb)alkyl en Ca-b alkyl geven bijvoorbeeld een alkylrest 10 met een aantal van "a" tot en met "b" koolstofatomen aan. (Ci-Cö)alkyl en Ca-6 alkyl hebben dus bijvoorbeeld betrekking op een alkylgroep met één tot zes koolstofatomen.
De uitdrukking "alkyl” duidt een rechte of vertakte 15 keten van koolstofatomen aan, waarbij in de alkylgroep eventueel één of meer dubbele of drievoudige bindingen zijn opgenomen, of een combinatie van dubbele bindingen en drievoudige bindingen. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 20 vinyl, allyl, 2-methylpropenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, ethynyl, propargyl en dergelijke.
De uitdrukking "alkoxy" heeft betrekking op rechte of vertakte, monovalente, verzadigde alifatische ketens van koolstofatomen die gebonden zijn aan een zuurstofatoom dat 25 gebonden is aan een kernstructuur. Voorbeelden van al-koxygroepen omvatten methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy en dergelijke.
De uitdrukking "cycloalkyl" duidt een verzadigde monocyclische of bicyclische cycloalkylgroep aan. Cyclo-30 alkylgroepen kunnen eventueel worden gecondenseerd aan aromatische koolwaterstoffen als benzeen, waarbij gecondenseerde cycloalkylgroepen worden gevormd, zoals indanyl en dergelijke. Voorbeelden van cycloalkylgroepen omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-35 heptyl én dergelijke.
De uitdrukking "halogeen" vertegenwoordigt chloor-, broom-, fluor- en joodatomen en -substituenten.
1029015 10
De uitdrukking "aryl" duidt een monocyclische of polycyclische aromatische koolwaterstofgroep aan, bijvoorbeeld antracenyl, fluorenyl, naftyl, fenantrenyl, fenyl en dergelijke.
5 De uitdrukking "arylalkyl" duidt een alkylgroep aan als hierboven gedefinieerd, waarin ten minste één van de waterstofatomen daarvan vervangen is door een arylgroep, eveneens als hierboven is gedefinieerd. Voorbeelden van arylalkylgroepen omvatten onder andere benzylgroepen.
10 De uitdrukking "heterocycloalkyl" als gebruikt met betrekking tot het bovenstaande HET, heeft betrekking op een verzadigd vier- tot achttallig heterocyclisch ringsysteem, dat eventueel gecondenseerd is aan een vijf-of zestallig aromatisch of heteroaromatisch ringsysteem.
15 Voorbeelden van heterocycloalkylgroepen omvatten homopiperazinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, 2-azabicyclo[2.2.l]heptanyl, 3-azabicyclo-[3.1.0]hexanyl, 3,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2H-imidazo[1,2-a]pyrazinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-20 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinyl, 4,5,6,7-tetrahydropyrazo- lo[1,5-a]pyrazinyl, 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyri-midyl, 5,6, 7, 8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl, octahy-dropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrro-lyl, 6-azabicyclo[3.2.1]octanyl, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]-25 octanyl, 2,3-dihydrospiro[indeen-1,4'-piperidyl], spiro-[indeen-1,4'-piperidyl], l-oxa-8-azaspiro[4.5]decanyl, 8-azabicyclo[3.2.1]octanyl, 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]-oxazepinyl, hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isothiazolyl-1,1-dioxide, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanyl, 6,7,8,9-tetrahydro-30 5H-[1,2,4]triazolo[4,3-g][1,4]diazepinyl, 5,6-dihydro-8H- imidazo[1,2-a]pyrazinyl, 5, 6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrazinyl, 7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-a]pyrimidyl, 7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidyl, en dergelijke.
35 De uitdrukking "heteroaryl" duidt een monocyclisch of polycyclisch aromatisch heterocyclisch ringsysteem aan. Voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten benzoisothiazo- 1029015 _ _ 11 lyl, benzisoxazolyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzo-furanyl, benzothienyl, benzimidazolyl, cinnolinyl, fura-nyl, furopyridyl, imidazolopyrimidyl, imidazolyl, indazo-lyl, indolyl, isochinolyl, isothiazolyl, isoxadiazolyl, 5 isoxazolyl, oxazolopyridyl, oxadiazolyl, oxazolyl, ftaal- azinyl, pteridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolopyrimi-dyl, pyrrolopyridyl, pyrazolopyrimidyl, pyrazolyl, pyri-dyl, pyrimidyl, pyrrolyl, chinazolyl, chinolyl, chinoxali-nyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolopyridyl, 10 thienopyridyl, thienyl, triazinyl, triazolyl, 1,1-dioxo- 1H-1,2-benzoisothiazolyl, oxazolopyridyl en dergelijke.
De uitdrukking "oxo" betekent een carbonylgroep die wordt gevormd door de combinatie van een koolstofatoom en een zuurstofatoom.
15 De uitdrukking "gesubstitueerd" betekent dat een waterstofatoom een molecuul is vervangen door een verschillend atoom of molecuul. Het atoom of molecuul dat het waterstofatoom vervangt, wordt aangeduid als een "substi-tuent". Het symbool "-" vertegenwoordigt een covalente 20 binding.
De fase "inert oplosmiddel" heeft betrekking op een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen dat niet met de uitgangsmaterialen, reagentia, tussenproducten of producten interageert op een wijze die hun gewenste ei-25 genschappen nadelig beïnvloedt.
De uitdrukkingen "behandelen", "behandeld" of "behandeling" als hierin gebruikt, omvatten preventieve (bijv. profylactische), palliative of curatieve toepassingen of resultaten.
30 De fase "therapeutisch effectieve hoeveelheid" bete kent een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding die (i) de desbetreffende ziekte, aandoening of stoornis behandelt of voorkomt, (ii) één of meer symptomen van de destbetreffende ziekte, aandoening of stoornis ver-35 zwakt, verlicht of elimineert of (iii) het begin van één of meer symptomen van de desbetreffende ziekte, aandoening 1029015 12 of stoornis die hierin wordt beschreven, voorkomt of uitstelt.
De uitdrukking "zoogdier" is een individueel dier dat een lid is van de taxonomische klasse Mammalia. De klasse 5 Mammalia omvat bijvoorbeeld mensen, apen, chimpansees, gorilla's, rundvee, varkens, paarden, schapen, honden,, katten, muizen en ratten. In de onderhavige uitvinding is het voorkeurszoogdier een menselijke persoon.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding hebben 10 bij voorkeur de structuur van de formule (I) waarin: R1 is aryl of heteroaryl, die eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met één tot drie cyano, halogeen, nitro, trifluormethyl, - (Ci-Cg) alkyl, - (Ci-Ce) alkoxy, — (C3—C6) — cycloalkyl of fenyl, 15 R2 is -H of - (Ci-Cö) alkyl, R3 is -H of - (Ci-C6) alkyl en HET is azetidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 5, 6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7-yl, 5, 6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-yl of 7,8-20 dihydro-5H-pyrido[4,3-a]pyrimidine-6-yl.
Liever hebben de verbindingen van de onderhavige uitvinding de structuur van de formule (IA) o ^ NV-\ (fdK, wN1
Ho2 (IA) 30 35 1029015 13 waarin R1 is benzoisothiazolyl, benzisoxazolyl, isothiazo-lyl, isoxazolyl, oxazolopyridyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, thiadiazolyl, triazi-nyl of 1,1-dioxo-lH-l,2-benzoisothiazolyl.
5 In de onderhavige uitvinding verdient het voor de verbindingen met de formule (IA) de voorkeur dat R1 pyridinyl of pyrimidinyl is, en verdient het meer voorkeur dat R1 pyridinyl of pyrimidinyl is, η 1 is, X -CF2- is en Y -CH2- is.
10 In de onderhavige uitvinding verdient de verbinding (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-((2S,4S)-4-(4-(pyrimidine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon, of een pro-drug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van de prodrug, de meeste voorkeur.
15 In een alternatieve uitvoeringsvorm verdient een ver binding de voorkeur die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (1) ((2S,4S)-4-(3-(trifluormethyl)-5,6-dihydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7(8H)—yl)pyrrolidine-2-yl)-20 (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon, (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-((2S,4S)-4-(4-(oxa-zolo[5,4-b]pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon, (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-((2S,AS)—4-(4-(4-25 methylpyrimidine-2-yl) piperazine-l-yl) pyrrolidine-2-yl).-methanon, ((2S,4S)-4-(2-(trifluormethyl)-7,8-dihydropyrido[4,3- d]pyrimidine-6(5H)-yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon, 30 (5) ((S)-3-fluorpyrrolidine-l-yl)-{(2S, 4S)-4-[4-(3- trifluormethylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl}methanon, ((5)-3-fluorpyrrolidine-l-yl)-[(2S,AS)-4-(2-trifluormethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-35 yl)pyrrolidine-2-yl]methanon, 1029015 14 (3,3-difluorpyrrolidine~l-yl)-[(2S,4S)-4-(4-oxa-zolo[4,5-c]pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]-methanon, [(2S,4S)-4-(2-cyclopropyl-7, 8-dihydro-5H-pyrido[4,3-5 d]pyrimidine-6-yl)pyrrolidine-2-yl]-(3-fluorazetidine-l-yl)methanon, (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-[(2S,4S)-4-(2-ethoxy- 7.8- dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon, 10 (10) 2-{4-[(3S,5S)-5-(3-fluorazetidine-l-carbonyl)pyrro- lidine-3-yl]piperazine-l-yl}nicotinonitril, ( (S) -3-fluorpyrrolidine-l-yl)-[2S,4S)-4-(4-oxa-zolo[5,4-b]pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon, 15 (3-fluorazetidine-l-yl)-[(2S,4S)-4-(2-trifluormethyl- 7.8- dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon, 2—{4 —[(3S,5S)-5-((S)-3-fluorpyrrolidine-l-carbo-nyl)pyrrolidine-3-yl]piperazine-l-yl}nicotinonitril, 20 (3-fluorazetidine-l-yl)-{(2S,4S)-4-[4-(2-trifluorme- thylchinoline-4-yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl}me-thanon, (15) ( (3J?*,4S*)-3,4-difluorpyrrolidine-l-yl)-[ (2S,4S)-4-(2-trifluormethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine- 25 6-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon en (16) ((3R*,4S*)-3,4-difluorpyrrolidine-l-yl)-[(2S,4S)-4- (4-oxazolo[5,4-b]pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de pro-30 drug.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten alle ten minste twee stereogene centra, in specifieke zin de stereogene (25,4S)-pyrrolidine-2-yl-centra die hierna worden getoond in de formule (I).
35 1 0 2 9 0 1 5 _______ 15 r1'qY^\
oj»» ,^Y
SVl H O Z (|) 10
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in de zuivere enantiomeren worden gescheiden door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld door de vorming van diastereo-isomere zouten die 15 bijvoorbeeld kunnen worden gescheiden door kristallisatie; de vorming van diastereo-isomere derivaten of complexen die bijvoorbeeld kunnen worden gescheiden door kristallisatie, gas-vloeistof- of vloeistofchromatografie; de selectieve reactie van één enantiomeer met een enantiomeer-20 specifiek reagens, bijvoorbeeld enzymatische verestering; of gas-vloeistof- of vloeistofchromatografie in een chi-raal milieu, bijvoorbeeld op een chirale drager, bijvoorbeeld silica met een gebonden chiraal ligand of in aanwezigheid van een chiraal oplosmiddel. Het zal duidelijk 25 zijn dat wanneer de gewenste stereo-isomeer in een andere chemische entiteit wordt omgezet door één van de hierboven beschreven scheidingsprocedures, er een verdere stap vereist is om de gewenste enantiomere vorm vrij te maken. Als alternatief kunnen specifieke stereo-isomeren worden ge-30 synthetiseerd door asymmetrische synthese met optisch actieve reagentia, substraten, katalysatoren of oplosmiddelen, of door omzetten van één stereo-isomeer in de andere door asymmetrische transformatie.
Wanneer de verbindingen één of meer bijkomende 35 stereogene centra bevatten, zal het voor de deskundigen duidelijk zijn dat alle diastereo-isomeren en diastereo-isomere mengsels van de verbindingen die hierin worden 1 0 2 9 0 1 5 16 toegelicht en besproken binnen de strekking van de onderhavige uitvinding vallen. Deze diastereo-isomeren kunnen worden geïsoleerd door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld door kris-5 tallisatie, gas-vloeistof- of vloeistofchromatografie. Als alternatief kunnen de tussenproducten in de loop van de synthese bestaan als racemische mengsels en worden onderworpen aan scheiding door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld door de vorming 10 van diastereo-isomere zouten die bijvoorbeeld kunnen worden gescheiden door kristallisatie; de vorming van diastereo-isomere derivaten of complexen die bijvoorbeeld kunnen worden gescheiden door kristallisatie, gas-vloeistof- of vloeistofchromatografie; de selectieve reactie van één 15 enantiomeer met een enantiomeer-specifiek reagens, bijvoorbeeld enzymatische verestering; of gas-vloeistof- of vloeistofchromatografie in een chiraal milieu, bijvoorbeeld op een chirale drager, bijvoorbeeld silica met een gebonden chiraal ligand of in aanwezigheid van een chiraal 20 oplosmiddel. Het zal duidelijk zijn dat wanneer de gewenste stereo-isomeer in een andere chemische entiteit wordt omgezet door één van de hierboven beschreven scheidingsprocedures, er een verdere stap vereist is om de gewenste enantiomere vorm vrij te maken. Als alternatief 25 kunnen specifieke stereo-isomeren worden gesynthetiseerd door asymmetrische synthese met optisch actieve reagentia, substraten, katalysatoren of oplosmiddelen, of door omzetten van één stereo-isomeer in de andere door asymmetrische transformatie.
30 Bepaalde verbindingen met de formule (I) kunnen in verschillende stabiele conformationele vormen bestaan die kunnen worden gescheiden. Torsie-asymmetrie door beperkte rotatie rond een asymmetrische enkelvoudige binding, bijvoorbeeld vanwegen sterische hindering of ringspanning, 35 kan de scheiding van verschillende conformeren mogelijk maken. De onderhavige uitvinding omvat elke conformatio- 1 0 2 9 0 1 5 17 nele isomeer van de verbindingen met de formule (I) en mengsels daarvan.
Het zal voor practici duidelijk zijn dat bepaalde verbindingen met de formule (I) in tautomere vorm kunnen 5 bestaan, dat wil zeggen dat er een evenwicht bestaat tussen twee isomeren die in snel evenwicht met elkaar verkeren. Een algemeen voorbeeld van tautomerie is keto-enoltautomerie, dus 10
Λ* — V
° H'° 15 20
Voorbeelden van dergelijke verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten onder andere hydroxypyri- 25 dinen (pyridonen) en hydroxypyrimidinen (pyrimidonen). Men name zal het voor een deskundige duidelijk zijn dat een hydroxypyridine van de onderhavige uitvinding in twee afzonderlijke tautomeren kan bestaan, bijv.
I n " Sr oh o 35 .1029015 * 18
De mate waarin één tautomeer ten opzichte van de an-5 dere overheerst, is afhankelijk van diverse factoren, waaronder het substitutiepatroon en het oplosmiddeltype.
Andere voorbeelden in overeenstemming met de onderhavige uitvinding zullen voor de deskundigen duidelijk zijn. Alle tautomere vormen van de formule (I) zijn vervat binnen de 10 strekking van de onderhavige uitvinding waarop aanspraak wordt gemaakt.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen zowel in ongesolvateerde als in gesolvateerde vormen met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, 15 ethanol en dergelijke bestaan, en de onderhavige uitvinding omvat alle ongesolvateerde vormen, gesolvateerde vormen en mengsels van gesolvateerde vormen.
Bepaalde verbindingen met de formule (I) en hun zouten en solvaten kunnen in meer dan één kristalvorm be-20 staan. Polymorfen van de verbindingen die worden voorgesteld door de formule (I) vormen onderdeel van de onderhavige uitvinding en kunnen worden bereid door kristallisatie van een verbinding met de formule (I) onder verschillende omstandigheden. Bijvoorbeeld met behulp van ver-25 schillende oplosmiddelen op verschillende oplosmiddelmeng-sels voor herkristallisatie; kristallisatie bij verschillende temperaturen; diverse wijzen van afkoeling, die uiteenlopen van een zeer snelle tot een zeer langzame afkoeling tijdens de kristallisatie. Polymorfen kunnen ook 30 worden verkregen door verhitten of smelten van een verbinding met de formule (I) hetgeen wordt gevolgd door een geleidelijke of snelle afkoeling. De aanwezigheid van polymorfen kan worden vastgesteld door solid probe-nmr-spectroscopie, ir-spectroscopie, differential scanning-35 calorimetrie, poederröntgendiffractie en dergelijke andere technieken.
1 0 2 9 0 1 5 __ 19
De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-label voorziene verbindingen, die identiek zijn met die welke worden beschreven door de formule (I) , behalve dat één of meer atomen vervangen zijn door een atoom met een 5 atoommassa of atoomgetal die resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat doorgaans in de natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, 10 stikstof, zuurstof, zwavel en fluor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170 , 35S, 36C1, 125I, 129I en 18F. De verbindingen van de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrug die de voornoemde isotopen en/of an-15 dere isotopen of andere atomen bevatten, vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde van een isotoop-label voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig in assays voor 20 de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. Getritieerde (dus 3H) en koolstof-14 (dus 14C)-isotopen zijn voor dit doel met name nuttig met het oog op hun gemakkelijke bereiding en detecteerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium (dus 25 2H) bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voort vloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseer-eisen, en dus in bepaalde gevallen de voorkeur verdienen. Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule 30 (I) van de onderhavige uitvinding en de prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de schema's en/of in de onderstaande voorbeelden, waarbij een niet van een isotooplabel voorzien reagens wordt vervangen door een 35 gemakkelijk verkrijgbaar van een isotooplabel voorzien reagens.
1029015 20
De farmaceutisch aanvaardbare zouten zoals hierin worden gebruikt met betrekking tot de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten farmaceutisch aanvaardbare anorganische en organische zouten van de verbinding.' Deze 5 zouten kunnen in situ worden bereid tijdens de laatste isolering en zuivering van een verbinding, of door apart in reactie brengen van de verbinding of de prodrug met een geschikt organisch of anorganisch zuur en isoleren van het aldus gevormde zout. Typische zouten omvatten, maar zijn 10 niet beperkt tot, de hydrobromide-, hydrochloride-, hydro-jodide-, sulfaat-, bisulfaat-, nitraat-, acetaat-, triflu-oracetaat-, oxalaat-, besylaat-, palmitaat-, pamoaat-, ma-lonaat-, stearaat-, lauraat-, malaat-, boraat-, benzoaat-, lactaat-, fosfaat-, hexafluorfosfaat-, benzeensulfonaat-, 15 tosylaat-, formiaat-, citraat-, maleaat-, fumaraat-, suc-cinaat-, tartraat-, naftylaat-, mesylaat-, glucoheptonaat-, lactobionaat- en laurylsulfonaatzouten, en dergelijke.
Deze kunnen ook kationen bevatten die gebaseerd zijn op de alkali- en aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, 20 kalium, calcium, magnesium en dergelijke, alsmede niet-toxische ammonium-, quaternaire ammonium- en amine-kationen, waaronder, maar niet beperkt tot, ammonium, te- ! tramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dime-thylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine en 25 dergelijke. Zie voor extra voorbeelden bijvoorbeeld Berge, et al., J. Pharm. Sci. ^5, 1-19 (1977).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen - worden geïsoleerd en gebruikt zoals deze zijn of in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare zouten of solva-30 ten. In overeenstemming met de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen met verscheidene basische stikstofatomen zouten vormen met een uiteenlopend aantal equivalenten zuur. Het zal voor practici duidelijk zijn dat alle dergelijke zouten binnen de strekking van de onderhavige uit-35 vinding vallen.
Een prodrug van een verbinding met de formule (I) kan er één zijn die op een gebruikelijke wijze is gevormd met 1029015 21 een functionele groep van de verbinding, zoals met een amino-, hydroxy- of carboxygroep. De uitdrukking "prodrug” betekent dat een verbinding in vivo wordt omgezet, zodat dit een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding oplevert. De omzetting kan door middel van verscheidene mechanismen geschieden, zoals door hydrolyse in het bloed. Een bespreking van het gebruik van prodrugs wordt gegeven door T. Higuchi en W. Stella, "Pro-drugs as Nove.1 Delivery Sys-10 tems", Vol. 14 van A.C.S. Symposium Series, en in Bio-reversible Carriers in Drug Design, onder redactie van Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Indien in een verbinding van de onderhavige uitvin-15 ding bijvoorbeeld een functionele aminogroep is opgenomen, kan een prodrug worden gevormd door de vervanging van een waterstofatoom in de aminegroep door een groep zoals R-carbonyl, RO-carbonyl, NRR'-carbonyl, waarin R en R' elk onafhankelijk zijn (Ci-Ci0) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, ben-20 zyl, of R-carbonyl is een natuurlijke α-aminoacyl- of een natuurlijke α-aminoacyl-natuurlijke a-aminoacyl, C (OH) C (0) OY' waarin Y' is H, (C1-C6) alkyl of benzyl, -C(O)Y0)Yi, waarin Y0 is (C1-C4) alkyl en Yi is (Ci-Cö) alkyl, carboxy (Ci-C6) alkyl, amino (Cj-C4) alkyl of mono-N- of di-25 N, N- (Ci-Cö) alkylaminoalkyl, -C(Y2)Y3, waarin Y2 is H of methyl en Y3 is mono-N- of di-N,N- (Ci-Cö) alkylamino, morfo-lino, piperidine-l-yl of pyrrolidine-l-yl.
Evenzo kan, indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een functionele alcoholgroep bevat, een prodrug 30 worden gevormd door de vervanging van het waterstofatoom van de alcoholgroep door een groep zoals (Ci-C6) alkanoyloxymethyl, 1-( (Ci-C6) alkanoyloxy) ethyl, 1-me- thyl-1-( (Ci-Cö) alkanoyloxy) ethyl, (Ci-Cö) alkoxycarbonyloxy-methyl, N-( (Cx-Cg)alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, 35 (Cx-C6) alkanoyl, α-amino (C1-C4) alkanoyl, arylacyl en a- aminoacyl, of α-aminoacyl-a-aminoacyl, waarin elke a-aminoacylgroep onafhankelijk wordt gekozen uit de in de 1029015 22 natuur voorkomende L-aminozuren, en P(0)(0H)2/ —P(0)(0)(Cx— Cë) alkyl)2 of glycosyl (de groep die het resultaat is van de verwijdering van een hydroxylgroep van de hemiacetaalvorm van een koolhydraat).
5 Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een functionele carbonzuurgroep bevat, kan een prodrug een ester omvatten die wordt gevormd door de vervanging van het waterstofatoom van de zuurgroep door een groep zoals (Ci—Ca) alkyl, (C2-C12) alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyl- 10 oxy)ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(al-kanoyloxy)ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbo-nyloxymethyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycar-bonyloxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-15 (alkoxycarbonyl) aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftaalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma- butyrolacton-4-yl, di-N,N- (Ci-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals β-dimethylaminoethyl) , carbamoyl (C1-C2) alkyl, N,N-20 di (C1-C2) alkylcarbamoyl-(Ci~C2) alkyl en piperidino-, pyrrolidino- of morfolino (C2-C3) alkyl.
In het algemeen kunnen de verbindingen met de formule (I) van de onderhavige uitvinding worden bereid door middel van werkwijzen die werkwijzen omvatten die bekend zijn 25 in het chemische vakgebied, met name in het licht van de hierin gegeven beschrijving. Bepaalde werkwijzen voor de vervaardiging van de verbindingen met de formule (I) van de onderhavige uitvinding worden toegelicht door de volgende reactieschema's. Andere werkwijzen worden in het 30 experimentele gedeelte beschreven. De werkwijzen die in de onderhavige schema's en voorbeelden worden beschreven, zijn bedoeld als voorbeelden van de onderhavige uitvinding, en niet om te worden uitgelegd als enigerlei beperking daarvan.
35 Enkele van de uitgangsverbindingen voor de reacties die worden beschreven in de schema's en voorbeelden worden bereid als hierin toegelicht. Alle andere uitgangsverbin- 1029015 23 dingen kunnen uit algemene commerciële bronnen worden betrokken, zoals Sigma-Aldrich Corporation, St, Louis, MO, VS.
In de onderstaande besprekingen worden de volgende 5 afkortingen gebruikt: BOC (tert-butoxycarbonyl),
Cbz(benzyloxycarbonyl), DMF (N,N-dimethylformamide), NMP (N-methyl-2-pyrrolidinon), DMAC (Ν,Ν-dimethylaceetamide), DME (dimethyoxyethaan), DMSO (dimethylsulfoxide), EtOAc (ethylacetaat), EtOH (ethanol), MeOH (methanol), TFA 10 (trifluorazijnzuur), TFAA (trifluorazijnzuuranhydride), TEA (triethylamine), THF (tetrahydrofuran), DIPEA (diisopropylethylamine), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-carbodiimide)), DCC (dicyclohexylcarbodiimide), CDI (1,1'-carbonyldiimidazool), HATÜ (O-(7-azabenzotriazool-l-yl)-15 N, N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfaat), HOAT (1- hydroxy-7-azabenzotriazool), HOBT (N-hydroxybenzotriazool) en EEDQ (2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinoline).
Een algemene werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule (I) wordt hierin afgebeeld in 20 het onderstaande schema 1.
Schema 1 ’ (het I f x (het' f V-~-" ent schermen 1 1029015 (II) (l>
In schema 1 wordt een verbinding met de formule (II), die wordt bereid als beschreven in schema 2, waarin P een beschermende groep voor stikstof voorstelt, ontschermd 35 volgens bekende werkwijzen. Als P BOC voorstelt, wordt de ontscherming typisch gerealiseerd door eerst behandelen van (II), die is opgelost in een oplosmiddel zoals EtOAc, * 24 ether, dioxaan of water, met eventueel koelen tot een geschikte temperatuur, zoals ongeveer 0°C, met zuur (bijv. waterstofchloride) gedurende een geschikte tijdsduur, zoals van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 1 uur. Men laat de 5 oplossing opwarmen tot kamertemperatuur (KT), waarna gedurende een extra tijdsduur wordt geroerd, in een typisch geval van nog 30 minuten tot ongeveer 16 uur. Bij voorkeur wordt het reactiemengsel ongeveer 15 minuten geroerd, laat men dit op kamertemperatuur komen en wordt vervolgens 10 gedurende nog 30 minuten geroerd. Als alternatief wordt (II) opgelost in TFA en na een geschikte tijdsduur (bijv. van ongeveer 30 minuten tot ongeveer 24 uur) wordt de overmaat TFA in vacuüm verwijderd en het resterende product fijngewreven met een oplosmiddel zoals ether. Als 15 P Cbz voorstelt, kan de ontscherming worden uitgevoerd door hydrogenolyse in aanwezigheid van een katalysator als 10% palladium of palladiumhydroxide, in een geschikt oplosmiddel zoals EtOH of EtOAC onder een druk van ongeveer 30 psi tot ongeveer 60 psi, gedurende een 20 toereikende tijdsduur, doorgaans gedurende de nacht, bij een temperatuur tussen ongeveer 20°C en ongeveer 80°C. Bij voorkeur wordt de hydrogenolyse gerealiseerd bij een druk van ongeveer 45 psi en kamertemperatuur.
De verbindingen met de formule (II) kunnen worden be-25 reid door koppelen van een op geschikte wijze gesubstitueerd carbonzuurderivaat (III) met een op geschikte wijze gesubstitueerd aminederivaat (IV), zoals hieronder wordt weergegeven in schema 2. 1 1 0 2 9 0 1 5______ 25
Schema 2 5 f R YhËt^ f N/TP <ρ*5\ Srfl Λ
? i / (iv) ” n.J
10 (lil) (ll) 15 i | De koppeling wordt in een typisch geval bewerkstel ligd door combineren van (III) en (IV) in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel, bij voorkeur een apro-tisch oplosmiddel zoals aceetonitril, dichloormethaan, 20 DMF, THF, of chloroform. Een koppelingsmiddel, zoals EDC, HATU, DCC, EEDQ, CDI, pivaloylchloride of diethyl-fosforylcyanide wordt vervolgens toegevoegd, eventueel in aanwezigheid van een base zoals TEA of pyridine, en een ! eventueel adjuvans, zoals HOBT of HOAT. De koppeling wordt 25 in een typisch geval bewerkstelligd bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 50°C, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals van ongeveer 1 uur tot ongeveer 24 uur, bijvoorbeeld ongeveer 16 uur. Zie voor een bespreking van andere condities die nuttig zijn voor de 30 koppeling van carbonzuren: Houben-Weyl, Vol. XV, Deel II, E. Wunsch, red., G. Thieme Verlag, (1974). Stuttgart, Duitsland; M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, Duitsland (1984), en "The Peptides: Analysis, Synthesis and Biology" (red. E. Gross 35 and J. Meienhofer) , Vol. 1-5 (Academie Press, NY, VS, 1979-1983). De verbindingen met de formules (III) en (IV) kunnen door middel van bekende werkwijzen worden bereid 1 0 2 9 0 1 5 26 of, als alternatief, volgens de voorbeelden van preparatieve procedures die hierna worden beschreven. Zie voor voorbeelden van bereidingen van de aminen met de formule (IV) PCT Internationale octrooiaanvrage no. WO 5 2003/101958 en Amerikaans octrooischrift no. 6.710.040, waarvan de beschrijving hierin wordt opgenomen door referentie.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (II) worden bereid als hieronder beschreven in schema 3.
10
Schema 3 is °y-(-R3 . 'CvLr3 <<rf&*y p (V) Onh P (Π) 20
In schema 3 worden de verbindingen met de formule 25 (II) bereid door reductieve aminering van een beschermd keton (V) , dat wordt bereid als hierna beschreven in schema 4, met een op geschikte wijze gesubstitueerd heterocycloalkylamine (VI). Dergelijke amineringsreacties zijn voor een deskundige bekend. Zie bijvoorbeeld A.F.
30 Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem., 61, 3849 (1996); R. F.
Borch, et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971), en S.
Bhattacharyya, et al., Synlett., 1079 (1995). De aminen met de formule (VI) zijn bekend in het relevante vakgebied en kunnen commercieel worden verkregen of worden bereid 35 door middel van bekende werkwijzen. Zie bijvoorbeeld D.A.
Horton , et al., Chem. Rev., 103, 893-930 (2003), H. Fukui et al., Heterocycles, 5J5, 257-264 (2002), M.Y. Chu-Moyer 10 2 9 0 15 _ 27 et al., J. Org. Chem., ^£, 5721-5725 (1995) en J.P. Yevich et al., J. Med. Chem., 29, 359-369 (1986).
In een typisch geval worden (V) en (VI) gecondenseerd in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals natriumboor-5 hydride, natriumcyanoboorhydride, natriumtriacetoxyboorhy-dride, tetramethylammoniumtriacetoxyboorhydride of waterstof in aanwezigheid van een katalysator (10% Pd/C, plati-naoxide, enz.), eventueel in aanwezigheid van een zuur (bijv. azijnzuur (AcOH), zoutzuur, enz.). De koppeling 10 wordt normaliter gerealiseerd in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel, zoals 1,2-dichloorethaan, THF, DMF, EtOH of MeOH. De reactie wordt uitgevoerd bij een geschikte temperatuur, zoals van 0 tot 50°C, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals van ongeveer 1 uur tot ongeveer 15 24 uur, bijvoorbeeld ongeveer 16 uur.
De verbindingen met de formule (V) kunnen worden bereid als hieronder beschreven in schema 4, door uit te gaan van, naar gelang van hetgeen van toepassing is, een commercieel verkrijgbaar carbonzuur (VII), een ketocarbon-20 zuur (IX) of een ketoester (X) .
Schema 4 HO HOv „xsl·
25 ff VT
P HN—C p cvn) aV)z (Vm) | stap 2 P HN—^ P p ° ÖX) (IV) Z (Va) (R2=R3=H) j 00 35 o r2 stap 6 hydrolyse V-Λ L· r3 X stap 7 koppeling / V ^OR stap 5 7—\ VY -- 9^
P I O
P
(X) (XI) 1 0 2 9 0 1 5_ * 28 5 In schema 4, stap 1 wordt het beschermde zuur (VII) gekoppeld met het amine (IV) als hierboven beschreven in schema 2, hetgeen de alcohol (VIII) oplevert.
In schema 4, stap 2 wordt de alcohol (VIII) geoxi deerd tot het keton (Va) door behandelen van (VIII) met 10 een oxidatiemiddel in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel. Voorbeelden van geschikte oxidatiemiddelen omvatten pyridine/zwaveltrioxide in DMSO; natriumhypo-chloriet in water in aanwezigheid van natriumbromide en TEMPO (2,2, 6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy) als vrije-ra-15 dicaalkatalysator; reagentia op basis van chroom, zoals chroomtrioxide, pyridiniumdichromaat of pyridiniumchloor-chromaat, en oxalylchloride in DMSO in aanwezigheid van een tertiair amine. Voorbeelden van oplosmiddelen die inert zijn ten opzichte van de reactie omvatten 20 dichloormethaan, EtOAc, tolueen of pyridine. De oxidatie wordt in een typisch geval uitgevoerd bij een temperatuur tussen ongeveer -78°C en ongeveer 50°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur, bijvoorbeeld ongeveer 16 uur. Dergelijke oxidaties zijn voor een deskundige bekend. Zie 25 bijvoorbeeld M. Tamaki et al., J. Org. Chem., j66, 3593 (2001) , en X-I. Qiu, et al., J. Org. Chem., 67, 7162 (2002) .
In schema 4, stap 3 wordt het beschermde ketocarbon-zuur (IX) eerst gekoppeld met het amine (IV) , als hier-30 boven beschreven in schema 2, hetgeen (Va) oplevert, dat vervolgens wordt gealkyleerd en het keton (V) oplevert. De alkylering wordt in een typisch geval gerealiseerd door eerst een eenamine te vormen door in reactie brengen van het keton (Va) met een secundair amine, bijvoorbeeld 35 pyrrolidine, piperidine of morfoline, hetgeen wordt gevolgd door behandeling met een alkyleringsmiddel, eventueel in aanwezigheid van een base, zoals kaliumcarbo- ' 1029015 29 naat. In een typisch geval wordt de reactie gerealiseerd in een oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, aceetonitril of dioxaan. Dergelijke omzettingen zijn voor een deskundige bekend. Zie bijvoorbeeld G. Stork, et al., J. Am. Chem.
5 Soc., 85^, 207 (1963); M.W. Holladay, et al., J. Med.
Chem., 34_, 455 (1991), en P. Barraclough, et al., Tetrahedron, 51, 4195 (1995).
In schema 4, stap 5 wordt de beschermde ketoester (X), waarin R een alkyl- of aralkylrest voorstelt, gealky-10 leerd onder de condities die eerder zijn beschreven in stap 4, hetgeen de ketoester (XI) oplevert.
In schema 4, stap 6 wordt de ketoester (XI) verzeept, hetgeen het overeenkomstige carbonzuur oplevert dat, in stap 7, wordt gekoppeld met een op geschikte wijze gesub-15 stitueerd amine (IV) als eerder hierboven beschreven in schema 2. De verzepingsstap wordt in een typisch geval gerealiseerd door oplossen van (XI) in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals MeOH of EtOH, en water in aanwezigheid van een base, zoals lithiumhydroxide of natriumhy-20 droxide. De verzeping wordt gerealiseerd bij een geschikte temperatuur, zoals ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, gedurende een geschikte tijdsduur, zoals ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur, bijvoorbeeld ongeveer 16 uur.
25 Bij voorkeur omvat een farmaceutisch preparaat van de onderhavige uitvinding een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (IA) , of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de 30 verbinding, de prodrug of het zout, en een farmaceutisch aanvaardba(ajr(e) drager, vehiculum, verdunningsmiddel of excipiënt.
Liever omvat een farmaceutisch preparaat van de onderhavige uitvinding een therapeutisch effectieve hoe-35 veelheid van de verbinding (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-((2S,4S)-4-(4-(pyrimidine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon, of een prodrug daarvan, of __1 0 2 9 0 1 5_ _ _ * > 30 een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, en een farmaceutisch aanvaardba (a) r (e) drager, vehiculum, verdunningsmiddel of excipiënt.
5 De farmaceutische preparaten die worden gevormd door combineren van verbindingen van de onderhavige uitvinding en de farmaceutisch aanvaardbare dragers, vehicula of ver-dunningsmiddelen worden vervolgens gemakkelijk toegediend in diverse doseervormen, zoals tabletten, poeders, pastil-10 les, siropen, injecteerbare oplossingen en dergelijke. Deze farmaceutische preparaten kunnen, desgewenst, bijkomende bestanddelen bevatten, zoals geur- en smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënten en dergelijke.
Voor het doel van orale toediening kunnen tabletten 15 die diverse excipiënten bevatten, zoals natriumcitraat, calciumcarbonaat en/of calciumfosfaat, worden gebruikt tezamen met diverse desintegreermiddèlen zoals zetmeel, alginezuur en/of bepaalde complexe silicaten, en met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine 20 en/of acacia. Bovendien kunnen voor tabletteerdoeleinden smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsul-faat en talk vaak zeer nuttig zijn. Vaste preparaten van een gelijksoortig type kunnen ook worden gebruikt als vulmiddelen in zachte en harde gevulde gelatinecapsules. 25 Voorkeursmaterialen hiervoor omvatten lactose of melksuiker en polyethyleenglycolen van een hoog molecuulgewicht. Wanneer voor orale toediening waterige suspensies of elixers worden gewenst, kan het actieve farmaceutische middel daarin worden gecombineerd met diverse zoet-, geur-30 of smaakstoffen, kleurstoffen of verven en, desgewenst, emulgatoren of suspendeermiddelen, tezamen met ver-dunningsmiddelen, zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en/of combinaties daarvan.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van 35 verbindingen of preparaten van de onderhavige uitvinding in sesam- of pindaolie, waterige propyleenglycol of in steriele waterige oplossingen worden gebruikt. Dergelijke 1 02 9 0 1 5 31 waterige oplossingen dienen als dat nodig is op geschikte wijze te zijn gebufferd en het vloeibare verdunningsmiddel dient eerst isotonisch te zijn gemaakt met voldoende zoutoplossing of glucose. Deze desbetreffende waterige oplos-5 singen zijn in het bijzonder geschikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intraperitoneale toediening.
In dit verband zijn gebruikte steriele waterige media alle gemakkelijk verkrijgbaar door middel van stan daardtechnieken die.voor de deskundigen bekend zijn.
10 Voor intranasale toediening of toediening door inhalatie worden de verbindingen of preparaten van de onderhavige uitvinding gemakkelijk afgegeven in de vorm van een oplossing of suspensie uit een houder met een pomp die door de patiënt wordt ingeknepen of gepompt, of als 15 een aerosolspray uit een onder druk staande houder of vernevelaar, waarbij een geschikt drijfgas wordt gebruikt, bijv. dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, koolstofdioxide of een ander geschikt gas. Bij een onder druk staande aerosol kan de 20 doseereenheid worden bepaald door te voorzien in een ventiel dat een afgemeten hoeveelheid afgeeft. De onder druk staande houder of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van een verbinding van de onderhavige uitvinding bevatten. Capsules en patronen (die bijvoorbeeld uit 25 gelatine zijn gemaakt) voor het gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat deze een poeder mengsel van een verbinding of verbindingen van de onderhavige uitvinding en een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel bevatten.
30 Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceu- .
tische preparaten met een bepaalde hoeveelheid actief bestanddeel zijn bekend, of zullen in het licht van deze beschrijving voor de deskundigen duidelijk zijn. Zie voor voorbeelden van werkwijzen voor het bereiden van farmaceu-35 tische preparaten Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easton, PA,, VS, 19e editie (1995).
_1 0 2 9 0 1 5_______ __ 32
Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvinding zich op een farmaceutisch preparaat dat omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een eerste verbinding met de formule (I), een prodrug daarvan of een 5 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug; een tweede verbinding die een antidiabetisch middel is dat wordt gekozen uit insuline en insulineana-loga; insulinotropine; biguaniden, a2-antagonisten en imi-dazolinen; glitazonen; aldosereductaseremmers; glycogeen-10 fosforylaseremmers, sorbitoldehydrogenaseremmers; remmers van de oxidatie van vetzuren; a-glucosidaseremmers, β-ago-nisten; fosfodiesteraseremmers; middelen die de hoeveelheid lipiden verlagen; anti-obesitasmiddelen; vanadaat- en vanadiumcomplexen en peroxovanadiumcomplexen; amyline-15 antagonisten; glucagonantagonisten; groeihormoon- secretagogen, gluconeogeneseremmers; somatostatineanaloga, antilipolytische middelen; een prodrug van de anti-diabetische middelen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de antidiabetische middelen en de prodrugs.
20 Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvin ding zich op een kit, die omvat: een eerste doseervorm die een verbinding met de formule (I), of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de pro-25 drug of het zout bevat, en een tweede doseervorm, die een antidiabetisch middel bevat dat wordt gekozen uit insuline en insulineanaloga; insulinotropine; biguaniden, (X2-antagonisten en imidazolinen; glitazonen; aldosereductaseremmers; glycogeenfosforylaseremmers, sorbitoldehydro-30 genaseremmers; remmers van de oxidatie van vetzuren; a-glucosidaseremmers; β-agonisten; fosfodiesteraseremmers; middelen die de hoeveelheid lipiden verlagen; anti-obesitasmiddelen; vanadaat- en vanadiumcomplexen en peroxovanadiumcomplexen; amylineantagonisten; gluca-35 gonantagonisten; groeihormoonsecretagogen, gluco neogeneseremmers; somatostatineanaloga; antilipolytische middelen; prodrugs van de antidiabetische middelen, of een 1029015 33 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de antidiabetische middelen en de prodrug, en een houder die de eerste doseervorm (a) en de tweede doseervorm (b) bevat. In eeri voorkeursuitvoeringsvorm van de kit bevatten zowel de i 5 eerste als de tweede doseervorm onafhankelijk van elkaar een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager of verdun-ningsmiddel.
Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvinding zich op een therapeutische werkwijze voor het remmen 10 van dipeptidylpeptidase-IV, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van 15 de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, hetzij alleen, hetzij in combinatie met een antidiabetisch middel als hierboven wordt beschreven.
Volgens een ander aspéct richt de onderhavige uitvinding zich op een werkwijze voor het behandelen van een 20 aandoening waarop wordt ingegrepen door dipeptidylpepti-dase-IV, die omvat het toedienen aan een zoogdier die dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of een prodrug daarvan, of een 25 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, hetzij alleen, hetzij in combinatie met een antidiabetisch middel als hierboven wordt beschreven.
In één uitvoeringsvorm is de behandelde aandoening 30 type 2 diatbetes, type 1 diabetes, verminderde glucoseto-lerantie, hyperglykemie, metabolisch syndroom (syndroom X en/of insulineresistentiesyndroom), glucosurie, metabolische acidose, artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie, diabetische retinopathie, 35 diabetische cardiomyopathie, obesitas, aandoeningen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hyperlipide-mie, atherosclerose, osteoporose, osteopenie, broosheid, 1029015 34 verlies van botweefsel, botfractuur, acuut coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertiliteit ten gevolge van polycystisch ovariumsyndroom, angst, depressie, insomnia, chronische 5 vermoeidheid, epilepsie, eetstoornissen, chronische pijn, alcoholverslaving, ziekten die verband houden met intestinale motiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ontstekingssyndroom van de darmen, korte-darm-syndroom en de preventie van voortschrijding van de ziekte bij type 2 10 diabetes.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is de behandelde aandoening type 2 diabetes.
Volgens een ander aspect richt de onderhavige uitvinding zich op een werkwijze voor het identificeren van een 15 middel dat een insulinesecretagoog voor diabetes is, die omvat: toedienen van een middel met de formule (I) aan een vastende, diabetische symptomatische KK/HIJ-muis, en beoordelen van een respons in de muis op een daarop volgende orale toediening van glucose, waarbij, indien de muis een 20 verbetering van de symptomen laat zien, het middel wordt geïdentificeerd als een behandeling voor type 2 diabetes, type 1 diabetes, verminderde glucosetolerantie, hypergly-kemie, metabolisch syndroom (syndroom X en/of insulinere-sistentiesyndroom), glucosurie, metabolische acidose, 25 artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie, diabetische retinopathie, diabetische cardi-omyopathie, obesitas, aandoeningen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hyperlipidemie, atheroscle-rose, osteoporose, osteopenie, broosheid, verlies van bot-30 weefsel, botfractuur, acuut coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertiliteit ten gevolge van polycystisch ovariumsyndroom, angst, depressie, insomnia, chronische vermoeidheid, epilepsie, eetstoornissen, chronische pijn, alcoholverslaving, ziek-35 ten die verband houden met intestinale motiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ontstekingssyndroom van de 1029015 35 darmen, korte-darm-syndroom, en ter preventie van voortschrijding van de ziekte bij type 2 diabetes.
De onderhavige uitvinding betreft ook therapeutische werkwijzen voor het behandelen of voorkomen van de hierbo-5 ven beschreven aandoeningen bij een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, waarbij een verbinding met de formule (I) van de onderhavige uitvinding wordt toegediend als onderdeel van een geschikt doseerregime dat is ontworpen om de voordelen van de therapie te verkrijgen. Het 10 juiste doseerregime, de hoeveelheid van elke toegediende dosis en de tussenpozen van de doses van de verbinding zullen afhankelijk zijn van de verbinding met de formule (I) van de onderhavige uitvinding die wordt gebruikt, het type van de farmaceutische preparaten dat wordt gebruikt, 15 de kenmerken van de patiënt die wordt behandeld en de ernst van de aandoeningen.
In het algemeen ligt een effectieve dosering voor de verbindingen van de onderhavige uitvinding in het bereik van 0,01 mg/kg dag tot 30 mg/kg/dag, en bij voorkeur van 20 0,01 mg/kg/dag tot 5 mg/kg/dag van de actieve verbinding in enkele of verdeelde doses. Enige variatie in de ! dosering zal echter noodzakelijkerwijs optreden, hetgeen i afhankelijk is van de aandoening van de patiënt die wordt behandeld. De voor de dosering verantwoordelijke persoon 25 zal in elk geval de voor de individuele patiënt geschikte dosis vaststellen. Het zal voor de practici duidelijk zijn dat "kg" betrekking heeft op het gewicht van de patiënt in kilogrammen.
De verbindingen of preparaten van de onderhavige uit-30 vinding kunnen worden toegediend in enkelvoudige (bijv.
eenmaal daags) of meervoudige doses, of via constante infusie. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook alleen of in combinatie worden toegediend met farmaceutisch aanvaardbare dragers, vehicula of verdunnings-35 middelen, hetzij in enkelvoudige, hetzij in meervoudige doses. Geschikte farmaceutische dragers, vehicula en ver-dunningsmiddelen omvatten inerte vaste verdunningsmiddelen 1029015 36 of vulmiddelen, steriele waterige oplossingen en diverse organische oplosmiddelen.
De verbindingen of preparaten van de onderhavige uitvinding kunnen aan een patiënt die behoefte aan behande-5 ling heeft langs diverse gebruikelijke toedieningsroutes worden toegediend, waaronder de orale en parenterale (bijv. de intraveneuze, subcutane of intramedullaire). Bovendien kunnen de farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding intranasaal, als een suppositorium of 10 met behulp van een "flash"-preparaat worden toegediend, dat wil zeggen dat men het geneesmiddel in de mond laat oplossen zonder dat water behoeft te worden gebruikt.
VOORBEELDEN
15
Tenzij anderszins aangegeven, werden alle reactanten uit commerciële bron verkregen.
Flash-chromatografie werd uitgevoerd volgens de werkwijze als beschreven door W.C. Still et al. in J.
20 Org. Chem., 1978, 43, 2923.
PRE PARATIEVE EXPERIMENTEN
De verbindingen en tussenproducten van de onderhavige 25 uitvinding werden in het algemeen benoemd volgens de aanbevelingen van de IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) voor de nomenclatuur van de organische chemie en de regels van de CAS index.
30 Bereiding 1 tert-Butyl-(25)-2-[(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)car-bonyl]-4-oxopyrrolidine-l-carboxylaat
Stap 1 - tert-Butyl-(25,4R)-2-[(3,3-difluorpyrrolidi-35 ne-l-yl)carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-l-carboxylaat TEA (0,77 ml, 5,5 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 3,3-difluorpyrrolidinehydrochloride (0,79 g, 1029015 37 5,5 mmol; Synlett, 55 (1995)), in 10 ml dichloormethaan.
Na vijf minuten werden [AR)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-L-proline (1,16 g, 5 mmol), HOBt (0,74 g, 5,5 mmol) en EDC (1,05 g, 5,5 mmol) toegevoegd. Na roeren van 5 het reactiemengsel gedurende de nacht werd het mengsel achtereenvolgens gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magne-siumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (Biotage® Flash 40S (A 10 Dynax Corp.; Charlottesville, VA,VS), 9:l=dichloor- methaan:methanol), hetgeen 1,07 g lichtroze schuim opleverde. Er werd meer product (0,26 g) verkregen door herhaalde extracties met dichloormethaan van de waterlaag, hetgeen een totale opbrengst van 1,33 g (83%) bezorgde.
15 MS: m/z = 321 (MH+) .
Stap 2 DMSO (0,57 ml, 8 mmol) in 3 ml dichloormethaan werd bij -65°C druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 20 oxalylchloride (0,38 ml, 4,4 mmol) in 10 ml dichloorme thaan. Na vijf minuten werd een oplossing van het product van stap 1 (1,28 g, 4 mmol) in 20 ml dichloormethaan toegevoegd. Na 15 minuten werd TEA (2,79 ml, 20 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot KT. Na 2 25 uur werd het mengsel uitgegoten over ijs. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 10% NaHCC>3-oplossing en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (Biotage® Flash 40S, 95:5 = 30 dichloormethaan:MeOH), hetgeen 765 mg (60%) titel- verbinding opleverde. MS: m/z = 319 (MH+) .
Als alternatief kan tert-butyl-(2S)-2-[(3,3=— difluorpyrrolidine-l-yl)carbonyl]-4-oxopyrrolidine-l-car-boxylaat worden bereid volgens de volgende procedure.
35 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-L-proline (6,88 g, 30 mmol), HOBt (4,46 g, 33 mmol), EDC (6,326 g, 33 mmol) en 3,3-difluorpyrrolidinehydrochloride (4,52 g, 31,5 mmol) _1 0 2 9 0 1 5_ _ __ 38 werden opgelost in 100 ml dichloormethaan en het reac-tiemengsel werd gekoeld tot 0°C in een ijsbad voordat TEA (8,4 ml, 60 mmol) werd toegevoegd. Men liet het reactiemengsel vervolgens opwarmen tot .KT. Na roeren 5 gedurende de nacht werd verzadigde natriumbicarbonaat (100 ml) toegevoegd en de waterlaag geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het 10 residu werd gezuiverd door chromatografie (Biotage® Flash 40 M, waarbij werd geëlueerd met 1:10 = dichloormethaan: hexanen), hetgeen de titelverbinding (7,85 g; 82% opbrengst) opleverde.
MS (EI): m/z = 319,3 (MH+) .
15
Bereiding 2 tert-Butyl-(25)-2-{[(3R*,4S*)-3,4-difluorpyrrolidine-1-yl]carbonyl}-4-oxopyrrolidine-l-carboxylaat Stap 1 - tert-Butyl-(2S,4R)-2-{[3R*,4S*)-3,4-difluorpyrro-20 lidine-l-yl]carbonyl}-4-hydroxypyrrolidine-l-carboxylaat (4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-L-proline (2,31 g, 10 mmol) werd gekoppeld met (3R,4S)-rel=3,4-di-fluorpyrrolidinehydrochloride (1,44 g, 10 mmol, bereiding 25 4), op een wijze die analoog was aan die welke werd be schreven in bereiding 1, stap 1, hetgeen 2,15 g (67%) ti-telproduct als een gebroken-wit schuim opleverde.
MS: m/z = 321 (MH+) . 1 2 3 4 5 6 1029015
Stap 2 2
Het product van stap 1 (1,97 g, 6,15 mmol) werd 3 geoxideerd op een wijze die analoog was aan die welke werd 4 beschreven in bereiding 1, stap 2, hetgeen 0,74 g (38%) 5 titelverbinding als een lichtgele, vaste stof opleverde.
6 MS: m/z = 319 (MH+) .
39
Bereiding 3 (4S) -1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(4-pyrimidine-2-ylpipera- zine-l-yl)-L-proline 5 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-L-proline (1,0 g, 4,4 mmol),2-piperazine-l-ylpyrimidine (0,73 g, 4,4 mmol) en azijnzuur (275 μΐ, 4,6 mmol) werden opgelost in 20 ml wa-tervrije 1,2-dichloorethaan, en natriumtriacetoxyboorhy-dride (1,85 g, 8,7 mmol) werd toegevoegd. Na 24 uur agita-10 tie bij KT werd de reactie afgebroken met verzadigde NaHC03. De pH werd op 7 gebracht door de toevoeging van vaste NaHCC>3 en geconcentreerde HC1, het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan, gedroogd op MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 1,0 g (61%) onzuiver 15 materiaal opleverde dat voldoende zuiver was voor verder gebruik.
MS: m/z = 378 (MH+) .
Bereiding 4 20 (3R,45)-rel-3,4-Difluorpyrrolidinehydrochloride
Step 1 - 2,5-Dihydropyrrool-l-carbonzure benzylester 3-Pyrroline (lOg, 0,145 mol) werd toegevoegd aan een slurrie van natriumbicarbonaat (14 g, 0,17 mol) in tolueen (100 ml) . Het mengsel werd gekoeld tot 0°C en benzyl-25 chloorformiaat (23 ml, 0,16 mol) druppelsgewijs toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht werd de oplossing verdund met dichloormethaan, gewassen met koud water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een bleekgele olie die in vacuüm 30 werd gedestilleerd.
K.p. = 119-126°C (0,32 mm).
Stap 2- 6-Oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-3-carbonzure benzylester 35 De titelverbinding van stap 1 (3,0 g, 15 mmol) werd opgelost in een mengsel van aceetonitril (100 ml) en water (70ml) dat ethyleendiaminetetraacetaat, dinatriumzoutdi- 1 0 2 9 0 1 5 40 hydraat (11 mg, 0,03 inmol) bevatte. De oplossing werd gekoeld tot 0°C en 1,1,1-trifluoraceton (14,5 ml, 160 mmol) in 10 minuten toegevoegd. Kaliumperoxymonosulfaat (45 g, 74 mmol) werd portiegewijs in 40 minuten toegevoegd ter-5 wijl de pH op 7 werd gehouden door toevoegen van natriumbicarbonaat. Het mengsel werd gedurende 1,5 uur geroerd bij 0°C, vervolgens uitgegoten in water en geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot 10 een kleurloze olie (3,45 g, 100%).
Stap 3-3-(3RS,4RS)(3R,4RS)-3-Fluor-4-hydroxypyrroli-dine-l-carbonzure benzylester
Een mengsel van TEA-trihydrofluoride (1,95 ml> 12 15 mmol) en de titelverbinding van stap 2 (2,62 g, 12 mmol) werd gedurende 3 uur verhit tot 155°C, men liet afkoelen en er werd verdeeld tussen water en dichloormethaan. De waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met 20 geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (1% methanol in dichloormethaan), hetgeen de titelverbinding als een bleke olie (1,14 g, 14%) gaf.
25
Stap 4 -(3R,4S)-rel-3,4-Difluorpyrrolidine-l-carbon- zure benzylester
Een oplossing van de titelverbinding van stap 3 in dichloormethaan (15 ml) werd gekoeld tot -50°C en [bis(2-30 methoxyethyl)amino]zwaveltrifluoride (1,3 ml, 6,9 mmol) werd toegevoegd. Men liet de oplossing gedurende 18 uur opwarmen tot kamertemperatuur en vervolgens werd verdeeld tussen water en EtOAc. De waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc en de gecombineerde organische 35 extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash- 1029015 41 « chromatografie (dichloormethaan) , hetgeen het product als een bruine olie (1,14 g, 40%) gaf.
Stap 5 5 Een oplossing van de titelverbinding van stap 4 (675 mg, 2,8 inmol) in EtOH (10 ml) die 10% Pd/C (200 mg) bevatte, werd in een Parrapparaat gedurende 18 uur gehydrogeneerd bij 40 psi. De oplossing werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat drooggedampt, hetgeen 10 een gele, vaste stof (400 mg, 100%) achterliet.
Bereiding 5 (S)-2-(3-Fluorazetidine-l-carbonyl·)-4-oxopyrrolidine-1-carbonzure tert-butylester 15 Stap 1 ~ Benzhydryl-3-fluorazetidinehydrochloride l-Benzhydrylazetidine-3-ol (5,0 g, 20,9 mmol) werd opgelost in 50 ml benzeen, de oplossing gekoeld tot 15°C en (diethylamino)zwaveltrifluoride (10,1 g, 62,7 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht 20 bij kamertemperatuur werd verzadigde natriumbicarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (Biotage® 4OS, 10% EtOAc/hexanen). Het product werd 25 opgelost in EtOAc, behandeld met HC1 (15 ml, 2N in ether), gedurende korte tijd verwarmd en geconcentreerd. De vaste stof werd fijngewreven met ether, afgefiltreerd en gedroogd, hetgeen 2,58 g titelverbinding bezorgde, j MS: m/z = 242,3 (MH+) .
: 30
Stap 2 - 3-Fluorazetidinehydrochloride
Een oplossing van het product van stap 1 (2,58 g, 9,3 mmol) in 30 ml methanol die 10% Pd/C (0,38 g) bevatte, werd in een Parrapparaat gedurende 60 uur gehydrogeneerd 35 bij 30-50 psi. De oplossing werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat drooggedampt. De vaste 1029015 42 stof werd herkristalliseerd uit MeOH/EtOAc, hetgeen 0,62 g (60%) titelverbinding verschafte.
Stap 3 5 N-tert-Boc-4-oxo-L-proline (917 mg, 4 inmol), de titelverbinding van stap 2 (446 mg, 4 inmol) en HATÜ (1,673 g, 4,4 mmol) werden onder stikstof gemengd in watervrije methyleenchloride. De oplossing werd gekoeld in een ijsbad voordat de toevoeging van DIEA (1,4 ml, 8 mmol) 10 plaatsvond. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot KT en er werd gedurende de nacht geroerd. Verzadigde natriumbicarbonaat werd toegevoegd, de fasen werden gescheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische porties 15 werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op magnesiumsulfaat. Het onzuivere product (2,11 g) werd gezuiverd door chromatografie (Biotage® Flash 40S, 95:5 = EtOAc:MeOH), hetgeen het titelproduct als een lichtroze schuim (1,06 g, 92%) gaf.
20 MS: m/z = 287,3 (MH+) .
Bereiding 6 (S)-2-((S)-3-Fluorpyrrolidine-l-carbonyl)-4-oxopyrro-lidine-l-carbonzure tert-butylester 25 N-tert-Boc-4-oxo-L-proline (2,29 g, 10 mmol), (S)-3- fluorpyrrolidinehydrochloride (1,38 g, 11 mmol) en TEA (2,09 ml, 15 mmol) werden onder stikstof gemengd in watervrije methyleenchloride (30 ml). HOBt (2,03 g, 15 mmol) werd toegevoegd en het mengsel in een ijsbad gekoeld 30 tot 0°C voordat de toevoeging van EDC (2,10 g, 11 mmol) plaatsvond. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot KT en er werd gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op 35 magnesiumsulfaat. Het onzuivere materiaal (3,15 g) werd herkristalliseerd uit hexaan:EtOAc (2:1), hetgeen de titelverbinding als lichtgele naalden (2,18 g, 73%) gaf.
1 0 2 9 0 1 5 ___ ______ 43 MS: m/z = 301,3 (MH+) .
Bereiding 7 (25,4S)-2-(3,3-Difluorpyrrolidine-l-carbonyl)-4-5 piperazine-l-ylpyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester
Stap 1 - 4-[(3S,5S)-l-tert-Butoxycarbonyl-5-(3,3-difluor-pyrrolidine-l-carbonyl)pyrrolidine-3-ylj piperazine-1-carbonzure benzylester
Aan een oplossing van de titelverbinding van 10 bereiding 1 (1/59 g, 5 mmol) en 1- (benzyloxycarbonyl)piperazine (1,21 g, 5,5 mmol) in 1,2-dichloorethaan (20 ml) werd AcOH (0,3 ml, 1,05 equiv.) toegevoegd, nog gevolgd door natriumtriacetoxyboorhydride (2,119 g, 10 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 4 15 uur geroerd bij KT. Verzadigde natriumbicarbonaat werd toegevoegd en het product geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op magnesiumsulfaat. Na afdamping werd het onzuivere product 20 (2,28 g geel schuim) gezuiverd door flash-chromatografie, waarbij werd geëlueerd met EtOAc, hetgeen de titelverbinding als wit schuim (1,28 g, 49%) gaf.
MS: m/z - 523,3 (MH+) .
i 25 Stap 2
Het product van stap 1 (1 g, 1,91 mmol) werd opgelost in EtOH (50 ml) en 10% Pd/C (1 g, 1 equiv., gew./gew.) werd zorgvuldig toegevoegd, hetgeen nog werd gevolgd door 1,4-cyclohexadieen (1,81 ml, 10 equiv.). Het mengsel werd 30 gedurende de nacht bij KT voorzichtig geroerd in een goed gesloten kolf. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en geconcentreerd, hetgeen het product als een gele, halfvaste stof (758 mg, 100%) gaf.
MS: m/z - 389,4 (MH+) .
35 102 9 0 1 5 44
Bereiding 8 (5)-2-(3,3-Difluorazetidine-l-carbonyl)-4-oxopyrroli-dine-l-carbonzure tert-butylester N-tert-Boc-4-oxo-L-proline (458 mg, 2 mmol), 3,3- 5 difluorazetidinehydrochloride (258 mg, 2 mmol) (bereid als beschreven in WO 2000/47582). en DIPEA (0,35 ml, 2 mmol) werden gemengd in watervrije methyleenchloride (10 ml) en gekoeld tot 0°C. HOBt (405 mg, 3 mmol) werd vervolgens in één portie toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door EDC-10 hydrochloride (422 mg, 2,2 mmol). Men liet het ontstane mengsel opwarmen tot KT en het werd gedurende de nacht geroerd. Verzadigde natriumbicarbonaat werd toegevoegd, de organische laag afgescheiden en de waterlaag geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische 15 extracten werden tweemaal gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het onzuivere product (570 mg) werd fijngewreven met hexanen:methyleenchloride (10:1), afgefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 510 20 mg (84% opbrengst) titelproduct als een lichtoranje poeder opleverde.
MS: (m/z) - 305,1 (MH+) .
Bereiding 9 25 (25,45)-4-Fluorpyrrolidine-2-carbonitrilhydrochloride
Stap 1 - (25,45)-4-Fluorpyrrolidine-l,2-dicarbonzure 2- tert-butylester, 1-(2,5-dioxopyrrolidine-l-yl)ester
Aan een oplossing van N-tert-Boc-cis-4-fluor-L-proline (700 mg, 3 mmol) in watervrije DMF (8 ml) werd bij 30 0°C N-hydroxysuccinimide (380 mg, 3,3 mmol) in één portie toegevoegd, hetgeen. werd gevolgd door 1,3-diisopropylcarbodiimide (391 mg, 3,1 mmol) in kleine porties. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot KT en er werd gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd verdund 35 met 100 ml water, het neerslag verzameld, gewassen met koud water en gedurende de nacht gedroogd in een 1029015 45 vacuümoven. Het product (1,093 g) werd zonder verdere zuivering gebruikt.
MS: (m/z) = 331,3 (MH+) .
5 Stap 2 - (2S,4S)-2-Carbamoyl-4-fluorpyrroldine-l-carbon- zure tert-butylester
De titelverbinding van stap 1 (1,03 g, 3,12 inmol) werd bij KT opgelost in dioxaan (12 ml) en de oplossing druppelsgewijs behandeld met geconcentreerde 10 ammoniumhydroxide in water (10 mmol). De ontstane dikke oplossing werd gedurende 3 uur geroerd bij KT, vervolgens met 6N HC1 aangezuurd tot pH = 4-5 en geëxtraheerd met methyleenchloride (2x). De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en 15 geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesium- sulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 562 mg (78% opbrengst) heldere olie opleverde.
MS: m/z = 233,3 (MH+) . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1029015_
Stap 3 - (2S, 45)-2-Cyano-4-fluorpyrrolidine-l-carbonzure 2 tert-butylester 3
Aan een oplossing van de titelverbinding van stap 2 4 (550 mg, 2,37 mmol) en droge pyridine (0,4 ml, 2 equiv.) 5 in watervrije methyleenchloride (15 ml) werd bij 0°C onder 6 stikstof een oplossing van TFAA in 2 ml methyleenchloride 7 toegevoegd. De oplossing werd gedurende 2 uur bij 0°C en 8 vervolgens gedurende 1 uur bij KT geroerd. Het 9 reactiemengsel werd gewassen met verzadigde 10 natriumbicarbonaat in water en geconcentreerde 11 zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd 12 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash- 13 chromatografie over silicagel, hetgeen 458 mg (90% 14 opbrengst) olie opleverde die na staan vast werd.
15 MS: m/z = 215,3 (MH+) .
16 46 «
Stap 4
De titelverbinding van stap 3 (400 mg) werd opgelost in droge acetonitril (8 ml) en 0,5 ml 4N HC1 in dioxaan werd onder stikstof toegevoegd. De ontstane oplossing werd 5 gedurende de nacht geroerd bij KT en het witte neerslag dat zich had gevormd, werd afgefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 128 mg (46% opbrengst) titelverbinding opleverde.
MS: m/z = 115,1 (MH+) .
10 Uit het filtraat kon meer product worden verkregen.
Bereiding 10 (2S)-4,4-Difluorpyrrolidine-2-carbonitrilhydro-chloride 15 Stap 1 - N-tert-BOC-4,4-Difluorpyrrolidine-2-carbonitril
Aan een oplossing van N-tert-BOC-4,4-difluorpyrroli-dine-L-prolineamide (250 mg, 1 mmol) en droge pyridine (97 μΐ, 1,2 equiv.) in watervrije methyleenchloride werd bij 0°C een oplossing van TFAA (252 mg, 1,2 equiv.) in 1 ml 20 watervrije methyleenchloride toegevoegd. Men liet de oplossing -opwarmen tot KT en er werd gedurende 36 uur geroerd. De reactie werd afgebroken met verzadigde ammoniumchloride, de organische fase achtereenvolgens gewassen met IN HC1, verzadigde natriumbicarbonaat en 25 geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesium-sulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 252 mg witte, halfvaste stof opleverde.
MS: m/z = 233, 1 (MH+) . 1 2 3 4 5 6 1029015
Stap 2 2
De titelverbinding van stap 1 (245 mg) werd opgelost 3 in droge acetonitril (10 ml), en 0,5 ml 4N HC1 toegevoegd.
4
De ontstane oplossing werd gedurende 5 uur geroerd bij KT
5 en de oplosmiddelen werden verwijderd. Het residu werd 6 fijngewreven met EtOAc, de vaste stof afgefiltreerd en vervolgens gedroogd onder hoogvacuüm, hetgeen 105 mg (59% • 47 opbrengst) titélverbinding als een witte, vaste stof opleverde.
MS: m/z = 133,2 (MH+) .
De verbindingen met. de formule (I), de stereo-5 isomeren daarvan, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen en de stereo-isomeren, kunnen worden berèid als beschreven in de volgende voorbeelden. De vrije baseverbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen uit hun zoutvormen worden verkregen door middel van 10 gebruikelijke middelen, zoals die welke hierin worden beschreven in voorbeeld 113.
Voorbeeld 1 I ......1 11 1 1 ((2S,4S)-4-(4-(3-(Trifluormethyl)fenyl)piperazine-1-15 yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl·)metha-nondihydrochloride
Stap 1 - tert-Butyl-(25,4S)-2-[(3,3-difluorpyrrolidine-l- yl) carbonyl]-4-{4-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazine-1-yl}pyrrolidine-l-carboxylaat 20 De titelverbinding van bereiding 1 (96 mg, 0,3 mmol), 1-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazine (70 mg, 0,3 mmol) en AcOH (18 μΐ, 0,3 mmol) werden opgelost in 8 ml watervrije 1,2-dichloorethaan. Natriumtriacetoxyboorhydride (127 mg, 0,6 mmol) werd toegevoegd. Na gedurende 3 uur roeren van 25 het reactiemengsel bij KT werd de reactie afgebroken met verzadigde natriumbicarbonaat, het reactiemengsel geëxtraheerd met EtOAc, gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het onzuivere materiaal werd gezuiverd 30 door chromatografie (Biotage® Flash 40S, 95:5 = dichloormethaan:MeOH), hetgeen 126 mg (79%) titelverbinding als een wit schuim opleverde.
MS: m/z 533 =(MH+) .
35 Stap 2
Het product van stap 1 (120 mg, 0,225 mmol) werd behandeld met 4N HC1 in dioxaan (5 ml) . Na 2 uur bij KT
1 0 2 9 0 1 5___ ___ k 48 werd het mengsel drooggedampt, fijngewreven met ether, afgefiltreerd en in vacuüm gedroogd, hetgeen 92 mg titelverbinding als een witte, vaste stof bezorgde.
MS: m/z = 433 (MH+) .
5 Met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen werden de hydrochloridezouten van de verbindingen van de voorbeelden 2 tot en met 112, beschreven in tabel 1 hierna, bereid op een wijze die analoog was aan die welke werd beschreven in voorbeeld 1.
10
Tabel 1
Voorbeeld Naam___MS (M+l) 2 ((2S,4S)-4-(4-(5-(Trifluormethyl)- 434 pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrro-lidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine- __1-yl)methanon__ 3 ((2S,4S)-4-(4-(5-(Trifluormethyl)- 448 pyridine-2-yl)-1,4-diazepaan-l- yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluor-_pyrrolidine-l-yl)methanon__ 4 ( (2S, 4S)-4-(4-(3-(Trifluormethyl) - 433 fenyl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2- yl)-((3R*,4S*)-3,4-difluorpyrroli-___dine-l-yl) methanon__ 5 ((2S,4S)-4-(4-(2-(Trifluormethyl)- 484 chinoline-4-yl)piperazine-l-yl)pyrro-lidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine- __1-yl)methanon__ 6 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 411 ((2S,4S)-4-(4-(5-nitropyridine-2- yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-_ yl)methanon__ 7 ((25,45)-4-(4-(3-Cyanopyridine-2- 391 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- (3,3-difluorpyrrolidine-1-yl)methanon 1029015 * 49 8 ( (2S, 4S)-4-(4-(5- (Trifluormethyl) - 434 pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrro-lidine-2-yl) - ( (3i?*, 4S*) -3,4-difluor-pyrrolidine-l-yl)methanon__ 9 ((2S,AS)-4-(4-(3-(Cyanopyridine-2- 391 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- ((3R*,AS*)-3,4-difluorpyrrolidine-1-__yl)methanon__ 10 ( (2S, 4S)-4-(4-(3-Cyanopyrazine-2- 392 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- ((3R*,AS*)-3,4-difluorpyrrolidine-l-_yl) methanon____ 11 ((2S,AS)-4-(4-(4-(Trifluormethyl)- 433 fenyl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2- yl)-((31?*,AS*)-3,4-difluorpyrroli- dine-l-yl)methanon__ 12 ( (2S, 4S)-4-(2-(Trifluormethyl)-5,6- 394 dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H) - yl)pyrrolidine-2-yl- ( (31?*, 4S*) -3,4-__difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 13 ((2S,AS)-4-(4-(3-Cyanopyrazine-2- 392 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- __(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 14 ((2S,4S)-4-(2-(Trifluormethyl)-5, 6- 394 dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)- yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluor-_pyrrolidine-l-yl) methanon___ 15 ( (3i?*, AS*)-3, 4-difluorpyrrolidine-l- 367 yl)-((2S,AS)-4-(4-(pyrimidine-2-yl)-piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- _methanon___ 16 ( (2S, AS)-4- (4-(2-(Trifluormethyl)- 433 fenyl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2- yl)-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-methanon 1 0 2 9 0 1 5 50 17 ((2S,4S)-4-((1S,5R,6R)-6-Amino-3- 301 azabicyclo[3.1.0]hexaan-3-yl)pyrro-lidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine- __1-yl) methanon____ 18 ((2S, 4S)-4-(4-Cyano-4-fenylpiperidi-. 389 ne-l-yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3- difluorpyrrolidine-1-yl)methanon__ 19 { (2S,4S)-4-(4-(l,l-Dioxo-lH-l,2- 454 benzo[d]isothiazool-3-yl)piperazine-1-yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluor-pyrrolidine-l-yl) methanon___ 20 ( (2S, 4S)-4- (4-(5-(Trifluormethyl)- 441 1,3,4-thiadiazool-2-yl)piperazine-1- yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluor-pyrrolidine-l-yl)methanon__ 21 - (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 372 ((2S,4S)-4-(4-(isothiazool-3-yl)pipe-__razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 22 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 421 ((2S,4S)-4-(4-(8-methyl-[1,2,4]— triazolo[4,3-a]pyrazine-3-yl)pipe- ____razine-l-yl) pyr rolidine-2-yl) methanon__ 23 ( (2S, 4.S)-4-(3-(Trifluormethyl) -5, 6- 395 dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyra-zine-7(8H)-yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3- __difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 24 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 395 ((2S,4S)-4-(4-(2,6-dimethylpyrimi-dine-4-yl)piperazine-l-yl)pyrroli- '__dine-2-yl) methanon___ 25 ( (2S, 4S)-4-(4-(Benzo[d]isothiazool-3- 422 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- __(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 26 ((2S,4S)-4-(4-(4-(Trifluormethyl)-6- 448 methylpyridine-2-yl)piperazine-l- yl) pyrrolidine-2-yl) - (3, 3-difluor-_pyrrolidine-1-yl)methanon__ 1 0 2 9 0 1 5 ___ 51 27 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl) - 407 ((2S,4S)-4-(4-oxazolo[5,4-b]pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 28 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 381 ((2S,4S)-4-(4-(4-methylpyrimidine-2- yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-__yl) methanon____ 29 ((2S,4S)-4-(4-(4-Cyanopyridine-2- 391 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 30 ( (25, 4S)-4-(4-(7- (Trifluormethyl) - 484 chinoline-4-yl)piperazine-l-yl)pyrro-lidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine- __1-yl)methanon__ 31 ( (2S, 4S)-4-(4-(5-Cyanopyridine-2- 391 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- __(3, 3-dif luorpyrrolidine-l-yl) methanon__ 32 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 366 ((2S,4S)-4-(4-(pyridine-2-yl)pipe- __razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 33 ( (2S,4S) -4-(4-(6- (Trifluormethyl) - 484 chinoline-4-yl)piperazine-l-yl)-pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrro- __lidine-1-yl) methanon_'__ 34 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 380 ((2S,4S)-4-(4-(5-methylpyridine-2- yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-__yl)methanon__ 35 ( (2S, 4S)-4-(4-(4-(Trifluormethyl)- 435 pyrimidine-2-yl)piperazine-l-yl)-pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrro- __lidine-1-yl) methanon_·__ 36 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 370 ((2S,4S)-4-(4-(3-methyl-l, 2,4-oxa-diazool-5-yl)piperidine-l-yl)pyrro- __lidine-2-yl)methanon__ 1029015 52 37 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 416 ((2S,4S)—4—(4—(chinoline-2-yl)pipe-razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 38 (3,3-Difluorpyrrolidine-2-yl)- 396 ((2S,45)-4-(4-(6-methoxypyridine-2- yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- _methanon___ 39 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 370 ( (25, 4S) -4- (4 - (5-methyl-l, 2,4-oxa-diazool-3-yl)piperidine-l-yl)pyrro- _lidine-2-yl)methanon__ 40 (3,3-Difluorpirrolidine-l-yl)- 416 ((2S,45)-4-(4-(chinoline-8-yl)pipe- ___razine-l-yl) pyrrolidine-2-yl) methanon__ 41 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl) - 430 ((25,45)-4-(4-(1-fenyl-lH-imidazool-2-yl)piperidine-l-yl)pyrrolidine-2- __yl) methanon___ 42 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 417 ((25,4 S)-4-(4-chinoxaline-5-yl)pipe- __razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 43 ((25, 45)-4-(4-(Benzo[d]isoxazool-3- 406 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- __(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 44 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 444 [(25,45)-4-(8-trifluormethyl-3,4-dihydro-lH-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]-pyrazine-2-yl)pyrrolidine-2-yl] - _methanon__ 45 (3., 3-Difluorpyrrolidine-l-yl) - 364 ((25,45)-4-(4-fenylpiperidine-l-yl)- _pyrrolidine-2-yl)methanon__ 46 ((25,45)-4-(4-(3-(Trifluormethyl)- 432 fenyl)piperidine-l-yl)pyrrolidine-2- yl)- (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon 1029015 53 47 ((2 S,45)-4-(4-(3-(trifluormethyl)py- 434 ridine-2-yl)piperazine-1- yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3- __difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 48 ( (2S,4S)-4-(4-(4-(Trifluormethyl)- . 484 chinoline-2-yl)piperazine-l-yl)pyrro-lidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine- __1-yl) methanon___ 49 ( (2S,4S)-4-(2-(Trifluormethyl)-7,8- 406 dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H)- yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-difluor-_pyrrolidine-l-yl)methanon__ 50 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 457 ((2S,4S)-4-(4-(4-methyl-6-fenylpyri-midine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrroli- __dine-2-yl)methanon__ 51 ((2S,4S)-4-(4-(lH-Benzo[d][1,2,3]- 405 triazool-l-yl)piperidine-l-yl)pyrro-lidine-2-yl)-(3,3-difluorpyrrolidine- __1-yl) methanon___ 52 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 372 ((2S,4S)-4-(4-(thiazool-2-yl)pipe- __razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 53 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 380 ((2S,4S)-4-(4-(3-methylpyridine-2- yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-__yl) methanon_ __ 54 ((2S,4S)-4-(4-(Benzo[d]oxazool-2- 406 yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- __(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon__ 55 (3,3-Difluorpyrrölidine-l-yl)- 442 ((2S,4S)-4-(4-(6-fenylpyridine-2- yl) piperazine-l-yl) pyrrolidine^-2-yl)methanon 1029015 54 56 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 424 ( (25, 4 5) - 4- ( (3R, 55)-3,5-dimethyl-4- (4,6-dimethyl-l,3,5-triazine-2-yl)-piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)-_methanon_'__ 57 [(2S,4S)-4-(2-Cyclpropyl-7,8-dihydro- 378,4 5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)-pyrrolidine-2-yl]-(3,3-difluorpyrro- __lidine-l-yl)methanon__ 58 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl) - 368,3 [(25, 45)-4-(2-methoxy-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrro- __lidine-2-yl]methanon__ 59 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 414,4 [(25,4 S)-4-(2-fenyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrro- __lidine-2-yl]methanon__ 60 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 407,4 [(25, 45) - 4-(4-oxazolo[4,5-c]pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2- _yl]methanon__ 61 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 407,4 [(25,4S)-4-(4-oxazolo[5,4-c)pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2- -__yl] methanon__ 62 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 367,4 [(2S,4S)-4-(2,3,4,5-tetrahydro- [1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrrolidine-2-__yl]methanon__ 63 { (25, 4S)-4-[4-(3,5-Dichloorpyridine- 434,2 4-yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2- yl)-(3,3-difluorpyrrolidine-l-__yl)methanon__ 64 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 417,4 [(25,4S)-4-(4-chinoxaline-2-ylpipe-razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon ï 0 2 9 0 1 5________ 55 65 4-[(3S,5S)-5-(3,3-Difluorpyrrolidine- 396,3 1-carbonyl)pyrrolidine-3-yl]pipera- __zine-l-sulfonzuurdimethylamide__ 66 [(2S,4S)-4-(2-Amino-7,8-dihydro-5H- 353,3 pyrido[4,3—d]pyrimidine-6-yl)pyrro-lidine-2-yl]-(3,3-difluorpyrrolidine-1-yl)methanon 67 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 381,4 [(2S,4 S)-4-(2-methyl-4-pyrimidine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2- __yl 3 methanon___ 68 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 395,4 {(2S, 4S)-4-[4-(5-ethylpyrimidine-2- yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-__yl)methanon__ 69 {(2S,4S)-4-[4-(5-Broompyrimidine-2- 445,4 yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl}- __(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon _ 70 4-[(3S,5S)-5-(3,3-Difluorpyrrolidine- 423,4 1- carbonyl)pyrrolidine-3-yl]pipera- __zine-l-carbonzure benzylester__ 71 ((2S,4S)-4-(2-(4-Chloorfenyl)-7,8- 448,4 dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H)- yl)pyrrolidine-2-yl)(3,3-difluor-_pyrrolidine-l-yl)methanon__ 72 (3,3-Difluorpyrrolidine-l- 382,4 yl) ((2S,4S)-4-(7,8-dihydro-2-propylpyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H)- _yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 73 { (25, 4S)-4-[4-(5-Chloorbenzooxazool- 440,4 2- yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl}-(3,3-difluorpyrrolidine-l- yl) methanon 1 o ά y o 1 a___ __ 56 74 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 415,4 [(2S,4S)-4-((2-pyridine-2-yl)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6- _yl)pyrrolidine-2-yl)Jmethanon__ 75 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 415,4 [(2S,4S)-4-(2-pyridine-4-yl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6- yl)pyrrolidine-2-yl]methanon 76 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 420,4 {(2S,4S)-4-[4-(5-methylbenzooxazool- 2-yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl)methanon 77 {(2S, 4S)-4-[4-(6-Chloorbenzooxazool- 440,4 2-yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2- yl}-(3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-_methanon__ 78 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 338,4 f(2S,4S)-4-(7,8-dihydro-5H-pyrido- [4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrrolidine-2-__yl] methanon___ 79 ((S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl)- 389,4 t(2S,4S)-4-(4-oxazolo[5,4-c]pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2- __yl]methanon__ 80 4-[(3S,5S)-5-((S)-3-Fluorpyrrolidine- 374,4 1-carbonyl)pyrrolidine-3-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-3'- __carbonitril__ 81 ( (S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl)- 416,4 {(2S,4S)-4-[4-(5-trifluormethylpyri-dine-2-yl)piperazine-l-yl]pyrroli-dine-2-yl)methanon 1 0 2 9 0 1 5 57 82 ((S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl)- 389,4 [(2S,4S)-4-(4-oxazolo[5,4-b]pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon __ 83 2-[4-[ (3S, 5S) -5-((S)-3-Fluorpyrro- . 373,4 lidine-l-carbonyl)pyrrolidine-3-yl]- _piperazine-l-yl)nicotinonitril__ 84 ((S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl) - 416,5 {(2S,4S)-4-[4-(3-trifluormethylpyri-dine-2-yl)piperazine-l-yl]pyrroli-dine-2-yl}methanon 85 ( (2S, 4S)-4-(2-(Trifluormethyl)-7,8- 388,4 dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H) - yl)pyrrolidine-2-yl)((S)—3— fluorpyrrolidine-l-yl)methanon 86 ( (S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl)- 363,5 {(2S,4S)-4-[4-(4-methylpyrimidine-2- yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl)-__methanon__ 87 ((S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl)- 349,4 ((2S,4S)-4-(4-(pyrazine-2-yl)pipera- __zine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 88 [(2S, 4S)-4-(2-Cyclopropyl-7,8-dihy- 360,4 dro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6- yl)pyrrolidine-2-yl]-(S)-3-fluor-_pyrrolidine-l-yl)methanon__ 89 ( (S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl)- 466,5 {(2S,4S)-4-[4-(2-trifluormethylchi-noline-4-yl)piperazine-l-yl]pyrroli- _dine-2-yl}methanon__ 90 (3-Fluorazetidine-l-yl)((2S,4S)-4-(4- 335,4 pyrazine-2-yl)piperazine-l- yl ) pyrrolidine-2-yl ) methanon 1 0 2 9 0 1 5_ _ 58 91 4-[(3S,5S)-5-(3-Fluorazetidine-l- 360,4 carbonyl)pyrrolidine-3-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazine-3'- __carbonitril___ 92 (3-Fluorazetidine-l-yl)-[(2S, 4S)-4- 375,4 (4-oxazolo[5,4-b]pyridine-2-ylpipera- __zine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon__ 93 (3-Fluorazetidine-l-yl)-((2S,4S)-4- 402,4 [4- (3-trifluormethylpyridine-2-yl)-piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl}me-thanon 94 (3-Fluorazetidine-l-yl)-[(2S, 4S)-4- 375,4 (4-oxazolo[5,4-c]pyridine-2-ylpipera-zine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]methanon__ 95 [(2S,4S)-4-(2-Cyclopropyl-7,8-dihy- 346,4 dro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6- yl)pyrrolidine-2-yl]-(3-fluorazeti-__dine-l-yl)methanon__ 96 2-{4-[(3S,5S)-5-(3-Fluorazetidine-l- 359,4 carbonyl)pyrrolidine-3-yl]piperazine- l-yl Jnicotinonitril 97 (3-Fluorazetidine-l-yl)((2S,45)-4-(4- 402,4 (5-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-l-yl )pyrroildine-2-yl)me- __thanon___ 98 (3-Fluorazetidine-l-yl)-[(2S, 4S)-4- 374,4 (2-trifluormethyl-7,8-dihydro-5H- pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrro-_lidine-2-yl]methanon__ 99 (3-Fluorazetidine-l-yl)-{(2S, 45)-4- 349,4 [4-(4-methylpyrimidine-2-yl)piperazine-l-yl] pyrrolidine-2-yl }methanon 1 0 2 9 0 1 5 59 100 (3-Fluorazetidine-l-yl)-[(2S, 4S)-4- 452,5 [4-(2-trifluormethylchinoline-4-yl)-piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-yl }me- __thanon__ 101 [)2S, 4S)-4-(4-Benzooxazolo-2-ylpipe-. 406,4 razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl]- ((3R*,4S*)-3,4-difluorpyrrolidine-1-__yl) methanon_.__ 102 ( (3R*,4S*)-3,4-Difluorpyrrolidine-l- 406,4 yl)-[(2S,4S)-4-(2-trifluormethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6- yl)pyrrolidine-2-yl]methanon 103 ( (3R*,45*)-3,4-Difluorpyrrolidine-l- 407,4 yl)-[(2S,4S) -4-(4-oxazolo[5,4-c]pyri-dine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine- __2-yl] methanon__.
104 ( (3R*,4S*)-3,4-Difluorpyrrolidine-l- 407,4 yl)-[ (2S, 4S) - 4- (4-oxazolo [5, 4 —b] pyri-dine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine- __2-yl]methanon__ 105 ((3Λ*,45*)-3,4-Difluorpyrrolidine-l- 381,4 yl)-{(2S,4S)-4-[4-(4-methylpyrimidi-ne-2-yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine- __2-yl}methanon__ 106 (3,3-Difluorazetidine-l-yl)-{(2S, 4S) - 420,2 4-(4-(3-trifluormethylpyridine-2- yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2-_yl}methanon__ 107 2-{4-[(3S, 5S)-5-(3,3-Difluorazetidi- 377,2 ne-l-carbonyl)pyrrolidine-3-yl]piperazine-l-yl Jnicotinonitril 1029015 60 108 (3,3-Difluorazetidine-l-yl)-[(2S, 4S)- 392,2 4-(2-trifluormethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrroli- _dine-2-yl]methanon__ 109 (3,3-Difluorazetidine-l-yl)-((2S, 4S) - 470,2 4-[4-(2-trifluormethylchinoline-4- yl)piperazine-l-yl]pyrrolidine-2- yl)methanon__ 110 (3,3-Difluorazetidine-l-yl)-[(2S, 4S)- 393,2 4-(4-oxazolo[5,4-c]pypridine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2- __yl] methanon___ 111 {(2S,4S)-4-[5“(4-Chloorfenyl)-2- 410,2 azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-pyrrolidine-2-yl)-(3,3- difluorpyrrolidine-l-yl)methanon 112 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 406,1 [(2S,4S)-4-(2-trifluormethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7- __yl)pyrrolidine-2-yl]methanon__ 1029015 61
Voorbeeld 113 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)-((25, 4S) -4-(4-(pyrimidine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon
5 F
FjO
'—N
k° 15
Stap 1 - (S)-2-(3,3-Difluorpyrrolidine-l-carbonyl)-4-oxo- pyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester (S)-4-0xopyrrolidine-l,2-dicarbonzure 1-tert-butyles-20 ter (6,6 kg, 1,0 equivalent) werd in een reactor gebracht, hetgeen werd gevolgd door de toevoeging van dichloormethaan (15 volumina). Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C. Triethylamine (4,82 liter, 1,2 equiv.) werd in 30 minuten toegevoegd. Het mengsel veranderde aan 25 het eind van de toevoeging van triethylamine van een suspensie in en heldere oplossing. Het mengsel werd gedurende 10 minuten op 0°C tot 5°C gehouden. Pivaloylchloride (3,65 kg, 1,05 quivalenten) werd langzaam toegevoegd terwijl de reactietemperatuur op 0°C tot 5°C 30 werd gehouden. Het reactiemengsel veranderde weer in een slurrie. Van het reactiemengsel werd een monster genomen, waarmee door middel van HPLC werd vastgesteld of de reactie was verlopen (met behulp van diethylamine voor het vormen van een derivaat) ; dit geschiedde na 1 uur bij 0°C 35 tot 5°C. 3,3-Difluorpyrrolidinehydrochloride (4,13 kg, 1,0 equivalent) werd gedurende 10 minuten bij -10°C tot 0°C aan het bovenstaande mengsel toegevoegd. Triethylamine _[0 2 9 0 1J_ _ _ 62 (4,0 liter, 1,0 equiv.) werd bij -10°C tot 0°C gedurende 70 minuten langzaam toegevoerd. Na voltooiing van de toevoeging van triethylamine werd het mengsel gedurende 1 uur geroerd bij 0 tot 5°C. Volgens HPLC was de reactie 5 verlopen (~1% uitgangsmateriaal). De reactie werd afgebroken met water (10 volumina) bij 0°C tot 5°C. Het mengsel werd verwarmd tot 20°C-25°C. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met 0,5 M HC1 (5 volumina). De organische laag werd opnieuw gewassen 10 met gecombineerde 5% NaHCC>3 (2 volumina) en een half-verzadigde zoutoplossing (1,64 M, 3 volumina). De organische oplossing werd onder atmosferische druk geconcentreerd tot een klein volume dat kon worden geroerd (ongeveer 20 liter). Ethylacetaat (12,6 volumina, 82,8 15 liter) werd toegevoegd en de oplossing onder atmosferische druk geconcentreerd tot ~6 volumina. Het mengsel werd gedurende 2 uur op 60 tot 65°C gehouden en men liet in 3 uur afkoelen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd gedurende 8 uur op 20°C tot 25°C gehouden. Heptaan (8 20 volumina) werd toegevoegd en het mengsel gedurende minimaal 2 uur gegranuleerd. De vaste stof werd afgefiltreerd, gespoeld met 2:1 = heptaan/ethylacetaat (1 volume) en gedurende minimaal 12 uur gedroogd in een ladendroger bij 25°C tot 35°C. Opbrengst: 7,26 kg, 79%.
25 Zuiverheid volgens HPLC: 99,7%. De moederloog (86 liter) werd onder gedeeltelijk vacuüm bij 65°C tot 70°C geconcentreerd tot 12 liter. Men liet het mengsel afkoelen tot 60°C-65°C. Ethylacetaat (4,0 liter) werd in 15 minuten langzaam toegevoegd. Men liet het mengsel in 2 uur 30 afkoelen tot 20°C-25°C en dit werd gedurende ten minste 2 uur op die temperatuur gehouden. De vastestof werd afgefiltreerd en gespoeld met heptaan-ethylacetaat (3:1, vol/vol., 1,7 liter). Drogen gedurende 12 uur in een ladendroger bij 35°C tot 45°C leverde 435 gram product op.
35 Zuiverheid volgens HPLC: 96,4%.
1 0 2 9 0 1 5 _ __ 63
Stap 2 - (25,45)-2-(3,3-Difluorpyrrolidine-l-carbonyl)-4- (4-pyrimidine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester
Een reactor werd gevuld met THF (20 volumina), 2-5 piperazine-l-ylpyrimidine (2,17 kg, 1,05 equivalenten) en het product uit stap 1 (4,00 kg, 1,0 equivalent). Het mengsel werd op 20°C tot 25°C gehouden tot alle materiaal in de loop van 30 minuten was opgelost. Azijnzuur (0,792 kg, 1,05 equivalenten) werd toegevoegd. Het mengsel werd 10 gedurende 1 uur geroerd en ondertussen werd het reactiemengsel troebel. Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten gekookt onder terugvloeiing en vervolgens bij i 60°C tot 70°C geconcentreerd tot in de opzet een stabiele temperatuur van 66,9°C werd waargenomen, hetgeen duidde op 15 de complete verwijdering van water uit het systeem. Als dat nodig was werd meer THF toegevoegd. Aan het eind werd THF toegevoegd om het totale volume in de reactor op 15 maal dat van het reagens te brengen. Het reactiemengsel werd gekoeld tot -3°C-7°C en er werd een monster genomen 20 om de volledige vorming van het imine door middel van HPLC vast te stellen (met natriumtriacetoxyboorhydride om het imine te reduceren). Natriumtriacetoxyboorhydride (5,33 kg, 2,0 equivalenten) werd portiegewijs aan de suspensie toegevoegd bij -5°C tot 15°C. Het reactiemengsel werd 25 verwarmd tot 20oC-25°C en daarop 12 uur gehouden. De HPLC-uitkomsten bevestigden dat de reactie voor 99,8% was verlopen. Een oplossing van natriumbicarbonaat in water (10 gew.%/gew., 10 volumina) werd toegevoegd. De slurrie werd geconcentreerd, waarbij 10 volumina THF onder 30 partieel vacuüm bij 30°C tot 60°C werden verwijderd. Aan de suspensie werd ethylacetaat (10 volumina) toegevoegd nadat deze was afgekoeld tot 20°C-25°C. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase gecontroleerd door middel van HPLC. Deze bevatte minder dan 2% van het 35 product. De organische fase werd gewassen met water (5 volumina), verzadigde zoutoplossing (5 volumina) en geconcentreerd tot een klein volume (2 volumina) onder 102 9 o ij_. _ _____ 64 partieel vacuüm bij 45°C tot 50°C. Aan de slurrie werd in 30 minuten bij 45°C tot 50°C heptaan (10 volumina) toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld tot 20°C tot 25°C en gedurende 2 uur gegranuleerd. De vaste stof werd verzameld 5 door filtratie en gespoeld met heptaan (2 volumina). Drogen in een ladendroger gedurende 12 uur bij 35°C tot 45°C leverde 5,35 kg (91,3%) product op.
Stap 3 - (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)-[(2S,4S)-4-(4-pyri-10 midine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl3methanon
Water (19 liter, 2 volumina) werd in een reactor gebracht, hetgeen werd gevolgd door het product uit stap 2 (9,57 kg, 1,0 equivalent). Aan de slurrie werd geconcentreerde HC1 (37 gew.% in water, 19,1 liter, 2 15 volumina) in 4 uur langzaam toegevoegd bij 20°C tot 30°C. De slurrie ging in oplossing nadat 12 liter HC1 was toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid was de reactie volgens HPLC verlopen. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 5°C-15°C. Aan het mengsel werd 50% NaOH-20 oplossing in water langzaam onder agiteren toegevoegd tot een pH van 10-11. Tijdens de neutralisatie werd de pH nauwkeurig gevolgd met een pH-meter. Het totale volume van 50% NaOH die was toegevoegd, bedroeg 12,45 liter. Men verwarmde het mengsel tot 20°C-25°C en er werd tweemaal 25 geëxtraheerd met ethylacetaat (respectievelijk 115 liter, 12 volumina, en 57 liter, 6 volumina) . Het monster uit de waterlaag na de tweede extractie werd geanalyseerd door middel van HPLC en liet slechts 1% product in die waterige oplossing zien. De organische lagen werden gecombineerd en 30 gedurende 1 uur behandeld met magnesiumsulfaat (5 kg). Het mengsel werd gefiltreerd. De filterkoek werd gespoeld met ethylacetaat (10 liter). Het filtraat werd voor een stofvrije bewerking via een filter van 0,2 micron weer in de reactor gebracht. (De volgende bewerkingen werden 35 uitgevoerd onder stofvrije omstandigheden.). De oplossing werd geconcentreerd tot 20 liter (2 volumina) onder partieel vacuüm bij 50°C tot 60°C. Het mengsel werd 1 0 2 9 0 1 5 65 gedurende 30 minuten gekoeld tot 20°C-25°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur trad kristallisatie op. Het mengsel liet men gedurende 30 minuten staan. Hexanen (20 liter, 2 volumina) werd in 1 uur langzaam toegevoegd. Het mengsel 5 werd gedurende 2 uur gegranuleerd. Het vaste product werd verzameld door filtratie en gespoeld met hexanen/ ethylacetaat (10 liter, 1:1 = vol./vol.). Het filter werd gedurende minimaal 2 uur drooggeblazen met stikstof. Het product werd gedurende 12 uur bij 4 4°C gedroogd in een 10 ladendroger. Opbrengst: 5,7 kg, 75,9%. Sm.p. = 156°C. MS: m/z = 367 (MH+) .
XH-NMR (400 MHz, D20) : δ = 8,15 (d, 2H, J = 5,0 Hz, CH van pyrimidine), 6,55 (t, 1H, J = 4,8 Hz, CH van pyrimidine) , 3,87-3,81 (dd, 1H, H2b van proline, rotameer), 3,78-3,50 15 (m, 4H, N-CH2 van pyrrolidide) , 3,55-3,40 (m, 4H, N-CH2 van piperazine) , 2,97 (dd, 1H, J = 10,2, 6,6 Hz, Hsa van proline), 2,85-2,75 (m, 1H, H4b van proline), 2,69 (dd, 1H, J = 10,0, 9,1 Hz, H5b van proline), 2,55-2,20 (m, 7H, overlappend N-CH2 van piperazine, CH2 van pyrrolidide en 20 H3b van proline), 1,47-1,38 (m, 1H, H3a van proline).
Als alternatief werd het dihydrochloridezout van de titelverbinding bereid volgens de werkwijze van voorbeeld 1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1029015
Voorbeeld 114 2 {(2S,45)-[4-(4-Pyrimidine-2-ylpiperazine-l- 3 yl)pyrrolidine-2-yl])-(3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidine-l- 4 yl)methanondihydrochloride 5
Stap 1 -tert-Butyl-(2S,45)-4-(4-pyrimidine-2-ylpiperazine- 6 1-yl)-2-[(3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidine-l- 7 yl)carbonyl]pyrrolidine-l-carboxylaat 8 DIPEA (261 ml, 1,5 mmol) werd druppelsgewijs 9 toegevoegd aan een suspensie van de titelverbinding van 10 bereiding 3 (114 mg, 0,3 mmol), HATU (128 mg, 0,33 mmol) 11 en 3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidinehydrochloride (54 mg, 0,3 mmol) in 5 ml dichloormethaan. Na roeren gedurende de nacht werd verzadigde natriumbicarbonaatoplossing 66 toegevoegd, het mengsel geëxtraheerd met dichloormethaan, en werden de extracten gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (Biotage® Flash 40S, EtOAc), hetgeen de 5 titelverbinding opleverde.
MS: m/z = 503 (MH+) .
Stap 2
Een oplossing van het product uit stap 1 in 10 EtOAc/MeOH werd behandeld met 4M HCl in dioxaan (ca. 5 ml) . Na 18 uur werd het oplosmiddel verwijderd en het residu opgenomen in acetonitril en geconcentreerd. De vaste stof werd opgenomen in hexanen, gefiltreerd en gedroogd, hetgeen 50 mg (33%, twee stappen) 15 titelverbinding opleverde.
MS: m/z = 403 (MH+) .
Met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen werden de hydrochloridezouten van de verbindingen van de voorbeelden 115 tot en met 122, vermeld in tabel 2, bereid 20 op een wijze die analoog was aan die welke werd beschreven in voorbeeld 114.
1 0 2 9 0 1 5 ________ 67
Tabel 2
Voorbeeld Naam_MS (M+l) 115 (3-Fluorazetidine-l-yl)-{(2S,4S)-4- 335 (4-(pyrimidine-2-yl)piperazine-l-yl) pyrrolidine-2-yl)methanon__ 116 ((3R*,AR*)-3,4-Difluorpyrrolidine-1- 367 yl)-((2S,4S)-4-(4-(pyrimidine-2-yl)-piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)- _methanon__ 117 ((S)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl)- 349 ((2S, 4S)-4-(4-(pyrimidine-2-yl)pipe- __razine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 118 ( (1?)-3-Fluorpyrrolidine-l-yl) - 349 ((2S, 4S)-4-(4-(pyrimdine-2-yl)pipera- __zine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon__ 119 (3,3-Difluorazetidine-l-yl)((4S)-4- 353,3 __(4- (pyrimidine-2-yl)methanon___ 120 (2S,4S)-4-Fluor-l-[ (2S, 4S)-4-(4-pyri- 374,1 midine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrroli-dine-2-carbonyl]pyrrolidine-2- __carbonitril__ 121 (S)-4,4-Difluor-l-[(2S, 4S) -4- (2-tri- 431,2 fluormethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido- [4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrrolidine-2-__carbonyl]pyrrolidine-2-carbonitril__ 122 (2S, 4S) -4 - Fluor-1- [ (2S, 4S) -4 - (2-tri- 413,3 fluormethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido- [4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrrolidine-2-__carbonyl]pyrrolidine-2-carbonitril__ 123 (Azetidine-l-yl) ( (2S, 4S)-4-(4-pyrimi- 317 dine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidi- __ne-2-yl)methanon__ 5 1029015 « 68
Voorbeeld 124 ( (2S,3R,4S)-4-(4-(3-(Trifluormethyl)pyridine-2-yl)-piperazine-l-yl)-3-methylpyrrolidine-2-yl)(3,3-difluor-pyrrolidine-l-yl)methanondihydrochloride 5
Stap 1
De titelverbinding van bereiding 1 (5,6 g, 20 ramol) werd opgelost in benzeen (50 1) die 4 A molzeven (7,9 g) bevatte, en werd behandeld met pyrrolidine (2,0 ml, 24 10 mmol). De oplossing werd gefiltreerd en drooggedampt, hetgeen een oranje schuim (7,0 g, 100% opbrengst) achterliet.
Stap 2 15 Een oplossing van het product van stap 1 (7,0 g, 20 mmol) in acetonitril (100 ml) werd toegevoegd aan fijngemaakte kaliumcarbonaat (5,2 g, 38 mmol) en behandeld met methyljodide (1,5 ml, 24 mmol). Het mengsel werd gedurende 16 uur verhit tot 90°C, men liet afkoelen tot KT en er 20 werd geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in chloroform (150 ml) en een mengsel van AcOH (5 ml) en water (45 ml) werd toegevoegd. Na 3 uur bij KT werden de lagen gescheiden, en werd de waterlaag geëxtraheerd met chloroform (3 x 25 ml) . De gecombineerde organische fasen 25 werden gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat (2 x 25 ml) en geconcentreerde zoutoplossing, en geconcentreerd tot een bruine olie. De olie werd opgelost in ether (75 ml) , gefiltreerd en geconcentreerd tot een bleekbruine, vaste stof (0,97 g, 16% opbrengst).
30
Stap 3
Aan een mengsel van het product van stap 2 (74 mg, 0,25 mmol), 1-(3-trifluormethyl)pyridine-2-ylpiperazine (63 mg, 0,28 mmol), AcOH (16 μΐ) en natriumacetaat (23 mg, 35 0,28 mmol) in MeOH (1 ml) werd natriumcyanoboorhydride (21 mg, 0,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 65 uur geroerd bij KT en vervolgens geconcentreerd. Het 1 0 2 9 0 1 5 _ 69 residu werd opgenomen in EtOAc (20 ml) en de oplossing gewassen met 1M natriumhydroxide (2x3 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (5 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en drooggedampt. Het residu werd 5 gezuiverd door middel van preparatieve HPLC (Shimadzu,
Columbia, MD, VS; 30 x 50 cm Waters-Xterra® C18-kolom -Waters Instrument Co., Milford, MA, VS; gradiënt van 30 ml/min. van 15% acetonitril met 0,1% ammoniumhydroxide in 10 minuten), hetgeen een kleurloze, vaste stof (35,7 mg, 10 26% opbrengst) opleverde.
Stap 4 HC1 (4M) in dioxaan (0,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van stap 3 (35 mg, 0,064 mmol) 15 in acetonitril (1 ml) . Na 16 uur werd het mengsel drooggedampt en het residu fijngewreven met ether (2 ml) . De titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (32 mg, 96% opbrengst). MS: m/z = 448,4 (MH+) .
Met de geschikte uitgangsmaterialen werden de 20 hydrochloridezouten van de verbindingen van de voorbeelden 125 tot en met 127, beschreven in de onderstaande tabel 3, bereid op een wijze die analoog was aan die welke werd beschreven in voorbeeld 124.
25 Tabel 3
Voorbeeld Naam_MS (M+l) 125 ((2S,3fl,4S)-4-(2-tert-Butyl-5-(tri- 544,5 fluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine- 7-yl)piperazine-l-yl)-3-methylpyrro-lidine-2-yl)(3,3-difluorpyrrolidine-1-_yl)methanon___ 126 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 448,4 ((2S,3R, 4S)-3-methyl-4-[4-(5-trifluor-methylpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]- _pyrrolidine-2-yl)methanon__ 127 __(3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl) -__381,4_ 1 0 2 9 0 1 5_ _____ 70 [(2S, 3R,4S)-3-methyl-4-(4-pyrimidine-2-ylpiperazine-l-yl)pyrrolidine-2-__yl]methanon__
Voorbeeld 128 (2,4-Difluorfenyl)-{4-[(3S,5S)-5-(3,3-difluorpyrroli-dine-l-carbonyl) pyrrolidine-3-yl] piperazine-l-yl }methanon-5 dihydrochloride
Stap 1 - (2S, 4S)-4-[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperazine-1- yl]-2-(3, 3-difluorpyrrolidine-l-carbonyl)pyrrolidine-1-carbonzure tert-butylester
De titelverbinding van bereiding 7 (97 mg, 0,25 10 mmol), 2,4-difluorbenzoëzuur (40 mg, 0,25 mmol) en HATU (95 mg, 0,3 mmol) werden onder stikstof gemengd in watervrije methyleenchloride en er werd in een ijsbad gekoeld tot 0°C voordat de toevoeging van DIEA (32 mg, 45 μΐ, 0,3 mmol) plaatsvond. Men liet het reactiemengsel 15 opwarmen tot KT en er werd geroerd gedurende de nacht. De reactie werd afgebroken met verzadigde natriumbicarbonaat en de waterlaag geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op 20 magnesiumsulfaat. Het onzuivere product werd gezuiverd door flash-chromatografie met methyleenchloride:MeOH (95:5), hetgeen het eindproduct als een wit poeder (132 mg, 100%) gaf.
MS: m/z = 529,4 (MH+) .
25
Stap 2
Een oplossing van het product van stap 1 (120 mg) in acetonitril werd behandeld met 4N HC1 in dioxaan (1 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd bij KT 30 en ingedampt. Het residu werd opgelost in water, gefiltreerd en gedurende de nacht gevriesdroogd, hetgeen het titelproduct als een wit poeder (110 mg, 96%) opleverde.
MS: m/z = 429,2 (MH+) .
1 0 2 9 0 1 5____, 71
Met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen werden de hydrochloridezouten van de verbindingen van de voorbeelden 129 tot en met 133, beschreven in tabel 4, bereid op een wijze die analoog was aan die welke werd 5 beschreven in voorbeeld 128.
j i 1 0 2 9 0 1J_ _ _ 72
Tabel 4
Voorbeeld Naam_ MS (M+l) 129 (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)- 443,2 { (2S,4S)-4-[4-(tolueen-4-sulfonyl)-piperazine-l-yl]pyrrolidine-2- __yl}methanon_.__ 130 (3-Aminopyrazine-2-yl)-{4-[(3S,5S)- 410,2 5-(3,3-difluorpyrrolidine-l-carbo- nyl)pyrrolidine-3-yl]piperazine-l-_yl}methanon___ 131 {4-[(3S,5S)-5-(3,3-Difluorpyrroli- 444,3 dine-l-carbonyl)pyrrolidine-3-yl]-piperazine-l-yl}chinoline-4-ylme- __thanon______;__ 132 4-[(3S,5S)-5-(3,3-Difluorpyrro- 360,2 lidine-l-carbonyl)pyrrolidine-3- _yl]piperazine-l-carbonzuurethylamide__ 133 4-((3S,5S)-5-(3,3-Difluorpyrroli- 426,2 dine-l-carbonyl)pyrrolidine-3-yl]-piperazine-l-carbonzuur(4- __fluorfenyl (amide___
BIOLOGISCHE METHODOLOGIEËN
5 De bruikbaarheid van de verbindingen met de formule (I) , de prodrugs en stereo-isomeren daarvan, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen, prodrugs en stereo-isomeren, bij de behandeling of preventie van de hierboven genoemde aandoeningen bij 10 zoogdieren kunnen worden aangetoond in gebruikelijke assays die voor een deskundige op het desbetreffende vakgebied bekend zijn, met inbegrip van de hierna beschreven in vitro en in vivo assays. Dergelijke assays voorzien ook in een middel waarmee de activiteiten van de 15 verbindingen met de formule (I), de prodrugs en de stereo-isomeren daarvan, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen, de prodrugs en de stereo-isomeren, 1029015__ 73 kunnen worden vergeleken met de activiteiten van andere verbindingen.
In vitro assay voor de remming van DPP-IV 5 De remming van DPP-IV kan in vitro worden aangetoond
door de volgende assay, die een aanpassing was van de werkwijzen van Scharpe et al., A. Clin. Chem., 2229 (1988) en Lodja, Z. Czechoslovak Medicine, 181 (1988). 150 μΐ van en enzymsubstraatoplossing wordt in microtiterputjes van 10 een polystyreenplaat met 96 putjes gepipetteerd, en op 4°C gehouden. De enzymsubstraatoplossing bestaat uit 50 μΜ Gly-Pro-4-methoxy-p-naftylamidehydrochloride in 50 mM Tris-assaybuffer met pH = 7,3, die 0,1 M natriumchloride, 0,1% (vol./vol.) Triton en 50 μϋ/ml DPP-IV (MP
15 Biomedicals, Livermore, CA, VS; DPP-IV, 5 mü/ml voorraadoplossing) bevat. Er wordt 5 μΐ/putje van de verbinding met de formule (I) toegevoegd, hetgeen de eindconcentraties van de verbinding met de formule (I) op 3 μΜ tot 10 nM per putje brengt.
20 Controles Enzym wordt uit vier (4) putjes weggelaten, als blanco reagens. 5 μΐ 3 mM Diprotin A (Bachem Bioscience, Ine.; King of Prussia, PA, VS) wordt aan vier putjes toegevoegd als een positieve kwaliteitscontrole, hetgeen een eindconcentratie van Diprotin A van 100 μΜ 25 geeft. Voor. het meten van de totale enzymactiviteit (dus een negatieve controle), zonder de invloed van verbindingen met de formule (I), wordt aan vier putjes 5 μΐ gedestilleerd water toegevoegd.
De gehele assay wordt gedurende de nacht (ongeveer 30 14-18 uur) geïncubeerd bij 37°C. De reactie wordt afgebroken door toevoegen van 10 μΐ Fast Blue B-oplossing (0,5 mg/ml Fast Blue B in een buffer die bestaat uit 0,1 M natriumacetaat met pH = 4,2 en 10% (vol./vol.) Triton X-100 aan elk putje, waarna gedurende ongeveer 5 minuten 35 wordt geschud bij kamertemperatuur. De platen kunnen worden geanalyseerd met een Spectramax-spectrofotometer (Molecular Devices; Sunnyvale, CA, VS), of gelijkwaardige 1029015____ 74 uitrusting (absorptiemaximum bij 525 nm) . De IC50-gegevens voor de verbindingen kunnen worden verkregen door meten van de activiteit van DPP-IV over een bereik van concentraties van de verbindingen tussen 10 nM en 3 μΜ.
5
In vivo assay voor verlaging van de hoeveelheid glucose
Van de verlagende effecten op de hoeveelheid glucose van DPP-IV-remmers, waaronder de verbindingen met de 10 formule (I), kan een voorbeeld worden gegeven met 4-6 weken oude KK/HlJ-muizen (Jackson Labs; Bar Harbor, ME, VS) in samenhang met een orale glucosetolerantieproef.
Orale glucosetolerantieproeven (OGTT) zijn bij mensen gebruikt sinds ten minste de jaren dertig van de vorige 15 eeuw, zoals beschreven door Pincus et al., Am. J. Med*
Sci., 782 (1934), en zijn routinematig gebruikt bij de diagnose van menselijke diabetes, hoewel deze de doeltreffendheid van therapeutisch middel bij patiënten niet evalueren.
20 KK-muizen zijn gebruikt voor het evalueren van (i) glutazonen (Fujita et al.; Diabetes, 804 (1983); Fujiwara | et al., Diabetes, 1549 (1988), en Izumi et al., Biopharm
Drug. Dispos., 247 (1997)); (ii) metformine (Reddi et al.,
Diabet. Metabol., 44 (1993)); (iii) glucosidaseremmers 25 (Hamada et al., Jap. Pharmacol. Ther. , 17 (1988) en
Matsuo et al., Am. J. Clin. Nutr., 314S (1992)), en (iv) en extrapancreatische effecten van sulfonylureumverbindingen (Kameda et al., Arzneim. j
Forsch./Drug Res., 39044 (1982) en Muller et al., Horm.
30 Metabl. Res., 469 (1990)). j KK-muizen zijn afkomstig van een door inteelt j ontstane kweeklijn die voor het eerst werd opgezet en i beschreven door Kondo et al., Buil. Exp. Anim., 107 (1957). Deze muizen ontwikkelen spontaan een erfelijke 35 vorm van polygene diabetes die voortschrijdt tot complicaties van de nieren en het netvlies en neurologische complicaties die analoog zijn aan die welke 1 0 2 9 0 1 5____ __ 75 bij menselijke diabetespatiënten worden waargenomen, maar ze hebben geen insuline of een ander medicijn nodig om te overleven.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding richt 5 zich op het gebruik van KK-muizen voor het evalueren van de effecten van middelen die insulinesecretagogen zijn in de samenhang van een orale glucosetolerantieproef. Men laat de dieren gedurende de nacht (ongeveer 14-18 uur) vasten, maar ze hebben wel vrije toegang tot water. Na het 10 vasten (tijdsduur "t" = 0) wordt uit de retroorbitale sinus 25 μΐ bloed afgenomen en toegevoegd aan 0,025% gehepariniseerde zoutoplossing (100 μΐ) in ijs. De muizen (10 per groep) krijgen vervolgens een orale dosis van een oplossing van een verbinding met de formule (I) in 0,5% 15 methylcellulose (0,2 ml/muis). Twee controlegroepen ontvangen slechts 0,5% methylcellulose. Op tijdstip t = 15 minuten wordt de dieren als hierboven beschreven bloed afgenomen, en vervolgens krijgen ze een dosis van 1 mg/kg glucose in gedestilleerd water (0,2 ml/muis). De eerste 20 controlegroep ontvangt een dosis glucose. De tweede controlegroep ontvangt een dosis water. Op tijdstip t = 45 minuten wordt de muizen als hierboven beschreven opnieuw bloed afgenomen. De bloedmonsters worden gecentrifugeerd, het plasma wordt verzameld en op glucosegehalte 25 geanalyseerd met een Roche-Hitachi 912-glucoseanalysator (Roche Diagnostics Corp.; Indianapolis, IN, VS). De gegevens kunnen worden uitgedrukt als percentage (%) remming van de glucose-excursie ten opzichte van de twee controlegroepen (dat wil zeggen dat het glucosegehalte in 30 de dieren die glucose maar geen proefverbinding ontvangen, 0% remming vertegenwoordigt, en de glucoseconcentratie in de dieren die slechts water ontvangen, 100% remming vertegenwoordigt).
De verbindingen met de formule (I) vertonen in het 35 algemeen een remmende activiteit die wordt uitgedrukt als de IC50-waarden tegen DPP-IV die < 1000 nM zijn. Verbindingen die in het algemeen de voorkeur verdienen, 1029015 76 hebben ICso-waarden < 100 nM. ((2S, 45)-4-(4-(3- cyanopyrazine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)-((3R*, 4 5*)-3,4-difluorpyrrolidine-l-yl)methanondihydro-chloride heeft bijvoorbeeld een IC50 van 3,5 nM.
5
Vergelijkende experimenten van farmacokinetica bij ratten
Experimenten met betrekking tot farmacokinetica bij ratten werden uitgevoerd ter demonstratie van de 10 verbetering van de concentraties in het plasma die in de tijd voor een verbinding van de onderhavige uitvinding werden onderhouden in vergelijking met een structureel overeenkomstige verbinding uit de stand der techniek die in algemene zin werd beschreven in Internationale 15 Octrooiaanvrage WO 02/14271. In specifieke zin werden de plasmaconcentraties in de tijd gemeten bij ratten die (a) het dihydrochloridezout van (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-((25,4 S)-4-(4-pyrimidine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon (hierna "CPD 113"), dat werd bereid als 20 beschreven in voorbeeld 113, en (b) het vergelijkende dihydrochloridezout van ((25,4S)-4-(4-pyrimidine-2- yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)(pyrrolidine-1-yl)methanon (hierna "vergelijking") kregen toegediend, dat kan worden bereid volgens de werkwijze van voorbeeld 1 of 25 als in algemene zin beschreven in WO 02/14271.
In dit experiment kregen mannelijke Sprague-Dawley-ratten (200-250 gram) in de halsader canules (JVC) geïmplanteerd die werden betrokken bij Charles River
Laboratories. Elke verbinding werd aan twee ratten 30 toegediend door gedwongen voeding in de bek. De orale dosis werd toegediend als een oplossing in 0,5% methylcellulose met een volume van de dosis van 10 ml/kg. De hoeveelheid van elke toegediende verbinding.bedroeg 5 mg/kg lichaamsgewicht. Bloedmonsters (0,25 ml) werden 35 gedurende een periode van 0-24 uur op verscheidene tijdstippen verzameld en in buizen gebracht die lithiumheparine (Becton Dickinson, Microtainer®) bevatten.
1 02 9 0 1 5 77
De bloedmonsters werden vervolgens gedurende 10 minuten gecentrifugeerd bij 12.000 rpm. Kleine volumina plasma werden vervolgens uitgenomen voor de bepaling van de concentraties van de verbinding in het plasma 5 (farmacokinetische analyse). De plasmamonsters werden tot de analyse ingevroren tot -70°C.
De monsters van het plasma van ratten werden geanalyseerd op de concentraties van de verbindingen door middel van LC/MS/MS (Applied Biosystems API 4000- 10 massaspectrometer). In kort bestek: standaardkrommen van de verbindingen werden verkregen uit controles die bestonden uit plasma van ratten met een dynamisch bereik van 1,0-2000 mg/ml. Volumina (0,02 ml) van zowel standaarden als monsters werden in Marsh™-buizen in een 15 blok met 96 putjes geplaatst. De eiwitten werden neergeslagen door de toevoeging van 0,1 ml acetonitril die 0,1 pg/ml van een inwendige standaard bevatte. De blokken met 96 putjes werden vervolgens geschud en gedurende 5 minuten gecentrifugeerd bij 3000 rpm. De ontstane 20 supernatant werd verwijderd, in een nieuw blok met 96 putjes geplaatst en bij 50°C ingedampt onder een stikstofstroom. De residuen werden opnieuw aangevuld met een mobiele fase (60% 5 mM ammoniumacetaat en 40% acetonitril). De volumina (0,01 ml) werden vervolgens voor 25 analyse in de LC/MS/MS geïnjecteerd.
De gemiddelde gemeten concentraties in het plasma worden gegeven in de volgende tabel.
1 0 2 9 0 1 5 78
Verbinding/ CPD 113 Standaard- Vergelij- Standaard- tijdsduur Gemiddeld deviatie king deviatie (uur) gehalte. Gemiddeld in plasma gehalte ng/ml in plasma ___ng/ml__ 0,25_ 1406, 0 338,0_ 446 71,1 0,5_ 1322,5 359,9__425__1*38_ 0, 75_ 979,2__137,0_319 _59,8_ _1_ 768,2_314,0__283_ 13,3_ 2_ 289,2_71,8_12^_40,4_ 4_ 97, 8__69,2_27,3_11,2_ 6_ 49,3_19,1_12,7_ 1,2 \s [32,8 |25,5 16,16 |2,62
Zoals aangetoond door hun respectievelijke concentraties in het plasma bereikte en onderhield CPD 113 5 aanzienlijk hogere concentraties in het plasma dan de vergelijkende verbinding.
1 0 2 9 0 1 5 -.---:----------

Claims (14)

1. Verbinding met de formule (I) 5 0) 10 (HETn R2 ^ V-fRS M ... O 2 15 of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, waarin:
20 R1 is - (C1-C6) alkyl, - (Ci-Cg) alkoxy, - (Cj-Cg) arylalkyl, -NRaRb, hydroxy, cyano, aryl of heteroaryl, waarbij de -(C-L-Cg) alkyl, de aryl of de heteroaryl eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met één tot drie -COOH, -C(O) (Ci-Cg) alkoxy, -C(O) (Cj-Cg) alkyl, -C (O) NRaRb, cyano, 25 halogeen, nitro, trif luormethyl, - (Cj^Cg) alkyl, - (C^Cg) - alkoxy, - (C3-C6) cycloalkyl of fenyl, waarbij : Ra en Rb onafhankelijk zijn waterstof, - (C1-C6) alkyl, aryl of heteroaryl, of Ra en Rb samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze 30 verbonden zijn een vier- tot zestallige heterocyclische ring vormen, waarbij in de ring eventueel nog één of twee stikstof-, zuurstof- of zwavelatomen als ringheteroatomen zijn opgenomen, R2 en R3 onafhankelijk zijn waterstof, halogeen, - (Cx-35 C6)alkyl of - (C3-CB) cycloalkyl, Q is een covalente binding, -C(0)- of -S02-, 1029015 HET is een heterocycloalkylringrest die eventueel gesubstitueerd is met: (A) één tot vier - (C-L-Cg) alkyl die eventueel gesubstitueerd zijn met één tot zes halogeenatomen, -(C^-Cg)alkoxy, cyano, halogeen, hydroxy of 5 -NRaRb, of (B) - (C1-C6) arylalkyl die eventueel gesubsti tueerd is met één tot zes halogeenatomen, - (C^-CJ alkoxy, cyano, halogeen, hydroxy of -NRaRb, n 0 of 1 is, wanneer n 0 is, X -CH2- is en Y -CH2-, CHF- of -CF2- is, 10 of wanneer η 1 is, X -CH2-, -CHF- of -CF2- is en Y -CH2-, -CHF- of -CF2- is, met dien verstande, dat X en Y niet beide -CH2- zijn en Z is waterstof of cyano.
2. Verbinding volgens conclusie 1, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, waarin: R1 is aryl of heteroaryl die eventueel onafhankelijk 20 gesubstitueerd is met één tot drie cyano, halogeen, nitro, trif luormethyl, - (Cj-Cg) alkyl, - (Cx-C6) alkoxy, - (C3- C6) cycloalkyl of fenyl, R2 is -H of - (C1-C6) alkyl, R3 is -H of - (Ci-Cg) alkyl en
25 HET is azetidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazine-7-yl, 5,6-dihydro- 8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-yl of 7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-a]pyrimidine-6-yl.
3. Verbinding volgens conclusie 1, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, waarin: R1 is benzoisothiazolyl, benzisoxazolyl, isothiazolyl, 35 isoxazolyl, oxazolopyridyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, thiadiazolyl, triazinyl of 1,1-dioxo-lH-l,2-benzoisothiazolyl, 1 0290 1 5 R2 en R3 -H zijn, Q is een covalente binding en HET is piperazinyl.
4. Verbinding volgens conclusie 3, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, waarin Rx pyridinyl of pyrimidinyl is. 10
5. Verbinding volgens conclusie 4, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, waarin η 1 is, X -CF2- 15 is en Y -CH2- is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (1) ((25,4S)-4-(3-(trifluormethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]- 20 triazolo[4,3-a]pyrazine-7(8H)yl)pyrrolidine-2-yl)- (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)methanon, (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-((25,45)-4-(4-(oxazolo-[5,4-b]pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon, 25 (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl) - ( (25, 4S) -4-(4-(4- methylpyrimidine-2-yl)piperaz ine-1-yl)pyrrolidine- 2 -yl)methanon, ((2S, 4S)-4-(2-(trifluormethyl)-7,8-dihydropyrido[4,3- d]pyprimidine-6(5H)-yl)pyrrolidine-2-yl)-(3,3-di-30 fluorpyrrolidine-l-yl)methanon, (5) ((S)-3-fluorpyrrolidine-l-yl)-{(2S,45)-4-[4 -(3-tri- fluormethylpyridine-2-yl)piperaz ine-1-yl]pyrrolidine-2-yl}methanon, ((S)-3-fluorpyrrolidine-l-yl)-[(25,4S)-4-(2-trifluor-35 methyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)- pyrrolidine-2-yl]methanon, 1029015 (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-[(2S,4S)-4-(4-oxazolo-[4,5-c]pyridine-2-ylpiperazine-1-yl)pyrrolidine- 2 -yl]methanon, [(2S, 4S)-4-(2-cyclopropyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-5 d]pyrimidine-6-yl)pyrrolidine-z-yl]-(3- fluorazetidine-l-yl)methanon, (3,3-difluorpyrrolidine-l-yl)-[(2S,4S)-4-(2-ethoxy- 7.8- dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrroli-dine-2-yl]methanon, 10 (10) 2-{4-[(3S,5S)-5-(3-fluorazetidine-l-carbonyl)pyrroli- dine-3-yl]piperazine-l-ylJnicotinonitril, ((S)-3-fluorpyrrolidine-1-yl)-[(2S,4S)-4-(4-oxazolo-[5,4 - jb] pyr idine - 2 -ylpiperazine -1 -yl) pyrrol idine - 2 -yl] methanon, 15 (3-fluorazetidine-l-yl)-[(2S,4S)-4-(2-trifluormethyl- 7.8- dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-yl)pyrroli-dine-2-yl]methanon, 2-{4-[(3S, 5S)-5-({S)-3-fluorpyrrolidine-l-carbonyl)-pyrrolidine-3-yl]piperazine-l-ylJnicotinonitril, 20 (3-fluorazetidine-l-yl) -{ (2S,4S) -4- [4- (2- trifluormethylchinoline-4-yl)piperazine-l-yl] pyrrolidine-2-yl}methanon, (15) ( (3J2* , 4S*) -3,4-dif luorpyrrol idine-1-yl) - [ (2S,4S) -4-(2-trifluormethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido-[4,3- 25 d]pyrimidine-2-yl]methanon en (16) ( {3R* , 4S*) -3,4-dif luorpyrrol idine- 1-yl) - [ (25, 4S) -4-(4-oxazolo[5,4-b]pyridine-2-ylpiperazine-l- yl)pyrrolidine-2-yl]methanon, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de 30 verbinding of de prodrug.
7. (3,3-Difluorpyrrolidine-l-yl)-({2S,4S)-4-(4-(pyri- midine-2-yl)piperazine-l-yl)pyrrolidine-2-yl)methanon, een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 35 daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug. 1029015
8. Verbinding volgens conclusie 1, 2, 3, 4, 5 of 7, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, voor het gebruik in 5 therapie.
9. Farmaceutisch preparaat, dat omvat: (a) een verbinding volgens conclusie 1, 2, 3, 4, 5 of 7, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch 10 aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout en (b) een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager, vehiculum, verdunningsmiddel of excipiënt. 15
10. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, 2, 3, 4, 5 of 7, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of 2. het zout, bij de bereiding van een geneesmiddel voor het remmen van dipeptidylpeptidase-IV bij een zoogdier.
11. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, 2, 3, 4, 5 of 7, of een prodrug daarvan, of een 25 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening waarop wordt ingegrepen door dipeptidylpeptidase-IV bij een zoogdier. 30
12. Gebruik volgens conclusie 11, waarbij de aandoening die wordt behandeld is type 2 diabetes, type 1 diabetes, verminderde glucosetolerantie, hyperglykemie, metabolisch syndroom (syndroom X en/of 35 insulineresistentiesyndroom) , glucosurie, metabolische acidose, artritis, cataracten, diabetische neuropathie, diabetische nefropathie, diabetische retinopathie, 1029015 diabetische cardiomyopathie, obesitas, aandoeningen die worden verergerd door obesitas, hypertensie, hyperlipidemie, atherosclerose, osteoporose, osteopenie, broosheid, verlies van botweefsel, botfractuur, acuut 5 coronair syndroom, korte gestalte ten gevolge van tekort aan groeihormoon, infertiliteit ten gevolge van polycys-tisch ovariumsyndroom, angst, depressie, insomnia, chronische vermoeidheid, epilepsie, eetstoornissen, chronische pijn, alcoholverslaving, ziekten die verband houden met 10 intestinale motiliteit, ulcera, prikkelbare-darm-syndroom, ontstekingssyndroom van de darmen, korte-darm-syndroom, en de preventie van progressie van ziekte bij type 2 diabetes.
13. Gebruik volgens conclusie 12, waarbij de aandoening die wordt behandeld type 2 diabetes is.
14. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, 2, 3, 4, 5 of 7, of een prodrug daarvan, of een 20 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, of een solvaat van de verbinding, de prodrug of het zout, bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van diabetes. 25 -o-o-o- 1029015
NL1029015A 2004-05-12 2005-05-11 Therapeutische verbindingen. NL1029015C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57030004P 2004-05-12 2004-05-12
US57030004 2004-05-12
US66430505P 2005-03-21 2005-03-21
US66430505 2005-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029015A1 NL1029015A1 (nl) 2005-11-15
NL1029015C2 true NL1029015C2 (nl) 2006-05-16

Family

ID=34966115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029015A NL1029015C2 (nl) 2004-05-12 2005-05-11 Therapeutische verbindingen.

Country Status (37)

Country Link
US (4) US7291618B2 (nl)
EP (2) EP2116541B1 (nl)
JP (1) JP4227660B2 (nl)
KR (1) KR100869616B1 (nl)
AP (1) AP2320A (nl)
AR (1) AR049894A1 (nl)
AT (1) ATE437870T1 (nl)
AU (1) AU2005247684B2 (nl)
BR (1) BRPI0510284A (nl)
CA (1) CA2566108C (nl)
CR (1) CR8744A (nl)
CY (1) CY1109322T1 (nl)
DE (1) DE602005015699D1 (nl)
DK (1) DK1753748T3 (nl)
EA (1) EA011086B9 (nl)
EC (1) ECSP066985A (nl)
ES (1) ES2327857T3 (nl)
GE (1) GEP20084421B (nl)
HK (1) HK1106767A1 (nl)
HR (1) HRP20090471T1 (nl)
IL (1) IL178339A (nl)
MA (1) MA28578B1 (nl)
MX (1) MXPA06013114A (nl)
MY (1) MY139805A (nl)
NL (1) NL1029015C2 (nl)
NO (1) NO20064400L (nl)
NZ (1) NZ550229A (nl)
PA (1) PA8632701A1 (nl)
PE (1) PE20060316A1 (nl)
PL (1) PL1753748T3 (nl)
PT (1) PT1753748E (nl)
RS (1) RS51106B (nl)
SI (1) SI1753748T1 (nl)
SV (1) SV2006002110A (nl)
TW (1) TWI347322B (nl)
UY (1) UY28892A1 (nl)
WO (1) WO2005116014A1 (nl)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100408579C (zh) * 2001-02-24 2008-08-06 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2007734A1 (en) 2006-04-12 2008-12-31 Probiodrug AG Enzyme inhibitors
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
TW200815405A (en) * 2006-06-09 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
UY31290A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UA108596C2 (xx) 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0917675A2 (pt) * 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8283360B2 (en) 2008-12-19 2012-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
PT2547679E (pt) 2010-03-19 2016-01-27 Pfizer Derivados de 2,3-di-hidro-1h-indeno-1-il-2,7-diazaspiro[3.6]nonano e sua utilização como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de grelina
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
KR20150006899A (ko) 2010-10-29 2015-01-19 화이자 인코포레이티드 N1/N2-락탐 아세틸-CoA 카복실라아제 억제제
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
ME02312B (me) 2011-04-22 2016-06-20 Pfizer DERIVATI PIRAZOLOSPIROKETONA, NAMIJENJENI UPOTREBI KAO INHIBITORI ACETIL-CoA-KARBOKSILAZE
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
WO2013011402A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
ES2605565T3 (es) 2011-08-31 2017-03-15 Pfizer Inc Compuestos de hexahidropirano [3,4-D][1,3]tiazin-2-amina
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
KR20140137404A (ko) 2012-04-06 2014-12-02 화이자 인코포레이티드 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2893256A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
WO2014097038A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2015019238A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of n-protected (5s)-5-(1,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-3-one
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
DK3119757T3 (en) 2014-03-17 2018-06-18 Pfizer DIACYLGYLERIC-ACYL TRANSFERASE-2 INHIBITORS TO USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC AND RELATED DISEASES
CU24406B1 (es) 2014-04-04 2019-05-03 Pfizer 1-{[(2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7 -metoxiisoquinolin-6-carboxamida
AP2016009493A0 (en) 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
WO2016178113A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
WO2016193844A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
KR102426986B1 (ko) 2015-06-17 2022-07-28 화이자 인코포레이티드 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
AU2016305590A1 (en) 2015-08-13 2018-02-15 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
CA2996389C (en) 2015-08-27 2020-04-07 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
EP3353183A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl]amides
SG11201804363UA (en) 2015-12-29 2018-07-30 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
JP7498199B2 (ja) 2019-06-28 2024-06-11 ファイザー・インク 種々の疾患を処置するために有用なｂｃｋｄｋ阻害剤としての５－（チオフェン－２－イル）－１ｈ－テトラゾール誘導体
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
MX2022015706A (es) 2020-06-09 2023-01-24 Pfizer Antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de estos.
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
IL312296A (en) 2021-12-01 2024-06-01 Pfizer 3-PHENYL-1-BENZOTHIOPEN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRANCHED ALPHA KETO ACID DEHYDROGENSIS KINASE FOR THE TREATMENT OF DIABETES, KIDNEY DISEASES, NASH AND HEART
CA3241470A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3170059B2 (ja) 1992-08-25 2001-05-28 誠 大塚 リン酸カルシウム系薬物徐放体及びその製造方法
AU2790895A (en) 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
GB9903119D0 (en) 1999-02-11 1999-04-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6840995B2 (en) 1999-07-14 2005-01-11 Calcitec, Inc. Process for producing fast-setting, bioresorbable calcium phosphate cements
US7169373B2 (en) 1999-07-14 2007-01-30 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface and process for preparing the same
US7270705B2 (en) 1999-07-14 2007-09-18 Jiin-Huey Chern Lin Method of increasing working time of tetracalcium phosphate cement paste
US6960249B2 (en) 1999-07-14 2005-11-01 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface
US7094282B2 (en) 2000-07-13 2006-08-22 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cement, use and preparation thereof
ATE450504T1 (de) 2000-08-10 2009-12-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren verwendung als medikamente
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP4070951B2 (ja) 2000-12-07 2008-04-02 ペンタックス株式会社 多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
US6616742B2 (en) 2001-08-30 2003-09-09 Cana Lab Corporation Process for preparing a paste from calcium phosphate cement
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
WO2003055418A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Lagow Richard J Calcium phosphate bone replacement materials and methods of use thereof
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6955716B2 (en) 2002-03-01 2005-10-18 American Dental Association Foundation Self-hardening calcium phosphate materials with high resistance to fracture, controlled strength histories and tailored macropore formation rates
US20040137032A1 (en) 2002-03-15 2004-07-15 Wang Francis W. Combinations of calcium phosphates, bone growth factors, and pore-forming additives as osteoconductive and osteoinductive composite bone grafts
JPWO2003095425A1 (ja) 2002-05-09 2005-09-15 大正製薬株式会社 シアノピロリジン誘導体
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
US20030216777A1 (en) 2002-05-16 2003-11-20 Yin-Chun Tien Method of enhancing healing of interfacial gap between bone and tendon or ligament
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
CA2487636A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Janice Catherine Parker Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
ATE295744T1 (de) 2002-07-11 2005-06-15 Biomet Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung poröser calciumphosphatstückchen und -granulaten aus der gelatineverarbeitung
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
ES2278213T3 (es) 2002-11-07 2007-08-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
CA2502068A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US20040180091A1 (en) 2003-03-13 2004-09-16 Chang-Yi Lin Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses
US7306610B2 (en) 2003-03-21 2007-12-11 Cana Lab Corporation Method and device for forming a hardened cement in a bone cavity
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE602004017325D1 (de) 2003-07-21 2008-12-04 Smithkline Beecham Corp (2s,4s)-4-fluor-1-ä4-fluor-beta-(4-fluorphenyl)-l-phenylalanylü-2-pyrrolidincarbonitril-p-toluolsulfonsäuresalz und wasserfreie kristalline formen davon
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
US7238683B2 (en) 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2005139107A (ja) 2003-11-05 2005-06-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
EP1686934B1 (en) 2003-11-07 2020-03-18 Vivex Biologics Group, Inc. Injectable bone substitute
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL178339A (en) 2013-08-29
RS51106B (sr) 2010-10-31
EP2116541B1 (en) 2015-02-25
PE20060316A1 (es) 2006-05-08
PA8632701A1 (es) 2006-06-02
US7291618B2 (en) 2007-11-06
US7465732B2 (en) 2008-12-16
GEP20084421B (en) 2008-07-10
NO20064400L (no) 2006-10-25
MY139805A (en) 2009-10-30
WO2005116014A1 (en) 2005-12-08
EP1753748B1 (en) 2009-07-29
US20070161664A1 (en) 2007-07-12
PT1753748E (pt) 2009-08-28
BRPI0510284A (pt) 2007-10-30
AP2006003770A0 (en) 2006-10-31
AR049894A1 (es) 2006-09-13
PL1753748T3 (pl) 2010-01-29
CA2566108C (en) 2010-04-06
DK1753748T3 (da) 2009-10-05
NZ550229A (en) 2009-07-31
KR100869616B1 (ko) 2008-11-21
CY1109322T1 (el) 2014-07-02
HK1106767A1 (en) 2008-03-20
TWI347322B (en) 2011-08-21
NL1029015A1 (nl) 2005-11-15
JP4227660B2 (ja) 2009-02-18
SV2006002110A (es) 2006-05-25
ECSP066985A (es) 2006-12-29
DE602005015699D1 (de) 2009-09-10
TW200536578A (en) 2005-11-16
MXPA06013114A (es) 2007-02-28
US20070099897A1 (en) 2007-05-03
ES2327857T3 (es) 2009-11-04
EA011086B1 (ru) 2008-12-30
US20060079498A1 (en) 2006-04-13
IL178339A0 (en) 2007-02-11
EA011086B9 (ru) 2012-08-30
EP2116541A1 (en) 2009-11-11
US20050256310A1 (en) 2005-11-17
CR8744A (es) 2006-11-30
SI1753748T1 (sl) 2009-12-31
UY28892A1 (es) 2005-12-30
MA28578B1 (fr) 2007-05-02
EP1753748A1 (en) 2007-02-21
CA2566108A1 (en) 2005-12-08
JP2007537231A (ja) 2007-12-20
HRP20090471T1 (en) 2009-10-31
AU2005247684B2 (en) 2008-10-23
AU2005247684A1 (en) 2005-12-08
EA200601896A1 (ru) 2007-02-27
AP2320A (en) 2011-11-07
KR20070009699A (ko) 2007-01-18
ATE437870T1 (de) 2009-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029015C2 (nl) Therapeutische verbindingen.
JP6972210B2 (ja) アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
TWI762939B (zh) Btk抑制劑環衍生物及其製備方法和藥學上的應用
AU2015289897B2 (en) Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
JP5309131B2 (ja) Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
RU2382786C2 (ru) Бициклические производные пиррола
US8815840B2 (en) Carbazole and carboline kinase inhibitors
KR20210077719A (ko) 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 btk를 분해시키기 위한 이작용성 화합물
WO2019099926A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
KR20220004100A (ko) 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도
WO2007148185A2 (en) Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
EP2403854A1 (en) Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
AU2009316786A1 (en) Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
TW202308655A (zh) 膦醯衍生物及其組合物和藥學上的應用
CA3204318A1 (en) N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides
WO2006008644A1 (en) Antidiabetic compounds
ZA200608741B (en) Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2021311245A1 (en) Compound for androgen receptor degradation, and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060113

PD2B A search report has been drawn up
MM Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20160601