KR20100137452A

KR20100137452A - 비시클릭 피롤 화합물

Info

Publication number: KR20100137452A
Application number: KR1020107020156A
Authority: KR
Inventors: 야스미츠 사쿠라이; 유키히로 니시오; 히로유키 나카히라
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2010-12-30
Also published as: MX2010009873A; JPWO2009113423A1; BRPI0908168A2; EP2264034A1; CN101970442A; RU2010141562A; CA2718252A1; US20110009433A1; AU2009222696A1; IL208060A0; WO2009113423A1

Abstract

의약품의 유효 성분으로서 사용하기에 충분히 실용적인 보존 안정성을 갖고, 취급의 용이성이 뛰어난 결정형으로 구성되는 화합물이 기재되어 있다. 구체적으로는, 6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 모노히드로클로라이드 헤미하이드레이트가 기재되어 있다.

Description

비시클릭 피롤 화합물 {BICYCLIC PYRROLE COMPOUND}

본 발명은 6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 모노히드로클로라이드 헤미하이드레이트 (이하, 필요시 종종 화합물 A로 약칭된다) 에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 약학 벌크 약물로서 실용화가 가능한 의약품으로서 유용하고, 보다 특히 디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP-IV) 저해제로서 유효하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.

특허 문헌 1 에는 하기 화학식 (I) 에서 나타내지는 실시예 6 의 화합물 (이하, 화합물 B 라고 한다) 이 개시되고 있다.

[식 1]

화합물 B 는 뛰어난 디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP-IV) 저해 작용을 가져, 당뇨병 치료제로서의 유용성을 기대할 수 있다. 그러나, 본 화합물을 의약품의 약물 성분으로서 실용화하기 위해서는, 보존 안정성 및 취급의 면에서의 개선이 필요하다.

특허 문헌 1 : 국제 공개 제2006/068163호 팜플렛

본 발명의 과제는, 약학 벌크 약물로서 실용화가 가능하도록 보존 안정성이 확보되고, 취급이 용이할 수 있는 결정형으로 구성되는 화합물을 제공하는 것에 있다.

발명자 등은 화합물 B 에 대해 열심히 검토를 실시한 결과, 화합물 B 의 0.5 히드레이트인 화합물 A 가 뛰어난 안정성을 나타내는 결정으로서 수득될 수 있다는 것을 발견하였다. 화합물 A 는 화합물 B 와 비교하여 보존 안정성 및 취급의 용이성이 현저하게 개선되고 있어 의약품으로서 실용화하는데 있어서 지극히 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉 본 발명은:

[1] 6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 모노히드로클로라이드 헤미하이드레이트,

[2] 상기 [1] 에 있어서, 분말 X 선 회절에 대해 회절각(2θ): 8.6±0.2°, 14.9±0.2°및 15.4±0.2° 에 주피크를 나타내는 화합물,

[3] 상기 [1] 에 있어서, 분말 X 선 회절에 대해 회절각(2θ): 4.3±0.2°, 8.6±0.2°, 12.9±0.2°, 14.9±0.2°, 15.4±0.2°, 17.1±0.2°, 18.7±0.2°, 23.0±0.2°, 25.2±0.2°, 26.4±0.2°, 30.3±0.2°및 34.7±0.2° 에 주피크를 나타내는 화합물,

[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약,

[5] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 디펩티딜 펩티다아제-IV 저해제,

[6] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제, 및

[7] 치료를 필요로 하는 환자에게, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은, 보존 안정성 및 취급의 용이성이 뛰어나 의약품으로서 실용화하는데 있어서 지극히 유용하다.

도 1 은 실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정의 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정의 특성 DSC 곡선을 나타낸다.
도 3 은 실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정의 특성 TGA 곡선을 나타낸다.
도 4 는 실시예 1 의 화합물 (화합물 A) 의 흡습성을 나타낸다. ○은 수분 흡착 조건하에서의 중량 변화를 나타내고, ▲ 는 수분 탈착 조건하에서의 중량 변화를 나타낸다.
도 5 는 국제 공개 제2006/068163호 팜플렛 실시예 6 의 화합물의 흡습성을 나타낸다. ○ 은 수분 흡착 조건하에서의 중량 변화를 나타내고, ▲ 는 수분 탈착 조건하에서의 중량 변화를 나타낸다.
도 6 은 실시예 1 의 화합물 (화합물 A) 의 단결정 X 선 구조 분석을 나타낸다.

이하에, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명한다.

화합물 A 는 하기 화학식에서 나타내지는 화합물이다.

[식 2]

이하에, 본 발명의 화합물의 제조법을 예를 들어 설명하지만, 본 발명은 원래 이것으로 한정되는 것은 아니다. 덧붙여 본 명세서에서, 기재의 간략화를 위해서 다음의 약칭을 사용하기도 한다. Me:메틸기, Et:에틸기, ^tBu:tert-부틸기, Boc:tert-부톡시카르보닐기

본 발명의 화합물은 공지 화합물로부터 공지의 합성 방법을 조합하여 합성할 수 있다. 예를 들면, 국제 공개 제2006/068163호 팜플렛 기재의 방법에 준해 합성할 수 있다. 그 일례를 이하에 나타낸다.

[식 3]

1) 공정 1

화합물 (1-3) 은 화합물 (1-1) 과 화합물 (1-2) 를 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 통상 약 20℃ ~ 약 100℃ 의 범위로부터 선택할 수 있다.

2) 공정 2

화합물 (1-5) 는 화합물 (1-3) 과 화합물 (1-4) 를 유기 염기 존재하, 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조된다. 불활성 용매로서는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴등의 니트릴계 용매 등을 들 수 있다. 유기 염기로서는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 또는 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 통상 약 20℃ ~ 약 100℃ 의 범위로부터 선택되지만, 환류하에 반응을 실시해도 괜찮다.

3) 공정 3

화합물 (1-7) 은 불활성 용매 중에서, 염기의 존재하, 화합물 (1-5) 와 화합물 (1-6) 을 반응시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨 등의 탄산 알칼리 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 불활성 용매로서는 비양자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등), 에테르계 용매 (디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등), 케톤(아세톤 등), 또는 이러한 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 통상 약 10℃ ~ 약 80℃ 의 범위로부터 선택된다.

4) 공정 4

화합물 (1-8) 은 불활성 용매 중에서, 화합물 (1-7) 과 염기를 반응시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 리튬 아미드 또는 나트륨 아미드 등의 알칼리 아미드, 또는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등의 수소화알칼리 등을 들 수 있다. 불활성 용매로서는 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 헥산 또는 헵탄 등의 탄화수소계 용매, tert-부틸알코올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르계 용매 (디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등), 또는 이러한 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 리튬 아미드가 바람직하다. 용매로서는 tert-부틸알코올, 아세토니트릴, 및 헵탄의 혼합 용매, 또는 tert-부틸알코올, 아세토니트릴, 헵탄, 및 톨루엔의 혼합 용매가 바람직하다. 반응 온도로서는 통상 약 10℃ ~ 약 120℃ 의 범위로부터 선택할 수 있다.

5) 공정 5

화합물 (1-9) 는 불활성 용매 중에서, 화합물 (1-8) 과 시안산칼륨을 반응시켜 제조된다. 불활성 용매로서는 물, 아세트산 또는 프로피온산 등의 유기산, 또는 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있고, 반응은 통상 물, 아세트산 및 톨루엔의 혼합 용매 중에서 실시된다. 반응 온도로서는 통상 약 20℃ ~ 약 80℃ 의 범위로부터 선택된다.

6) 공정 6

화합물 (1-10) 은 불활성 용매 중에서, 화합물 (1-9) 와 무기 염기를 반응시켜 제조된다. 무기 염기로서는 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 불활성 용매로서는 물, 비양자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등) 등을 들 수 있고, 반응은 통상 물 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용매 중에서 실시된다. 반응 온도로서는 통상 약 20℃ ~ 약 100℃ 의 범위로부터 선택된다.

7) 공정 7

화합물 (1-11) 은 불활성 용매 중에서, 무기 염기 존재하, 화합물 (1-10) 과 요오드화메틸을 반응시켜 제조된다. 무기 염기로서는 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 불활성 용매로서는 비양자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등) 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드의 사용이 바람직하다. 반응 온도로서는 통상 약 20℃ ~ 약 50℃ 의 범위로부터 선택된다. 또, 공정 6 에 있어서의 반응 용액에 요오드화메틸을 더해 반응시키는 것도 가능하다.

8) 공정 8

화합물 (1-12) 는 불활성 용매 중에서, 화합물 (1-11) 과 무기산을 반응시켜 제조된다. 무기산으로서는, 염산 또는 황산 등을 들 수 있고, 황산의 사용이 바람직하다. 불활성 용매로서는 에테르계 용매 (디에틸 에테르, 1,2-디메톡시 에탄, 디글림, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등), 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란의 사용이 바람직하다. 반응 온도로서는 통상 약 30℃ ~ 약 120℃ 의 범위로부터 선택된다. 반응 종료후, 유기 용매 1 및 물을 반응 용액에 첨가한 후 분액한다. 수층에 무기 염기, 물, 및 유기 용매 2 를 첨가한 후 분액한다 (조작 1). 수층에 유기 용매 2 를 다시 첨가한 후 분액한다 (조작 2). 조작 1 및 조작 2 로 수득되는 유기층을 감압 농축한다. 생성된 잔류물에 알코올을 첨가한 후 약 50℃ ~ 약 100℃ 의 범위에서 가열한다. 생성된 혼합물에 물을 적가한다. 적가 종료후, 상기 혼합물을 약 10℃ ~ 약 40℃ 의 범위까지 냉각시킨 후, 약 -5℃ ~ 약 10℃ 의 범위에서 교반한다. 생성된 고체를 여과에 의해 취득해, 물로 세정 후, 감압하 건조한다. 무기 염기로서는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 유기용매 1 로서는 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있고, 톨루엔의 사용이 바람직하다. 유기용매 2 로서는 테트라히드로푸란 또는 메틸 tert-부틸 에테르 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란의 사용이 바람직하다. 알코올로서는, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 또는 옥탄올 등을 들 수 있고, 이소프로판올의 사용이 바람직하다.

9) 공정 9

화합물 A 는 화합물 (1-12) 의 수용액에 염산을 첨가하여 제조된다. 반응 종료후, 톨루엔을 반응 용액에 첨가한 후 감압 농축한다. 감압 농축의 조작은, 여러 차례 실시해도 괜찮다. 생성된 잔류물에 함수 알코올을 첨가한 후 약 50℃ ~ 약 120℃ 의 범위에서 가열한다. 생성된 혼합물에 에틸 아세테이트를 적가한다. 적가 종료 후, 상기 혼합물을 약 10℃ ~ 약 40℃ 의 범위까지 냉각시킨 후, 약 0℃ ~ 약 20℃ 의 범위에서 교반한다. 생성된 고체를 여과에 의해 취득해, 에틸 아세테이트로 세정 후, 감압 건조한다. 함수 알코올의 알코올로서는, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 또는 옥탄올 등을 들 수 있고, 이소프로판올의 사용이 바람직하다. 함수 알코올에 있어서의 물의 비율은, 알코올에 대한 부피비로, 약 5% ~ 약 30% 의 범위이며, 약 10% ~ 약 20% 의 범위가 바람직하다.

상기 사용한 원료나 시약 등은 특별히 언급되지 않는 한 시판의 화합물이고, 공지의 화합물로부터 공지의 방법을 이용해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (1-2) 는 특허 문헌 (JP2007-262040A) 방법에 준해 합성할 수 있다.

또, 본 발명의 화합물은 라세미체로서 합성되고, 광학 활성인 리간드를 결합한 충전제를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 분취할 수도 있다.

본 발명의 화합물은, 그 DPP-IV 에 대한 저해 작용으로 인해 여러가지 질병의 치료에의 응용을 생각할 수 있다. 본 명세서에 기재되는 화합물은, 전-당뇨병 상태에 있어서의 식후고혈당의 억제, 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료, 관절염이나 류머티스 관절염 등 자기면역성 질환의 치료, 장관 점막 질환의 치료, 성장 촉진, 이식 장기편의 거절반응 억제, 비만 치료, 섭식 장해의 치료, HIV 감염의 치료, 암전이의 억제, 전립선 비대증의 치료, 치근 막염의 치료, 및 골다공증의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은, 치료에 사용하는 경우에, 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적 (예를 들면, 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사, 국소적, 경직장적, 경피적, 또는 경비적) 으로 투여할 수 있다. 경구투여를 위한 조성물로서는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 환약, 과립제, 가루약, 물약, 현탁제 등을 들 수 있다. 비경구투여를 위한 조성물로서는 예를 들면, 주사용 수성제 또는 유성제, 연고제, 크림제, 로션제, 에어로졸제, 좌제, 첨부제 등을 들 수 있다. 이러한 제제는, 종래 공지의 기술을 이용해 조제되며, 제제 분야에 있어 통상 사용되는 무독성이고 불활성인 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

용량은, 개개의 화합물에 따라, 또 환자의 질환, 연령, 체중, 성별, 증상, 투여 경로 등에 따라 다르다. 본 발명의 화합물은 통상 성인 (체중 50 kg) 에 대해서, 본 발명의 화합물을 0.1 ~ 1000 mg/일, 바람직하게는 1 ~ 300 mg/일을 1 일 1 회 또는 2 내지 3 회로 나누어 투여한다. 또, 몇일 ~ 수 주에 1 회 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물은, 그 효과의 증강을 목적으로, 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 항고지혈증제, 강압제, 항비만제, 이뇨제등의 약제 (이하, 병용 약제로서 약기한다) 와 조합해 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이것들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 괜찮고, 시간 차이를 두어 투여해도 괜찮다. 또, 본 발명의 화합물과 병용 약제의 합제라고 해도 좋다. 병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로서 임의로 선택할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물과 병용 약제와의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 임의로 선택할 수 있다. 예를 들면 투여 대상이 사람인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해, 병용 약제를 0.01~100 중량부 이용하면 좋다.

또한 당뇨병 치료제로서는, 인슐린 제제 (예, 소, 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 및 대장균 및 효모를 이용해 유전자 공학적으로 합성한 사람 인슐린 제제 등), 인슐린 저항성 개선제 (예, 피오글리타존 및 그의 히드로클로라이드, 트리글리타존, 로시글리타존 또는 그의 말레에이트 염, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011 등), α-글리코시다아제 저해제 (예, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아나이드제 (예, 메토포르민 등), 인슐린 분비 촉진제 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로로프로파미드, 트라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등의 술포닐우레아제; 레파글리나이드, 세나글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 등), GLP-1, GLP-1 유사체 (엑세나타이드, 리라글루타이드, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131 등), 프로테인 티로신 포스파다아제 저해제 (예, 바나드산 등), β3 아고니스트 (예, GW-427353B, N-5984 등) 를 들 수 있다.

당뇨병성 합병증 치료제로서는, 알도오스 환원 효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미나레스타트, 피다레스타트, 라니레스타트, SK-860, CT-112 등), 신경 영양 인자 (예, NGF, NT-3, BDNF 등), PKC 저해제 (예, LY-333531 등), AGE 저해제 (예, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-페나실티아졸리움 브로마이드 (ALT-766) 등), 활성 산소 소거약 (예, 티오크트산 등), 뇌혈관 확장제 (예, 티아프라이드, 멕실레틴 등) 를 들 수 있다. 항고지혈제로서는, HMG-CoA 환원 효소 저해제 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이들의 나트륨 염 등), 스쿠알렌 합성 효소 저해제, ACAT 저해제 등을 들 수 있다. 강압제로서는, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 등), 안지오텐신 II 아고니스트 (예, 올메사르탄, 메독소 밀, 칸데사르탄, 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 등), 칼슘 아고니스트 (예, 염산 니카르디핀, 염산 마니디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 암로디핀 등), 레닌 저해제 (알리스키렌 등) 등을 들 수 있다.

항비만제로서는 예를 들면 중추성 항비만약 (예, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, SR-141716A 등), 췌장 리파아제 저해약 (예, 오르리스타트 등), 펩티드성 식욕 억제약 (예, 렙틴, CNTF(모양체 신경 영양 인자) 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예, 린티트리프트, FPL-15849 등) 등을 들 수 있다. 이뇨제로서는 예를 들면 크산틴 유도체 (예, 살리실산 나트륨 테오브로민, 살리실산 칼슘 테오브로민 등), 티아지드계 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도오스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산탈수소효소 저해제 (예, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠 술폰 아미드계 제제 (예, 클로로탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드등을 들 수 있다.

병용 약제는 바람직하게는 GLP-1, GLP-1 유사체,α-글리코시다아제 저해제, 비구아나이드제, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 저항성 개선제 등이다. 상기 병용 약제는, 2종 이상을 적당의 비율로 배합해 이용해도 괜찮다.

본 발명의 화합물이 병용 약제와 배합해 사용되는 경우에는, 이러한 약제의 사용량은 약제의 부작용을 생각해 안전한 범위내에서 저감할 수 있다. 특히, 비구아나이드제는 통상의 투여량보다 저감할 수 있다. 따라서, 이러한 약제에 의해 일으켜질 부작용은 안전하게 방지할 수 있다. 이 외에도, 당뇨병 합병증제, 항고지혈증제, 강압제 등의 투여량은 저감할 수 있다. 그 결과 이러한 약제에 의해 일으켜질 부작용은 효과적으로 방지할 수 있다.

실시예

이하에 본 발명을 참조예, 실시예 및 시험예에 의해, 한층 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 원래 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 참조예 및 실시예에 대해서 나타난 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다. 덧붙여 기재의 간략화를 위해서 약칭을 사용하기도 하지만, 이러한 약칭은 전술된 바와 동일하다.

실시예 1

참조예 1

tert -부틸 3-{(3R)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-피페리딘-1-일}-2- 시아노 -3-( 메틸티오 ) 아크릴레이트

[식 4]

tert-부틸 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트 (3.63 kg) 의 톨루엔 용액 (7.40 L) 에 (3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸피페리딘 (3.00 kg) 의 톨루엔 용액 (7.40 L) 을 더해 혼합물을 제조하고, 30℃ 에서 교반하였다. 5 시간 후, 상기 혼합물에 헵탄 (38.47 L) 을 첨가하고, 50℃ 로 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음조에서 1 시간 교반한 후에, 침전된 백색 고체를 여과에 의해서 회수한 후, 감압 건조를 실시해, 표제의 화합물 (5.00 kg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) 398(M⁺+1, 80%)

참조예 2

tert -부틸 3-[(2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )아미노]-3-{(3R)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-피페리딘-1-일}-2- 시아노아크릴레이트

[식 5]

참조예 1의 화합물 (5.00 kg) 을 아세토니트릴 (7.50 L) 에 용해하여 혼합물을 제조하고, DBU (3.83 kg),2-클로로-5-플루오로벤질아민 (2.41 kg) 을 첨가한 후 50℃ 에서 교반하였다. 6시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔 (14.72 L) 으로 희석한 후에 물로 세척하였다. 생성된 유기층을 10% 황산수소칼륨 수용액, 10% 수산화나트륨 수용액, 및 물로 세정 후, 감압 농축하여 표제의 화합물 (9.00 kg) 을 황색 무정형 물질로서 수득하였다.

MS (ESI+) 509(M⁺+1, 50%)

참조예 3

tert -부틸 3-[(2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )아미노]-3-{(3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피페리딘-1-일}-2- 시아노아크릴레이트

[식 6]

참조예 2의 화합물 (98.9 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (145 mL) 에 용해하여 혼합물을 제조하고, 탄산칼륨 (96.67 g) 을 첨가한 후에 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 브로모 아세테이트 (46.72 g) 를 첨가한 후에, 40℃ 에서 1 시간 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고 Celite^® 여과 후, 생성된 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하여 표제의 화합물 (135.81 g) 을 암적색의 무정형 물질로서 수득하였다.

MS (ESI+) 595(M⁺+1, 40%)

참조예 4

4- tert -부틸 2-에틸 3-아미노-1-(2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )-5-{(3R)-3-[(tert-부 톡시카 르보닐)아미노]-피페리딘-1-일}-1H-피롤-2,4- 디카르복실레이트

[식 7]

리튬 아미드 (0.50 kg) 에 헵탄 (5.75 L) 을 첨가하여 혼합물을 제조하고, 80℃ 에서 tert-부틸알코올 (12.18 kg) 과 헵탄 (1.44 L) 의 혼합 용액을 적가하였다. 1 시간 후에 상기 혼합물을 30℃ 로 냉각시키고, 아세토니트릴 (18.71 L) 을 첨가하였다. 상기 혼합물에, 참조예 3 의 화합물 (10.94 kg) 의 톨루엔 (16.94 L) 용액을 첨가한 후 교반하였다. 2 시간 후, 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔 (16.94 L) 과 물을 첨가하였다. 상기 화합물의 pH 를 농축 염산으로 약 5.0 으로 조정하고, Celite^® 여과 후, 분액했다. 생성된 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물 (9.40 kg) 을 암적색의 유성 물질로서 수득하였다.

MS (ESI+) 595(M⁺+1, 50%)

참조예 5

4- tert -부틸 2-에틸 3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-1-(2- 클로로 -5- 플루오로벤 질)-5-{(3R)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-피페리딘-1-일}-1H-피롤-2,4- 디카르복실레이트

[식 8]

참조예 4 의 화합물 (9.40 kg) 을 아세트산 (27.80 L) 및 톨루엔 (15.18 L) 에 용해하여 수득된 혼합물에, 시안산칼륨 (1.06 kg) 을 물 (2.00 kg) 에 용해하여 수득된 용액을 40℃ 에서 적가하고, 수득된 혼합물을 교반하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (700 mL) 으로 희석한 후, 물로 3 회 세척하였다. 상기 화합물의 pH 를 수산화나트륨 수용액으로 7 ~ 8.5 로 조정하고, 상기 혼합물을 식염수로 세척한 후, 감압 농축하여 표제의 화합물 (14.48 kg) 을 암적색의 무정형 물질로서 수득하였다.

MS (ESI+) 638(M⁺+1, 80%)

참조예 6

tert -부틸 5-(2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )-6-{(3R)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-피페리딘-1-일}-1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실레이트

[식 9]

참조예 5 의 화합물 (14.48 kg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (19.28 L) 에 용해하여 혼합물을 제조하고, 탄산칼륨 (2.02 kg), 물 (0.19 kg) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 교반하였다. 5 시간 후, 상기 혼합물을 30℃ 로 냉각시키고, 탄산칼륨 (2.02 kg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물에 요오드화메틸 (2.59 kg) 을 적가하고, 교반하였다. 5 시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과를 실시한 후에, 톨루엔으로 희석한 후, 물로 세척, 감압 농축했다. 생성된 고체를 이소프로판올 (50.58 L) 중 70℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 5℃ 로 5 시간 교반한 후에 고체를 여과에 의해 회수한 후, 감압 건조하여 표제의 화합물 (3.835 kg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) 620(M⁺+1, 50%)

참조예 7

6-[(3R)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-5-(2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )-1,3-디메틸-1H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-2,4(3H,5H)- 디온

[식 10]

테트라히드로푸란 (1.50 L) 에 농축 황산 (1.26 kg) 을 적가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에 참조예 6 의 화합물 (3.79 kg) 의 테트라히드로푸란 (25.64 L) 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 교반하였다. 4 시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 톨루엔 (25.01 kg) 과 물 (24.07 kg) 을 더해 분액했다. 수층에 NaOH (1.17 kg), 물 (4.69 kg) 과 테트라히드로푸란 (11.37 kg) 을 첨가하여 분액하고, 수층을 재차 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 생성된 유기층을 감압 농축하고, 잔류물에 이소프로판올 (9.53 kg) 을 첨가한 후, 80℃ 로 가열했다. 상기 유기층에 물 (36.79 kg) 을 첨가하고 1 시간 교반하였다. 상기 유기층을 실온으로 냉각시키고, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세정 후, 감압 건조하여 표제의 화합물 (2.12 kg) 을 백색의 고체로서 수득하였다.

MS (ESI+) 420(M+1, 100%).

실시예 1

6-[(3R)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-5-(2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )-1,3-디메틸-1H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-2,4(3H,5H)- 디온 히드로클로라이드 헤미하이드레이트

[식 11]

6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (1.02 kg) 과 물 (7.80 kg) 의 혼합물에, 1N 염산 (2.67 kg) 을 적가하여 혼합물을 제조하고, 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 수득된 혼합물에 톨루엔을 첨가한 후, 3 회 감압 농축시켰다. 생성된 잔류물에 15% 의 물을 포함한 이소프로판올 (4.49 kg) 을 첨가한 후 80℃ 로 가열했다. 균일한 용액이 수득된 후에, 에틸 아세테이트 (16.64 kg) 를 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 천천히 냉각시킨 후에, 상기 용액을 얼음조에서 1 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해서 회수하고, 에틸 아세테이트로 세정 후, 감압 건조하여 표제의 화합물 (721.8 g) 을 백색의 결정으로서 수득하였다.

원소 분석치

실측치 C, 51.49; H, 5.39; N, 14.93; Cl, 15.19; F, 3.92

이론치 (C₂₀H₂₅Cl₂FN₅O₂ _.5)

C, 51.62; H, 5.41; N, 15.05; Cl, 15.24; F, 4.08

실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정의 X 선분말 회절 패턴은, 필립스·아나리티칼사 (Philps Analytical Inc.) 의 익스퍼트 프로 (X'pert Pro) 또는 동등의 기기를 사용했다. X 선원으로서는 CuK_α1 을 사용했다.

도 1 은, 실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정의 X 선 회절 패턴을 나타내는 것이다. 덧붙여 이하에 기재한 회절각 2θ(°) 에 있어서의 회절 피크치는, 측정 기기에 따라, 또는 측정 조건 등에 따라 다소의 측정 오차를 일으키는 일이 있다. 구체적으로는, 측정 오차는 ±0.2, 바람직하게는 ±0.1 의 범위 내일 수 있다. 상기 0.5 히드레이트 (화합물 A) 은, 4.3°, 8.6°, 12.9°, 14.9°, 15.4°, 17.2°, 18.7°, 23.0°, 25.2°,26.4°,30.3°및 34.7°의 회절각[2θ(°)]에 특징적인 피크를 가졌다. 이 중 한층 더 특징적인 피크는, 8.6°, 14.9°및 15.4°이다.

도 2 는, 실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정의 특성 DSC 곡선을 나타내는 것이다. 티·에이 인스트루먼트사 (TA Insttruments Inc.) 의 DSC Q1000 또는 동등의 기기를 사용했다. 알루미늄 헤르믹 팬을 이용해 50.0 mL/분의 질소류를 통해 10℃ ~ 250℃ 의 온도 범위에서 측정했다. 이 0.5 히드레이트 (화합물 A) 는 150℃ 및 200℃ 부근에서 특징적인 흡열 피크를 나타냈다.

도 3 은, 실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정의 특성 TGA 곡선을 나타내는 것이다. 티·에이 인스트루먼트사 (TA Insttruments Inc.) 의 TGA Q500 또는 동등의 기기를 사용했다. 백금 팬을 사용하고, 밸런스 가스로서 40.0 mL/분의 질소류, 샘플 가스로서 60.0 mL/분의 질소류를 이용해 10℃ ~ 250℃ 의 온도 범위에서 측정했다. 상기 0.5 히드레이트 (화합물 A) 은 100℃ 부근에서 약 2.0% 의 중량 손실을 나타냈다.

시험예 1

본 발명의 방법으로 제조한 실시예 1 의 결정 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 및 종래 기술에 의해 제조한 국제 공개 제2006/068163호 팜플렛 실시예 6 의 화합물 (화합물 B) 의 무정형 분말에 대해서, 실온에서의 각각의 흡습성을 측정했다. 그 결과를 도 4 및 도 5 에 나타낸다.

도 4 에 나타나듯이, 실시예 1 의 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 의 결정에 대해서는, 습도 0 ~ 90% 에서 중량의 변화는 관찰되지 않는다. 한편, 도 5 에 나타나듯이, 종래 기술에 의해서 제조된 무정형 분말 (화합물 B) 에 대해서는, 습도 0 ~ 90% 에서 그 중량이 -5.0 ~ 9.0% 사이로 변화하는 것이 관찰된다.

시험예 2

본 발명의 방법으로 제조한 실시예 1 의 결정 모노히드로클로라이드 0.5 히드레이트 (화합물 A) 및 종래 기술에 의해 제조한 국제 공개 제2006/068163호 팜플렛 실시예 6 의 화합물 (화합물 B) 의 무정형 분말에 대해 각각, 1000 Lux 및 4000 Lux 의 광원하에서 2 주간 보존 후의 잔존율을 측정했다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.

화합물의 잔존율(%) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 이용해 측정한 화합물의 잔존율면 백분율로부터 측정했다. 덧붙여 HPLC 측정 조건은 다음과 같았다:

컬럼 : CAPCELL PAK C18 UG120 (4.6 mm I.D.×250 mm)

이동상(A/B): 10 mM 인산나트륨 완충액 (pH = 6.9) /CH₃CN

이동상(B 의 비율): 30% (0 분) → 90% (45 분)

컬럼 온도: 40℃

유속: 1 mL/분

UV파장: 254 nm

[표 1]

표 1 에 나타내듯이, 국제 공개 제2006/068163호에 있어서의 실시예 6 의 화합물 (화합물 B) 은 1000 Lux 및 4000 Lux 의 광원의 어느 쪽에 대해도, 안정성이 낮고, 함량 저하가 인정되었다. 이와 반대로, 본 발명의 실시예 1 의 화합물 (화합물 A) 은 안정성이 높고, 1000 Lux 및 4000 Lux 의 어느 쪽의 조건에 대해도, 지극히 높은 안정성이 확인되었다. 또, 실시예 1 의 화합물 (화합물 A) 은 담황색의 화합물이고, 1000 Lux 및 4000 Lux 의 광원의 어느 쪽에 대해도, 안정성 시험 실시 후 외관의 변화는 없고, 또 색 변화는 인정받지 못했다. 한편, 상기 조건하에서 국제 공개 제2006/068163호에 있어서의 실시예 6 의 화합물 (화합물 B) 은 명백하게 황색으로 변색했다.

시험예 3

약리 시험

인 비트로 DPP - IV 저해 작용 측정 시험

여러 가지의 농도로 시험 화합물을 포함한 용액을 조제하고, 마이크로 어세이 플레이트에 첨가하였다. 또한, 사람 재조합 DPP IV (R&D system) 를 첨가하고, 실온에서 100 에서 110 분간 프리-인큐베이션 한 후, 기질 (글리실-L-프롤린 4-메틸코우마릴-7-아미드, 펩티드 연구소 (Peptide Institute, Inc.); 최종 농도 40 μmol/L) 을 첨가해 효소 반응을 개시했다. 형광 플레이트 판독기를 이용하고, 기질의 첨가 개시 10 분후에서 10 분간, 형광 변화를 시간차로 측정해 (여기 파장 380 nm/측정 파장 460 nm), 효소 반응속도를 측정했다. 수득된 결과로부터 50% 의 저해를 나타내는 화합물 농도를 IC₅₀ 값으로서 계산했다.

[표 2]

본 발명에 의해서 DPP-IV 저해 활성을 가져, 안전성, 독성 등이 개선된 화합물을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 전 당뇨병 상태에 있어서의 식후고혈당의 억제, 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료, 관절염이나 류머티스 관절염 등 자기면역성 질환의 치료, 장관 점막 질환의 치료, 성장 촉진, 이식 장기편의 거절반응 억제, 비만 치료, 섭식 장해의 치료, HIV 감염의 치료, 암전이의 억제, 전립선 비대증의 치료, 치근 막염의 치료, 및 골다공증의 치료에 유용하다.

Claims

6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 모노히드로클로라이드 헤미하이드레이트.
제 1 항에 있어서, 분말 X 선 회절에 대해 회절각(2θ): 8.6±0.2°, 14.9±0.2°및 15.4±0.2° 에 주피크를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서, 분말 X 선 회절에 대해 회절각(2θ): 4.3±0.2°, 8.6±0.2°, 12.9±0.2°, 14.9±0.2°, 15.4±0.2°, 17.1±0.2°, 18.7±0.2°, 23.0±0.2°, 25.2±0.2°, 26.4±0.2°, 30.3±0.2°및 34.7±0.2° 에 주피크를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 디펩티딜 펩티다아제-IV 저해제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제.
치료를 필요로 하는 환자에게, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.