WO2006112331A1 - 新規縮合ピロール誘導体 - Google Patents

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WO2006112331A1
WO2006112331A1 PCT/JP2006/307757 JP2006307757W WO2006112331A1 WO 2006112331 A1 WO2006112331 A1 WO 2006112331A1 JP 2006307757 W JP2006307757 W JP 2006307757W WO 2006112331 A1 WO2006112331 A1 WO 2006112331A1
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formula
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Hiroyuki Nakahira
Hidenori Kimura
Hitoshi Hochigai
Original Assignee
Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH

Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic pyrrole derivative useful as a medicine. More specifically, the present invention relates to a novel condensed pyrazole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor. Further, the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing a condensed pyrrole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor as an active ingredient.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • DPP-IV is a serine protease that is widely present in the body, a kind of dipeptidylaminopeptidase that hydrolyzes and releases N-terminal dipeptides, and is a peptide whose second amino acid from the N-terminal is proline. It is also called prolyl endopeptidase because it acts particularly strongly.
  • DPP-IV is known to use various peptides derived from living organisms involved in endocrine system, neuroendocrine system, immune function, etc. as substrates.
  • Pancreatic polypeptide (PP) and -europeptide ⁇ ⁇ ( ⁇ ) and other pancreatic polypeptide families vasoactive intestinal polypeptide (VIP), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucose dependent
  • VIP vasoactive intestinal polypeptide
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • bioactive peptides such as glucagon ZVIP family, such as sex insulinotropic polypeptide (GIP) and growth hormone secretagogue (GRF), and chemokine family, become substrates of DPP-IV and are active It is known to be affected by metabolism promotion.
  • DPP-IV cleaves 2 amino acids (His-Ala) from the N-terminus of GLP-1. Although the cleaved peptide binds weakly to the GLP-1 receptor, it does not have a receptor activation effect and is known to act as an antagonist. It is known that GLP-1 metabolism in the blood by DPP-IV is very rapid, and inhibition of DPP-IV increases the concentration of active GLP-1 in the blood. GLP-1 is a peptide secreted by intestinal force by ingestion of sugar, and is a major promoter for glucose-responsive splenic insulin secretion. Further, GLP-1 is known to have an action of promoting insulin synthesis in spleen ⁇ cells and an action of promoting ⁇ cell proliferation.
  • His-Ala 2 amino acids
  • GLP-1 receptor is expressed, and in these yarns and tissues, GLP-1 is digestive tract activity, gastric acid secretion, glycogen synthesis and degradation, insulin-dependent dalcose uptake. It is known to act on the Therefore, the increase in blood GLP-1 concentration has the effects of promoting insulin secretion depending on blood glucose level, improving spleen function, improving postprandial hyperglycemia, improving glucose tolerance, and improving insulin resistance. Development of effective DPP-IV inhibitors for type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes) is expected.
  • Patent Documents 1 and 2 report that a derivative having a imidazole ring is effective as a PP-IV inhibitor.
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z068420 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 03Z104229
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl. Represents a kill group, substituted, aryl, or substituted, heteroaryl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heteroarylalkyl group. Represents an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a formyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, a substituted An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl alkyl group, and an optionally substituted alkyl carbonyl group , An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, and an optionally substituted group.
  • Ariruoki Shikarubo - group, optionally substituted force be Rubamoiru group, or a group of the formula,: R d - C (0 ) 0- in R e (wherein, R d represents a single bond, an alkylene group or Aruke, - Len The stands, R e is, tetrahydro furanyl, cinnamyl, 5-methyl-2 Okiso 1, 3 Jiokisoren 4 Irumechiru, 5- (tert-butyl) Single 2 Okiso 1, 3 Jiokisoren one 4- Irumechiru, 2 moles Horinoechiru or formula: CH (R f ) represents OC (0) R g R f represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, or an alkoxy group, and R g represents an alkyl group that may be substituted.
  • An optionally substituted alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkoxy group, a 2-indanyloxy group, a 5-indanyloxy group, or a substituted group Represents an aryloxy group which may be
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a formyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted alkyl -Alkyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted rubamoyl group, carboxy group, optionally substituted alkoxy group, optionally substituted aryl Group, optionally substituted aryloxy group, substituted A aralkyl group, an optionally substituted aralkyloxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted allylthio group, an optionally substituted allylsulfier group, an optionally substituted allylsulfol Group, alkylthio group which may be substituted, alkylsulfier group which may be substituted, alkylsulfonyl group which
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a carboxy group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted alkoxycarbole group, or a group represented by the formula: R d — C (0 ) 0—R e (wherein R d and R e are as defined above);
  • R 4 and R 5 form a benzene ring which may be substituted with an adjacent carbon atom, which may be substituted, a cycloalkene ring, or which may be substituted !, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Y represents one of the groups represented by the following formula (A), formula (B), formula (C) or formula (D):
  • ml represents 0, 1, 2 or 3
  • m2 represents 1 or 2
  • R 6 does not exist, or 1 or 2 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, Oxo group, optionally substituted alkoxy group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted aryl group, substituted
  • An aralkyl group which may be substituted, an amino group which may be substituted, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group which may be substituted, or a force which represents an optionally substituted rubamoyl group, or two R 6 are Together, they represent methylene or ethylene, and can be combined with the two carbon atoms that make up the ring to form a new ring.
  • m3 represents 0, 1, 2 or 3, and R 7 is absent, or 1 or 2 is present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or a substituted group.
  • a force representing an optionally substituted rubamoyl group or two R 7 groups together represent methylene or ethylene, and can combine with two carbon atoms constituting the ring to form a new ring.
  • m4 and m5 each independently represent 0 or 1
  • R 8 is absent, or 1 or 2, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group or a substituted group.
  • R 9 does not exist, or 1 or 2 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or an optionally substituted alkoxy group.
  • a force that represents a rubamoyl group, or two R 9 together can represent methylene or ethylene and can combine with the two carbon atoms that make up the ring to form a new ring
  • R 1G and R 11 is independently a hydrogen atom, methyl, Echiru, propyl or force represents isopropyl or R 1G and R 11 together such connexion Shikuropu port pills, cyclobutyl or cyclopentyl Represents;.)] Represented by compound or
  • R 12 is a hydrogen atom, a cyano group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cycloalkyl.
  • Group may be substituted An alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an aralkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted group;
  • Good alkoxy carbo yl group may be substituted V aryloxy carbo ol group, may be substituted !, aralkyl oxy carboxy group, may be substituted cycloalkyl oxy carboxy- Or a group represented by the formula
  • ring A 1 is an optionally substituted benzene ring, an optionally substituted cycloalkene ring, or a substituted Represents a 5- to 6-membered aromatic heterocycle.
  • [ z 3 and z 4 each independently represent the formula: C—R 14 or a nitrogen atom. However, And Z 4 cannot be nitrogen atom at the same time.
  • R 14 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyan group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted cycloalkyl group.
  • An optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkoxycarbol group, an optionally substituted aryloxy group A carbonyl group, an optionally substituted, an alkyl carbo yl group, an optionally substituted !, a cycloalkyloxy carbo yl group, an optionally substituted aralkyloxy carbo yl group, Tetrahydrofuryloxycarbonyl group, cinnamyloxycarboxyl group, or formula: R D — C (0) 0 — R E (where R D and R E are as defined in [1]. ) Represents a group represented by Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 2 is any group of formula (E), formula (F), formula (G), formula (H), formula (I) or formula (J) shown below, [1] to [4] The compound according to any one of the above or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 15 and R 21 are not present, or one or two are present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, a formyl group, a carboxy group, a cyano group, an alkylthio group, an alkylsulfuryl group, an alkylsulfo group.
  • R 16 and R 22 are not present, or one or two are present, and each independently represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group,
  • R 17 represents methyl, ethyl, chlorine atom or bromine atom
  • R 18 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, chlorine atom or bromine atom,
  • R 19 represents a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, cyclopropyl or cyclobutyl, p represents 0, 1 or 2,
  • R 23 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 2 is the formula (E1):
  • R 4 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyan group, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, or trifluoromethoxy
  • R 25 represents hydrogen Represents an atom or a fluorine atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a cyano group, a carboxy group, an alkoxycarbole group, or a formula: R dl — C (0) 0— R el (where R dl represents a single bond, R el is 5—Methyl—2-oxo-1,3 dioxolen—4-ylmethyl, 2 morpholinoethyl, or the formula: —CH (R n ) 0 C (0) R gl R n represents a hydrogen atom or an alkyl group R gl represents an alkoxy group or a cycloalkyloxy group.)
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 form a contiguous benzene ring which may be substituted together with the carbon atoms to [1] to [8]
  • the compound or a prodrug thereof according to any displacement or are their pharmaceutically acceptable, Salt, [Ten]
  • R 4 and R 5 together with the adjacent carbon atom form an optionally substituted benzene ring, and the substituent is a carboxy group or a formula: R D2 —C (0) 0— R E2 (where R D2 represents a single bond, R E2 is 5-methyl 2-Okiso 1, 3 Jiokisoren one 4- Irumechiru, 2 mode Ruhorinoechiru or formula,:.
  • CH represents an (R I2) OC (0)
  • R I2 Represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R G2 represents an alkoxy group or a cycloalkyloxy group.
  • R 14 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyan group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted cycloalkyl group.
  • Aryloxycarbonyl group optionally substituted alkyl carbo yl group, optionally substituted cycloalkyloxy carbo yl group, optionally substituted aralkyloxy carbo yl group, tetrahydrofuran -Roxycarboxyl group, cinnamyloxycarbol group, or formula: R D — C (0) 0 — R e (where R D and R E are as defined in [1].
  • R 24 represents a group represented by R 24 is chlorine Represents atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, or trifluoromethoxy;
  • R 25 represents a hydrogen atom or a fluorine atom. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Z 7 and Z 8 are groups represented by the formula: C—R 14 , the compound according to [11] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 14 each independently represents a hydrogen atom, a carboxy group, or a formula: R d2 —C (0) 0—R e2 (wherein R d2 represents a single bond, R e2 represents 5-methyl 2 —Oxo 1, 3 dioxolene 4-ylmethyl, 2 morpholinoethyl, or the formula: CH (R i2 ) OC (0) R g2 R i2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, 2 represents an alkoxy group or A compound represented by [12], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 24 is a chlorine atom or a cyan group, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • —Y is a group represented by formula (A), ml and m2 are each independently a force of 1 or 2, Y is a group represented by formula (B), and m3 is 1 or 2.
  • m4 and m5 are 1, the compound according to any one of [1] to [14] or a prodrug thereof, or a pharmaceutical thereof Top acceptable salt,
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted C to C alkyl group, or an optionally substituted
  • a reel group, and the substituent of the alkyl group which may be substituted is a fluorine atom, an optionally substituted aroyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted aryl group; And an aryloxy group which may be substituted is also selected, the compound according to any one of [1] to [15] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable product thereof Acceptable salts,
  • R 1 is a formula: — R a — R b — R e (wherein R a is an alkylene group, R b is a single bond or a carbo group, R e is an optionally substituted alkyl group, An alkoxy group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, or an aryl group which may be substituted.) Or a compound according to any one of [1] to [15] Its prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group, [1] to [15], a compound according to any one of them, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, or ethyl, the compound or prodrug thereof according to any one of [1] to [15], or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Y is a group represented by the formula (A), the compound according to any one of [1] to [19] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • —Y is a group represented by the formula (A), ml is 2, m2 is 1, R 6 is not present, the compound according to any one of [1] to [19] or a compound thereof Prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is methyl, the compound according to any one of [1] to [22] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [23] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • a therapeutic agent for diabetes containing the compound according to any one of [1] to [23] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • Glyceriasis comprising administering to a patient in need of treatment an effective amount of a compound according to any one of [1] to [23] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Relates to a method of treatment.
  • the compound of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory activity and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom Child etc. are mentioned.
  • alkyl group includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3 dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • Preferable examples include straight chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.
  • alkyl group examples include, for example, a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, a butyl, a probe, a methyl probe, a butyl, a methylbutenyl, etc. Is mentioned.
  • alkynyl group includes, for example, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, ethur, 1 propiel, 2-probule, 2-buturyl, pentynyl or hexynyl. It is done.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, and norbornyl.
  • Etc Preferable examples include cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • alkylene group examples include an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene and the like.
  • alkylene group examples include a alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, specifically, for example, beylene, probelene, butylene and the like. Can be mentioned
  • aryl group includes, for example, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • aralkyl group examples include those in which an aryl group is bonded to an alkylene group. Specifically, for example, benzyl, 2-feruyl or 1-naphthylme A chill etc. are mentioned.
  • heteroaryl group includes, for example, a 5- to 10-membered, monocyclic or polycyclic group containing 1 or more (for example 1 to 4) heteroatoms from which a nitrogen atom, a sulfur atom, or oxygen atomic energy is also selected. It is done.
  • a 5- to 6-membered group containing one hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and oxygen atomic energy specifically, for example, pyridyl, chael, or furyl, etc. .
  • heteroaryl part of the “heteroarylalkyl group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkyl carbonyl group examples include, for example, an alkyl carbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • cycloalkyl carbo group examples include a cycloalkyl carbo yl group having 4 to 11 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl carbo yl, cyclobutyl carbo yl, cyclopentyl carbo yl, cyclohexyl carbo rane, adamantyl carbo ol, and norborn carbonyl. Preferable examples include C 4 to C 7 cycloalkyl carbonyl groups, and specific examples include cyclopropyl carbonyl, cyclobutyl carbonyl, cyclopentyl carbonyl, cyclohexyl carbo yl and the like.
  • the “aroyl group” includes, for example, a C 7-11 aroyl group, and specific examples thereof include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • heteroaryl portion of the “heteroaryl carboyl group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkoxycarbo group examples include an alkoxycarbo group having 2 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, propoxycarbol, 2 propoxy. Examples thereof include carbol and tert-butoxy carbol.
  • aryloxycarbonyl group examples include an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specifically include, for example, phenylcarbonyl, 2-naphthyloxycarboxyl- Or 1-naphthyloxycarbol group.
  • alkoxy group examples include, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy and the like. Can be mentioned.
  • cycloalkyloxy group examples include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexane. Xyloxy, cycloheptyloxy, adamantyloxy, norbornyloxy and the like.
  • Preferable examples include cycloalkyloxy groups having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • cycloalkyloxy moiety of the “cycloalkyloxycarbo yl group” examples include those exemplified as the aforementioned cycloalkyloxy group.
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • aralkyl moiety of the “aralkyloxy group” examples include those exemplified as the above-mentioned aralkyl group, and specific examples thereof include benzyloxy and 2-phenyloxy.
  • aralkyl moiety of the “aralkyloxycarbonyl group” examples include those exemplified as the aforementioned aralkyl group.
  • heteroaryl part of the “heteroaryloxy group” includes the above-described heteroaryl group Are exemplified.
  • alkylthio group examples include an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butinoretio, sec-butinoretio, tert-butylthio, pentylthio. Or hexylthio etc. are mentioned.
  • Preferable examples include alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • alkylsulfiel group examples include, for example, an alkylsulfuryl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methylsulfiel, ethylsulfuryl, propinoresnorefininole, Examples thereof include isopropinores norefininore, butinolesno refininore, pentinores norefier or hexyl sulfinyl.
  • Preferable examples include alkyl sulfier groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl sulfyl, ethyl sulfyl, propyl sulfiel, isopropyl sulfiel, or butyl sulfyl. It is done.
  • alkylsulfol group examples include, for example, an alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methylsulfol, ethylsulfol, propinoresnorehoninore, Examples thereof include isopropinolesnore-nore, butinolesnoreno-nore, pentinoresnoreno-nore and hexylsulfonyl.
  • Preferable examples include an alkylsulfo group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylsulfol, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like.
  • arylthio group examples include an arylthio group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like.
  • arylsulfier group examples include arylsulfyl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenylsulfuryl, 1 naphthylsulfinyl or 2-naphthylsulfuric group. Fiel etc. are mentioned.
  • aryl reel group examples include an aryl reel group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples include phenolsulfol, tosyl, 1-naphthylsulfol, 2-naphthylsulfol, and the like.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group may have 1 to 2 nitrogen atoms, and may further have an oxygen atom or a sulfur atom!
  • Specific examples include pyrrolidyl, imidazolidyl, piberidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, and the like.
  • substituent in the "optionally substituted alkyl group” include (1) a halogen atom,
  • Aryl Oxycarbonyl group (19) optionally substituted amino group, (20) substituted Good strength rubamoyl group, (2 1) alkyl sulfonyl group, (22) optionally substituted alkyl carbo yl group, (23) cycloalkyl carboxy group, (24) tetrahydrofuroxy carbo yl group Group or (25) tetrahydrofuranyl group and the like.
  • substituent in the above (5) “optionally substituted cycloalkyl group” include an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a fluorine atom, and the like.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2,2-difluoroethyl, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
  • a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2,2-diflu
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, Perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy, etc. ),
  • a strong rubamoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, strong rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or jetylcarbamoyl);
  • aralkyl moiety of the above (14) “may be substituted! Aralkylsulfol group” include those exemplified as the aforementioned aralkyl group.
  • substituents of the “substituted or aralkylsulfol group” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” in the above (6).
  • an amino group that may be substituted with an alkyl group for example, dimethyl-containing dimethylamino-containing dimethylamino
  • alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group eg, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, Perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy, etc. ),
  • a cycloalkyl group substituted by a halogen atom or an alkoxy group for example, 2-fluorocyclopropyl, 2-methoxycyclopropyl, 2-fluorocyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl or 3-methoxy Cyclobutyl and the like
  • a halogen atom and the like for example, 2-fluorocyclopropyl, 2-methoxycyclopropyl, 2-fluorocyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl or 3-methoxy Cyclobutyl and the like
  • the aryl group which may be substituted with D includes, for example, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group
  • examples of the optionally substituted amino group include (0 imide.
  • substituent in the above (20) “optionally substituted strong ruberamoyl group” examples include an alkyl group and a cycloalkyl group.
  • two substituents of the carbamoyl group are bonded to each other, for example, pyrrolidine (the pyrrolidine may be further substituted with a hydroxyl group), piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine. It forms an aliphatic heterocyclic ring that may contain carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom such as lindioxide or piperazine (the nitrogen atom of piperazine may be replaced by methyl or ethyl). Also good.
  • optionally substituted rubamoyl group include, for example, rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, methylpropyl carbamoyl, cyclopropylcarnoyl.
  • Examples include moyl, cyclopropylmethylcarbamoyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbol, morpholinocarbol and the like.
  • substituent of the above (22) “optionally substituted alkylcarbol group” examples include, for example,
  • an aryl group which may be substituted includes, for example, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an alkoxycarbonyl group), Or (D hydroxyl group and the like.
  • alkylsulfonyl group examples include the above-mentioned " What may be substituted may be exemplified by those exemplified as the substituent in the “alkyl group”.
  • An alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl or ethoxypropyl).
  • a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) -2,
  • An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2 trifluoroethoxy, peroxy Fluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxy-propoxy ),
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoro
  • a forceful rubamoyl group which may be substituted with an alkyl group for example, forceful rubamoyl, methyl force rubamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or jetylcarbamoyl.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted butyl group” include a halogen atom or an alkyl group.
  • substituted bur group examples include, for example, 1 propylene, 2-methyl-1-propylene, 2-chloropropyl 1-propylene, and the like.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group For example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2 , 2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl or ethoxypropyl. ),
  • (aa) may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group !, an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, ter-butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro 1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluorooxy, Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxypropoxy, etc.).
  • an alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, ter-butoxy, fluoromethoxy, difluorome
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoro
  • Alkoxycarbon groups for example, methoxycarboninole, ethoxycanoleboninole, propoxycanoleboninole, isopropoxynoleboninole, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec butoxycarbonyl, which may be substituted with halogen atoms Tert-butoxycarbonyl, fluoromethoxycarbonyl, difluoromethoxycarbonyl, 2,2-difluoroethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, methoxycarbol or ethoxycarbol, etc. ),
  • An optionally substituted phenyloxy group (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group),
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic group for example, pyrrolidyl, piperidinyl, morpholyl or piperazyl (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with, for example, methyl, ethyl or propyl)), etc.
  • Alkyl groups, fluoroalkyl groups for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, etc.
  • alkoxyalkyl groups for example, , Methoxymethyl, ethoxymethyl, or isopropoxymethyl
  • cycloalkyloxyalkyl groups for example, cyclopropyloxymethyl, cyclopropyloxetyl, cyclobutyloxy, etc.
  • alkoxy Group cycloa A cycloalkyloxy group (for example, 3-carboxycyclobutyloxy, 3-methoxycarbonylcyclobutyloxy, 3-ethoxycarbonylbutyloxy, 2- Methylcyclopropyloxy, 2-fluorocyclopropyloxy, 3-methoxycyclobutyloxy, 3-fluorocyclobutyloxy, 3,3-
  • an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, 2-hydroxyethoxy, carboxymethoxy, methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonyl Methoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, isopropoxymethoxy, cyclopropyloxymethoxy, cyclobutyloxymethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl Ethoxy, or 1- (Jif
  • Alkyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, butle, probe, methyl probe, butur or methyl butur etc.),
  • amino group which may be substituted with an alkyl group for example, amino-containing methylamino-containing propylamino-containing dimethylamino-containing methylethylamino or jetylamino
  • (20) may be substituted !, an alkyl carbo group (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group),
  • Alkyl carbo-loxy group (for example, methyl carbo-loxy, ethyl carbo-loxy or isopropyl carbo-loxy etc.),
  • a cycloalkyl group which may be substituted with a fluorine atom (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2 fluorocyclopropyl, 2 fluorocyclobutyl, 3 fluorocyclobutylcyclobutyl, adamantyl or Norbornol etc.),
  • a fluorine atom for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2 fluorocyclopropyl, 2 fluorocyclobutyl, 3 fluorocyclobutylcyclobutyl, adamantyl or Norbornol etc.
  • (23) It may be substituted with a fluorine atom, but a cycloalkyl carbonyl group (for example, cyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbol, etc.).
  • a cycloalkyl carbonyl group for example, cyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbol, etc.
  • Heteroaryl group which may be substituted (Examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group.
  • R T does not exist, or one or more exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a carboxy group, or an alkyl group which may be substituted.
  • a nonogen atom or an alkoxy group and an optionally substituted alkoxycarbonyl group (the substituent includes, for example, a norogen atom or an alkoxy group). It is done. )
  • An alkoxy group that may be substituted (the substituent includes, for example, a halogen atom or an alkoxy group), and a strong rubamoyl group that may be substituted (the substituent includes, for example, an alkyl group).
  • saturated heterocyclic group oxycarbol group for example, a saturated heterocyclic group is a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms and Z or sulfur atoms.
  • Specific examples include tetrahydrofural, tetrahydrobiral, dihydrofural, tetrahydrothiobilal, tetrahydrodioxobiral, pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, imidazolidyl. - le, Okisazoriji - Le or thiazolidine, -.
  • R x represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • (29) represents a group represented by the formula: —R d —CO (O) —R e (wherein R d and Re are as defined above).
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted cycloalkyl carbonyl group” include a halogen atom or an alkoxy group.
  • Examples of the substituent in the “alkoxy group” may be used.
  • the substituent of the “substituted or cycloalkyloxy group” and the “substituted or cycloalkyloxycarbonyl group” the substituent of the above-mentioned “may be substituted! Alkyl group”
  • Examples of the substituent in (16) “Cycloalkyloxy group which may be substituted” are as follows.
  • a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (flu
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methinole, ethyl, propinole, isopropyl, butyl, fluoreomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2-difluoroethy
  • an arylsulfonyl group which may be substituted (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group),
  • an optionally substituted aroyl group for example, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbo group, or a C to alkylenedioxy group.
  • optionally substituted strong rubamoyl group examples include, for example, strong rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl or phenylmethylcarbamoyl. Etc.
  • two substituents of the carbamoyl group are bonded to each other, and pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine (the nitrogen atom of the piperazine is An aliphatic heterocyclic ring that may contain carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur, such as methyl, ethyl, propyl, etc. And piperidinocarbamoyl or morpholino rubamoyl.
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic group examples include:
  • An alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, perfluoroethyl, methoxyethyl, etc.).
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, Examples include siliconoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, and ethoxypropoxy.
  • R 6 , R 7 , R 8 , or R 9 may be on the same or different carbon.
  • R 6 , R 7 , R 8 , or R 9 together represent methylene or ethylene and are bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring, the same or different Forming a spiro or bicyclo ring via carbon.
  • Methylene become two R T gar cord, ethylene, trimethylene, tetramethylene or butene - represents alkylene, coupled to one or two carbon atoms constituting the ring Rutowa to form a new ring, Forming a spiro or bicyclo ring via the same or different carbon atoms
  • haloalkoxy group includes, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and specifically includes, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and the like. Can be mentioned.
  • haloalkyl group examples include a C 1-4 alkyl group substituted with a halogen atom, and specifically include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl or perfluoro. Loetyl and the like can be mentioned.
  • C to alkylenedioxy group examples include methylenedioxy, ethylenedioxy
  • Examples of the "substituted alkyl group" in R g for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (e.g., cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, etc. cyclohexylene, is exemplified et is cyclohexylene.) Or substituted And an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an aryl group (for example, a file) may be used. Specific examples include benzyl, p-chlorobenzyl, p-methoxybenzyl, p-fluorobenzyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • Examples of the “substituted alkenyl group” in FIG. An alkyl group substituted with an alkyl group (for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or an aryl group (for example, phenyl, etc.); Can be mentioned. Examples thereof include butyl, probe, allyl, isopropenyl and the like substituted with phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or the like.
  • alkenyloxy group examples include a linear or branched alkoxy group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include allyloxy, isobuteroxy and the like.
  • substituted alkoxy group in, for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) may be substituted.
  • examples thereof include an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an aryl group (for example, phenyl and the like).
  • aryl group for example, phenyl and the like.
  • Specific examples include benzyloxy, phenethyloxy, cyclopropylmethyloxy, cyclopropylethyloxy, cyclopentylmethyloxy and the like.
  • Examples of the “substituted alkenyloxy group” in C 3 include a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or substitution. And an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms substituted with an aryl group (for example, phenyl) may be used. Examples thereof include buroxy, probeloxy, aryloxy, iso-propyloxy and the like substituted with phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • R g Specific examples of the “optionally substituted aryloxy group” for R g include phenoxy, p-nitrophenoxy, p-methoxyphenoxy, p-fluorophenoxy, naphthoxy and the like.
  • R d —C (O) O—R e examples included in the “substituted alkoxycarbonyl group” and the formula: R d —C (O) O—R e (wherein R d and Re are as defined above)
  • R d and Re are as defined above
  • Specific examples of such groups include, for example, bivalyloxymethoxycarbol, 1- (bivaloyloxy) ethoxycarbol, 1- (cyclohexyloxycarboxyloxy) ethoxycarbol, 5 methyl — 2-Oxo 1,3 Dioxolene 4-ylmethoxycarbonyl, 5-— (tert butyl) 2 Oxo 1,3 Dioxolene-4-ylmethoxycarbonyl, Acetoxymethyloxycarbonyl, Propoxymethoxycarbonyl, n-Butyloxy Methoxycarbonyl, isobutyloxymethoxycarbonyl, 1 (ethoxycarbonyloxy) oxycarbonyl, 1
  • Examples of the "alkylene group" for Rd include those described above, and preferably includes methylene.
  • alkylene group examples include those described above, preferably beylene.
  • R 4 and R 5 may be substituted with adjacent carbon atoms! ⁇ a benzene ring, an optionally substituted, a cycloalkene ring, or a substituted, 5- to 6-membered aromatic.
  • “It may form a heterocyclic ring” means, for example, the formula (I):
  • ring A 1 represents an optionally substituted benzene ring, an optionally substituted cycloalkene ring, or an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring.
  • the substituent for ring A 1 may be, for example, a carboxy group or a prodrug form thereof.
  • the substituent on ring A 1 may be converted into a carboxy group biologically or chemically in vivo or the like.
  • Ring A 1 forms a benzene ring specifically refers to formula (III) 1S formula (Ilia):
  • substituents of the “optionally substituted benzene ring” moiety in ring A 1 include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” in addition to the group represented by R 14. Is mentioned.
  • Examples of the cycloalkene ring in the “optionally substituted cycloalkene ring” in ring A 1 include a cycloalkene ring having 4 to 10 carbon atoms, and specific examples include cyclobutene, cyclopentene, and cyclohexene. , Cycloheptene, norbornylene and the like.
  • Ring A 1 forms a cycloalkene ring specifically includes the formula (III) force such as the formula (I lib):
  • i represents an integer of 0 to 6.
  • the cycloalkene ring may contain an oxygen atom, for example, the formula (nib-1):
  • j and k each represents an integer of 0 to 3. However, when one of j and k is 0, the other is 2 or 3. ] And the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted cycloalkene ring” moiety in ring A 1 include an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbo group, an alkoxy group, an oxo group, a fluorine atom, and the like.
  • Examples of the 5- to 6-membered aromatic heterocycle in the "optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocycle" in ring A 1 include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom, and oxygen in addition to a carbon atom. Also included are 1 or 2 selected, 5 or 6-membered aromatic heterocycles containing 1 or 3 heteroatoms. Specific examples include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiazole, isothiazole, oxazole, and isoxazole.
  • Ring A forms a 5- to 6-membered aromatic heterocycle is specifically exemplified by the formula ( ⁇ ) 1S
  • substituents of the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring” moiety in ring A 1 include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted heteroaryl group”, for example, A group represented by “an optionally substituted alkoxy carbo group” or a formula: R d —C (0) 0—R e (wherein R d and are as defined above), and the like Can be mentioned.
  • Prodrugs are those that can be easily hydrolyzed in vivo to regenerate the compound (I) of the present invention.
  • compounds of the formula (I) examples include compounds derived from amino group power NHQ X.
  • examples of Q x include the following.
  • R 26 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group which may be substituted.
  • R 2 7 and R 28 represents a hydrogen atom or an alkyl group independently.
  • R 29 represents a hydrogen atom, an alkyl, an aryl group or a benzyl group.
  • R 3G represents an alkyl group or a benzyl group.
  • Preferred Q x includes the group (1) and the group (3).
  • Preferred examples of the group (3) include those in which R 27 is a hydrogen atom, R 28 is a hydrogen atom, methyl or ethyl, and R 29 is methyl or ethyl. These compounds can be produced according to a conventional method (for example, J. Med. Chem. 35, 4727 (1992), WO 01/40180, etc.).
  • Prodrug is a product that changes to the original compound under physiological conditions, as described in Yodogawa Shoten, 1990, “Pharmaceutical Development, 7th Molecular Design,” page 163, page 198. Also good.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” includes, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate, or acetate, propionate and oxalate.
  • Organic acids such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate or ascorbate Examples include salts.
  • the present invention includes a compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also included are solvates such as these hydrates or ethanol solvates. Furthermore, the present invention also includes all tautomers, all stereoisomers present, and crystal forms of all embodiments of the compound (I) of the present invention.
  • Preferable examples of the compound of the present invention include the following compounds.
  • the following abbreviations may be used for simplicity of description.
  • TBS tert-butyldimethylsilyl group
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized by combining known compound strength and known synthesis methods. For example, it can be synthesized by the following method.
  • R 52 represents Alloc, Boc or Cbz
  • R 5 ° represents an alkyl group
  • R 54 represents a hydrogen atom or an “optionally substituted alkyl group”
  • R 55 represents Acetyl or Benzo
  • R 56 represents an alkyl group
  • Y 1 represents a state in which the primary amino group or secondary amino group in Y described in item [1] is protected.
  • Compound (1 8) includes compound (1 1), compound (1-2), compound (1-3), compound (1 4), compound (1 5), compound (1 6) and compound (1 7 ) Can be produced by reacting in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the base include organic bases (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde- 7-Yen, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] Non-5-Yen, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-Yen, pyridine, dimethylaminopyri Or an inorganic base (such as sodium ethoxide, sodium methoxide, strength tert-butoxide, or sodium hydride).
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-1).
  • the amount of compound (1 2), compound (1 3), compound (1 -4), compound (1-5), compound (1 -6) and compound (1-7) A range force of 1 to 2 equivalents is usually selected for 1-1).
  • the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, or 2-propanol V), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.), or mixed solvents thereof. Can be mentioned.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 50 ° C to about 120 ° C.
  • Compound (1-2) is prepared by the method described in Production Method 33 described later, Compound (1-3) is produced by the method described in Production Method 34 described later, and Compound (1-5) is produced in the Production Method 35 described later.
  • Compound (1-6) can be produced by the method described in Production Method 36, which will be described later.
  • Compound (1-6) may be a commercially available reagent, or may be a literature (eg Synthesis 391 (1994), Org. Lett. 5, 1591 (2003), Synthesis 1065 (1992), Synlett 755 (2002), J Org. Chem. 56, 3063 (1991), J. Org. Chem. 60, 4177 (199 5), and J. Org. Chem. 57, 6653 (1992)). Can do.
  • Compound (1-7) can be produced by a method similar to the method described in literature (eg, J. Org. Chem. 61, 6700 (1996)). 2) Process 2
  • Compound (1-10) is produced by reacting compound (1-8) and compound (1-9) in an inert solvent.
  • the amount of compound (19) to be used is usually selected in the range of 1 equivalent to excess amount relative to compound (1-8).
  • the inert solvent include organic bases (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylpropylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7.
  • reaction temperature is a force selected from the range of about 50 ° C to about 150 ° C under normal reflux.
  • Compound (1-12) can be produced by reacting compound (1 1 0) with compound (1 11) in an inert solvent in the presence or absence of a base (for example, J. Hetero cycl. Chem. 37, 1033 (2000), J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999), and J. Med. Chem. 38, 3838 (1995), etc.).
  • the amount of compound (111) to be used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-10).
  • the base include alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydride (sodium hydride, potassium hydride, etc.), or hydroxide alkali (hydroxy acid salt).
  • Potassium or sodium hydroxide and the like, and preferably potassium carbonate.
  • the amount of base used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (110).
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), ketones (acetone, etc.), or these solvents.
  • the solvent include acetone, N, N dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • As the reaction temperature a range force of about 10 ° C to about 180 ° C can be selected.
  • Compound (113) can be produced by reacting compound (112) with a base in an inert solvent (see, for example, WO02 / 068420).
  • the base include alkali hydride (sodium hydride or potassium hydride) and the like, and preferably sodium hydride and the like.
  • the amount of the base used is usually selected in the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (1-12).
  • the inert solvent include N, N dimethylformamide, ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), or a mixed solvent thereof.
  • tetrahydrofuran or the like is used.
  • the reaction temperature a range force of about -10 ° C to about 100 ° C can be selected.
  • Compound (1 14) can be produced from compound (1 13) by a method similar to the production method described in the literature (for example, J. Med. Chem. 34, 778 (1991)).
  • the compound (1-14) compound (1-15) can be produced by a method similar to the production method described in the literature (for example, Tetrahedron Letters 43, 5079 (2002)).
  • Compound (1-16) can be produced by reacting compound (115) in an inert solvent in the presence or absence of an additive and in the presence or absence of a base.
  • the additive include 4- (dimethylamino) pyridine
  • the base include hydroxy-alkali (eg, potassium hydroxide or sodium hydroxide), alkali hydride (sodium hydride). Or potassium alkali hydride methoxide, sodium ethoxide or t-butoxy potassium), and preferably sodium methoxide or sodium ethoxide.
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to a large excess relative to the compound (115).
  • inert solvent examples include alcohol solvents (ethanol, methanol, 2-propanol, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, etc.), and mixed solvents thereof.
  • reaction temperature A range force of about 10 ° C to about 100 ° C can be selected.
  • the R 56 OC (0) group of compound (1-16) is hydrolyzed and converted to a CO H group.
  • Compound (117) is produced from Compound (1-16) by a method similar to that described in the literature (for example, Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & 3 ⁇ 4o ns, Inc.), etc.) can do.
  • Compound (1-18) can be produced from compound (1-17) by a method similar to the production method.
  • the compound represented by the formula (2-3), the formula (2-4) and the formula (2-7) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below. Is done.
  • R 2 , R 54 , R 56 , X, Y 1 and Y have the same meanings as described above, and R 5? OC (0) represents “Although it may be substituted, an alkoxycarboyl group” ", May be substituted !, aryloxycarbonyl group", “substituted, aralkyloxycarbonyl group”, “substituted, cycloalkyloxycarbonyl” group ", or the formula: represents a R e OC (0). Re is as defined above. ]
  • Compound (2-1) can be produced from 6).
  • Compound (2-3) can be produced from compound (2-2) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • Compound (2-4) can be produced from compound (2-2) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Synth. Commun. 22, 2811 (1992)).
  • Compound (2-6) can be produced from compound (2-1) by the same production method as described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (2-5) is described in the power of using a commercially available reagent, literature (Liquor column free, WO03 / 027098, WO00 / 06581, Comprehensive Organic tranformation, RC Laroc, VCH publisher Inc., 1989, etc.) It can be produced by a method similar to the production method described above.
  • Compound (2-7) can be produced from compound (2-6) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • R 2 , R 54 , R 56 , R 57 , X, Y and Y 1 are as defined above, and R 58 represents “optionally substituted, alkyl group” or “substituted Represents a cycloalkyl group.
  • Compound (3-2) can be produced by reacting compound (116) with compound (3-1) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the amount of compound (3-1) to be used is usually selected in the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (1-16).
  • the base include alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, etc.), hydroxide alkali (hydroxide potassium, hydroxide sodium, etc.), alkali hydride (water Sodium iodide or potassium hydride), or alkoxyalkali alkali (t-butoxypotassium etc.), etc., preferably potassium carbonate or sodium hydride.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-16).
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (jetyl ether, tetrahydrofuran or the like). Or 1,4-dioxane or the like), ketone (acetone or the like), or a mixed solvent thereof, preferably N, N dimethylformamide or the like.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 10 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (3-3) can be produced from compound (3-2) by the same production method as described in Step 9 of Production Method 1.
  • Compound (3-4) can be produced from compound (3-3) by the same production process as described in Step 8 in production process 1.
  • Compound (3-5) can be produced from compound (3-3) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (3-6) can be produced from compound (3-5) by the same production process as described in the step 8 in the production process 1.
  • the compound represented by formula (41) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 54 , R 56 , R 58 , Y 1 and Y are as defined above.
  • Compound (4-1) can be produced from compound (3-2) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • Compound (5-2) can be produced from compound (2-1) by the same production method as described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (5-3) can be produced from compound (5-2) by the same production process as described in Step 8 of Production Process 1.
  • the compound represented by the formula (6-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 54 , R 58 , Y 1 and Y have the same meanings as described above, and R 5 V ° NC (0) represents “an optionally substituted rubermoyl group”. ]
  • Compound (6-3) can be produced from compound (6-2) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (7-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 54 , R 58 , Y 1 and Y are as defined above, ⁇ 1 represents lithium, magnesium chloride, or magnesium bromide, and C (0) R 61 represents “ It may be substituted, V, an alkyl carbo group ”,“ substituted, aroyl group ”or“ optionally substituted heterocarbonyl group ”. ]
  • Compound (7-2) may be a commercially available product, or can be produced by the method described in Experimental Chemistry Course (Edited by Nihon Sokai, Maruzen) 25, etc. 2) Process 3
  • Compound (7-4) can be produced from compound (7-3) by the same production process as described in the step 8 in the production process 1.
  • the compound represented by formula (8-5) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 54 , R 56 , R 58 , Y 1 and Y are as defined above, and R 6 is shown as a substituent in the “optionally substituted alkyl group”. It represents “may be substituted or aryloxy” or “may be substituted! Or alkoxy”. ]
  • the compound (8-1) can be produced from the compound (3-2) by a method similar to the production method described in 20 ⁇ etc.
  • the compound (8-1) can be produced from the compound (8-1) by a method similar to the production method described in 19).
  • the compound (8-4) can be produced from the compound (8-2) by a method similar to the production method described in 20 ⁇ etc.
  • the compound represented by the formula (96) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 53 , Y 1 and Y have the same meanings as described above, and R 63 represents a hydrogen atom, “may be substituted or alkyl group”, “may be substituted, cyclo Alkyl group “,” optionally substituted aryl group “,” substituted, aralkyl group “,” optionally substituted heteroaryl group “, or” optionally substituted heteroarylalkyl group " Or a trimethylsilyl group. ]
  • Power Compound (9-1) can be produced by a method similar to the production method described in Step 9 of Production Method 1.
  • Compound (9-2) can be produced from compound (9 1) by a method similar to the production method described in Step 2 of Production Method 2.
  • Compound (9-6) can be produced from compound (9 5) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • the compounds represented by the formula (10-3), the formula (10-6) and the formula (10-8) or a salt thereof are produced by, for example, the method shown below. Is done.
  • R 2 , R 53 , R 63 , X, Y 1 and Y are as defined above, and R 64 represents methyl, ethyl, propyl, or 2-propyl.
  • Compound (9 5) can also produce compound (10-2) by the same production method as described in step 1 of production method 3.
  • Compound (9 5) can also produce compound (10-5) by a method similar to the production method described in step 1 of production method 3.
  • Compound (10-6) can be produced from 5).
  • Compound (10-7) can be produced from 5).
  • Power Compound (10-8) can be produced.
  • the compound represented by the formula (113) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 63 , R 59 , R 6 °, Y 1 and Y are as defined above.
  • Compound (10-7) Power Compound (11-2) can be produced by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 6.
  • Process 2 Compound (11 2) Power Compound (11-3) can be produced by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (12-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (10-7) can also produce compound (12-3) by the same production method as described in Step 1 to Step 2 in Production Method 7.
  • Compound (12-2) may be a commercially available product, or may be produced by the method described in Experimental Chemistry Course (edited by Japan Society for Chemical Engineering, Maruzen) 25, etc.
  • Compound (12-4) can be produced from 3).
  • the compound represented by formula (13-5) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 54 , R 56 , R 58 , X, Y 1 and Y are as defined above.
  • Compound (13-2) can be produced from compound (1 1 6) by a method similar to the production method described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (13-5) can be produced from compound (13-4) by the same production process as described in Step 4 in production process 2.
  • compound (13-5) can be produced from compound (13-6) by a method similar to the production method described in step 8 of production method 1.
  • R 2 , R 54 , R 58 , Y 1 and Y are as defined above, and R ⁇ -Q 1 represents “an optionally substituted aryloxy group”, “an optionally substituted arylothio group” ”Represents an“ optionally substituted heteroaryloxy group ”, R 65 -Q 2 represents an“ optionally substituted arylol group ”, and E 1 represents a chlorine atom or a bromine atom. , M 2 represents lithium, sodium, potassium or cesium. ]
  • (14-8) can be produced by the following method. That is, the compound (14-8) and di-tert-butyl dicarbonate are reacted in an inert solvent in the presence of a base.
  • the amount of di-tert-butyl dicarbonate used is usually selected in the range of 3 to 6 equivalents for compound (14-8).
  • the base include an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine.
  • the inert solvent include ether solvents (tetrahydrofuran or 1,4 dioxane).
  • a reaction force in the range of about 10 ° C to about 40 ° C is also selected.
  • Compound (14-2) can also produce compound (14-4) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Heterocycles 52, 253 (2000)).
  • Compound (14-5) can be produced from 4).
  • Compound (147) can be produced from compound (14-6) by a method similar to the production method described in Step 8 of Production Method 1.
  • the compound represented by formula (15-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 54 , R 58 , E ⁇ Y 1 and Y have the same meanings as described above, and R 66 represents “an optionally substituted alkenyl group” or “an optionally substituted aryl”.
  • Group ”and“ optionally substituted heteroaryl group ”, M 3 is trimethyltin, triethyltin, tributyltin, catecholborane or B (OR 3CK) ) (wherein R 3CK) is a hydrogen atom, methyl , Ethyl or isopropyl
  • the compound represented by the formula (16-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 63 , Y 1 and Y have the same meanings as described above, and R 67 represents “optionally substituted aryl group” and “optionally substituted! Heteroaryl group”. To express. ]
  • the compound represented by Formula (17-8) can be produced, for example, according to the following production method.
  • R 2 , R 54 , R 56 , R 58 , and Y 1 are as defined above, R 68 or R 156 represents an alkyl group, R 155 represents a hydrogen atom, or “substituted” Represents an optionally substituted alkyl group.
  • compound (11-14) is converted to compound (17-4) by a method similar to the production method described in the literature (Chem. Rev. 103, 4095 (2003), etc.). It can be manufactured.
  • Compound (17-4) Power Compound (17-5) can be produced by a method similar to the production method described in Step 9 of Production Method 1.
  • Compound (17-8) can be produced by reacting an organic base with compound (17-7) in an inert solvent.
  • the amount of organic base used is usually selected in the range of 1 to a large excess relative to compound (17-7).
  • organic bases include N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en (DBU), 1 , 5-diazabicyclo [4. 3. 0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [5. 4. 0] unde force-7-en (DABCO), pyridine, dimethylaminopyridine, or Examples include picoline.
  • bases When these bases are liquid, they can be used as a solvent.
  • Preferable examples include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en (DBU).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en
  • examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as toluene or benzene. Preferably, toluene etc. are mentioned.
  • a reaction force in the range of about 50 ° C to about 150 ° C can also be selected. In this production process, it is desirable to distill off the by-product water using a Dean-Stark apparatus.
  • the compound represented by formula (18-7) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Power Compound (18-1) can be produced by a method similar to the production method described in Step 5 of Production Method 1.
  • Compound (18-1) Power Compound (18-2) can be produced by a method similar to the production method described in Step 9 of Production Method 1.
  • step 3 the following production method (A) and production method (B) can be used.
  • Compound (18-4) can be prepared by using a dehydration condensing agent such as dicyclohexyl carpositimide or carbodiimidazole in an inert solvent as required.
  • the compound (18-2) and the compound (18-3) can be produced by condensation in the presence of an additive such as (dimethylamino) pyridine.
  • the inert solvent include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, aprotic solvents such as N and N dimethylformamide, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and dichloroethane. These may be mixed solvents. Preferable examples include N, N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 50 ° C. Selected from a range.
  • the compound (18-2) is reacted with oxalyl chloride in an inert solvent in the presence or absence of an additive.
  • the additive include dimethylformamide.
  • the amount of oxalyl chloride used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio).
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
  • the reaction temperature is usually chosen to range from about -10 ° C to about 50 ° C.
  • organic bases examples include N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-ene (DBU), 1 , 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en (DABCO), pyridine, dimethylaminoviridine Or picoline or the like.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-ene
  • DBN 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en
  • pyridine dimethylaminoviridine Or picoline or the like.
  • these bases are liquid, they can be used as a solvent.
  • Preferable examples include diisopropylethylamine.
  • a range force of 1 to 3 equivalents (molar ratio) is usually selected with respect to compound (18-2).
  • the amount of the organic base used is usually selected from the range of 1 to 20 equivalents (molar ratio) with respect to the compound (18-2).
  • the reaction temperature is usually selected in the range of about 10 ° C to about 150 ° C.
  • the compound (18-4) force can also produce a compound (18-5) by the method similar to the manufacturing method described in the process 1 in the manufacturing method 3.
  • a ⁇ RR 57 , R 5 °, X, Y and are as defined above, and R ′ ° is an “optionally substituted alkyl group” or Represents an “cycloalkyl group which may be substituted”, represents a single bond or an oxygen atom, and T B represents a single bond or an alkylene chain which may be substituted.
  • the compound (19-1) force compound (19-2) can be produced by the method.
  • a compound in which the protecting group of the primary amino group in Y is eliminated may be produced, but the literature (f column, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts, 2nd The primary amino group in Y is again protected with a protecting group (for example, Boc or Cbz) by a method similar to the production method described in the edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991), etc. Can do.
  • a protecting group for example, Boc or Cbz
  • Step 8 of Manufacturing Method 1 e.g., Protective Group in Organic Synthesis, TW ureene, P.u.M.Wuts, 2 / 3 ⁇ 4 ⁇ , John Wiley & Sons, Inc. (1991), etc.
  • Step 8 of Manufacturing Method 1 e.g., Protective Group in Organic Synthesis, TW ureene, P.u.M.Wuts, 2 / 3 ⁇ 4 ⁇ , John Wiley & Sons, Inc. (1991), etc.
  • Step 8 of Manufacturing Method 1 e.g., Protective Group in Organic Synthesis, TW ureene, P.u.M.Wuts, 2 / 3 ⁇ 4 ⁇ , John Wiley & Sons, Inc. (1991), etc.
  • Compound (19 2) can also produce compound (19-4) by the same method as the production method described in Step 1 of Production Method 3.
  • Compound (19-5) can be produced from compound (19-4) by the same production process as described in Step 2 above.
  • the compound (19-3) can also produce the compound (19-2).
  • Compound (20-1) can be produced from 2).
  • Compound (20-2) can be produced from compound (20-1) by the same production process as described in Step 8 in production process 1.
  • R 59 by a method similar to that described in the literature (for example, Synth and Ommun 32, 25 ⁇ 5 (2002), Comprehensive Organic transform ation, RC Laroc, VCH publisher Inc., (1989)).
  • R 6 is a hydrogen atom (20-1) to compound (20—
  • Compound (20-4) can be produced from compound (20-3) by the same production process as described in Step 8 in production process 1.
  • R 58a represents a “substituted or alkyl group” or a “substituted or cycloalkyl group”.
  • Compound (21-1) can be produced from compound (192) by carrying out the following reactions (1) to (2).
  • Organic bases include, for example, N-methylmorpholine, triethylamine, di-sopir pyrethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en (DBU), 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] Non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [5.4.0] Unde force-7-ene (DABCO), pyridine, dimethylaminopyridine, or picolin Is mentioned.
  • the amount of organic base used is usually selected within a range of 1 to 3 equivalents (molar ratio) relative to compound (19-2).
  • alkyl chloroformate examples include isopropyl chloroformate, isobutyl chloroformate, or n-butyl chloroformate, and preferably isopropyl chloroformate or isobutyl chloroformate.
  • the amount of alkyl chloroformate used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio).
  • examples of the inert solvent include ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane).
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about ⁇ 10 ° C. to about 50 ° C. (2) The reaction is performed by adding a reducing agent to the reaction solution of (1) above.
  • the reducing agent examples include hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and preferably sodium borohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally selected from the range of 1 to 3 equivalents (molar ratio) with respect to compound (192).
  • the reaction temperature is usually selected in the range of about ⁇ 10 ° C. to about 50 ° C.
  • Compound (21-2) can be produced from 1).
  • Compound (21-3) can be produced from 2).
  • the compound represented by the formula (I) the compound represented by the formula (22-3), the formula (22-5), and the formula (22-7) or a salt thereof can be obtained, for example, by the method shown below. Manufactured.
  • R 2 , R 58 , X, Y ⁇ Y, T ⁇ T b , and A 1 are as defined above, R 69 represents an “alkyl group”, and R 7G represents “substituted Represents an optionally substituted alkyl group. ]
  • Compound (22-2) can be produced from compound (22-2) by the same production process as described in Step 8 of Production Process 1.
  • Compound (22-4) can be produced from compound (22-2) by the same production process as described in Step 9 in production process 1.
  • Compound (22-5) can be produced from compound (22-4) by the same production process as described in the step 8 in the production process 1.
  • Compound (22-6) can be produced from compound (22-4) by the same production process as described in Process 5 in production process 2.
  • Compound (22-7) can be produced from compound (22-6) by the same production process as described in the step 8 in the production process 1.
  • the compound represented by the formula (23-5), the formula (23-7), and the formula (23-9) or a salt thereof can be obtained, for example, by the method shown below. Manufactured.
  • R 71 represents an “optionally substituted alkyl group”.
  • the compound (23-3) compound (23-4) can be produced by a method similar to that described in the above.
  • Compound (23-5) can be produced from 4).
  • Compound (23-6) can be produced from compound (23-4) by the same production process as described in Step 9 of production process 1.
  • Compound (23-7) can be produced from 6).
  • Compound (23-8) can be produced from compound (23-6) by the same production process as described in Process 5 in production process 2.
  • Compound (23-9) can be produced from compound (23-8) by the same production process as described in the step 8 in the production process 1.
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • R ⁇ R 15 , X, Y ⁇ Y and A 1 are as defined above.
  • R 15 ° represents “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted butyl”, or “optionally substituted alkyl group”.
  • Compound (24-3) can be produced by hydrogenation of compound (24-2) in the presence of an catalyst in the presence or absence of an additive in an inert solvent.
  • the catalyst include a platinum catalyst such as platinum carbon or a palladium catalyst such as palladium carbon or palladium hydroxide carbon.
  • the additive include ammonium formate.
  • the inert solvent include alcohol solvents (ethanol, methanol, 2-propanol, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), or mixed solvents thereof.
  • As the reaction temperature a range force of about 20 ° C to about 100 ° C can also be selected.
  • compound (24- Compound (24-2) can be produced from 3).
  • Compound (24-1) can be produced from 2).
  • Compound (24-6) can be produced from 3).
  • Compound (24-7) can be produced from compound (24-6) by the same production process as described in Process 8 in production process 1.
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 151 is “may be substituted or alkyl”, “may be substituted or aryl” , “Substituted, heteroaryl group”, “substituted, aralkyl group”, “substituted, heteroaryl alkyl group”, “substituted, alkyl group” Or “may be substituted !, an alkyl group” and R 152 represents “an optionally substituted aryl group” or “an optionally substituted heteroalkyl”.
  • Xa represents B (OR 300 ) (wherein R 3GG has the same meaning as described above),
  • R 16 ° is an “optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted aryl group”, “an optionally substituted heteroaryl group”, “an optionally substituted aralkyl group”, “substituted” Represents a “heteroarylalkyl group”, “substituted or alkenyl group” or “optionally substituted alkynyl group”, and the compound represented by the formula (25-1) is produced by Compound 1 described in Method 1 (118), Compound 2 described in Production Method 2 (2-3), Compound 2 described in Production Method 2 (2-4), Compound 2 described in Production Method 2 (2-7), Method 3 described Compound (3-4) of Preparation Method 3, Compound (3 6) described in Production Method 3, Compound (41) of Production Method 4, Compound (5-3) of Production Method 5, Compound of Production Method 6 ( 6-3), the compound described in Production Method 7 (7-4), the compound described in Production Method 8 (8-5), the compound described in Production Method 9 (96), the compound described in Production Method 10 (10-3) ), Manufacturing method Compound
  • Compound (25-2) can be produced from compound (251) by the same production process as described in the step 2 in the production process 24.
  • R 151 represents an “optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted aralkyl group”, “an optionally substituted heteroaryl alkyl group”, “substituted”
  • optionally alkenyl group or “optionally substituted alkyl group”
  • Compound (2 5-4) can be produced.
  • R 151 is “an optionally substituted aryl group” or “an optionally substituted heteroaryl group”
  • the literature for example, J. Am. Chem. Soc. 120 , 827 (1 998), Angew. Chem. Int. Ed. 41, 4177 (2002), etc.
  • compound (25-3) can be produced from compound (25-2) by a method similar to the production method described in the literature (WO03 / 104229 etc.). 4) Process 4
  • Compound (25-5) can be produced from compound (25-4) by the same production process as described in the step 8 in the production process 1.
  • R ⁇ R 16 °, R 4 , R 5 , Y 1 and Y are as defined above, L 1 represents a chlorine atom, an odor atom or an iodine atom, and R 17 °
  • Aryl group ",” substituted, heteroaryl group ",” substituted, aralkyl group ",” may be substituted !, heteroaryl alkyl group "," carboxy group " Represents. ]
  • Compound (26-2) can be produced from compound (26-1) by the same method as in Step 8 described in Production Method 1.
  • R 72 represents “optionally substituted, alkyl group”, “optionally substituted !, cycloalkyl group”, “optionally substituted aryl group. Or “an optionally substituted heteroaryl group”. ]
  • Compound (27-2) may be a commercially available product, or can be produced by the method described in Experimental Chemistry Course (Edited by Nihon Sokai, Maruzen) 25, etc.
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (28-2) can be produced from compound (28-1) by the same method as in Step 8 described in Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 730 is “substituted, alkoxy group”, “substituted, aryloxy group”. ”,“ Optionally substituted V aralkyloxy group ”,“ optionally substituted, heteroaryloxy group ”, or“ optionally substituted cycloalkyloxy group ”. ]
  • compound (29-3) can also produce compound (29-4).
  • the compound represented by the formula (30-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (30-1) can be produced from compound (27-3).
  • Compound (30-2) can be produced from compound (30-1) by the same method as in Step 8 described in Production Method 1.
  • the compound represented by the formula (31-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 74 C (0) represents a carboxyl group, “an optionally substituted ruberamoyl group ”,“ Optionally substituted alkoxycarbonyl group ”,“ substituted, optionally arylcarboxyl group ”,“ substituted optionally aralkyloxycarboxyl group ”,“ Optionally substituted cycloalkyloxycarbonyl group
  • the compound (27-1) compound (31-1) can be produced by a method similar to the production method described in (1994) and the like.
  • R 74 C (0) is an “optionally substituted alkoxycarbonyl group”, “an optionally substituted aryloxycarbon group”, “an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group”.
  • the compound (31—1) that is a “substituted cycloalkyl group” (1 column is Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. .) Etc.) can be converted to the compound (31-1) which is R 74 C (0) force carboxy group by the same method as described in the above.
  • Compound (31-2) can be produced from compound (31-1) by the same method as in Step 8 described in Production Method 1.
  • the compound represented by formula (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 5 , Y 1, and Y have the same meanings as described above, and COH represented in the compound (32-1) is a force in which R 3 or R 4 represented by the formula (I) is a carboxy group
  • Compound (32-2) indicates that a carboxy group is present in the partial structure of R 3 , R 4, or R 5 And CO R 75 described in the compound (32-3) is the CO H force C of the compound (32-1) C
  • CO R 75 is represented by the formula: C (0) 0—R e (where
  • Compound (32-2) can be produced by reacting compound (32-1) with compound (324) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the amount of compound (32-4) to be used is usually selected in the range of about 1 to 3 equivalents relative to compound (32-1).
  • the base include alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, etc.), hydroxide alkali (hydroxy potassium, sodium hydroxide, etc.), alkali hydroxide (hydrogen Sodium hydroxide or potassium hydride), or alkoxyalkali (such as tert-butoxy potassium).
  • Preferred examples include potassium carbonate and sodium hydride.
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (32-1).
  • the inert solvent examples include aprotic solvents (N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), ketones (acetone, etc.), Alternatively, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned, and N, N dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (32-4) can be produced by using commercially available reagents, as described in the literature (for example, WO03 / 027098, W 000/06581, omprehensive Organic transformation, RC floc, VCH experts Inc., 1989, etc.) Can be manufactured by the same method
  • the compound represented by the formula (33-3) can be produced, for example, according to the method shown below.
  • Compound (33-2) can be produced from compound (33-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, J. Org. Chem. 58, 879 (1993)).
  • the compound represented by the formula (34-5) can be produced, for example, according to the method shown below.
  • Compound (342) can be produced by reacting compound (34-1) with chlorothionyl in an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent include methanol and ethanol.
  • the amount of salt salt used is the same as that for compound (34-1). Usually a range force of 2 to 10 equivalents is also selected.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about -90 ° C to about 30 ° C.
  • Compound (34-3) can be produced by reacting compound (34-2) with a base in an aqueous solvent.
  • the base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the reaction temperature can be selected from a range of about 30 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (34-5) can be produced by reacting compound (34-4) with a reducing agent in an inert solvent.
  • a reducing agent include lithium aluminum hydride, or a borane complex (such as a borane-dimethylsulfide complex or a borane-tetrahydrofuran complex).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, a mixed solvent thereof and the like.
  • a reaction force in the range of about ⁇ 20 ° C. to about 60 ° C. is also selected.
  • R 51 has the same meaning as described above.
  • compound (1-2e) As the hydrochloride of compound (1-2e), a commercially available product can be used.
  • compound (1-2a) to compound (l-2j) can also be synthesized from substituted DL-ortin by a known method. Specific examples include the methods described in the literature (F row X. omprehensive Organic transformation, RC Flock, VCH publisher Inc., 1989, etc.).
  • Y is NH, NHAlloc, NHBoc, NHCbz

Description

明 細 書
新規縮合ピロール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な二環性ピロール誘導体に関する。より詳しくは、ジぺプ チジルぺプチダーゼ -IV (DPP-IV)阻害剤として有効な新規縮合ピラゾール誘導体 に関する。更にジぺプチジルぺプチダーゼ -IV(DPP-IV)阻害剤として有効な縮合ピ ロール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
背景技術
[0002] DPP-IVは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、 N末端のジペプチド を水解遊離するジぺプチジルアミノぺプチダーゼの一種であり、 N末端から 2番目の アミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドべプチ ダーゼとも呼ばれている。 DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関 与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティック ポリペプチド (PP)および-ユーロペプチド Ύ(ΝΡΥ)等に代表されるパンクレアティックポ リペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド (VIP)、グルカゴン様 ペプチド 1(GLP-1)、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド (GIP)および 成長ホルモン分泌促進因子 (GRF)等に代表されるグルカゴン ZVIPファミリー、そして ケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドが DPP-IVの基質となり、活性ィ匕 Z 不活性ィ匕ゃ代謝促進などの影響をうけることが知られている。
[0003] DPP-IVは、 GLP-1の N末端から 2アミノ酸 (His-Ala)を切断する。切断されたぺプチ ドは GLP-1受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴ- ストとして作用することが知られている。この DPP-IVによる GLP-1の血中における代 謝は非常に迅速であることが知られており、 DPP-IVの阻害により血中の活性型 GLP- 1濃度が上昇する。 GLP-1は糖分の摂取によって腸管力 分泌されるペプチドであり 、グルコース応答性の脾臓インスリン分泌に対する主要な促進因子である。また、 GL P-1は脾臓 β細胞におけるインスリン合成の促進作用や、 β細胞増殖の促進作用を 有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓、筋肉、脂肪組織などにおいて も GLP-1受容体が発現していることが知られており、 GLP-1はこれらの糸且織において 、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解、インスリン依存性のダルコ一 ス取り込みなどに作用することが知られている。したがって、血中 GLP-1濃度の上昇 により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、脾臓機能の改善、食後高血糖の改 善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善などの効果がもたらされる 2型糖尿 病 (非インスリン依存性糖尿病）に有効な DPP-IV阻害剤の開発が期待されている。
[0004] 種々の DPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献 1、 2では、イミダゾール 環を有する誘導体力 ¾PP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。
特許文献 1：国際公開第 02Z068420号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Z104229号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、優れた DPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供すること にある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩 (以下必要に応じ本発明化合 物と略称することがある）が優れた DPP-IV阻害作用を有することを見出し、本発明を 完成するに到った。
[0007] すなわち本発明は：
[1] 式 (I) :
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル キル基、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し
R2は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへ テロアリールアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、または置換されてもよいァ ルキニル基を表し；
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい ヘテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロアリール アルキル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルカルボ-ル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへテロアリールカル ボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリールォキ シカルボ-ル基、置換されてもよい力ルバモイル基、または式： Rd— C (0) 0— Re ( 式中、 Rdは、単結合、アルキレン基、またはァルケ-レン基を表し、 Reは、テトラヒドロ フラニル、シンナミル、 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4ーィルメチル 、 5— (tert ブチル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2 モル ホリノエチル、または式： CH (Rf) OC (0)Rgを表す。 Rfは、水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基を表し、 Rgは、置換されても よいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキル ォキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいァルケ-ルォキシ基、 2 —インダニルォキシ基、 5—インダニルォキシ基、または置換されてもよいァリールォ キシ基を表す。）を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ ミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキ シ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されて もよぃァラルキル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよいァロイ ル基、置換されてもよいァリールチオ基、置換されてもよいァリールスルフィエル基、 置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換さ れてもよいアルキルスルフィエル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、置換さ れてもよいへテロァリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置換され てもよいへテロァリールカルボ-ル基、置換されてもよいへテロアリールォキシ基、置 換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよい含窒素飽和へテロ環基、置 換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ-ル 基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、または式： Rd—C (0) 0— Re (式中、 Rdおよび Reは、前記 記載と同義である。）を表し；
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置 換されてもよいァリール基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、または式： Rd— C (0) 0— Re (式中、 Rdおよび Reは、前記記載と同義である。）を表し；
R4および R5は、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環、置換されて もよ 、シクロアルケン環、または置換されてもよ!、5から 6員の芳香族複素環を形成し ていてちょく；
Yは、下記に示す、式 (A)、式 (B)、式 (C)または式 (D)のいずれかの基を表す [化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 mlは 0、 1、 2または 3を表し、 m2は 1または 2を表し、 R6は、存在しないか、 1 つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されても よいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよ いアルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力、また は 2つの R6が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素 原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
[0010] [化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、 m3は 0、 1、 2または 3を表し、 R7は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R7がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな 環を形成することもできる。）、
[0011] [化 4]
Figure imgf000007_0002
(式中、 m4および m5はそれぞれ独立して、 0または 1を表し、 R8は、存在しないか、 1 つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されても よいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよ いアルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力、また は 2つの R8が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素 原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
[0012] [化 5]
Figure imgf000008_0001
(式中、 m6は 1、 2または 3を表し、 R9は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々 独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基 、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル 基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R9が一緒になつ てメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を 形成することもでき、 R1Gおよび R11はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、ェチル、 プロピル、またはイソプロピルを表す力 または R1Gおよび R11が一緒になつてシクロプ 口ピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。；)]で表される化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、 式 (II)
[0013] [化 6]
Figure imgf000008_0002
[式中、 R\ R2、 R3、および Yは、 [1]記載と同義であり、 R12は、水素原子、シァノ基、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい ァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよい力ルバモイル基、力 ルポキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換され てもよぃァロイル基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいへテロァリ ールアルキル基、置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、置換されてもよい アルキルカルボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ Vヽァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもよ!、ァラルキルォキシカルボ-ル基、 置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、または式： Rd— C (0) 0—R e (式中、 Rdおよび Reは、 [1]記載と同義である。）を表し、 R13は、水素原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、またはアルコシキカルボ-ルメチ ル基を表す。 ]で表される、 [1]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩、 式 (III)：
[0014] [ィ匕 7]
Figure imgf000009_0001
[式中、 R R2、 R3、および Yは、 [1]記載と同義であり、環 A1は、置換されてもよいべ ンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい 5から 6員の芳 香族複素環を表す。 ]で表される、 [1]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、または それらの薬学上許容される塩、 式 (IV) :
[0015] [化 8]
[
Figure imgf000010_0001
z3、および z4はそれ ぞれ独立して、式: C—R14または窒素原子を表す。ただし、
Figure imgf000010_0002
および Z4が 同時に窒素原子であることはない。 R14は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲ ン原子、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシ クロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、置換されてもよいアルケ -ル基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換され てもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基、置 換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基、置換されてもよ!、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、テトラヒドロフラ-ルォキ シカルボニル基、シンナミルォキシカルボ-ル基、または式： RD— C (0) 0— RE (式 中、 RDおよび REは、 [1]記載と同義である。）で表される基を表す。 ]で表される、 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[5]
R2が、下記に示す、式 (E)、式 (F)、式 (G)、式 (H)、式 (I)または式 (J)の 、ずれか の基である、 [1]〜 [4]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、または それらの薬学上許容される塩、
Figure imgf000011_0001
(式中、 Z5および Z6は、酸素原子、式: S (0) pまたは式: N(R23)を表し、
R15および R21は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シァノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフ ィ-ル基、アルキルスルホ-ル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、 アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバ モイル基、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、シクロ アルキルカルボ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリー ル基または置換されてもよ 、含窒素へテロアリール基を表す力 または 2つの R15およ び 2つの R21が一緒になつて C アルキレンジォキシ基を表し、
1 - 3
R16および R22は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、シァノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基または ハロアルコキシ基を表し、
R17はメチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R18は水素原子、メチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R19は水素原子、メチルまたはェチルを表し、
R2は水素原子、メチル、ェチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、 pは 0、 1または 2を表し、
R23は水素原子またはアルキル基を表す。 )、
[6]
R2が式 (E)、式 (H)、または式 (I)のいずれかの基である、 [1]〜[4]のいずれかに 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[7]
R2が式 (E1) :
[化 10]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R 4は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シァノ基、メチル、ジフルォロメチ ル、トリフルォロメチル、メトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、またはトリフル ォロメトキシを表し、 R25は、水素原子またはフッ素原子を表す。 ]である、 [1]〜[4]の いずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容され る塩、
R が、塩素原子またはシァノ基である、 [7]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、またはそれらの薬学上許容される塩、
R4が、水素原子、シァノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、または式： Rdl— C (0) 0— Rel (式中、 Rdlは、単結合を表し、 Relは、 5—メチル—2—ォキソ—1 , 3 ジォキソレン— 4—ィルメチル、 2 モルホリノエチル、または式：— CH (Rn) 0 C (0)Rglを表す。 Rnは、水素原子またはアルキル基を表し、 Rglは、アルコキシ基ま たはシクロアルキルォキシ基を表す。）であり、
R5が、水素原子であるか、もしくは
R4および R5が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環を形成する、 [1]〜 [8]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩、 [10]
R4および R5が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環を形成し、該 置換基が、カルボキシ基、または式： RD2—C (0) 0— RE2 (式中、 RD2は、単結合を 表し、 RE2は、 5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2 モ ルホリノエチル、または式： CH (RI2) OC (0)RG2を表す。 RI2は、水素原子またはァ ルキル基を表し、 RG2は、アルコキシ基またはシクロアルキルォキシ基を表す。）で表さ れる基である、 [1]〜[8]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、また はそれらの薬学上許容される塩、
[11]
式 (V) :
[化 11]
Figure imgf000013_0001
[式中、 R R3、および Yは、 [1]記載と同義であり、 Z7および Z8はそれぞれ独立して 、式: C—R14または窒素原子を表す。 R14は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハ ロゲン原子、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ ぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、置換されてもよいァ ルケ-ル基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、置 換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ-ル 基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ カルボ-ル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、テトラヒドロフラ-ル ォキシカルボ-ル基、シンナミルォキシカルボ-ル基、または式： RD— C (0) 0— R e (式中、 RDおよび REは、 [1]記載と同義である。）で表される基を表す。 R24は、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子、シァノ基、メチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチ ル、メトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、またはトリフルォロメトキシを表し、
R25は、水素原子またはフッ素原子を表す。 ]で表される、 [1]記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[12]
Z7および Z8が式: C— R14で表される基である、 [11]記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[13]
R14が、各々独立して、水素原子、カルボキシ基、または式： Rd2—C (0) 0— Re2 ( 式中、 Rd2は、単結合を表し、 Re2は、 5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2 モルホリノエチル、または式： CH (Ri2) OC (0)Rg2を表す。 Ri2 は、水素原子またはアルキル基を表し、 2は、アルコキシ基またはシクロアルキルォ キシ基を表す。）で表される基である、 [12]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[14]
R24が、塩素原子またはシァノ基である、 [11]〜[13]のいずれかに記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[15]
—Yが式 (A)で表される基であり、 mlおよび m2がそれぞれ独立して 1もしくは 2で ある力、 Yが式（B)で表される基であり、 m3が 1もしくは 2である力、または一 Yが式 (C)で表される基であり、 m4および m5が 1である、 [1]〜[14]のいずれかに記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[16]
R1が水素原子、置換されてもよい C〜Cアルキル基、または、置換されてもよいァ
1 3
リール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換され てもよぃァロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換 されてもよいァリール基および置換されてもよいァリールォキシ基力も選ばれる、 [1] 〜 [15]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上 許容される塩、
[17]
R1が式：— Ra— Rb— Re (式中、 Raはアルキレン基を、 Rbは単結合またはカルボ-ル 基を、 Reは置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されて もよぃァリール基、または置換されてもよいァリールォキシ基を表す。）で表される基 である、 [1]〜[15]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩、
[18]
R1が水素原子またはアルキル基である、 [ 1 ]〜 [ 15]の 、ずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[19]
R1が水素原子、メチル、またはェチルである、 [1]〜 [15]のいずれかに記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[20]
Yが式 (A)で表される基である、 [ 1]〜 [ 19]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[21]
—Yが式 (A)で表される基であり、 mlが 2であり、 m2が 1であり、 R6が存在しない、 [1]〜 [19]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬 学上許容される塩、
[22]
R3が水素原子またはシァノ基である、 [1]〜 [21]の 、ずれかに記載の化合物もしく はそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[23]
R1がメチルである、 [1]〜 [22]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[24]
[1]〜 [23]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
[25]
[1]〜 [23]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害 剤、
[26]
[1]〜 [23]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤、
[27]
ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、 [1]〜 [23]の!、ずれかに記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、 [28]
糖尿病治療剤の製造のための、 [1]〜 [23]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、または
[29]
治療を必要とする患者に、 [1]〜 [23]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖 尿病の治療方法に関する。
発明の効果
[0019] 本発明化合物は、優れた DPP-IV阻害活性を有し、糖尿病治療薬として有用である 発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される 基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなぐ 1または複数である。 また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または 置換基である場合にも該当する。
[0021] 「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原 子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数 1から 6のアルキル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチ ルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直 鎖または分枝状の炭素数 1から 4のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、 メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは tert-ブチル等が挙げられる。
「ァルケ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 6のァルケ-ル基等が挙げられ、具 体的には、例えば、ビュル、プロべ-ル、メチルプロべ-ル、ブテュルまたはメチルブ テニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数 2から 6のアルキニル基等が挙げられ、具 体的には、例えば、ェチュル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 2—ブチュル、ペン チニルまたはへキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数 3から 10のシクロアルキル基等が挙げ られ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへプチル、ァダマンチルまたはノルボル-ル等が挙げられる。好ましく は、炭素数 3から 6のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプ 口ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシル等が挙げられる。
「アルキレン基」としては、例えば、炭素数 1から 3個のアルキレン基等が挙げられ、 具体的には、例えば、メチレン、エチレン、またはトリメチレン等が挙げられる。
「ァルケ-レン基」としては、例えば、炭素数 2から 4個のァルケ-レン基等が挙げら れ、具体的には、例えば、ビ-レン、プロべ-レン、またはブテ-レン等が挙げられる
「ァリール基」としては、例えば、炭素数 6から 10個のァリール基等が挙げられ、具 体的には、例えば、フエ-ル、 1 ナフチルまたは 2—ナフチル等が挙げられる。
「ァラルキル基」としては、例えばアルキレン基にァリール基が結合したもの等が挙 げられる。具体的には、例えば、ベンジル、 2—フエ-ルェチルまたは 1 ナフチルメ チル等が挙げられる。
「ヘテロァリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子力も選ばれる ヘテロ原子を 1個以上 (例えば 1ないし 4個）を含む 5ないし 10員、単環または多環式 の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チェ-ル、ベンゾチェ-ル、ベンゾフラ ニル、ベンズォキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、ォキサゾリル、チアゾリル、イソ ォキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ビラジル、ピリミジル、ピリダジル、キ ノリル、イソキノリル、トリァゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ [1,2- a ]ピリジル、ジベンゾフラ -ル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリ ル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。好 ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1個含む 5ないし 6員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チェ-ルまたはフリル などが挙げられる。
「ヘテロァリールアルキル基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリール 基として例示したものが挙げられる。
「アルキルカルボ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 4のアルキルカルボ-ル基 等が挙げられ、具体的には、例えばァセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げ られる。
「シクロアルキルカルボ-ル基」としては、炭素数 4から 11のシクロアルキルカルボ- ル基等が挙げられる。具体的には例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロブチル カルボ-ル、シクロペンチルカルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル、ァダマンチルカ ルポ-ルまたはノルボル-ルカルポ-ル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 4から 7 のシクロアルキルカルボ-ル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル力 ルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロへキシ ルカルボ-ル等が挙げられる。
「ァロイル基」としては、例えば、炭素数 7から 11のァロイル基等が挙げられ、具体 的には、例えば、ベンゾィル、 1 ナフトイルまたは 2—ナフトイル等が挙げられる。
「ヘテロァリールカルボ-ル基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリー ル基として例示したものが挙げられる。 「アルコキシカルボ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル 基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロ ポキシカルボ-ル、 2 プロポキシカルボ-ルまたは tert-ブトキシカルボ-ル等が挙 げられる。
「ァリールォキシカルボ-ル基」としては、炭素数 7から 11のァリールォキシカルボ -ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フエニルォキシカルボニル、 2—ナフチ ルォキシカルボ-ルまたは 1 ナフチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数 1から 4のアルコキシ基等が挙げられ、具 体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルォキシ基」としては、例えば炭素数 3から 10のシクロアルキルォキシ 基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、ァダマンチル ォキシまたはノルボル-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数 3から 6 のシクロアルキルォキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルォキ シ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシまたはシクロへキシルォキシ等が挙げ られる。
「シクロアルキルォキシカルボ-ル基」のシクロアルキルォキシ部分としては、前記 のシクロアルキルォキシ基として例示したものが挙げられる。
「ァリールォキシ基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールォキシ基等が挙 げられ、具体的には、例えば、フエノキシ、 1 ナフチルォキシまたは 2—ナフチルォ キシ等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」のァラルキル部分としては、前記のァラルキル基として例示 したものが挙げられ、具体的には、例えば、ベンジルォキシまたは 2—フエ-ルェチ ルォキシ等が挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボ-ル基」のァラルキル部分としては、前記のァラルキル基 として例示したものが挙げられる。
「ヘテロァリールォキシ基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリール基 として例示したものが挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチノレチォ、 sec-ブチノレチォ、 tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはへキシルチ ォ等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1から 4のアルキルチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、 sec-ブチルチオまたは tert-ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルスルフィ- ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、 プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、ペンチノレスノレ フィエルまたはへキシルスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1 力 4のアルキルスルフィエル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィ -ル、ェチルスルフィ -ル、プロピルスルフィエル、イソプロピルスルフィエルまたはブ チルスルフィ-ル等が挙げられる。
「アルキルスルホ-ル基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルスルホ -ル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロピ ノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホ-ノレ、ブチノレスノレホ-ノレ、ペンチノレスノレホ-ノレまた はへキシルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1から 4のアルキ ルスルホ -ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスル ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル等が 挙げられる。
「ァリールチオ基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、フエ二ルチオ、 1 ナフチルチオまたは 2—ナフチルチオ 等が挙げられる。
「ァリールスルフィエル基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールスルフィ- ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フエ-ルスルフィ -ル、 1 ナフチルスルフ ィニルまたは 2—ナフチルスルフィエル等が挙げられる。
「ァリールスルホ-ル基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールスルホ -ル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、フエ-ルスルホ -ル、トシル、 1 ナフチルスル ホ-ルまたは 2—ナフチルスルホ-ル等が挙げられる。
[0026] 「含窒素飽和へテロ環基」としては、例えば、窒素原子を 1から 2個有し、更に酸素 原子または硫黄原子を有してもよ!ヽ、 5から 6員環の飽和へテロ環基等が挙げられ、 具体的には、例えば、ピロリジ -ル、イミダゾリジ -ル、ピベリジ-ル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ジォキソチオモルホリニル、へキサメチレンイミニル、ォキサゾリジニ ル、チアゾリジ-ル、イミダゾリジニル、ォキソイミダゾリジ -ル、ジォキソイミダゾリジ- ル、ォキソォキサゾリジニル、ジォキソォキサゾリジニル、ジォキソチアゾリジニル、テト ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジ-ル等が挙げられる。
[0027] 「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば（1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、（3)シァノ基、（4)カルボキシ基、（5)置換されてもよいシクロアルキル基 、（6)置換されてもよいァリール基、（7)置換されてもよいへテロアリール基、（8)置換 されてもよいァロイル基、（9)置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、（10)置 換されてもょ ヽァリールァミノカルボ-ル基、（11)置換されてもょ 、ヘテロァリールァ ミノカルボニル基、（12)置換されてもよいァリールォキシ基、（13)置換されてもよい ァリールスルホ-ル基、（14)置換されてもよいァラルキルスルホ-ル基、（15)置換さ れてもよいアルコキシ基、（16)置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、（17)置換 されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、（18)置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ -ル基、（19)置換されてもよいアミノ基、（20)置換されてもよい力ルバモイル基、（2 1)アルキルスルホ-ル基、（22)置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、（23)シク 口アルキルォキシカルボ-ル基、（24)テトラヒドロフラ-ルォキシカルボ-ル基、また は（25)テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。
[0028] ここで上記（1)〜（25)について説明する。
上記（5)「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばァ ルキル基、ァラルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基またはフッ素原子 等が挙げられる。
上記（6)「置換されてもよいァリール基」における置換基としては、後述の「置換され てもよ 、ァリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。 上記（7)「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が 挙げられる。 )、
(e)アルコキシ基、
(ί)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメト キシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2— トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エト キシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシ メトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロボ キシ等が挙げられる。）、
(g)シァノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボ-ル基、
(j)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチルカル バモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモイル 等が挙げられる。）、
(k)ァリール基、
または (1)アミノ基等が挙げられる。
上記（8)「置換されてもょ 、ァロイル基」における置換基としては、前記（6)の「置換 されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（9)「置換されてもよいへテロアリールカルボニル基」における置換基としては、 前記（7)の「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」における置換基として例示したもの が挙げられる。
上記（10)「置換されてもよいァリールァミノカルボニル基」における置換基としては 、前記（6)の「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙 げられる。
上記（11)「置換されてもよいへテロアリールァミノカルボ-ル基」における置換基と しては、前記（7)の「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基として例示 したものが挙げられる。
上記（12)「置換されてもよいァリールォキシ基」および（13)「置換されてもよいァリ 一ルスルホ -ル基」における置換基としては、前記（6)の「置換されてもよ!、ァリール 基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（14)「置換されてもよ!、ァラルキルスルホ-ル基」のァラルキル部分としては、 前述のァラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもょ 、ァラルキルスルホ-ル基」の置換基としては、前記（6)の「置換さ れてもよぃァリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（15)「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルコキシ基、
(d)アルコキシカルボ-ル基、
(e)アルキル基で置換されてもよいアミノ基 (例えば、アミ入ジメチルアミ入ジェチル ァミノ等が挙げられる）、
(1)アルキル基で置換された力ルバモイル基、
(g)アルキル基で置換されたスルファモイル基、
(h)アルキル基で置換されたウレイド基、
(i)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもょ 、フエ-ル基（例えば、フエ-ル 、 2 フノレ才ロフエ二ノレ、 3 フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 2 クロ口フエ 二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 2—メトキシフエ二ノレ、 3—メトキシフエ二 ル、 4—メトキシフエ-ル、 2 エトキシフエ-ル、 3 エトキシフエ-ル、 4 エトキシフ ェ -ル、 2 イソプロポキシフエ-ル、 3 イソプロポキシフエ-ル等が挙げられる。）、
(j)5—ォキソ 2—テトラヒドロフラニル、
(k) 1 , 3 ジヒドロ 3 ォキソ 1 イソベンゾフラ二ノレ、
(1)テトラヒドロフラニル、
(m)含窒素飽和へテロ環基、
(n)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメト キシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2— トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エト キシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシ メトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロボ キシ等が挙げられる。）、
(0)シクロアルキル基、
(p)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、 2—フ ノレォロシクロプロピル、 2—メトキシシクロプロピル、 2 フノレオロシクロブチル、 3 フ ルォロシクロブチルまたは 3—メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、または (q)ハロゲン原子等が挙げられる。
上記（16)「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」および（17)「置換されてもよ V、アルコキシカルボ-ル基」の置換基としては、前記（15)の「置換されてもよ!、アル コキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（18)「置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基」における置換基としては 、前記（6)の「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙 げられる。
上記（19)「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボ-ル基、
(c)ァロイル基、
(d)アルキルスルホニル基、 (e)ァリ一ルスルホ -ル基、
(D置換されてもよいァリール基 (置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、 アルコキシ基等が挙げられる。）、
(g)アルコキシカルボ-ルメチル基 (該メチル炭素原子は、 1または 2つのアルキル基 で置換されてもよぐ当該メチル炭素原子上の 2つのアルキル基が結合して、当該メ チル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しても よい。）、
または (h)ァラルキル基等が挙げられる。
また、置換されてもよいァミノ基には、（0イミドも挙げられる。
上記（20)「置換されてもよい力ルバモイル基」における置換基としては、例えば、ァ ルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の 2個の 置換基が結合して、例えば、ピロリジン (該ピロリジンはさらに水酸基で置換されてもよ い。）、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンォキシド、チオモルホ リンジォキシド、または、ピぺラジン (該ピペラジンの窒素原子は、メチル、ェチルで置 換されてもよい)等の、炭素原子、窒素原子、酸素原子を含んでもよい脂肪族へテロ 環を形成してもよい。
「置換されてもよい力ルバモイル基」の具体例としては、例えば、力ルバモイル、メチ ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイ ル、ェチルメチルカルバモイル、メチルプロピル力ルバモイル、シクロプロピルカルノ モイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボ -ルまたはモルホリノカルボ-ル等が挙げられる。
上記（22)「置換されてもよいアルキルカルボ-ル基」の置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)アルコキシ基、
(c)シクロアルキル基、
(d)アルコキシカルボニル基
(e)置換されてもよいァリール基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基 、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基等が挙げられる。）、 または (D水酸基等が挙げられる。
[0029] 「置換されてもょ 、アルキルチオ基」、「置換されてもょ 、アルキルスルフィエル基」、 および「置換されてもよ!、アルキルスルホ-ル基」の置換基としては、前記「置換され てもよ 、アルキル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
[0030] 「置換されてもよ!、ァルケ-ル基」または「置換されてもよ 、アルキ-ル基」の置換基 としては、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)アルキル基、
(4)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メ トシキエチル、エトキシェチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられ る。）、
(5)アルコキシ基、
(6)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメ トキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル） エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エト キシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプ 口ポキシ等が挙げられる。）、
(7)以下の (aa)、（bb)または (cc)で置換されてもよいフエニル基またはァロイル基： (aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよ!、アルコキシ基（例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 te rt—ブトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフ ルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルォロ 1 （フルォロメチル）エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェトキ シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロ ポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 )、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フル オロー 1 （フルォロメチル）ェチルまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォ 口ェチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(8)シァノ基、
(9)カルボキシ基、
(10)アルコキシカルボ-ル基、
(11)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチル 力ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモ ィル等が挙げられる。）、
( 12)アルキルスルホ-ル基、
または（13)フエニルォキシ等が挙げられる。
[0031] 「置換されてもょ 、ビュル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアル キル基等が挙げられる。
置換されたビュル基の具体例としては、例えば 1 プロピレン、 2—メチルー 1ープ ロピレンまたは 2—クロ口一 1—プロピレン等が挙げられる。
「置換されてもょ 、シクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換されてもょ 、ァ ルキル基」の置換基としての（5)「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換 基として例示したものが挙げられる。
[0032] 「置換されてもよいァリール基」における置換基としては、例えば、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)アルキル基、
(4)ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（ 例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェ チル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フル ォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメチ ル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシェチル、メトキシプロピルまたはエトキシ プロピル等が挙げられる。）、
(5)以下の (aa)、（bb)または (cc)で置換されてもよいフ -ル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよ!、アルコキシ基（例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 te rt—ブトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフ ルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルォロ 1 （フルォロメチル）エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェトキ シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロ ポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 )、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フル オロー 1 （フルォロメチル）ェチルまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォ 口ェチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(6)シァノ基、
(7)カルボキシ基、
(8)ハロゲン原子で置換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカル ボニノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ、ブト キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシ カルボニル、フルォロメトキシカルボニル、ジフルォロメトキシカルボニル、 2, 2—ジフ ルォロエトキシカルボニル、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシカルボニル、メトキシカルボ -ルまたはエトキシカルボ-ル等が挙げられる。 )、
(9)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチルカ ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモイ ル等が挙げられる。）、
(10)アルキルスルホ-ル基、
(11) C〜アルキレンジォキシ基、
1 3
(12)ホルミル基、
(13)置換されてもよいフエニルォキシ基 (置換基としては、例えばハロゲン原子、ァ ルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
(14)含窒素飽和へテロ環基 (例えば、ピロリジ -ル、ピベリジニル、モルホ-リルまた はピペラジ-ル (該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、ェチルまたはプロピル で置換されてもょ 、)等が挙げられる。）、
(15)水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボ-ル 基、アルコキシカルボ-ルアルキル基（例えば、メトキシカルボ-ルメチル、エトキシカ ルポ-ルメチルまたはイソプロポキシカルボ-ルメチル等が挙げられる。 )、アルキル 基、フルォロアルキル基（例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメ チル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル 等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基 (例えば、メトキシメチル、エトキシメチルま たはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルォキシアルキル基 (例え ば、シクロプロピルォキシメチル、シクロプロピルォキシェチルまたはシクロブチルォ キシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、またはハロゲン原子 で置換されてもょ ヽシクロアルキルォキシ基（例えば、 3—カルボキシシクロブチルォ キシ、 3—メトキシカルボ二ルシクロブチルォキシ、 3—エトキシカルボ二ルブチルォキ シ、 2—メチルシクロプロピルォキシ、 2—フルォロシクロプピルォキシ、 3—メトキシシ クロブチルォキシ、 3—フルォロシクロブチルォキシ、 3, 3—ジフルォロシクロブチル ォキシ、または 3—（2—フルォロェチル)シクロブチルォキシ等が挙げられる。）、
(16)水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基 、アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、置換されてもよい含酸素へテロ環基 (例え ば、酸素原子を有する 5から 6員環の飽和へテロ環基等が挙げられ、具体的には、例 えばテトラヒドロフラ -ル、テトラヒドロビラニルなどが挙げられる。置換基としては、例 えばノヽロゲン原子、ォキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン 原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、 2—ヒドロキシェトキ シ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、 tert -ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメ トキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、 シクロプロピルォキシメトキシ、シクロブチルォキシメトキシ、フルォロメトキシ、ジフル ォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エトキシ、また は 1—(ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロエトキシ等が挙げられる。）、
Figure imgf000030_0001
(18)ハロゲン原子で置換されてもよいアルケ-ル基（例えば、ビュル、プロべ-ル、メ チルプロべ-ル、ブテュルまたはメチルブテュル等が挙げられる。）、
(19)アルキル基で置換されてもよいアミノ基 (例えば、アミ入メチルアミ入ェチルァ ミ入プロピルアミ入ジメチルアミ入メチルェチルァミノまたはジェチルァミノ等が挙 げられる。）、
(20)置換されてもよ!、アルキルカルボ-ル基（置換基としては、例えばハロゲン原子 、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）、
(21)アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、メチルカルボ-ルォキシ、ェチルカルボ -ルォキシまたはイソプロピルカルボ-ルォキシ等が挙げられる。 )、
(22)フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、 2 フルォロシクロプロピル、 2 フルォロシクロブチル、 3 フルォロシクロブチルシクロブチル、ァダマンチルまたはノルボル-ル等が挙げら れる。）、
(23)フッ素原子で置換されてもょ 、シクロアルキルカルボ-ル基（例えば、シクロプロ ピルカルボニル、 2—フルォロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルま たはシクロペンチルカルボ-ル等が挙げられる。）、
(24)アルキルチオ基、 (25)アルキルスルフィエル基、
(26)置換されてもよいへテロアリール基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ァ ルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基等が挙げられる。
)、
(27)下記式 (T1)〜 (T16)で表される基：
[化 12]
RXN
Figure imgf000031_0001
(T12) (T13) (T14)
Figure imgf000031_0002
(T15) (T16)
(式中、 RTは、存在しないか、 1つまたは複数存在し、各々独立して、ハロゲン原子、 水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基 (置換基としては、例 えばノヽロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキ シカルボニル基 (置換基としては、例えばノヽロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げ られる。）、置換されてもよいアルコキシ基 (置換基としては、例えばハロゲン原子また はアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよい力ルバモイル基 (置換基として は、例えばアルキル基等が挙げられる。）もしくは飽和へテロ環基ォキシカルボ-ル 基 (飽和へテロ環基としては、例えば、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子 を 1つまたは 2つ有する、 5から 6員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、例え ばテトラヒドロフラ-ル、テトラヒドロビラ-ル、ジヒドロフラ -ル、テトラヒドロチォビラ- ル、テトラヒドロジォキソチォビラ-ル、ピロリジ -ル、ピペリジル、ピペラジル、イミダゾ リジ -ル、ォキサゾリジ-ル、またはチアゾリジ-ル等が挙げられる。）を表すか、また は 2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブ テ-レンを表し、環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成す ることもできる。 Rxは水素原子またはアルキル基を表す。 )、
(28)ァロイル基、または
(29)式：— Rd— CO (O)— Re (式中、 Rdおよび Reは前記記載と同義である。）で表さ れる基等を表す。
[0034] 「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換されてもよいァラルキル基」、「置換さ れてもよ 、ヘテロァリールアルキル基」、「置換されてもよ!、ァロイル基」、「置換されて もよ 、ヘテロァリールカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、ァリールォキシカルボ-ル 基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもょ 、ァラルキルォキシ基」 、「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいへテロァリ ールォキシ基」、「置換されてもょ 、ァリールチオ基」、「置換されてもょ 、ァリールス ルフィニル基」、および「置換されてもよいァリールスルホ-ル基」における置換基とし ては、前記「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示されたものが挙 げられる。
[0035] 「置換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基」の置換基としては、前記「置換されてもよ いアルキル基」における置換基としての（22)「置換されてもよいアルキルカルボ-ル 基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルカルボ-ル基」の置換基としては、例えば、ハロゲ ン原子またはアルコキシ基が挙げられる。 「置換されてもょ 、アルコキシ基」および「置換されてもよ!、アルコキシカルボ-ル基 」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（15)「置 換されてもょ 、アルコキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。 「置換されてもょ 、シクロアルキルォキシ基」および「置換されてもょ 、シクロアルキル ォキシカルボ-ル基」の置換基としては、前記「置換されてもよ!、アルキル基」の置換 基としての（16)「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」における置換基として例 示したものが挙げられる。
「置換されてもよ!、ァミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもよ!、アルキル基」 の置換基としての（19)「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示したも のが挙げられる。
「置換されてもょ ヽカルバモイル基」の置換基としては、例えば、
(1)アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)以下の (aa)、（bb)、（cc)または (dd)で置換されてもよいァリール基、
(aa)ハロゲン原子
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、フル ォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチ ル）エトキシまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシが挙げられる o )
(cc)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、メチノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、フノレオ口 メチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—ト リフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル または 1—(ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロェチルが挙げられる。 )
(dd)C 〜 ァノレキレンジ才キシ基
1 3
(4)アルキルスルホ-ル基、 (5)シクロアルキルスルホ-ル基、
(6)置換されてもよいァリールスルホニル基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子 、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基等が挙げられ る。）、
(7)アルキルカルボ-ル基、
(8)アルコキシカルボ-ル基、
または（9)置換されてもよいァロイル基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ァ ルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボ-ル 基または C〜アルキレンジォキシ基等が挙げられる。；)。
1 3
「置換されてもよい力ルバモイル基」の具体例としては、例えば、力ルバモイル、メチ ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイ ル、ェチルメチルカルバモイル、フエ二ルカルバモイルまたはフエ二ルメチルカルバ モイル等が挙げられる。
また、該カルバモイル基の 2個の置換基が結合して、ピロリジン、ピぺリジン、モルホ リン、チオモルホリン、チオモルホリンォキシド、チオモルホリンジォキシド、またはピ ペラジン (該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、ェチル、プロピルで置換されて もよい)等の、炭素、窒素、酸素、または硫黄を含んでもよい脂肪族へテロ環を形成し ていてもよく、具体的には、例えばピロリジノ力ルバモイル、ピペリジノカルバモイルま たはモルホリノ力ルバモイル等が挙げられる。
「置換されてもよ!、含窒素飽和へテロ環基」の置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)アルキル基、
(3)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2—ジフォロェチ ル、パーフルォロェチルまたはメトキシェチル等が挙げられる。）、
(4)アルコキシ基、
(5)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメ トキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メト シキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げ られる。）、
(6)シァノ基、
または（7)ォキソ基等が挙げられる。
[0038] R6、 R7、 R8、または R9が 2個存在するときは同一または、異なる炭素上にあってよい
2つの R6、 R7、 R8、または R9が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を 構成する 1つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または 異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成すること 、う。
2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブ テ-レンを表し、環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成す るとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成することい
[0039] 「ハロアルコキシ基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数 1から 4の アルコキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキ シまたはトリフルォロメトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数 1から 4のァ ルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、ト リフルォロメチル、 2—フルォロェチルまたはパーフルォロェチル等が挙げられる。
「C〜アルキレンジォキシ基」としては、例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキ
1 3
シまたはトリメチレンジォキシ等が挙げられる。
[0040] Rgにおける「置換されたアルキル基」としては、例えば、炭素数 3から 7のシクロアル キル基（例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシクロへプチル等が挙げら れる。）もしくは置換されてもよいァリール基 (例えば、フエ-ル等が挙げられる。）で置 換された炭素数 1から 3のアルキル基等が挙げられる。具体的には例えば、ベンジル 、 p—クロ口ベンジル、 p—メトキシベンジル、 p—フルォロベンジル、シクロペンチルメ チル、シクロへキシルメチル等が挙げられる。
における「置換されたアルケニル基」としては、例えば、炭素数 5から 7のシクロア ルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシクロへプチル等が挙げ られる。）もしくはァリール基 (例えば、フエニル等が挙げられる。）で置換された炭素 数 2から 3のァルケ-ル基等が挙げられる。例えば、フエ-ル、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシル等で置換されたビュル、プロべ-ル、 ァリル、イソプロぺニル等が挙げられる。
Rgにおける「アルケニルォキシ基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数 2 力 8のァルケ-ルォキシ基等が挙げられる。具体的には例えば、ァリロキシ、イソブ テ-ロキシ等が挙げられる。
における「置換されたアルコキシ基」としては、例えば、炭素数 3から 7のシクロア ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシクロへ プチル等が挙げられる。）もしくは置換されてもよいァリール基 (例えば、フエニル等が 挙げられる。）で置換された炭素数 1から 3のアルコキシ基等が挙げられる。具体的に は例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、シクロプロピルメチルォキシ、シクロプ 口ピルェチルォキシ、シクロペンチルメチルォキシ等が挙げられる。
における「置換されたアルケニルォキシ基」としては、例えば、炭素数 3から 7のシ クロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシ クロへプチル等が挙げられる。）もしくは置換されてもよいァリール基 (例えば、フエ二 ル等が挙げられる。）で置換された炭素数 2から 3のァルケ-ルォキシ基等が挙げら れる。例えば、フエ-ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロ へキシル等で置換されたビュルォキシ、プロべ-ルォキシ、ァリルォキシ、イソプロべ -ルォキシ等が挙げられる。
Rgにおける「置換されてもよいァリールォキシ基」としては、具体的には例えば、フエ ノキシ、 p 二トロフエノキシ、 p—メトキシフエノキシ、 p—フルオロフエノキシ、ナフトキ シ等が挙げられる。
「置換されたアルコキシカルボ-ル基」に含まれる例、および式： Rd—C (O) O— Re (式中、 Rdおよび Reは、上記記載と同義である。）で表される基の具体例としては、 例えば、ビバロイルォキシメトキシカルボ-ル、 1—(ビバロイルォキシ）エトキシカルボ -ル、 1—(シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）エトキシカルボ-ル、 5 メチル — 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメトキシカルボニル、 5— (tert ブチル ) 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィルメトキシカルボニル、ァセトキシメチル ォキシカルボニル、プロピルォキシメトキシカルボニル、 n—ブチルォキシメトキシカル ボニル、イソブチルォキシメトキシカルボニル、 1 （エトキシカルボニルォキシ）ェトキ シカルボニル、 1一（tert ブトキシカルボ-ルォキシ）エトキシカルボ-ル、 1 （ァセ チルォキシ）エトキシカルボニル、 1 （イソブチルォキシ）エトキシカルボニル、シクロ へキシルカルボニルォキシメトキシカルボニル、 1 （シクロへキシルカルボ二ルォキ シ）エトキシカルボニル、シクロペンチルカルボニルォキシメトキシカルボニル、 1一（ シクロペンチルカルボニルォキシ）エトキシカルボニル、または 2—モルホリノエトキシ カルボ-ル等が挙げられる。
[0042] Reにおける「置換されてもよ!、アルキル基」および「置換されてもょ 、アルコキシ基」 における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル 基が挙げられる。
Reにおける「置換されてもょ 、ァリール基」および「置換されてもょ 、ァリールォキシ 基」における置換基としては、前記「置換されてもよいァリール基」における置換基とし て例示したものが挙げられる。
[0043] Rdにおける「アルキレン基」としては前記のものが挙げられ、好ましくはメチレンが挙 げられる。
Rdにおける「ァルケ-レン基」としては前記のものが挙げられ、好ましくはビ-レンが 挙げられる。
[0044] 「R4および R5は、隣接する炭素原子と共に置換されてもよ!ヽベンゼン環、置換され てもよ 、シクロアルケン環、または置換されてもょ 、5から 6員の芳香族複素環を形成 していてもよい」とは、例えば式 (I)：
[0045] [化 13]
Figure imgf000037_0001
が、式 (III) :
[0046] [化 14]
Figure imgf000038_0001
[式中、環 A1は、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、ま たは置換されてもょ 、5から 6員の芳香族複素環を表す。 ]で表されること等が挙げら れる。環 A1の置換基としては、例えばカルボキシ基、またはそのプロドラッグ体であつ てもよい。また、環 A1の置換基が生体内等で生物学的または化学的にカルボキシ基 に変換せしめられるものであってもよ 、。
[0047] 「環 A1がベンゼン環を形成する」とは、具体的には式 (III) 1S 式 (Ilia)：
[0048] [化 15]
Figure imgf000038_0002
で表されることを意味する。
環 A1における「置換されてもよいベンゼン環」部分の置換基としては、前記 R14とし て表される基の他に、「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示した もの等が挙げられる。
環 A1における「置換されてもよいシクロアルケン環」におけるシクロアルケン環として は、例えば、炭素数 4から 10のシクロアルケン環等が挙げられ、具体的には例えば、 シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテンまたはノルボル二レン 等が挙げられる。
「環 A1がシクロアルケン環を形成する」としては、具体的には式 (III)力 例えば式 (I lib)：
[0049] [化 16]
Figure imgf000039_0001
[式中、 iは 0から 6の整数を表す。 ]となること等が挙げられる。また、上記シクロアルケ ン環に酸素原子を含んでもよぐ具体的には、例えば式 (nib— 1)：
[化 17]
Figure imgf000039_0002
[式中、 jおよび kは、それぞれ 0から 3の整数を表す。但し、 j、 kの一方が 0の場合、他 方は 2または 3である。]となったィ匕合物等が挙げられる。
環 A1における「置換されてもよいシクロアルケン環」部分の置換基としては、例えば 、アルキル基、ァラルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシ基、ォキソ基また はフッ素原子等が挙げられる。
[0051] 環 A1における「置換されてもよい 5から 6員の芳香族複素環」における 5から 6員の 芳香族複素環としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素 原子力も選ばれる 1または 2種、 1な 、し 3個のへテロ原子を含む 5から 6員の芳香族 複素環が挙げられる。具体的には、例えば、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾー ル、ピラゾール、ォキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール 、イソチアゾール、ォキサゾールまたはイソォキサゾール等が挙げられる。
「環 Aが 5から 6員の芳香族複素環を形成する」としては、具体的には式 (ΠΙ) 1S 例 えば式（Illc— 1)、 (Illc -2), (Illc -3), (Illc— 4)、（Illc— 5)、（Illc— 6)、（Illc 7)、（Illc 8)、（Illc 9)、（Illc 10)、（Illc 11)または（Illc 12) [0052] [化 18]
〇 R 2 O R 2
Figure imgf000040_0001
[0053] [化 19]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
となること等が挙げられる。
環 A1における「置換されてもよい 5から 6員の芳香族複素環」部分の置換基としては 、「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基として例示したものの他に、例 えば、「置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基」または式： Rd—C (0) 0— Re( 式中、 Rdおよび は、前記記載と同義である。）で表される基等が挙げられる。
[0054] 「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解されて、本発明化合物 (I)を再生 することができるもの、具体的には、例えば式 (I)で表される化合物のアミノ基力 NHQXに誘導された化合物等が挙げられる。ここで、 Qxとしては、以下のものが挙げ られる。
(1)
[0055] [化 20]
Figure imgf000042_0001
(2) - COR
(3) COO CR27(R28) - OCOR29
(4) COOR30
[式中、 R26は水素原子、アルキル基、または置換されてもよいァリール基を表す。 R 27および R28は独立して水素原子またはアルキル基を表す。 R29は水素原子、アルキ ル、ァリール基またはベンジル基を表す。 R3Gは、アルキル基またはベンジル基を表 す。 ]
好ましい Qxとしては、（1)の基および (3)の基が挙げられる。（3)の基の好ましいものと して、 R27が水素原子であり、 R28が水素原子、メチルまたはェチルであり、 R29がメチ ルまたはェチルであるものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造する ことができる (例えば J. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、 WO 01/40180等)。また、プロド ラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発 第 7卷 分子設計」第 163頁力も第 1 98頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであっても よい。
[0056] 「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩ま たは硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩 、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスル ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸塩またはァスコルビン酸塩等 の有機酸塩等が挙げられる。
[0057] また、本発明には、式 (I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物 等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物 (I)のあらゆる互変異性 体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含してい る。
[0058] 本発明化合物の好ましい例として、下記の化合物が例示出来る。なお、下記表中 の例示化合物において、記載の簡略ィ匕のために次の略語を使用することもある。
2- Py: 2—ピリジル基、 3- Py: 3—ピリジル基、 4- Py: 4—ピリジル基、 Ph:フエ-ル 基、 Et:ェチル基、 Me:メチル基、 n- Pr:n-プロピル基、 i- Pr:イソプロピル基、 n- Bu: n-ブチル基、 t- Bu:tert-ブチル基、 Bn:ベンジル基、 Ac:ァセチル基、 cycpro:シク 口プロピノレ基、 cycbu:シクロブチノレ基、 cychex:シクロへキシノレ基、 etoet:エトキシェ チル基、 meoet:メトキシェチル基、 f2etoet:2,2-ジフルォロエトキシェチル基、 f2meoet ：ジフノレオロメトキシェチノレ基、 cycprooet:シクロプロピノレオキシェチノレ基、 isoproet:ィ ソプロポキシェチノレ基、 ms:メタンスノレホニノレ基、 etomet:エトキシメチノレ基、 meomet： メトキシメチル基、 f2meomet:ジフルォロメトキシメチル基、 f2etomet:2,2-ジフルォロェ トキシメチル基。
また、部分構造として以下の略号を用いることもある。
[化 21]
Figure imgf000044_0001
[化 22] 〔〕〔〕006123
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Q131 Q164:
t-BuOC(O) CH3(CH2)3
Q150:
Q132 H2NC(0) O [化 24] Q165: (CH3)3C
Figure imgf000047_0001
Q167: CH3C(0)
Figure imgf000047_0002
Q171 : CH3CH20(CH2)2
Q172: CH30(CH2)2 Q173: CHF2CH20{CH2)2
Figure imgf000047_0003
Q175: (CH3)2CHO(CH2)2
Q176: CH3S(0)2
Q177: CH3CH2OCH2 Q17S: CH3OCH2
Q179: CHF2OCH2 Q180: CHF2CH2OCH2 Q181 : CHF20(CH2)2 [化 25]
Figure imgf000048_0001
O z ϊεΏΠAV寸
〔〕9S00
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
〔〕9900 [6^ ] [ 900]
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
LSLL0£/900ZdT/13d 6 irCZll/900Z OAV
Figure imgf000052_0001
[0068] [化 30]
Figure imgf000053_0001
R1 R2 R3 R4 No. R1 R2 R3 R4
Me Q3 Q178 C02H 257 Q59 Q13 CN C02H
Me Q3 Q178 Q135 258 Q59 Q13 CN Q135
Me Q3 Q178 Q136 259 Q59 Q13 CN Q157
Me Q13 Q179 Q138 260 Q59 Q13 CN Q138
Me Q13 Q179 Q157 261 Q59 Q13 CN Q136
Me Q13 C02H CN 262 Q59 Q26 CN C02H
Me Q3 Q 67 CN 263 Q59 Q26 CN Q135
Me Q3 Q167 C02H 264 Q59 Q26 CN Q157
Me Q3 Q11 1 CN 265 Q59 Q26 CN Q138
Me Q13 Q1 12 CN 266 Q59 Q26 CN Q136
Figure imgf000054_0001
上記の化合物番号:!〜 313の化合物にお!/、て、項 [ 1 ]記載の Yに相当する部分が 、無置換もしくは置換の 3-ァミノピロリジン- 1-ィル基、無置換もしくは置換の 3-ァミノ ピぺリジン- 1-ィル基、または無置換もしくは置換の (3-ァミノ)へキサヒドロアゼピン- 1- ィル基である場合は、 3位ァミノ基が下記式 (F )で表される絶対配置を有する二環性 ピロール誘導体力 より好ましい
[0071] [化 32]
6
Figure imgf000055_0001
(式中、 mlおよび R6は項 [1]記載と同義である。 )
また、上記の化合物番号 1〜313の化合物において、項 [1]記載の Yに相当する 部分が、無置換もしくは置換の (2-アミノシクロアルキル)アミノ基である場合は、 1位お よび 2位ァミノ基が下記式 (F )または式 (F )で表される絶対配置を有する化合物が、
2 3
より好まし 、。
[化 33]
Figure imgf000055_0002
(式中、 m3および R7は項 [1]記載と同義である。 )
また、 1位および 2位ァミノ基が下記式 (F )で表される絶対配置を有する化合物がさ
4
らに好ましい。
[化 34]
Figure imgf000055_0003
(式中、 m3および R7は項 [1]記載と同義である。 )
[0074] なお、以下の記載中、式 CF )および式 CF )のように結合を実線および破線のくさび 形で表記した場合はァミノ基の絶対配置を表し、式 CF
3 )のように結合を太線で表記し た場合はァミノ基の相対配置 (例えば式 Ci )は（士） -cis体を表す)を表すものとする。
3
[化 35]
Figure imgf000056_0001
(式中、 m3および R7は項 [1]記載と同義である。 )
[0076] 上記の化合物番号 1〜313の化合物において、項 [1]記載の式 (I)で表される化合 物において、「アルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボ-ル 基」、「置換されてもょ 、シクロアルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもょ 、ァリール ォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基」、または式 ： 一 Rd—C (0) 0— Re (式中、 Rdおよび Reは、前記記載と同義である。）を式中に含 む化合物は、生体内における生理条件下、酵素による酸化、還元、加水分解等、あ るいは胃酸等による加水分解により、当該置換基が、それぞれ「カルボキシ基」に変 ィ匕することちある。
[0077] 以下に、本発明における式 (I)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説 明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書におい て、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Alloc：ァリルォキシカルボ-ル基
Boc :tert-ブトキシカルボ-ル基
Cbz：ベンジルォキシカルボ-ル基
TMS :トリメチルシリル基
TBS :tert-ブチルジメチルシリル基
SEM： 2— [ (トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac :ァセチル基
Me :メチル基
Et:ェチル基 Pr:プロピノレ基
i— Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i Bu:イソブチル基
t Bu:t ブチル基
Ph:フエニル基
Bn:ベンジノレ基
Ms：メタンスルホ -ル基
TFA:トリフルォロ酢酸
[0078] 式 (I)で表される化合物は公知化合物力 公知の合成方法を組み合わせることによ り合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
[0079] 製造法 1
式 (I)で表される化合物のうち、式（ 1 17)および式（ 1 18)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0080] [化 36]
Figure imgf000058_0001
[式中、 ml、 m2、 m3、 m4、 m5、 m6、 R2、 R6、
Figure imgf000058_0002
R9、 R10、 R11および Yは前 記記載と同義であり、 Xは、脱離基 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタ ンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシまたは p—トルエンスルホニ ルォキシ等）を表し、 R5°は、アルキル基を表し、 R51は、 NHAlloc、 N = C (Ph) 、 N
2
HBoc、 NHCbzまたは下記式（Gl)
[化 37]
Figure imgf000058_0003
を表し、 R52は、 Alloc, Bocまたは Cbzを表し、 R5°は、アルキル基を表し、 R54は、水 素原子、または「置換されてもよいアルキル基」を表し、 R55は、ァセチルまたはべンゾ ィルを表し、 R56は、アルキル基を表し、 Y1は、項 [1]記載の Yにおける 1級アミノ基ま たは 2級ァミノ基が保護された状態を表す。 ]
1)工程 1
化合物（ 1 8)は、化合物（ 1 1 )と、化合物 (1 - 2) ,化合物 (1 - 3) ,化合物 ( 1 4)、化合物（1 5)、化合物（1 6)および化合物（1 7)から 1つ選択される化合 物を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、反応させることにより製造する ことができる。塩基としては、例えば、有機塩基（1—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N- メチルモルホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1 , 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン， 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5- ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン、ピリジン、ジメチルァミノピリジ ン、もしくはピコリン等）、または無機塩基 (ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力 リウム tert-ブトキシド、または水素化ナトリウム等）が挙げられる。塩基の使用量として は、化合物（1— 1)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択される。化合物（1 2)、ィ匕 合物（ 1 3)、化合物 (1 -4) ,化合物 (1 - 5) ,化合物 (1 -6)および化合物 (1 - 7 )の使用量としては、化合物（1— 1)に対し通常 1〜2当量の範囲力 選択される。不 活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒 (メタノール、エタノール、または 2—プ ロノ V—ル等）、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、または 1, 4 ジォキサン等）、ま たはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 120°Cの範 囲カゝら選択することができる。
化合物（1— 2)は、後に述べる製造法 33記載の方法によって、化合物（1— 3)は、 後に述べる製造法 34記載の方法によって、化合物（1— 5)は、後に述べる製造法 35 記載の方法によって、化合物（1— 6)は、後に述べる製造法 36記載の方法によって 、それぞれ製造することができる。また、化合物（1— 6)は、市販の試薬を用いるか、 文献（例えば Synthesis 391 (1994)、 Org. Lett. 5, 1591 (2003)、 Synthesis 1065 (1992 )、 Synlett 755 (2002)、 J. Org. Chem. 56, 3063 (1991)、 J. Org. Chem. 60, 4177 (199 5)、および J. Org. Chem. 57, 6653 (1992)等）に記載の方法によって、製造すること ができる。化合物（1— 7)は、文献 (例えば J. Org. Chem. 61, 6700 (1996)等）に記載 されている方法等と同様な方法によって、製造することができる。 2)工程 2
化合物（1— 10)は、化合物（1—8)と化合物（1— 9)を、不活性溶媒中反応させる ことにより製造される。化合物（1 9)の使用量としては、化合物（1—8)に対して、通 常 1当量〜過剰量の範囲力 選択される。不活性溶媒としては、例えば、有機塩基（ 1—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N-メチルモルホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン， 1 , 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7- ェン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、もしくはピコリン等）、アルコール系溶媒 (メタノ ール、エタノールまたは 2—プロノ V—ル等）、酢酸、またはこれらの混合溶媒等が挙 げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 150°Cの範囲から選択される力 通常還 流下に反応を行う。
3)工程 3
化合物（1— 12)は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（1 1 0)と化合物（1 11)を反応させることにより製造することができる（例えば、 J. Hetero cycl. Chem. 37, 1033 (2000)、 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999)、お よび J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)等参照）。化合物（1 11)の使用量としては、化 合物（1— 10)に対して通常 1〜5当量の範囲力 選択される。塩基としては、例えば 炭酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウ ム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)または水酸ィ匕アル カリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム 等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1 10)に対して通常 1〜3当量の 範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N ジメチルホル ムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)、ケトン (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が 挙げられ、好適には、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホ キシド等が挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 180°Cの範囲力も選択するこ とがでさる。
また、化合物（1— 12)の製造において、一般に R53OC (0) CH基が異なる窒素原 子に導入されたものも副生しうるが、その副生成物は通常の精製方法で容易に除くこ とがでさる。
4)工程 4
化合物（1 13)は、不活性溶媒中、化合物（1 12)と塩基を反応させることにより 製造することができる（例えば WO02/068420等参照）。塩基としては、水素化アル カリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)等が挙げられ、好適には、水素化ナト リウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1— 12)に対して通常 1〜3 当量の範囲カゝら選択される。不活性溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ェ 一テル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)、また はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反 応温度としては、約- 10°C〜約 100°Cの範囲力も選択することができる。
5)工程 5
文献 (例えば、 J. Med. Chem. 34, 778 (1991)等）に記載された製造法と同様な方法 によって、化合物（1 13)から化合物（1 14)を製造することができる。
6)工程 6
文献（例えば Tetrahedron Letters 43, 5079 (2002) 等）に記載された製造法と同 様な方法によって、化合物（1— 14)力 化合物（1— 15)を製造することができる。
7)工程 7
化合物（1— 16)は、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、塩基の存 在下または非存在下、化合物（1 15)を反応させること〖こより製造することができる。 添加物としては、例えば 4- (ジメチルァミノ)ピリジン等が挙げられ、塩基としては、例え ば水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)、水素化アルカリ (水素 化ナトリウムまたは水素化カリウム等)、またはアルコキシアルカリけトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドまたは t-ブトキシカリウム等)等が挙げられ、好適には、ナトリウムメ トキシドまたはナトリウムエトキシド等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1 15)に対し通常 1〜大過剰の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えばァ ルコール系溶媒 (エタノール、メタノールまたは 2—プロパノール等)、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、 約 10°C〜約 100°Cの範囲力 選択することができる。
本工程において、化合物（1— 16)の R56OC (0)基が加水分解され、 CO H基に変
2 換された化合物（1 19) :
[0082] [化 38]
Figure imgf000062_0001
(1 -19)
が生成した場合には、文献（例えば Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edit ion (John Wiley & Sons, Inc.)など）に記載されている方法等と同様な方法によって、 化合物（1— 19)から化合物（1— 16)を製造することができる。
8)工程 8
文献 (例 は Protective uroups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & ¾o ns, Inc.)など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（1— 16)から 化合物（1 17)を製造することができる。
9)工程 9
文献（例えば、 J. Org. Chem. 61, 215 (1996)、 J. Org. Chem. 61, 9437 (1996)およ び J. Org. Chem. 59, 6147 (1994)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化 合物（ 1— 17)から化合物（1— 18)を製造することができる。
[0083] 製造法 2
式 (I)で表される化合物のうち、式（2— 3)、式（2— 4)および式（2— 7)で表される 化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0084] [化 39]
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
(2-3)
[式中、 R2、 R54、 R56、 X、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R5?OC (0)は、「置 換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、ァリールォキシカルボ- ル基」、「置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基」、「置換されてもょ 、シクロ アルキルォキシカルボニル基」、または式: ReOC (0)を表す。 Reは前記記載と同義 である。 ]
1)工程 1
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（1 1
6)から化合物（2—1)を製造することができる。
2)工程 2
文献（例えば、 Heterocycles 53, 797 (2000)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 739 (199
7)および Org. Prep. Proced. Int. 26, 429 (1994) 等）に記載された製造方法と同様な 方法によって、化合物（2—1)から化合物（2— 2)を製造することができる。
本工程にお!ヽて、化合物（2— 2)の Boc基が脱保護された化合物（2— 3)が生成し た場合に ίま、文献 (f列？ J¾Protective uroups in Organic Syntnesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（2 3)から化合物（2— 2)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（2— 2 )から化合物（2— 3)を製造することができる。
4)工程 4
文献 (例えば、 Synth. Commun. 22, 2811 (1992)等）に記載された製造方法と同様 な方法によって、化合物（2— 2)から化合物（2— 4)を製造することができる。
本工程において、化合物（2— 4)の Yにおける 1級ァミノ基または 2級ァミノ基が保 護された状態を示す式
[0085] [化 40]
Figure imgf000064_0001
(2-9)
[式中、 R2、 R54および Y1は、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（2— 9)が生 成した場合には、製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって 、化合物（2— 9)から化合物（2— 4)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（2— 1 )から化合物（2— 6)を製造することができる。化合物（2— 5)は、市販の試薬を用い る力、文献（ί列免ば、 WO03/027098, WO00/06581, Comprehensive Organic tr ansformation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法 と同様な方法によって製造することができる。
6)工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（2— 6 )から化合物（2— 7)を製造することができる。
[0086] 製造法 3
式 (I)で表される化合物のうち、式（3— 4)および式（3— 6)で表される化合物また はその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[化 41]
Figure imgf000065_0001
[式中、 R2、 R54、 R56、 R57、 X、 Yおよび Y1は、前記記載と同義であり、 R58は、「置換 されてもょ 、アルキル基」または「置換されてもよ!、シクロアルキル基」を表す。 ] 1)工程 1
化合物（3— 2)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（1 16)を化合物（3— 1)と反応させることにより製造することができる。化合物（3— 1)の使用量としては、化 合物（1— 16)に対して通常 1〜3当量の範囲力 選択される。塩基としては、例えば 炭酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウ ム等)、水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)、水素化アルカリ (水 素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)、またはアルコキシアルカリ (t-ブトキシカリウム 等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等が挙げられる。 塩基の使用量としては、化合物（1— 16)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択され る。不活性溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒 (N, N ジメチルホルムアミドまた はジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランま たは 1,4-ジォキサン等)、ケトン (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 好適には N, N ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約 10°C 〜約 100°Cの範囲力 選択することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（3— 2 )から化合物（3— 3)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (3— 3) から化合物（3—4)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (3— 3) から化合物（3— 5)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (3— 5) から化合物（3— 6)を製造することができる。
[0088] 製造法 4
式 (I)で表される化合物のうち、式 (4 1)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0089] [化 42]
Figure imgf000066_0001
( ） (4-1 )
中、 R2、 R54、 R56、 R58、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって,化合物 (3— 2) から化合物 (4—1)を製造することができる。
[0090] 製造法 5 式 (I)で表される化合物のうち、式（5— 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[化 43]
Figure imgf000067_0001
[式中、 R2、 R54、 R58、 X、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (2— 1) から化合物（5— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (5— 2) から化合物（5— 3)を製造することができる。
[0092] 製造法 6
式 (I)で表される化合物のうち、式 (6— 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0093] [化 44]
Figure imgf000067_0002
中、 R2、 R54、 R58、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R5V°NC (0)は、「置 換されてもよい力ルバモイル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 、 Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publ isher Inc. (1989)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（3— 3)か ら化合物 (6— 2)を製造することができる。 2)工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって,化合物 (6— 2) から化合物（6— 3)を製造することができる。
[0094] 製造法 7
式 (I)で表される化合物のうち、式（7— 4)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0095] [化 45]
Figure imgf000068_0001
(7-3) (7-4)
[式中、 R2、 R54、 R58、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 Μ1は、リチウム、マグネ シゥムクロライド、またはマグネシウムブロマイドを表し、 C (0)R61は、「置換されてもよ V、アルキルカルボ-ル基」、「置換されてもょ 、ァロイル基」、または「置換されてもよ いへテロァリールカルボニル基」を表す。 ]
1)工程 1〜工程 2
文献（例えば、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001)、 Tetrahedron Letters 42 , 8955 (2001)、 Synthesis 1852 (2000)、 Organic Letters 2, 4091 (2000)、 Tetrahedron Letters 42, 5609 (2001)、 Synthesis 2239 (2001)、 Synlett 5, 715 (2002)、 J. Org. Che m. 67, 5032 (2002)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001)および Tetrahedron Le tters 42, 3763 (2001)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（3— 3) から化合物（7— 3)を製造することができる。
化合物（7— 2)は、市販品を用いるか、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 25卷 等に記載された方法によって製造することができる。 2)工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (7— 3) から化合物（7—4)を製造することができる。
[0096] 製造法 8
式 (I)で表される化合物のうち、式 (8— 5)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0097] [化 46]
Figure imgf000069_0001
[式中、 R2、 R54、 R56、 R58、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R6 は、「置換さ れてもよ 、アルキル基」における置換基として示される「置換されてもょ 、ァリールォ キシ基」または「置換されてもよ!、アルコキシ基」を表す。 ]
1)工程 1
実験化学講座 (日本化学会編、丸善) 20卷等に記載された製造法と同様な方法に よって、化合物（3— 2)から化合物（8— 1)を製造することができる。
2)工程 2
実験化学講座 (日本化学会編、丸善) 19卷等に記載された製造法と同様な方法に よって、化合物（8— 1)から化合物（8— 2)を製造することができる。
3)工程 3
実験化学講座 (日本化学会編、丸善) 20卷等に記載された製造法と同様な方法に よって、化合物（8— 2)から化合物（8— 4)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (8— 4)力 化合物（8— 5)を製造することができる。
[0098] 製造法 9
式 (I)で表される化合物のうち、式（9 6)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0099] [化 47]
Figure imgf000070_0001
[式中、 R2、 R53、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R63は、水素原子、「置換さ れてもよ 、アルキル基」、「置換されてもょ 、シクロアルキル基」、「置換されてもよ ヽァ リール基」、「置換されてもょ 、ァラルキル基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」 、または「置換されてもよいへテロアリールアルキル基」、もしくはトリメチルシリル基を 表す。]
1)工程 1
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (1 1 4)力 化合物（9— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 2における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（9 1 )から化合物（9— 2)を製造することができる。
3)工程 3〜4
文献（例えば、 Chem. Pharm. Bull. 44, 288 (1996)、 J. Med. Chem. 34, 778 (1991) および Tetrahedron 49,557 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化 合物（9— 2)から化合物（9— 5)を製造することができる。また、工程 3については、文 献（例えば、 Chem. Rev. 103, 1979 (2003)および Chem. Rev. 103, 1875 (2003)等）に 記載された製造法を参考にすることもできる。
4)工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (9 5) から化合物（9— 6)を製造することができる。
[0100] 製造法 10
式 (I)で表される化合物のうち、式（10— 3)、式（10— 6)および式（10— 8)で表さ れる化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0101] [化 48]
Figure imgf000071_0001
[式中、 R2、 R53、 R63、 X、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R64は、メチル、ェチ ル、プロピル、または 2—プロピルを表す。 ]
1)工程 1
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって,化合物 (9 5) 力も化合物（10— 2)を製造することができる。
2)工程 2 製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (10—
2)力 化合物（10— 3)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって,化合物 (9 5) 力も化合物（10— 5)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (10—
5)から化合物（10— 6)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (10—
5)から化合物（10— 7)を製造することができる。
6)工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (10—
7)力 化合物（10— 8)を製造することができる。
[0102] 製造法 11
式 (I)で表される化合物のうち、式（11 3)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0103] [化 49]
Figure imgf000072_0001
中、 R2、 R63、 R59、 R6°、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 6における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (10— 7)力 化合物（11— 2)を製造することができる。
2)工程 2 製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (11 2)力 化合物（11— 3)を製造することができる。
[0104] 製造法 12
式 (I)で表される化合物のうち、式（12— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0105] [化 50]
Figure imgf000073_0001
[式中、 R2、 R61、 R63、
Figure imgf000073_0002
Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1〜工程 2
製造法 7における工程 1〜工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合 物（10— 7)力も化合物（12— 3)を製造することができる。化合物（12— 2)は、市販 品を用いるか、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 25卷等に記載された方法によつ て製造することができる。
2)工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (12—
3)から化合物（12— 4)を製造することができる。
[0106] 製造法 13
式 (I)で表される化合物のうち、式（13— 5)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0107] [化 51]
Figure imgf000074_0001
(13-4) (13-5)
[式中、 R2、 R54、 R56、 R58、 X、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (1 1 6)から化合物（ 13— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (13—
2)力 化合物（ 13— 3)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 2における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（13—
3)力も化合物（13— 4)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 2における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（13— 4)から化合物（13— 5)を製造することができる。
本工程にお!、て、化合物（13— 5)の Yにおける 1級ァミノ基または 2級ァミノ基が保 護された状態を示す式
[化 52]
Figure imgf000074_0002
(1 3-6)
[式中、 R2、 R54、 R58、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（13 6)が生成した場合には、製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方 法によって、化合物（13— 6)から化合物（13— 5)を製造することができる。
[0109] 製造法 14
式 (I)で表される化合物のうち、式（ 14 5)および式（ 14 7)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0110] [化 53]
Figure imgf000075_0001
中、 R2、 R54、 R58、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R^-Q1は、「置換され てもよぃァリールォキシ基」、「置換されてもよいァリールチオ基」、「置換されてもよい ヘテロァリールォキシ基」を表し、 R65- Q2は、「置換されてもよいァリールスルホ-ル 基」を表し、 E1は、塩素原子または臭素原子を表し、 M2は、リチウム、ナトリウム、カリ ゥムまたはセシウムを表す。 ]
1)工程 1
文献 (f列 ま、 Comprenensive Organic transformation, R.し.フロッグ着, VCH publ isher Inc. (1989)および Eur. J. Org. Chem. 1353 (2000) 等）に記載された製造法と 同様な方法によって、化合物（13— 3)力 化合物（14— 1)を製造することができる。 本工程において、化合物（14— 1)の Y1における保護基として Boc基が脱保護され た状態を示す式：
[化 54]
Figure imgf000076_0001
( 4-8)
[式中、 R2、 R54、 R58および Yは、前記記載と同義である。 ]で表される化合物（14— 8 )が生成した場合には、以下の方法によって、化合物（14 1)を製造することができ る。すなわち、化合物（14— 8)と二炭酸ジ— tert-ブチルを、塩基の存在下、不活性 溶媒中反応させる。二炭酸ジー tert-ブチルの使用量としては、化合物（14— 8)に対 し、通常 3〜6当量の範囲力 選択される。塩基としては、例えば、水酸ィ匕ナトリウムま たは炭酸カリウム等の無機塩基、またはトリェチルァミン等の有機塩基が挙げられる。 不活性溶媒としては、例えばエーテル系溶媒 (テトラヒドロフランまたは 1, 4 ジォキ サン等）等が挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 40°Cの範囲力も選択さ れる。
2)工程 2
文献 (ί列 、 Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publ isher Inc. (1989)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（14 1)か ら化合物（14— 2)を製造することができる。本工程において、化合物（14— 2)の Bo c基が脱保護された場合には、製造法 14における工程 1に記載された製造法と同様 な方法によって、 Boc化を行い、化合物（14— 2)を製造することができる。
3)工程 3
文献 (例えば、 Heterocycles 52, 253 (2000)等）に記載された製造法と同様な方法 によって、化合物（14— 2)力も化合物（14— 4)を製造することができる。
4)工程 4 製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（14
4)から化合物（14— 5)を製造することができる。
5)工程 5
化合物（14 4)の Q1が硫黄原子の場合、文献（例えば、 Comprehensive Organic t ransformation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc. (1989)および Eur. J. Org. Chem . 1353 (2000)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（14 4)の すなわち S)を Q2 (すなわち SO )に変換した化合物（14 6)を製造することができる
6)工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（14 - 6)から化合物（14 7)を製造することができる。
[0112] 製造法 15
式 (I)で表される化合物のうち、式（15— 3)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0113] [化 55]
Figure imgf000077_0001
中、 R2、 R54、 R58、 E\ Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R66は、「置換され てもよぃァルケ-ル基」、「置換されてもよいァリール基」、「置換されてもよいへテロア リール基」を表し、 M3は、トリメチルスズ、トリェチルスズ、トリブチルスズ、カテコール ボランまたは B (OR3CK)) (式中、 R3CK)は、水素原子、メチル、ェチルまたはイソプロピ
2
ルを表す。）を表す。 ]
1)工程 1
文献（例えば、 Angew. Chem. Int Ed. Engl. 25, 508 (1986)、 Chem. Rev. 95, 2457 ( 1995)、 Org. Lett. 26, 4263 (2001)、 Tetrahedron 58, 10137 (2002)および J. Org. Che m. 66, 9033 (2001) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（14 2 )力 化合物（15— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（15— 2)力も化合物（15— 3 )を製造することができる。
[0114] 製造法 16
式 (I)で表される化合物のうち、式（16— 2)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0115] [化 56]
Figure imgf000078_0001
[式中、 R2、 R63、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R67は、「置換されてもよいァ リール基」および「置換されてもよ!、ヘテロァリール基」を表す。 ]
1)工程 1
文献（例えば、 Tetrahedron 55, 12757 (1999)、 Tetrahedron Lett. 43, 3091 (2002) および Chem. Pharm. Bull. 45, 719 (1997)等）に記載された製造法と同様な方法によ つて、化合物（9— 5)から化合物（16— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（16— 1)力も化合物（16— 2 )を製造することができる。
[0116] 製造法 17
製造法 3記載の化合物（3— 2)で表される化合物のうち、式（ 17— 8)で表されるィ匕 合物は、例えば下記製造法に従って製造することができる。
[0117] [化 57]
Figure imgf000079_0001
[式中、 R2、 R54、 R56、 R58、および Y1は前記記載と同義であり、 R68または R156は、ァ ルキル基を表し、 R155は、水素原子、または「置換されてもよいアルキル基」を表す。 ] 1)工程 1
化合物（17—1)を用いた場合、文献（Tetrahedron 60, 12177 (2004)、 Tetrahedron Letters 45, 2389 (2004)、 Tetrahedron Letters 45, 2343 (2004)、 Tetrahedron Letters 45, 461 (2004)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（1— 14)から 化合物（17—4)を製造することができる。
化合物（17— 2)を用いた場合、文献 (Chem. Rev. 103, 4095 (2003)等）に記載され た製造法と同様な方法によって、化合物（1 14)力 化合物（17— 4)を製造するこ とがでさる。
化合物（17— 3)を用いた場合、文献（Tetrahedron: Asymmetry 11, 1405 (2000)、 E ur. J. Org. Chem. 671 (1998)、 Tetrahedron Letters 45, 1885 (2004)等）に記載され た製造法と同様な方法によって、化合物（1 14)力 化合物（17— 4)を製造するこ とがでさる。
2)工程 2
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（17— 4)力 化合物（17— 5)を製造することができる。
3)工程 3
文献 (ί列 、 Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publ isher Inc. (1989)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（17— 5) 力 化合物（17— 7)を製造することができる。
4)工程 4
化合物（17— 8)は、不活性溶媒中、有機塩基を化合物（17— 7)と反応させること により製造することができる。有機塩基の使用量としては、化合物（17— 7)に対して 通常 1〜大過剰の範囲力 選択される。有機塩基としては、例えば N-メチルモルホリ ン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザビシ クロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン（DBU) , 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン（ DBN)、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン（DABCO)、ピリジン、ジメチ ルァミノピリジン、もしくはピコリン等が挙げられる。これらの塩基が液体の場合、これ らを溶媒として用いることもできる。好適には、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力 -7-ェン (DBU)等が挙げられる。不活性溶媒としては、トルエンもしくはベンゼンなど の炭化水素系溶媒等が挙げられる。好適には、トルエン等が挙げられる。反応温度と しては、約 50°C〜約 150°Cの範囲力も選択することができる。また、本製造工程にお いては、 Dean-Stark装置を用いて、副生する水を留去することが望ましい。
[0118] 製造法 18
式 (I)で表される化合物のうち、式（18— 7)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0119] [化 58]
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0003
(18-7)
[式中、 A R2、 R53、 R58、 X、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 1における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（1 1 3)力 化合物（18— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（18— 1)力 化合物（18— 2)を製造することができる。
3)工程 3
工程 3として、下記の製造法 (A)および製造法 (B)を用いることができる。
製造法 (A)：ィ匕合物（18—4)は、不活性溶媒中、ジシクロへキシルカルポジイミド、も しくはカルボ-ルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じて 4 （ジメチ ルァミノ)ピリジン等の添加剤の存在下に、化合物（18— 2)と化合物（18— 3)を縮合 させること〖こより製造することができる。不活性溶媒としては、例えばジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホル ムアミド等の非プロトン性溶媒、またはジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロ ゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好適には、 N, N ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常約 0°C〜約 50°Cの 範囲から選択される。
製造法 (B)：下記に示す（1)〜（2)の反応を行うことによって、化合物（18— 2)から 化合物（18—4)を製造することができる。
(1)化合物（18— 2)と、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、ォキサリ ルクロリド等を反応させる。添加物としては、例えばジメチルホルムアミド等が挙げられ る。ォキサリルクロリドの使用量としては、通常 1〜3当量 (モル比）の範囲から選択さ れる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロェタン、もしくはクロ口ホル ム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常約- 10°C〜約 50°Cの範囲力も選択される。
(2)上記（1)の反応溶液を、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒の共存 下または非共存下、濃縮する。濃縮後の残渣を不活性溶媒中、有機塩基の存在下、 化合物（18— 3)と反応させる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロ ェタン、もしくはクロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、トルエンもしくはベンゼ ンなどの炭化水素系溶媒等が挙げられる。有機塩基としては、例えば N-メチルモル ホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザ ビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン（DBU) , 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェ ン（DBN)、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン（DABCO)、ピリジン、ジ メチルアミノビリジン、もしくはピコリン等が挙げられる。これらの塩基が液体の場合、こ れらを溶媒として用いることもできる。好適には、ジイソプロピルェチルァミン等が挙げ られる。化合物（18— 3)の使用量としては、化合物（18— 2)に対して、通常 1〜3当 量 (モル比）の範囲力も選択される。有機塩基の使用量としては、化合物（18— 2)に 対して、通常 1〜20当量 (モル比）の範囲から選択される。反応温度は、通常約 10°C 〜約 150°Cの範囲力 選択される。
4)工程 4
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物 (18— 4) 力も化合物（18— 5)を製造することができる。
5)工程 5
文献 (例えば、 Synthesis 444 (2001)等）に記載された製造法と同様な方法によって 、化合物（18— 5)から化合物（18— 6)を製造することができる。
6)工程 6
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（18— 6)力も化合物（18— 7 )を製造することができる。
[0120] 製造法 19
式 (I)で表される化合物のうち、式（ 19 3)および式（ 19 5)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0121] [化 59]
Figure imgf000083_0001
(19-4) (19-5) 中、 A\ R R57、 R5°、 X、 Yおよび は、前記記載と同義であり、 R'°は、「置換さ れてもよいアルキル基」または「置換されてもよいシクロアルキル基」を表し、 は、単 結合または酸素原子を表し、 TBは、単結合または置換されてもよいアルキレン鎖を表 す。]
1)工程 1
文献 (f列 ば、 Protective Groups in Organic synthesis, T. W. ureene, P. u. M. Wut s共著、第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991)等）に記載された製造法と同様な方 法によって、化合物（19— 1)力 化合物（19— 2)を製造することができる。本反応に おいて、 Yにおける 1級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕合物が生成する場合もあるが 、文献 (f列えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. W uts共著、第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991)等）に記載された製造法と同様な方 法によって、 Yにおける 1級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz等)で保 護することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法または文献 (例えば、 Protective Grou ps in Organic synthesis, T. W. ureene, P. u. M. Wuts共奢、第 2/¾χ、 John Wiley & S ons, Inc. (1991)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19 2)か ら化合物（19— 3)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19 2)力も化合物（19— 4)を製造することができる。
4)工程 4
上記工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19— 4)から化合 物（ 19— 5)を製造することができる。
5)工程 5
文献 (f列 J¾、 Protective Groups in Organic synthesis, T. W. ureene, P. u. M. W uts共著、第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991)等）に記載された製造法と同様な方 法によって、化合物（19— 3)力も化合物（19— 2)を製造することができる。
[0122] 製造法 20
式 (I)で表される化合物のうち、式（20— 2)および式（20— 4)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0123] [化 60]
Figure imgf000085_0001
(20-3) (20-4)
[式中、
Figure imgf000085_0002
Y TAおよび TBは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 6における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（19
2)から化合物（20—1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（20— 1)から化合物（20— 2)を製造することができる。
3)工程 3
文献 (例 は、 Synthし ommun 32, 25^5 (2002)、 Comprehensive Organic transform ation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., (1989)等）に記載された製造法と同様 な方法によって、 R59および R6が水素原子である化合物（20— 1)から化合物（20—
3)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（20— 3)から化合物（20—4)を製造することができる。
製造法 21 式 (I)で表される化合物のうち、式（21— 3)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[化 61]
Figure imgf000086_0001
[式中、
Figure imgf000086_0002
Y、 X、 TAおよび TBは、前記記載と同義である。 R58aは、「置 換されてもょ 、アルキル基」または「置換されてもょ 、シクロアルキル基」を表す。 ] 1)工程 1
下記に示す（1)〜（2)の反応を行うことによって、化合物（19 2)から化合物（21 —1)を製造することができる。
(1)化合物（19 2)を、不活性溶媒中、有機塩基の存在下、クロロギ酸アルキルと反 応させる。有機塩基としては、例えば N-メチルモルホリン、トリェチルァミン、ジィソプ 口ピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU) , 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン（DBN)、 1, 4-ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン（DABCO)、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、もしくはピコリ ン等が挙げられる。有機塩基の使用量としては、化合物（19— 2)に対して、通常 1〜 3当量 (モル比）の範囲力 選択される。クロロギ酸アルキルとしては、例えばクロロギ 酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、またはクロロギ酸 n ブチル等が挙げられ、好 ましくは、クロロギ酸イソプロピル、またはクロロギ酸イソブチルが挙げられる。クロロギ 酸アルキルの使用量としては、通常 1〜3当量 (モル比）の範囲から選択される。不活 性溶媒としては、例えばエーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)等が挙げられる。反応温度は、通常約- 10°C〜約 50°Cの範囲から 選択される。 (2)上記（1)の反応溶液に、還元剤を加え、反応を行う。還元剤としては、例えば水 素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、もしくはシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム等の水素化物等が挙げられ、好適には、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。 還元剤の使用量としては、化合物（19 2)に対して、通常 1〜3当量 (モル比）の範 囲から選択される。反応温度は、通常約- 10°C〜約 50°Cの範囲力 選択される。
2)工程 2
製造法 3における工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（21—
1)から化合物（21— 2)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（21—
2)から化合物（21— 3)を製造することができる。
[0126] 製造法 22
式 (I)で表される化合物のうち、式（22— 3)、式（22— 5)、および式（22— 7)で表 される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0127] [化 62]
Figure imgf000088_0001
(22-4) (22-5)
R5S— X 工程 6
R
Figure imgf000088_0002
(22-6) (22-7)
[式中、 R2、 R58、 X、 Y\ Y、 T\ Tb、および A1は、前記記載と同義であり、 R69は、「 アルキル基」を表し、 R7Gは、「置換されてもよいアルキル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 、 Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publ isher Inc. (1989)、 Tetrahedron 59, 6739 (2003)、 Tetrahedron Letters 44, 2553 (20 03)、 Synlett 1735 (2001)、 J. Org. Chem. 66, 7907 (2001)等）に記載された製造方法 と同様な方法によって、化合物（21— 1)から化合物（22— 1)を製造することができる
2)工程 2
文献 (f列えば、 Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, VCH publ isher Inc. (1989)、 J. Org. Chem. 68, 6440 (2003)、 Eur. J. Med. Chem. 36, 673 (2001 )、 Synth. Commun. 31, 89 (2001)、 Synth. Commun. 26, 1921 (1996)等）に記載され た製造方法と同様な方法によって、化合物（22— 1)から化合物（22— 2)を製造する ことができる。
3)工程 3
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22— 2)から化合物（22— 3)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22— 2)から化合物（22—4)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22— 4)から化合物（22— 5)を製造することができる。
6)工程 6
製造法 2における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22— 4)から化合物（22— 6)を製造することができる。
7)工程 7
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22— 6)から化合物（22— 7)を製造することができる。
[0128] 製造法 23
式 (I)で表される化合物のうち、式（23— 5)、式（23— 7)、および式（23— 9)で表 される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0129] [化 63]
Figure imgf000090_0001
[式中、 R2、 R57、 R58、 R69、 R7°、
Figure imgf000090_0002
Y、 TA、 Tb、および A1は、前記記載と同 義であり、 R71は、「置換されてもよいアルキル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 、 Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publ isher Inc. (1989)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（22— 1) から化合物（22— 2)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (ί列 、 Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publ isher Inc. (1989)、 Org. Lett. 4, 3935 (2002)、 Org. Lett. 5, 4425 (2003)、 Tetrahedro n Letters 44, 2553 (2003)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物 (23 - 2)から化合物（23— 3)を製造することができる。
3)工程 3
文献 (ί列 J¾、 し omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publ isher Inc. (1989)、 Tetrahedron 59, 9433 (2003)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2227
(2003)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（23— 3)力 化合 物（23—4)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（23—
4)から化合物（23— 5)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 1における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（23— 4)から化合物（23— 6)を製造することができる。
6)工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（23—
6)から化合物（23— 7)を製造することができる。
7)工程 7
製造法 2における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（23— 6)から化合物（23— 8)を製造することができる。
8)工程 8
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（23— 8)から化合物（23— 9)を製造することができる。
[0130] 製造法 24
式 (I)で表される化合物のうち、式（24— 1)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0131] [化 64]
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
( 24—7) ( 24-6)
[式中、 R\ R15、 X、 Y\ Yおよび A1は、前記記載と同義である。 R15°は、「置換され てもよぃァリール」、「置換されてもよいへテロアリール」、「置換されてもよいビュル」、 または「置換されてもよいアルキ-ル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (f列 、 Protective uroups in urganic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. W uts共著、第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991)等）に記載された製造法と同様な方 法によって、化合物（24—1)から化合物（24— 2)を製造することができる。
2)工程 2
化合物（24— 3)は、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、化合物（24 —2)を触媒存在下に水素添カ卩により製造することができる。触媒としては、白金炭素 等の白金触媒またはパラジウム炭素もしくは水酸化パラジウム炭素などのパラジウム 触媒等が挙げられる。添加物としては、ギ酸アンモ-ゥム等が挙げられる。不活性溶 媒としては、例えばアルコール系溶媒 (エタノール、メタノールまたは 2—プロパノール 等)、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン等)、またはこれらの混合溶 媒等が挙げられる。反応温度としては、約 20°C〜約 100°Cの範囲力も選択すること ができる。
3)工程 3
製造法 2における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（24— 3)から化合物（24— 2)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（24—
2)から化合物（24—1)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 2における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（24—
3)から化合物（24— 6)を製造することができる。
6)工程 6
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（24— 6)から化合物（24— 7)を製造することができる。
[0132] 製造法 25
式 (I)で表される化合物のうち、式（25— 5)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0133] [化 65]
Figure imgf000093_0001
(25-4) (25 5) 中、
Figure imgf000093_0002
R4、 R5、 R15、 X、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R151は、「置換さ れてもよ 、アルキル基」、「置換されてもょ 、ァリール基」、「置換されてもょ 、ヘテロァ リール基」、「置換されてもょ 、ァラルキル基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールアル キル基」、「置換されてもょ 、ァルケ-ル基」、または「置換されてもよ!、アルキ-ル基」 を表し、 R152は、「置換されてもよいァリール基」、または「置換されてもよいへテロァリ ール基」を表し、 Xaは、 B (OR300) (式中、 R3GGは、前記記載と同義である。 )を表し、
2
R16°は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいァリール基」、「置換され てもよいへテロァリール基」、「置換されてもよいァラルキル基」、「置換されてもよいへ テロアリールアルキル基」、「置換されてもょ 、ァルケ-ル基」、または「置換されてもよ いアルキニル基」を表し、式（25— 1)で表される化合物は、製造法 1記載の化合物（ 1 18)、製造法 2記載の化合物（2— 3)、製造法 2記載の化合物（2— 4)、製造法 2 記載の化合物（2— 7)、製造法 3記載の化合物（3— 4)、製造法 3記載の化合物（3 6)、製造法 4記載の化合物 (4 1)、製造法 5記載の化合物（5— 3)、製造法 6記 載の化合物 (6— 3)、製造法 7記載の化合物（7— 4)、製造法 8記載の化合物 (8— 5 )、製造法 9記載の化合物（9 6)、製造法 10記載の化合物（10— 3)、製造法 10記 載の化合物（10— 6)、製造法 10記載の化合物（10— 8)、製造法 11記載の化合物（ 11 - 3) ,製造法 12記載の化合物（ 12— 4)、製造法 13記載の化合物（ 13— 5)、製 造法 14記載の化合物（14- 5)、製造法 14記載の化合物（14- 7)、製造法 15記載 の化合物（ 15— 3)、製造法 16記載の化合物（ 16— 2)、製造法 18記載の化合物（ 1 8— 7)、製造法 19記載の化合物（ 19 3)、製造法 19記載の化合物（ 19 5)、製造 法 20記載の化合物（20— 2)、製造法 20記載の化合物（20— 4)、製造法 21記載の 化合物（21— 3)、製造法 22記載の化合物（22— 3)、製造法 22記載の化合物（22 5)、製造法 22記載の化合物（22— 7)、製造法 23記載の化合物（23— 5)、製造 法 23記載の化合物（23— 7)、製造法 23記載の化合物（23— 9)、および製造法 24 記載の化合物（24— 1)を含む。 ]
1)工程 1
製造法 24における工程 2に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25 1)から化合物（25— 2)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (f列 ば、 Protective uroups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. W uts共著、第 2版、 John Wiley & Sons, Inc. (1991)等）に記載された製造法と同様な方 法によって、化合物（25— 2)から化合物（25— 3)を製造することができる。
3)工程 3 化合物（25— 6)において、 R151が、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されても ょ ヽァラルキル基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル基」、「置換されてもよ いアルケニル基」、または「置換されてもよいアルキ-ル基」の場合、製造法 3におけ る工程 1に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25— 3)から化合物（2 5— 4)を製造することができる。
化合物（25— 6)において、 R151が、「置換されてもよいァリール基」、または「置換さ れてもよいへテロァリール基」の場合、文献（例えば、 J. Am. Chem. Soc. 120, 827 (1 998)、 Angew. Chem. Int. Ed. 41, 4177 (2002)等）に記載された製造法と同様な方法 によって、化合物（25— 2)から化合物（25— 3)を製造することができる。
化合物（25— 7)を用いた場合、文献 (WO03/104229等）に記載された製造法と 同様な方法によって、化合物（25— 2)から化合物（25— 3)を製造することができる。 4)工程 4
製造法 1における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25— 4)から化合物（25— 5)を製造することができる。
[0134] 製造法 26
式 (I)で表される化合物のうち、式（26— 2)および式（26— 4)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0135] [化 66]
R
Figure imgf000095_0001
(26-1 ) (26-2)
(25-4)
Figure imgf000095_0002
(26-3) (26-4) [式中、 R\ R16°、 R4、 R5、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 L1は塩素原子、臭 素原子またはヨウ素原子を表し、 R17°は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換され てもよ 、ァルケ-ル基」、「置換されてもよ!、アルキ-ル基」、「置換されてもょ 、シクロ アルキル基」、「置換されてもょ 、ァリール基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」 、「置換されてもょ 、ァラルキル基」、「置換されてもよ!、ヘテロァリールアルキル基」、 「カルボキシ基」を表す。]
1)工程 1
文献（例えば Synth. Commun. 33, 2671 (2003)、 Tetrahedron Letters 42, 863 (2001 )、 Synthesis 926 (1995)、 Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996)、 J. Org. Chem. 64, 53 66 (1999)、 Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996),および J. Heterocycl. Chem. 24, 1313 (1987)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25— 4)から化 合物（26 - 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（26— 1)から化合物（26— 2 )を製造することができる
3)工程 3
文献（例えば Chem. Rev. 103, 4095 (2003)、 Chem. Rev. 95, 2457 (1995)、 Chem. R ev. 103, 1979 (2003)、 Chem. Rev. 100, 3009 (2000)、 Organic Process Research & Development 5, 254 (2001)、 J. Med. Chem. 45, 999 (2002)、 Synthesis 563 (1997)、 J. Org. Chem. 65, 9001 (2000)、 J. Org. Chem. 64, 4196 (1999)、 J. Org. Chem. 67, 3904 (2002)、 Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003)、 J. Med. Chem. 43, 675 (2000)、 J. Org. Chem. 55, 6317 (1990)および J. Fluorine. Chem. 117, 167 (2002)等）に記載さ れた製造法と同様な方法によって、化合物（26— 1)から化合物（26— 3)を製造する ことができる。
4)工程 4
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（26— 3)力も化合物（26— 4 )を製造することができる。
製造法 27 式 (I)で表される化合物のうち、式（27— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[化 67]
Figure imgf000097_0001
[式中、
Figure imgf000097_0002
Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R72は、「置換 されてもょ 、アルキル基」、「置換されてもよ!、シクロアルキル基」、「置換されてもよ ヽ ァリール基」、または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。 ]
1)工程 1
文献（例えば J. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993)、 Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1 994)、 Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994)、 J. Heterocycl. Chem. 12, 517 (1975)等）に 記載された製造法と同様な方法によって、化合物（25— 4)から化合物（27— 1)を製 造することができる。
2)工程 2
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（27—1) から化合物（27— 3)を製造することができる。
化合物（27— 2)は、市販品を用いるか、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 25卷 等に記載された方法によって製造することができる。
3)工程 3
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（27— 3)力も化合物（27— 4 )を製造することができる。
[0138] 製造法 28
式 (I)で表される化合物のうち、式（28— 2)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0139] [化 68]
Figure imgf000098_0001
[式中、 R\ R16°、 R4、 R5、 R72、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し. フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（27— 3) から化合物（28— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（28— 1)から化合物（28— 2 )を製造することができる。
[0140] 製造法 29
式 (I)で表される化合物のうち、式（29— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0141] [化 69]
Figure imgf000099_0001
(29-3) (29-4)
[式中、
Figure imgf000099_0002
R16°、 R4、 R5、 X、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R730は、「置換 されてもょ 、アルコキシ基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもよ Vヽァラルキルォキシ基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールォキシ基」、または「置換 されてもよいシクロアルキルォキシ基」を表す。 ]
1)工程 1〜工程 2
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., (1989)、 Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992)、 Tetrahedron L ett. 44, 4873 (2003)、および J. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003)等）に記載されて V、る製造法と同様な方法によって、化合物（27— 1)から化合物（29— 3)を製造する ことができる。
2)工程 3
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（29— 3)力も化合物（29— 4 )を製造することができる。
[0142] 製造法 30
式 (I)で表される化合物のうち、式（30— 2)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0143] [化 70]
Figure imgf000100_0001
(27-3) (30-1) (30-2)
[式中、 R\ R16°、 R4、 R5、 R72、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., (1989)、 J. Org. Chem. 65, 6179 (2000)、 J. Org. Chem. 58, 6913 (1993)、 Bu 11. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994)、および J. Org. Chem. 60, 2430 (1995)等）に記 載されて!、る製造法と同様な方法によって、化合物（27— 3)から化合物（30—1)を 製造することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（30—1)から化合物（30— 2 )を製造することができる。
[0144] 製造法 31
式 (I)で表される化合物のうち、式（31— 2)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0145] [化 71]
Figure imgf000100_0002
[式中、 R\ R16°、 R4、 R5、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R74C (0)は、カル ボキシ基、「置換されてもよい力ルバモイル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボ -ル基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシカルボ-ル基」、「置換されてもょ ヽァラ ルキルォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基
」、「置換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、ヘテロァリール力 ルポ-ル基」、または「置換されてもょ 、ァロイル基」、「置換されてもょ 、シクロアルキ ルカルボニル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., (1989)、 Organic synthesis Based On Name Reactions Ana Unnamed Reacti ons, A. Hassnerら著， Elsevier Science Ltd., (1994)等）に記載されている製造法と同 様な方法によって、化合物（27— 1)力 化合物（31— 1)を製造することができる。
R74C (0)が、「置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいァリ ールォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基」、お よび「置換されてもょ 、シクロアルキルォキシカルボ-ル基」である化合物（31— 1)の 場合、文献 (1列 ば Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、 R74C (0)力 カル ボキシ基である化合物（31— 1)へと変換することも出来る。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（31— 1)から化合物（31— 2 )を製造することができる。
[0146] 製造法 32
式 (I)で表される化合物のうち、式（32— 3)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0147] [化 72]
Figure imgf000101_0001
中、
Figure imgf000101_0002
R5、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、化合物（32— 1)中に表記された CO Hは、式 (I)で表される R3または R4がカルボキシ基である力
2
R3、 R4または R5の部分構造にカルボキシ基が存在することを示し、化合物（32— 2) および化合物（32— 3)中に表記された CO R75は、化合物（32— 1)の CO H力 C
2 2
O R75に変換された状態を示し、具体的には、 CO R75は、式: C (0) 0— Re (式中、
2 2
Reは、前記記載と同義である。）等を表す。 ]
1)工程 1
化合物（32— 2)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（32—1)をィ匕合物（32 4)と反応させることにより製造することができる。化合物（32— 4)の使用量としては 、化合物（32—1)に対して通常約 1〜3当量の範囲力 選択される。塩基としては、 例えば炭酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素 ナトリウム等)、水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)、水素化ァ ルカリ (水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)、またはアルコキシアルカリ (tert-ブト キシカリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等が挙 げられる。塩基の使用量としては、化合物（32— 1)に対し通常 1〜5当量の範囲から 選択される。不活性溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒 (N, N ジメチルホルム アミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒド 口フランまたは 1,4-ジォキサン等)、ケトン (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が 挙げられ、好適には N, N ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては 、約 10°C〜約 100°Cの範囲から選択することができる。
化合物（32— 4)は、市販の試薬を用いる力、文献 (例えば、 WO03/027098, W 000/06581、 し omprehensive Organic transformation, R. C.フロック , VCH publi sher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる
2)工程 2
製造法 1記載の工程 8と同様な方法によって、化合物（32— 2)力も化合物（32— 3 )を製造することができる。
[0148] 製造法 33
式（1 2)で表される化合物のうち、式（33— 3)で表される化合物は、例えば下記 に示される方法に従って製造することができる。
[0149] [化 73]
Figure imgf000103_0001
[式中、 ml、 R6、および R51は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例えば J. Org. Chem. 58, 879 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法 によって、化合物（33— 1)から化合物（33— 2)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（33— 2)からィ匕 合物（33— 3)を製造することができる。
[0150] 製造法 34
式（1 3)で表される化合物のうち、式（34— 5)で表される化合物は、例えば下記 に示される方法に従って製造することができる。
[0151] [化 74]
工程 3
(34-5)
Figure imgf000103_0002
[式中、 ml、 R6、および R51は、前記記載と同義である。 R8はアルキル基を表す。 ] 1)工程 1
化合物（34 2)は、アルコール系溶媒中、化合物（34— 1)を塩ィ匕チォニルと反応 させることにより、製造することができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタ ノール等が挙げられる。塩ィ匕チォニルの使用量としては、化合物（34— 1)に対し通 常 2〜10当量の範囲力も選択される。反応温度としては、約- 90°C〜約 30°Cの範囲 力ら選択することができる。
2)工程 2
化合物（34— 3)は、水溶媒中、化合物（34— 2)を塩基と反応させることにより、製 造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、約 30°C〜約 100°Cの範囲力も選 択することができる。
3)工程 3
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等)などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（34— 3)か ら化合物（34—4)を製造することができる。
4)工程 4
化合物（34— 5)は、不活性溶媒中、化合物（34— 4)を還元剤と反応させることに より、製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、またはボラ ン錯体 (ボラン一ジメチルスルフイド錯体またはボラン一テトラヒドロフラン錯体等)等 が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、これらの 混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約— 20°C〜約 60°Cの範囲力も選択 される。
[0152] 化合物（1— 2)の具体的な例として、化合物（1 2a)力 化合物（1 2p)の合成例 を以下に示す。化合物（1 2a)から化合物（1 2p)は、薬学上許容される塩を含む
[0153] [化 75] 化合物 製造方法 2233 (1 999) ynthesis , Inc.)
33 (1 999) nthesis
Figure imgf000105_0001
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
[0154] [化 76]
化合物 製造方法
化合糨（1 - 2f)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem. 44, 3872 (1 979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1 999)
Figure imgf000105_0002
Protective Groups in Organic Synthesis
(i -2g) 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
に記載の方法に従う。
Arch. Pharm. 322, 499 (1989)
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000105_0003
2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.)
(1 -2h): X4 = CH3
(1 -2i): X4 = CH2CH3
(1 -2j): X4 = CH2CH2CH3
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
[0155] [化 77] 化合物 製造方法 (1 999)
sis
(1 999)
sis
(1 999)
sis
(1 999)
sis
(1 999)
sis
(1 999)
sis
Figure imgf000106_0001
[式中、 R&1は前記記載と同義である。 ]
[0156] 化合物（1— 2e)の塩酸塩は、市販品を用いることもできる。また、化合物（1— 2a) から化合物（l— 2j)は、置換 DL-オル-チンから、公知の方法で合成することもでき る。具体的には文献 (f列 X·ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック 著， VCH publisher Inc., 1989 等）に記載されている方法等が挙げられる。
[0157] 化合物（ 1 3)の具体的な例として、化合物（ 1 3a)から化合物（ 1 3i)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 3a)から化合物（1— 3i)は、薬学上許容される塩を含む [0158] [化 78]
化合物 製造方法 9) 92) 9)
9)
9) ) 9)
Figure imgf000107_0001
2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.)
(1 -3e)
[式中、 R&1は前記記載と同義である。 ]
[0159] [化 79]
化合物 製造方法
(1999}
sis
(1999)
sis
Figure imgf000108_0001
(1-3g)
Bull. Chem. Soc. Jpn.53, 2605 (1980)
J. Chem. Soc, PerKin Trans. 1, 2233 (1999}
Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000108_0002
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1-3 ) 化台物（1-3h)を出発原料に、例えば
J. Am. Chem. Soc. 80, 2584 (1958),
J. Chem. Soc. PT1 499 (1972)、 J. Chem. Soc.
Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
Figure imgf000108_0003
に記載の方法に従う。
[式中、 1は前記記載と同義である。 Y は NH、 NHAlloc、 NHBoc、 NHCbzを
2
表す。]
[0160] 化合物（1— 3)の具体的な例として、化合物（1— 3j)力も化合物（1— 3v)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 3j)力も化合物（1— 3v)は、薬学上許容される塩を含む
[0161] [化 80] 化合物 製造方法
化合物（Y1Qが NH2である 1-3f)を出発原料に, 例えば
J. Chem. Soc. Chem. Commun.611 (1981)、 J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Figure imgf000109_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 - 3j)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) に記載の方法に従う。
N 化合物（Y1Qが NH2である 1-3f)を
出発原料に、例えば
HN J. Chem. Soc. Chem. Commun.611 (1981)、
R J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis
(1— 3k)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) に記載の方法に従う。 化合物（1-3h)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem.44, 3872 (1979)、
HN
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
51 Protective Groups in Organic Synthesis
R 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1-31) に記載の方法に従う。
化合物（1-3e)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem.44, 3872 (1979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000109_0002
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1— 3m) に記載の方法に従う。 化合物（1-3h)を出発原料に、例えば
Buli. Chem. Soc. Jpn.64, 2857 (1991)、 J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.)
Figure imgf000109_0003
に記載の方法に従う。
[式中、 R&1は前記記載と同義である。 ]
[化 81] 化合物 製造方法
化合物 (Y1 Qが NH2である 1 -3f)
を出発原料に、例えば
Tetrahedron Lett. 40, 5609(1999).
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Figure imgf000110_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 -3o)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
に記載の方法に従う。
J. Med. Chem. 35, 833 (1992) "
Comprehensive Organic transformation",
R, C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1 989、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
化合物（Y1 Qが NH2である 1 - 3f)
を出発原料に、例えば
Comprehensive Organic transformation ,
Figure imgf000110_0002
R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989、
(1 - 3r): Y1 3 = NHS(0)2CH3 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
13
(1— 3s): Y Protective Groups in Organic Synthesis
NHC(0)CH3
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1 - 3t): Y1 3 = NHC(0)C6H5
に記載の方法に従う。
(1 -3u): Y1 3 = N(CH3)C(0)CH3 2233 (1999)
ynthesis
, Inc.)
Figure imgf000110_0003
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
[0163] 化合物（1— 3)の具体的な例として、化合物（ 1 3w)から化合物（ 1 3dd)の合成 例を以下に示す。化合物（l— 3w)力 化合物（l— 3dd)は、薬学上許容される塩を 含む。
[0164] [化 82] 化合物 方
Figure imgf000111_0001
[,匕合物（1 -3n)を出発原料に、例えば，
— 3w) : Y14 = : 2-ΟΗ3-06Η5 Comprehensive Organic transformation ,
-3x) : Y 4 = 3-CH3-C6H5 R. C.ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 y14 = 、 Org.. Chem. 66, 3593 (2001 ),
— 3y) : 4-CH3-C6H5 J. Prakt. Chem. 342, 421 (2000),
-3z) : γ14 =
2-CH30-C6H5 Tetrahedron Lett. 36, 561 1 (1994),
J. Org.. Chem. 53, 5143 (1988),
— 3aa) ： Y14 = 3-CH30-C6H5
Bio org. Med. Chem. Lett. 1 1 , 1281 (2001 ),
-3bb) Υ14 = 4-CH30-C6H5 J. Chem. Soc, Per Trans. 1 , 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
— 3cc) . γ1
= C6H5
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
-3dd) . γ1 = CH2C6H5 に記載の方法に従う。
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
化合物（ 1 3)の具体的な例として、化合物（ 1 3ee)から化合物（ 1 3gg)の合成 例を以下に示す。化合物（l— 3ee)力 化合物（l— 3gg)は、薬学上許容される塩を 含む。
[0165] [化 83]
製 方法
化合物
WO 03/050107
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
に記載の方法に従う。
WO 03/050107
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
に記載の方法に従う。
Bio org. Med. Chem. Lett. 6, 3029 (1996)'
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
Figure imgf000111_0002
に記載の方法に従う。
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
[0166] 化合物（1 3a)力 化合物（1 3dd)は、置換 D-オル-チンから、公知の方法で 合成することができる。具体的には文献（例えば Comprehensive Organic transformati on", R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989 等）に記載されている方法等が挙 げられる。
[0167] 製造法 35
式（1 5)で表される化合物のうち、式（35— 5)で表される化合物は、例えば下 記に示される方法に従って製造することができる。
[0168] [化 84]
工程 3
Figure imgf000112_0001
[式中、 m3、 R7、および R51は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等)などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（35— 1)か ら化合物（35— 2)を製造することができる。
2)工程 2〜工程 4
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation , R.し. フロッグ着, VCH publi sher Inc., 1989 等）に記載された同様な方法によって、化合物（35— 2)力 化合物 (35 - 5)を製造することができる。
[0169] 化合物（1 5)の具体的な例として、化合物（1 5a)力 化合物（1 5aa)の合成 例を以下に示す。化合物（l— 5a)から化合物（l— 5aa)は、薬学上許容される塩を 含む。
化合物（l— 5a)から化合物（l— 5aa)は、文献（例えば WO01/74774、 Comprehe nsive Organic transformation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989等）に記載 された方法に従って、製造することができる。
[0170] [化 85]
Figure imgf000113_0001
[式中、 1は前記記載と同義である。 ]
[0171] 化合物 (1— 5)の具体的な例として、化合物 (l— 5bb)から化合物 (l— 5tt)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 5bb)力 化合物（1— 5tt)は、薬学上許容される塩を含 む。
化合物（1 5bb)から化合物（1 5tt)は、文献（例えば WO01/74774、 Compreh ensive Organic transformation, R. C.フロック , VCH publisher Inc., 1989、 Protecti ve Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載さ れた方法に従って、製造することができる。
[化 86]
Figure imgf000114_0001
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ] [0173] 製造法 36
式（1 6)で表される化合物のうち、式（36— 5)で表される化合物は、例えば下記 に示される方法に従って製造することができる。
[0174] [化 87]
Figure imgf000115_0001
(36-6) 36-7 (36-8) (36-9) (36-10)
[式中、 R100, R1Cnおよび R1C>2は、各々独立して、水素原子、「置換されてもよいアル キル基」、「置換されてもょ 、ァリール基」または「置換されてもょ 、ァラルキル基」を表 し、 R99は、水素原子またはメトキシを表す。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し. フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989等）に記載された同様な方法によって、化合物（36— 1)と化合物（36 2)を用いて還元アミノ化反応を行!、、化合物（36— 3)を製造することができる。
2)工程 2〜4
文献 (WO01/07436等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（36 3)から化合物（36— 7)を製造することができる。
3)工程 5
文献 (例 は、 Protective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & S ons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（36— 7)力 化合 物（36— 8)を製造することができる。
4)工程 6
文献（例えば J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 3281 (2001)、 Heterocycles 38, 17 (199 4)、 Tetrahedron Lett. 34, 6673 (1993)、 J. Org. Chem. 60, 4602 (1995)、 J. Med. Che m. 38, 2866 (1995)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（36— 8) から化合物（36— 9)を製造することができる。
5)工程 7
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（36— 9) から化合物（36— 10)を製造することができる。
[0175] 化合物（1— 6)の具体的な例として、化合物（1— 6a)力も化合物（1— 61)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 6a)から化合物（1— 61)は、薬学上許容される塩を含む
[0176] [化 88]
Figure imgf000116_0001
[0177] 製造法 37
式 (I)で表される化合物のうち、式（37— 10)で表される化合物は、例えば下記に 示される方法に従って製造することができる。
[0178] [化 89]
Figure imgf000117_0001
[式中、 R\ R4、 R5、 R6、 R R8、 R9、 R10、 Rn、 R51、 ml、 m2、 m3、 m4、 m5、 m6、 X、 R53、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R18Gは、「置換されてもよいアルキル 基」、「置換されてもよいァラルキル基」、 2—ブチュル、または 3—メチル—2—ブテ- ルを表す。 ] 1)工程 1
化合物 (37— 2)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物 (37— 1)と二硫ィ匕炭 素を反応させ、さら〖こヨウ化メチルと反応させること〖こより製造することができる。塩基 としては、炭酸アルカリ (炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リウ ムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリ ゥム等)または水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)等が挙げら れ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（37—1 )に対し通常 1〜5当量 (モル比）の範囲から選択される。二硫化炭素の使用量として は、化合物（37— 1)に対し通常 1〜3当量 (モル比）の範囲から選択される。ヨウ化メ チルの使用量としては、化合物（37— 1)に対し通常 2〜5当量 (モル比）の範囲から 選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (ァセトニトリル、 N, N—ジメチル ホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テ トラヒドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適 には、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約- 10°C〜 約 40°Cの範囲力 選択することができる。
2)工程 2
化合物（37— 3)は、化合物（37— 2)と、化合物 (1 - 2) ,化合物（ 1 3)、化合物 ( 1 -4) ,化合物（ 1 5)、化合物（ 1 6)および化合物（ 1 7)から 1つ選択される化 合物を、不活性溶媒中、反応させること〖こより製造することができる。化合物（1— 2)、 化合物（ 1 3)、化合物（ 1 4)、化合物（ 1 5)、化合物（ 1 6)および化合物（ 1 7)の使用量としては、化合物（37— 2)に対し通常 1〜2当量 (モル比）の範囲力 選 択される。不活性溶媒としては、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒等 が挙げられる。好適には、トルエン等が挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 60°Cの範囲力 選択することができる。
3)工程 3
化合物 (37— 5)は、不活性溶媒中、有機塩基の存在下、化合物 (37— 3)と化合 物（37— 4)を反応させることにより製造することができる。有機塩基としては、例えば N-メチルモルホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン 、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン（DBU) , 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3 . 0]ノナ- 5-ェン（DBN)、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン（DABCO) 、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、もしくはピコリン等が挙げられ、好適には、 DBU等 が挙げられる。有機塩基の使用量としては、化合物（37— 3)に対し通常 1〜3当量（ モル比）の範囲力 選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒 (テト ラヒドロフラン、または 1, 4 ジォキサン等）が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン 等が挙げられる。反応温度は、通常約 10°C〜約 50°Cの範囲力 選択される。
4)工程 4
化合物（37— 6)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（37— 5)と化合物（1 — 11)を反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸アルカリ (炭 酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウ ム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)等が挙げられ、好 適には、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（37— 5)に 対し通常 1〜5当量 (モル比）の範囲力 選択される。化合物（1 11)の使用量とし ては、化合物（37— 5)に対し通常 1〜3当量 (モル比）の範囲から選択される。不活 性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミドまた はジメチルスルホキシド等)等が挙げられ、好適には、ァセトニトリル等が挙げられる。 反応温度としては、約 10°C〜約 40°Cの範囲力も選択することができる。
5)工程 5
製造法 1における工程 4に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（37—
6)から化合物（37— 7)を製造することができる。
6)工程 6
製造法 1における工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（37—
7)から化合物（37— 8)を製造することができる。
7)工程 7
化合物（37— 9)は、例えば、以下に示す製造法 (G)〜GiO)と同様な方法によって、 化合物（37— 8)力 製造することができる。
(0製造法 1における工程 6〜工程 7 (ii)製造法 9における工程 1〜工程 4
(iii)製造法 17における工程 1〜工程 4
8)工程 8
化合物（37— 10)は、不活性溶媒中、化合物（37— 9)と酸を反応させることにより 製造することができる。酸としては、トリフルォロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン 酸または硝酸等が挙げられ、好適には、トリフルォロ酢酸または硫酸等が挙げられる 。酸の使用量としては、化合物（37— 9)に対し通常 1当量〜大過剰の範囲力 選択 される。不活性溶媒としては、 1,4-ジォキサン、水等が挙げられる。また、酸としてトリ フルォロ酢酸を用いる場合、トリフルォロ酢酸を溶媒として用いることもできる。反応温 度としては、約 10°C〜約 100°Cの範囲力も選択することができる。
9)工程 9
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（37— 10)から 化合物（37— 11)を製造することができる。化合物（37— 11)は、製造法 26および製 造法 27の出発原料として用いることが出来る。
[0179] 製造法 38
式 (I)で表される化合物のうち、式（38— 3)で表される化合物は、例えば下記に示 される方法に従って製造することができる。
[0180] [化 90]
Figure imgf000120_0001
1)工程 1
製造法 18における工程 2〜工程 5に記載された製造法と同様な方法によって、化 合物（37— 8)から化合物（38— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 37における工程 8に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（38 - 1)から化合物（38— 2)を製造することができる。
3)工程 3
製造法 37における工程 9に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（38 2)から化合物（38— 3)を製造することができる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカル ボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部 位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施し た後またはいくつ力の反応を実施した後に保護基を除去することにより、 目的とする 化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基と しては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよぐこのような保 護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、 Protective uroups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共 、弟 2版、 John Wile y & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、 tert-プチルジメチルシリル基、メトキシメチル基 、テトラヒドロビラ-ル基などが挙げられ、ァミノ基の保護基としては tert—プチルォキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。このような水酸基 の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール 、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。ま た、 tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモ-ゥムの 存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。ァミノ基の保護基の除去 は、 tert ブチルォキシカルボ-ル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルォロ酢酸など の酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、含水メタノールな どの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルォキシカルボ-ル基の場合は 、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行 うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えば tert—ブチルエステル 、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、 tert—ブチ ルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行 われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含 水 1, 2—ジメトキシェタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸ィ匕ナトリウムな どのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸な どの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応さ せること〖こより行うことができる。
[0182] 式 (I)で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これ らはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型 で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそ れらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活 性分割剤を用いる反応によってラセミ体力 ジァステレオマーを形成する。異なるか たちのジァステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割すること ができる。
[0183] 本発明の化合物およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、ァ セトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。 薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の 無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クェン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ァスコル ビン酸等の有機酸が挙げられる。
[0184] 本発明化合物は、その DPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用 が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の 抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性 疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満 治療、摂食障害の治療、 HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯 根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
[0185] 本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経 口的 (例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、また は経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠 剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与の ための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤 、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従 来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不 活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
[0186] 用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経 路等により変化するが、通常は成人 (体重 50 kg)に対して、本発明化合物を、 0.1-10 00 mg/日、好ましくは 1〜300 mg/日を 1日 1回または 2ないし 3回に分けて投与する。 また、数日〜数週に 1回投与することもできる。
[0187] 本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症 治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤 (以下、併用薬剤と 略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与 時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をお いて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤 の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。ま た、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症 状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場 合、本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜： LOO重量部用いればよい。
[0188] なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤 (例、ゥシ、ブタの脾臓カゝら抽出された 動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン 製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタ ゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 GI— 262570、JTT 501, MCC— 5 55、 YM— 440、KRP— 297, CS— Oi l等）、ひ—グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグ リボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホル ミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロル プロノ ミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等のスルホニルゥ レア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、 GLP—1、 GLP- 1アナログ（ェキセナタイド、リラグルタイド、 SUN— E7001、 AVE010、 BIM— 510 77、 CJC1131等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、 β 3ァゴ-スト（例、 GW-427353B, Ν— 5984等）力挙げられる。
[0189] 糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、 ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポレスタツト、ミナレスタツト、フィダレスタツト、 SK 860、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、 PKC阻害 剤（例、 LY— 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン 、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド (ALT766)等）、活性酸素消去薬 (例、チ ォ外酸等)、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。抗高脂 血剤としては、 HMG— Co A還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンパスタチン、 口パスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、イタパスタチンまたはそれらのナトリ ゥム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、 ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤とし ては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、ァラセプリ ル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、べナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル 、トランドラプリル等）、アンジォテンシン Π拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、力 ンデサルタン、シレキセチル、口サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、テルミサル タン、ィルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸-カルジピン、 塩酸マニジピン、二ソルジピン、ニトレンジピン、二ルバジピン、アムロジピン等）等が 挙げられる。
[0190] 抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、フェンテルミン、シブトラミン、アン フエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、 SR— 141716A等）、脾リパーゼ阻 害薬 (例、オルリスタツト等)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体 神経栄養因子）等）、コレシストキュンァゴ-スト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等 )等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウ ムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチア ジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチア ジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等 )、抗アルドステロン製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害 剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メ フルシド、インダノ ミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ- ド、フロセミド等が挙げられる。
[0191] 併用薬剤は、好ましくは GLP— 1、 GLP— 1アナログ、ひ一ダルコシダーゼ阻害剤 、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併 用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもょ ヽ。
[0192] 本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使 用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は 通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろ う副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降 圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう 副作用は効果的に防止できる。
[0193] ¾細1
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが 、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例および実施 例において示されたィ匕合物名は、必ずしも IUPAC命名法に従うものではない。なお 、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同 義である。
実施例 1
[0194] 実施例 1
ェチル 2- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -1- (2-クロ口ベンジル) -3-シァノ -7-ォキ ソ- 6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2, 3-c]ピリジン- 5-カルボキシレート塩酸塩
[0195] [化 91]
Figure imgf000126_0001
ェチル 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2-クロ口 ベンジル) -3-シァノ -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 5-カルボキシ レート (120 mg)の 1,4-ジォキサン (1 mL)溶液に 4M塩化水素 /1,4-ジォキサン (1 mL) 溶液を加えて 25°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加えて減圧 下濃縮することによって、表題の化合物（110 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 7.51-7.49 (m, IH), 7.32-7.27 (m, IH), 7.24-7.19
6
(m, IH), 7.18 (s, IH), 6.45-6.41 (m, IH), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.70 (d, J = 17 .0 Hz, IH), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, IH), 3.24-3.12 (m, IH), 3.10-2 .96 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.00—1.89 (m, IH), 1.77-1.65 (m, IH), 1.52—1.34 ( m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 454 (M++l, 87%).
[0196] 実施例 2
2- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -1- (2-クロ口ベンジル) -3-シァノ -7-ォキソ -6,7- ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2, 3-c]ピリジン- 5-カルボン酸塩酸塩
[0197] [化 92]
Figure imgf000126_0002
実施例 1と同様の方法で、参考例 2の化合物から実施例 2の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.47-7.40 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.31-7.13 (m, 2H)
3
, 6.50-6.42 (m, IH), 5.90—5.82 (m, 2H), 3.70—3.60 (m, IH), 3.60—3.49 (m, IH), 3.2 9-3.15 (m, IH), 3.14—2.98 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, IH), 1.84—1.73 (m, IH), 1.67—1.4 3 (m, 2H).
MS (ESI+) 426 (M++l, 100%).
[0198] 実施例 3
2- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -3- (2-クロ口ベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォ キソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 7-カルボン酸塩酸塩
[0199] [化 93]
Figure imgf000127_0001
tert-ブチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2- クロ口ベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン -7-カルボキシレート（95 mg)の 1,4-ジォキサン (1 mL)溶液に 4M塩化水素 Zl, 4— ジォキサン (1 mL)をカ卩え、 50°Cで 3時間撹拌して 25°Cに冷却した。反応溶液を減圧濃 縮し、生じた固体にァセトニトリルをカ卩えて、洗浄、ろ過して減圧乾燥させることで表 題の化合物 (75 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.47—8.41 (m, IH), 8.17 (m, IH), 7.98-7.92 (m, IH
3
), 7.50-7.43 (m, IH), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.50-6.41 (m, IH), 5.92 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.86 (d, J = 17.0 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.68—3.43 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, IH), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, IH), 1.89—1.79 (m, IH), 1.71—1.48 (m, 2H). MS (ESI+) 490 (M++l, 100%).
[0200] 実施例 4
(5-メチル -2-ォキソ -1 ,3-ジォキソール -4-ィル)メチル 2-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1- ィル] -3- (2-クロ口ベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2, 3-c]キノリン- 8-カルボキシレート塩酸塩
[0201] [化 94]
Figure imgf000128_0001
実施例 1と同様の製造方法で、参考例 12の化合物力 表題の化合物を合成した。 JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.90—8.89 (m, IH), 8.08—8.01 (m, IH), 7.59-7.43 (
3
m, 2H), 7.30-7.09 (m, 2H), 6.49—6.41 (m, IH), 5.85—5.80 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.7
1- 3.59 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.45-3.32 (m, IH), 3.25—3.03 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2 .18-2.08 (m, IH), 1.89—1.78 (m, IH), 1.70-1.47 (m, 2H).
MS (ESI+) 602 (M++l, 100%).
[0202] 実施例 5
2-モルホリン- 4-ィルェチル 2-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -3-(2-クロ口べンジ ル)- 1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボキ シレート塩酸塩
[0203] [化 95]
Figure imgf000128_0002
実施例 1と同様の製造方法で、参考例 13の化合物力 表題の化合物を合成した。 JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 9.16—9.15 (m, IH), 8.29—8.21 (m, IH), 7.78-7.70 (
3
m, IH), 7.50-7.11 (m, 3H), 6.51—6.42 (m, IH), 5.96—5.85 (m, 2H), 4.82-4.78 (m, 2 H), 4.26-3.33 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.15—3.06 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, IH), 1.88— 1.78 (m, IH), 1.70-1.45 (m, 3H).
MS (ESI+) 603 (M++l, 100%).
[0204] 実施例 6 2- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -1- (2-クロ口ベンジル) -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- IH -ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 5-カルボン酸塩酸塩
[0205] [化 96]
Figure imgf000129_0001
3- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピベリジ ン -1-ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) - 7-ォキソ - 6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 5 -カルボン酸 (60 mg)の 1,4-ジォキサン (1 mL)溶液に 4M塩化水素 Zl, 4—ジォキサ ン (1 mL)を加え、 80°Cで 6時間撹拌して 25°Cに冷却した。反応液を減圧濃縮後、トル ェンを加えて減圧下濃縮することによって、表題の化合物 (40 mg)を白色固体として 得た。
MS (ESI+) 401 (M++1, 100%).
[0206] 実施例 7
1- [(エトキシカルボ-ル)ォキシ]ェチル 2-K3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -1-(2-ク ロロベンジル) -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 5-カルボキシレート 塩酸塩
[0207] [化 97]
Figure imgf000129_0002
3- tert-ブチル 5- {1- [(エトキシカルボ-ル)ォキシ]ェチル }- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキ シカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ -1H-ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 3,5-ジカルボキシレート（27 mg)にトリフルォロ酢酸 (2 mL) を滴下し、 25°Cで 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下 して中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた化合物に 4M塩化水素 Z1, 4—ジォキサ ンを加えて減圧濃縮することで表題の化合物 (15 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 9.55 (brs, IH), 8.30 (brs, 3H), 7.44-6.95 (m, 5H), 6.
3
44-6.34 (m, IH), 6.13 (s, IH), 5.92 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, IH), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.45-3.27 (m, 2H), 3.13—3.00 (m, IH), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.15 -1.70 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, IH), 1.47-1.33 (m, 3H).
MS (ESI+) 517 (M++l, 100%).
[0208] 実施例 8
1- [(シクロへキシルォキシ)カルボ-ル]ォキシ]ェチル 2-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1- ィル] -1- (2-クロ口ベンジル) -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 5-カル ボキシレート塩酸塩
[0209] [化 98]
Figure imgf000130_0001
実施例 7と同様の製造方法で、参考例 20の化合物力 表題の化合物を合成した。 JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 9.25 (brs, IH), 8.32 (brs, 3H), 7.41—6.95 (m, 5H), 6.
3
42-6.37 (m, IH), 6.12 (s, IH), 5.96 (d, J = 15.0 Hz, IH), 5.78 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.68-4.63 (m, IH), 3.50—3.03 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.10—1.23 (m, 14H) , 1. 67-1.66 (m, 3H).
MS (ESI+) 571 (M++l, 100%).
[0210] 実施例 9
2-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -l-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -6-メチル -7- ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 5-カルボ-トリル塩酸塩
[0211] [化 99]
Figure imgf000131_0001
実施例 7と同様の製造方法で、参考例 25の化合物力 表題の化合物を合成した。 JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.51 (brs, 3H), 7.36-7.30 (m, IH), 7.11 (s, IH), 6.91
3
-6.85 (m, IH), 6.12-6.06 (m, IH), 6.06 (s, IH), 5.84 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, IH), 3.71 (s, 3H), 3.48—3.30 (m, 2H), 3.10—3.03 (m, IH), 2.79-2.60 (m , 2H), 2.15-2.03 (m, IH), 1.85—1.50 (m, 3H).
MS (ESI+) 414 (M++l, 100%).
[0212] 実施例 10
2-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -3-(2-シァノベンジル) -5-メチル - 4-ォキソ -4,5- ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン酸トリフルォロ酢酸塩
[0213] [化 100]
Figure imgf000131_0002
1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピベリジ ン -1-ィル }-3-(2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c] キノリン- 8-カルボン酸（60 mg)のトリフルォロ酢酸 (5 mL)溶液を 50°Cで 5時間撹拌し て 25°Cに冷却した。反応溶液を減圧濃縮し、生じた固体にジェチルエーテルを加え て洗浄し、減圧乾燥させることで表題の化合物 (42 mg)を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.57 (s, IH), 8.00—7.97 (m, 4H), 7.86 (d, J = 7.5
6
Hz, IH), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.53-7.37 (m, 2H), 6.94 (s, IH), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.90 (d, J = 16.0 Hz, IH), 5.79 (d, J = 16.0 Hz, IH), 3.60 (s, 3H), 3.41—3. 27 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 3H), 1.94—1.79 (m, 2H), 1.55—1.52 (m, 2H). MS (ESI+) 456 (M++l, 100%).
[0214] 実施例 11
1- [(エトキシカルボ-ル)ォキシ]ェチル 2-K3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -3-(2-シ ァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボ キシレートトリフルォロ酢酸塩
[0215] [化 101]
Figure imgf000132_0001
l-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ォキシ]ェチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル） ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H -ピロ口 [2,3- c]キノリン- 8-カルボキシレート（120 mg)のクロ口ホルム (7 mL)溶液にトリ フルォロ酢酸 (3 mL)を加え 25°Cで 3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホ ルム Zへキサン (1/4)で析出した白色固体を減圧乾燥させることで、表題の化合物 (8 4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02—7.95 (m, 4H), 7.86
6
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.96 -6.90 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.8
Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.45—3.28 (m, 2H), 2.89—2. 85 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.21 (d , J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 572 (M++l, 94%).
[0216] 実施例 12
l-{ [(シクロへキシルォキシ)カルボ-ル]ォキシ]ェチル 2-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1- ィル] -3- (2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3- c]キノリ ン- 8-カルボキシレートトリフルォロ酢酸塩 [0217] [化 102]
Figure imgf000133_0001
実施例 11と同様の製造方法で、参考例 28の化合物力も表題の化合物を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01—7.93 (m, 4H), 7.86
6
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.95 -6.90 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.5
Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.88—2.86 (m, 3H), 1 .90-1.80 (m, 4H), 1.62 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.55-1.22 (m, 10H).
MS (ESI+) 626 (M++l, 70%).
[0218] 参考例 1
ェチル 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2-クロ口 ベンジル) -3-シァノ -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 5-カルボキシ レート
[0219] [化 103]
Figure imgf000133_0002
2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2-クロ口べンジ ル)- 3-シァノ -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 5-カルボン酸 (180 mg )のエタノール (3 mL)溶液に、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (68 mg)、 1—ェチル 3 （ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド '塩酸塩 (85 mg)を加えて、 25°Cで 12時間撹 拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル =2/1)で精製し、表題の化合物 (110 mg)を白色ァ モルファスとして得た。
MS (ESI+) 554 (M++1, 37%).
[0220] 参考例 2
2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2-クロ口ベンジル) -3-シァノ -7-ォキソ -6 , 7-ジヒドロ- 1 H-ピロ口 [2 , 3-c]ピリジン- 5-カルボン酸
[0221] [化 104]
Figure imgf000134_0001
窒素雰囲気下、ェチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1- ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) -4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-カルボキシレート (58 0 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液に 2-ァセトアミドアクリル酸メチル (202 mg)、ベ ンジルトリェチルアンモ -ゥムクロリド (236 mg)、ジシクロへキシルメチルァミン (0.22 m L)、酢酸パラジウム (43 mg)を加えて 80°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却 し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製することで、生成物 (380 mg)を褐色ァモル ファスとして得た [MS (ESI+) 628 (M++1, 18%)]。
本生成物 (380 mg)のエタノール (1.5 mL)溶液にナトリウムエトキシド (21%エタノール 溶液、 1.5 mL)を加えて 3時間加熱還流した。反応溶液を 25°Cに冷却後、 1N水酸ィ匕 ナトリウム (1 mL)をカ卩え、 50°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 10/1)により精製することで、表題の化合物 (22 0 mg)を褐色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 526 (M++1, 27%).
[0222] 参考例 3 tert-ブチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-ク ロロベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2, 3-c]キノリン- 7 -カルボキシレート
[0223] [化 105]
Figure imgf000135_0001
3- [{[5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口べ ンジル )-4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-ィル]カルボ-ル }(メチル)ァミノ]安息香 酸 tert-ブチルエステル (500 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (15 mL)溶液に酢酸パ ラジウム (43 mg)、トリフエ-ルホスフィン (102 mg)、炭酸銀 (358 mg)を加えて 120。Cで 3 時間撹拌し、さらに 140°Cに昇温して 3時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し、セラ イトろ過により不溶物を除いた。ろ液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過 後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1〜1/1)で精製する ことで表題の化合物 (150 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 646 (M++1, 37%).
[0224] 参考例 4
tert-ブチル -[{[5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2- クロ口ベンジル) -4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-ィル]カルボ-ル }(メチル)ァミノ] ベンゾエート
[0225] [化 106]
Figure imgf000135_0002
tert-ブチル -[{[5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1-( 2-クロ口ベンジル) -4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-ィル]カルボ-ル}ァミノ]ベンゾ エート(810 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液に炭酸カリウム (237 mg)、ヨウ ィ匕メチル (140 μ L)をカ卩えて室温で 12時間撹拌した。反応溶液に水をカ卩えて、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製することで表 題の化合物 (500 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 774 (M++1, 48%).
[0226] 参考例 5
tert-ブチル - [{[5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2- クロ口ベンジル) -4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-ィル]カルボ-ル}ァミノ]ベンゾェ ート
[0227] [化 107]
Figure imgf000136_0001
HBoc
5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2-クロ口べンジ ル)- 4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-カルボン酸 (670 mg)のジクロロメタン (13 mL) 溶液を 0°Cに冷却し、二塩ィ匕ォキサリル (160 L)をカ卩えて、 0°Cで 1時間撹拌した。ト ルェン (5 mL)をカ卩えて減圧下、ジクロロメタンを除去し、得られた溶液にトルエン (8 m L)、 tert-ブチル 3-ァミノべンゾエート(330 mg)、ジイソプロピルェチルァミン (436 μ L) をカロえて 80°Cで 3時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ゥムで乾燥、ろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/0 〜5/1)で精製することで表題の化合物 (580 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。 MS (ESI+) 760 (M++1, 39%).
[0228] 参考例 6
5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口ベンジル) 4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-カルボン酸
[0229] [化 108]
Figure imgf000137_0001
ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口ベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート (780 mg)のエタノール (5 mL)溶液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2 mL)をカ卩えて 80°Cで 1時間撹拌した。反応 溶液を 25°Cに冷却後減圧濃縮し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減 圧濃縮し、表題の化合物 (670 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 585 (M++1, 26%).
[0230] 参考例 7
ェチル 5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2-クロ口 ベンジル) -4-シァノ -3-ョ一ド- 1 H-ピロール- 2-カルボキシレート
[0231] [化 109]
Figure imgf000137_0002
ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口ベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート (500 mg)のトルエン (4 mL)溶液に亜硝酸イソアミル (0.67 mL)、ジョードメタン (0.81 mL)をカ卩えて 100°Cで 2時 間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチル = 1/0〜5/1)で精製することで表題の化合物 (580 mg)を淡黄色ァモルフ ァスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.42-7.39 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.43—6.41 (m, IH), 5.65-5.54 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78—3.67 (m, IH), 3.42—3.33 (m , IH), 2.98-2.82 (m, 3H), 1.89-1.77 (m, IH), 1.67—1.45 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 613 (M++1, 23%).
[0232] 参考例 8
ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-l-(2 -クロ口ベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート
[0233] [化 110]
Figure imgf000138_0001
N- (1-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2,2-ジシァノビ -ル) -N-(2-クロ口ベンジル)グリシン ェチルエステル (320 mg)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液を 0°Cに冷却し、水素化ナトリウム (33 mg)を加え、 25°Cに昇温しながら 1時間 撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3/1〜1/1)で精製することにより表題の化 合物 (300 mg)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.40-7.35 (m, IH), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.57—6.49 (m,
3
IH), 5.47-5.30 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76—3.64 (m, IH), 3.40-3.30 (m , IH), 3.00-2.82 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, IH), 1.72-1.46 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 502 (M++1, 29%).
[0234] 参考例 9
N- (1-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2,2-ジシァノビ- ル)- N-(2-クロ口ベンジル)グリシン ェチノレエステノレ
[0235] [化 111]
Figure imgf000139_0001
tert-ブチル（(3R)-l-{l-[(2-クロ口ベンジル)ァミノ] -2,2-ジシァノビ-ル}ピペリジン- 3-ィル)力ルバメート (24.9 g)、ブロモ酢酸ェチル (9.9 mL)、炭酸カリウム (24.8 g)のァセ トン (350 mL)溶液を 60°Cで 8時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し、水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減 圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製することにより表題の化合物 (30.6 g)を白色アモルファスとして得た。 MS (ESI+) 502 (M++1, 25%).
[0236] 参考例 10
tert-ブチル（(3R)- 1- {1- [(2-クロ口ベンジル)ァミノ]- 2,2-ジシァノビ-ル}ピペリジン- 3- ィル)力ルバメート
[0237] [化 112]
Figure imgf000139_0002
tert-ブチル {(3R)-l-[2,2-ジシァノ- 1- (メチルチオ)ビュル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバ メート（31 g)のピリジン (290 mL)溶液に、 2-クロ口ベンジルァミン (58 mL)を加えて 130 °Cで 6時間攪拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、ピリジンを減圧下除去し、さらに残 渣にトルエン (100 mL)をカ卩えて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3/1〜1/1)により精製することで、表題の化合物 (30.3 g)を褐色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 416 (M++1, 10%).
[0238] 参考例 11
tert-ブチル {(3R)-l-[2, 2-ジシァノ- 1- (メチルチオ)ビュル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ ート [0239] [化 113]
Figure imgf000140_0001
[ビス (メチルチオ)メチレン]プロパンジ-トリル (10 g)および (R)-tert- 3-ブチルビペリ ジン- 3-ィルカルバメート (11.8 g)のエタノール (350 mL)溶液を 80°Cで 3時間撹拌し、 反応溶液を 25°Cに冷却した後、減圧濃縮することで、表題の化合物 (19 g)を淡黄色 アモルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm 4.60—4.48 (m, IH), 4.18—4.03 (m, IH), 3.94—3.8
3
0 (m,lH), 3.77-3.61 (m, IH), 3.59—3.35 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, IH), 1 .98-1.86 (m, IH), 1.82—1.68 (m, IH), 1.68—1.50 (m, IH), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI+) 323 (M++1, 40%).
[0240] 参考例 12
(5-メチル -2-ォキソ -1,3-ジォキソール -4-ィル)メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカル ボ -ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-クロ口ベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3- c]キノリン- 8-カルボキシレート
[0241] [化 114]
Figure imgf000140_0002
2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3- (2-クロ口べンジ ル)- 1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン 酸 (220 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に炭酸カリウム (113 mg)、 4- (ク 口ロメチル) -5-メチル -1,3-ジォキソール -2-オン (98 mg)をカ卩え、室温で終夜撹拌した 。反応溶液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣 をへキサン/酢酸ェチルで再結晶することで表題の化合物（155 mg)を淡黄色固体と して得た。
MS (ESI+) 702 (M++1, 100%).
[0242] 参考例 13
2-モルホリン- 4-ィルェチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1 -ィル }- 3- (2-クロ口ベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2 ,3-c]キノリン- 8-カルボキシレート
[0243] [化 115]
Figure imgf000141_0001
2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3- (2-クロ口べンジ ル)- 1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン 酸 (180 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に炭酸カリウム (126 mg)、 N- (2 -クロロェチル)モルホリン塩酸塩 (113 mg)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。反応溶液 を 25°Cに冷却し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得ら れた残渣をへキサン/酢酸ェチルで再結晶することで表題の化合物（167 mg)を淡黄 色固体として得た。
MS (ESI+) 703 (M++1, 100%).
[0244] 参考例 14
2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3- (2-クロ口ベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン酸 [0245] [化 116]
Figure imgf000142_0001
メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-クロ口 ベンジル) -1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3- c]キノリン- 8-力 ルボキシレート (3.89 g)のエタノール/テトラヒドロフラン (50 mL/50 mL)溶液に IN水酸 化ナトリウム水溶液 (25 mL)を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却 後、 10%硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物 (3. 55 g)を褐色固体として得た。
MS (ESI+) 590 (M++1, 15%).
[0246] 参考例 15
メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-クロ口べ ンジル )-1-シァノ -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カル ボキシレート
[0247] [化 117]
Figure imgf000142_0002
参考例 3と同様の製造方法で、参考例 16の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 604 (M++1, 13%).
[0248] 参考例 16
メチル 4- [{[5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1- (2-クロ 口ベンジル) -4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-ィル]カルボ-ル }(メチル)ァミノ]ベン ゾエート
[0249] [化 118]
Figure imgf000143_0001
参考例 4と同様の製造方法で、参考例 17の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 732 (M++1, 15%).
[0250] 参考例 17
メチル 4-({[5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1-(2-クロ 口ベンジル) -4-シァノ -3-ョード -1H-ピロール- 2-ィル]カルボ-ル}ァミノ)ベンゾエート [0251] [化 119]
Figure imgf000143_0002
参考例 5と同様の製造方法で、参考例 6の化合物力も表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 718 (M++1, 18%).
[0252] 参考例 18
3- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口ベンジル) -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 5-力 ルボン酸
[0253] [化 120]
Figure imgf000143_0003
参考例 2と同様の製造方法で、参考例 39の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 601 (M++l, 100%).
[0254] 参考例 19
3- tert-ブチル 5- {1- [(エトキシカルボ-ル)ォキシ]ェチル } 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシ カルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1 H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 3,5-ジカルボキシレート
[0255] [化 121]
Figure imgf000144_0001
3- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピベリジ ン -1-ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) - 7-ォキソ - 6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 5 -カルボン酸 (120 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 ml)溶液にカリウム- tert-ブトキシ ド (20 mg)をカ卩えて、 25°Cで 0.5時間攪拌した。反応溶液に 1-クロ口ェチルェチルカル ボネート (62 mg)を加えて 70°Cで 3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取液体クロマトグラフィ 一により精製することにより、表題の化合物 (27 mg)を白色アモルファスとして得た。 MS (ESI+) 717 (M++1, 100%).
[0256] 参考例 20
3- tert-ブチル 5- {1- {[(シクロへキシルォキシ)カルボ-ル]ォキシ }ェチル } 2- {(3R)- 3- [ (tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) -7-ォキソ- 6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 3,5-ジカルボキシレート
[0257] [化 122]
Figure imgf000144_0002
参考例 19と同様の製造方法で、参考例 18の化合物力 表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 771 (M++1, 40%).
[0258] 参考例 21
3-tert-ブチル 5-メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}-1- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジ ン -3,5-ジカルボキシレート
[0259] [化 123]
Figure imgf000145_0001
窒素雰囲気下、 4-tert-ブチル 2-ェチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)アミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -3-ョード -1H-ピロール- 2,4 -カルボキシレート (18.7 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (120 ml)溶液に 2-ァセトアミド アクリル酸メチル (5.7 g)、ベンジルトリェチルアンモ -ゥムクロリド (6.6 g)、炭酸水素ナ トリウム (4.9 g)、酢酸パラジウム (1.5 g)を加えて 80°Cで 8時間撹拌した。反応溶液を 25 °Cに冷却し、水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製することで、生成物 (8.6 g)を淡黄 色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 633 (M++1, 76%).
[0260] 参考例 22
3-tert-ブチル 5-メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}-1-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -6-メチル -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2, 3-c]ピリジン- 3 , 5-ジカルボキシレート
[0261] [化 124]
Figure imgf000146_0001
参考例 4と同様の製造方法で、参考例 21の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 647 (M++1, 91%).
[0262] 参考例 23
3- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -6-メチル -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ 口 [2, 3-c]ピリジン- 5-カルボン酸
[0263] [化 125]
Figure imgf000146_0002
参考例 6と同様の製造方法で、参考例 22の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 633 (M++1, 76%).
[0264] 参考例 24
tert-ブチル 5- (ァミノカルボ-ル) -2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -6-メチル -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H -ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 3-カルボキシレート
[0265] [化 126]
Figure imgf000146_0003
3- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピベリジ ン -1-ィル }-l-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -6-メチル -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H- ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 5-カルボン酸 (250 mg)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶 かし、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (210 mg)、 1—ェチル—3— (ジメチルァミノプロ ピル)カルボジイミド '塩酸塩 (300 mg)、トリェチルァミン (0.44 mL)、塩化アンモ-ゥム( 83 mg)を加え、 25 °Cで 14時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽 出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧 濃縮し、表題の化合物 (200 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 632 (M++1, 92%).
[0266] 参考例 25
tert-ブチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1-(2-ク ロロ- 5-フルォロベンジル) -5-シァノ -6-メチル -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [2,3 -C]ピリジン- 3-カルボキシレート
[0267] [化 127]
Figure imgf000147_0001
tert-ブチル 5- (ァミノカルボ二ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ピぺ リジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -6-メチル -7-ォキソ -6,7-ジヒドロ- 1 H-ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 3-カルボキシレート (200 mg)のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液 に無水トリフルォロ酢酸 (315 L)を滴下後、室温で 2時間撹拌した。反応後、反応混 合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール (3 mL)に溶かし、炭酸カリウム (207 mg)を加えて 室温で撹拌した。 2時間後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、表題の化合物（10 7 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 614 (M++1, 69%).
[0268] 参考例 26 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3- (2-シァノベンジル )-5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン酸
[0269] [化 128]
Figure imgf000148_0001
2-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -3-(2-シァノベンジル) -5-メチル - 4-ォキソ -4,5 -ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン酸トリフルォロ酢酸塩 (110 mg)のテト ラヒドロフラン (10 mL)溶液に 10%炭酸カリウム水溶液 (5 mL)、ジ tertブチルジカーボ ネート (120 mg)を加え、 50°Cで 6時間激しく撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し、飽 和硫酸水素カリウム水溶液を注いで液性を PH2とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物（120 mg)を得た
MS (ESI+) 556 (M++1, 69%).
[0270] 参考例 27
1- [(エトキシカルボ-ル)ォキシ]ェチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ 口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボキシレート
[0271] [化 129]
Figure imgf000148_0002
2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-シァノベンジ ル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン酸 (120 mg )の N, N—ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に炭酸カリウム (72 mg)、炭酸 1-クロロェ チルェチル (53 mg)を加え、 50°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し、硫 酸水素カリウム水溶液を注ぎ液性を PH2とした後に、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精 製し、表題の化合物 (87 mg)を得た。
MS (ESI+) 672 (M++1, 100%).
[0272] 参考例 28
1-{ [(シクロへキシルォキシ)カルボ-ル]ォキシ }ェチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカル ボ -ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- 3H-ピロ口 [2,3- c]キノリン- 8-カルボキシレート
[0273] [化 130]
Figure imgf000149_0001
2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-シァノベンジ ル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 8-カルボン酸 (120 mg )のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に炭酸カリウム (73 mg)、炭酸 1-クロロェチ ルシクロへキシル (73 mg)をカ卩え、 50°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し 、硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ液性を pH2とした後に、酢酸ヱチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し、 表題の化合物 (89 mg)を得た。
MS (ESI+) 726 (M++1, 100%).
[0274] 参考例 29
1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-(2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キ ノリン- 8-カルボン酸
[0275] [化 131]
Figure imgf000150_0001
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1- ィル }- 3- (2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3- c]キノリ ン- 1,8-ジカルボキシレート (420 mg)のテトラヒドロフラン (20 mL)、メタノール (20 mL)の 溶液に、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3.75 mL)をカ卩えて 60 °Cで 3時間攪拌した。 25°C に冷却して有機層を減圧濃縮後、硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ液性を pH2とした 後に、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し て表題の化合物 (407 mg)を得た。
MS (ESI+) 656 (M++1, 91%).
[0276] 参考例 30
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}-3-(2-シァノベンジル) -5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン -1,8-ジカルボキシレート
[0277] [化 132]
Figure imgf000150_0002
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1- ィル }-5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 1,8-ジカルボキシレ ート (533 mg)の N, N—ジメチルァセトアミド溶液 (10 mL)に、 2-シァノベンジルブロミド (230 mg)と炭酸カリウム (200 mg)を加えて、 70°Cで 4時間撹拌した。反応終了後、反応 液に水をカ卩えて、酢酸ェチル (200 mL)で抽出し、有機層を 10%硫酸水素カリウム水溶 液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して 得られた残渣をジェチルエーテルで析出した固体をろ取することで、表題の化合物（ 425 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 670 (M++1, 83%).
[0278] 参考例 31
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}-5-メチル - 4-ォキソ - 4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3-c]キノリン- 1,8-ジカルボキシレ ート
[0279] [化 133]
Figure imgf000151_0001
1- tert-ブチル 8-メチル 3-ベンジル- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル }- 5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3- c]キノリン- 1,8-ジ カルボキシレート (794 mg)のメタノール溶液 (100 mL)に、ギ酸アンモ-ゥム (2.40 g)と 1 0%パラジウム—炭素 (2.40 g)をカ卩えて、窒素気流下、 80°Cで 2時間加熱撹拌した。反 応終了後、ノ ジウム—炭素をろ過して除き、メタノールを減圧留去した後に 10%炭酸 カリウム水溶液をカ卩えて、クロ口ホルム (100 mL)で 2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥ろ過し、減圧濃縮することで、表題の化合物（533 mg)を得た。
MS (ESI+) 555 (M++1, 100%).
[0280] 参考例 32
1- tert-ブチル 8-メチル 3-ベンジル- 2- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル }- 5-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [2,3- c]キノリン- 1,8-ジ カルボキシレート
[0281] [化 134]
Figure imgf000152_0001
参考例 3と同様の製造方法で、参考例 33の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 645 (M++1, 77%).
[0282] 参考例 33
tert-ブチル 1-ベンジル -2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}- 4-ョード -5-{[[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル] (メチル)ァミノ]カルボ-ル}-11"1-ピ 口ール- 3-カルボキシレート
[0283] [化 135]
Figure imgf000152_0002
参考例 4と同様の製造方法で、参考例 34の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 773 (M++1, 100%).
[0284] 参考例 34
tert-ブチル 1-ベンジル -2-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}- 4-ョード - 5- {[[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]ァミノ]カルボ-ル}- 1H-ピロール- 3-カルボキシレート
[0285] [化 136]
Figure imgf000153_0001
参考例 17と同様の製造方法で、参考例 41の化合物力 表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 759 (M++1, 100%).
[0286] 参考例 39
4- tert-ブチル 2-ェチル 5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}-1- (2-クロ口ベンジル) -3-ョード -1H-ピロール- 2,4-カルボキシレート
[0287] [化 137]
Figure imgf000153_0002
参考例 7と同様の製造方法で、参考例 43の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 688 (M++1, 80%).
[0288] 参考例 40
4- tert-ブチル 2-ェチル 5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}-1- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -3-ョード -1H-ピロール- 2,4-カルボキシレート [0289] [化 138]
Figure imgf000153_0003
参考例 7と同様の製造方法で、参考例 44の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 706 (M++1, 79%).
参考例 41 1-ベンジル- 4-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)アミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-ョード -1H-ピロール- 3-カルボン酸
[0290] [化 139]
Figure imgf000154_0001
参考例 6と同様の製造方法で、参考例 42の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 626 (M++1, 100%).
[0291] 参考例 42
4- tert-ブチル 2-ェチル 1-ベンジル- 5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル }-3-ョード -1H-ピロール- 2,4-ジカルボキシレート
[0292] [化 140]
Figure imgf000154_0002
参考例 7と同様の製造方法で、参考例 45の化合物力も表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 654 (M++1, 100%).
[0293] 参考例 43
4- tert-ブチル 2-ェチル 3-ァミノ- 5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) -1H-ピロール- 2,4-ジカルボキシレート
[0294] [化 141]
Figure imgf000154_0003
窒素雰囲気下、リチウムアミド (10.4 g)の tert-ブチルアルコール (210 mL)溶液に tert -ブチル（2E)-3-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-[(2- クロ口ベンジル) (2-エトキシ- 2-ォキソェチル)ァミノ] -2-シァノアクリレート(116 g)のテト ラヒドロフラン (210 mL)溶液をゆっくり滴下して 25°Cで 1.5時間撹拌した。反応終了後、 5%硫酸水素カリウム水溶液をカ卩えて液性を pH2にして酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 4/1)で精製すること により表題の化合物 (69.0 g)を得た。
MS (ESI+) 577 (M++1, 100%).
[0295] 参考例 44
4- tert-ブチル 2-ェチル 3-ァミノ- 5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -1H-ピロール- 2,4-ジカルボキシレー 卜
[0296] [化 142]
Figure imgf000155_0001
参考例 43と同様の製造方法で、参考例 47の化合物力 表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 595 (M++1, 100%).
[0297] 参考例 45
4- tert-ブチル 2-ェチル 3-ァミノ- 1-ベンジル- 5- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル) ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1Η-ピロール- 2,4-ジカルボキシレート
[0298] [化 143]
Figure imgf000155_0002
参考例 43と同様の製造方法で、参考例 48の化合物力 表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 543 (M++1, 100%).
[0299] 参考例 46
tert-ブチル（2E)-3-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-3-[ (2-クロ口べンジノレ )(2-エトキシ- 2-ォキソェチノレ)ァミノ]- 2-シァノアクリレート
[0300] [化 144]
Figure imgf000156_0001
tert-ブチル (2E)-3-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2 -シァノ- 3- (メチルチオ)アタリレート（143.11 g)のテトラヒドロフラン (450 mL)溶液に、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン (82.0 g)、 2-クロ口ベンジルァミン (76.4 g)をカロ えて 25 °Cで終夜攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸ェチルで希釈した。 5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減 圧濃縮した。 (MS (ESI+) 491 (M++1, 24%))
得られた残渣のァセトニトリル (500 mL)溶液に、ブロモ酢酸ェチル (90.0 g)、炭酸セ シゥム (199.0 g)を加え、 25°Cで 2時間撹拌した。系内の不溶固体をろ過で除き、ろ液 を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェ チル = 1/1)で精製することにより表題の化合物 (116 g)を得た。
MS (ESI+) 577 (M++1, 53%).
[0301] 参考例 47
tert-ブチル (2E)- 3- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 3- [( 2—クロ口—5—フルォ口べンジル )(2—エトキシ—2—ォキソェチル)ァミノ ]—2—シァノアクリレー 卜
[0302] [化 145]
Figure imgf000157_0001
参考例 46と同様の製造方法で、参考例 49の化合物力 表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 595 (M++1, 54%).
[0303] 参考例 48
tert-ブチル（2E)-3- [ベンジル (2-エトキシ- 2-ォキソェチル)ァミノ] -3-{(3R)- 3-[(tert- ブトキシカルボニル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2-シァノアクリレート
[0304] [化 146]
Figure imgf000157_0002
参考例 46と同様の製造方法で、参考例 49の化合物力 表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 543 (M++1, 27%).
[0305] 参考例 49
tert-ブチル（2E)-3-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2- シァノ -3- (メチルチオ)アタリレート
[0306] [化 147]
Figure imgf000157_0003
tert-ブチル -2-シァノ -3,3-ビス (メチルチオ)アタリレート (45.0 g)のトルエン (190 mL) 溶液に tert-ブチル (3R)-ピぺリジン- 3-ィルカルバメート (39.77 g)を加えて 20°Cで 1.5 時間撹拌し、その後 40°Cで 2.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで、表題 の化合物 (87 g)を得た。
MS (ESI+) 398 (M++1, 18%). [0307] 参考例 50
tert-ブチル -2-シァノ -3,3-ビス (メチルチオ)アタリレート
[0308] [化 148]
Figure imgf000158_0001
tert-ブチルシアノアセテート (98.03 g)の N, N—ジメチルホルムアミド (347 mL)溶液 を 0°Cに冷却し炭酸カリウム (287.92 g)を加え、二硫化炭素 (62.88 mL)をゆっくり滴下 して 0°Cで 1時間撹拌した。その後ヨウ化メチル (107.5 mL)を滴下して徐々に 25°Cに 昇温して終夜撹拌した。系内の不溶固体をろ過で除き、ろ液に水を加えてトルエンで 抽出した。飽和食塩水で洗浄して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃 縮し表題の化合物 (190 g)を得た。
MS (ESI+) 246 (M++1, 27%).
[0309] In vitro DPP-IV阻害作用測定試験
DPP-IV酵素を含むヒト血清をアツセィバッファ一にて最終 9-20倍に希釈し、マイク ロアッセィプレートに添加する。種々の濃度の被験化合物溶液を添加し、更に、基質 (Glycyl-L-Proline 4- Methy卜 Coumary卜 7- Amideゝペプチド研究所）を終濃度 10- 100 μ Μになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度 0.5%となるように添加して 反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長 360 nm、測定波長 460 n mにおける蛍光強度を測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より 、 50%阻害する化合物濃度を IC 値として算出した。
50
[0310] [表 1]
ヒ ト DP F IV阻害活性
被験化合物
IC50 ( nM)
実施例 1 51
実施例 2 35
実施例 3 3
実施例 6 44
実施例 9 59
実施例 1 0 39 産業上の利用可能性
本発明によって DPP— IV阻害活性を有し、安全性、毒性等で改善された化合物を 提供することができる。
本発明化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性 糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾 患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、 H IV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨 粗鬆症の治療に有用である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000160_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル キル基、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し
R2は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへ テロアリールアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、または置換されてもよいァ ルキニル基を表し；
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい ヘテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロアリール アルキル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルカルボ-ル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへテロアリールカル ボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリールォキ シカルボ-ル基、置換されてもよい力ルバモイル基、または式： Rd— C (0) 0— Re ( 式中、 Rdは、単結合、アルキレン基、またはァルケ-レン基を表し、 Reは、テトラヒドロ フラニル、シンナミル、 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4ーィルメチル 、 5— (tert ブチル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2 モル ホリノエチル、または式： CH (Rf) OC (0)Rgを表す。 Rfは、水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基を表し、 Rgは、置換されても よいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキル ォキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいァルケ-ルォキシ基、
2 —インダニルォキシ基、 5—インダニルォキシ基、または置換されてもよいァリールォ キシ基を表す。）を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ ミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキ シ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されて もよぃァラルキル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよいァロイ ル基、置換されてもよいァリールチオ基、置換されてもよいァリールスルフィエル基、 置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換さ れてもよいアルキルスルフィエル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、置換さ れてもよいへテロァリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置換され てもよいへテロァリールカルボ-ル基、置換されてもよいへテロアリールォキシ基、置 換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよい含窒素飽和へテロ環基、置 換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ-ル 基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、または式： Rd—C (0) 0— Re (式中、 Rdおよび Reは、前記 記載と同義である。）を表し；
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置 換されてもよいァリール基、置換されてもよいアルコシキカルボ-ル基、または式： Rd— C (0) 0— Re (式中、 Rdおよび Reは、前記記載と同義である。）を表し；
R4および R5は、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環、置換されて もよ 、シクロアルケン環、または置換されてもよ!、5から 6員の芳香族複素環を形成し ていてちょく；
Yは、下記に示す、式 (A)、式 (B)、式 (C)または式 (D)のいずれかの基を表す [化 2]
R6
Figure imgf000162_0001
(式中、 mlは 0、 1、 2または 3を表し、 m2は 1または 2を表し、 R6は、存在しないか、 1 つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されても よいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよ いアルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力、また は 2つの R6が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素 原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
[化 3]
Figure imgf000162_0002
(式中、 m3は 0、 1、 2または 3を表し、 R7は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R7がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな 環を形成することもできる。）、
[化 4]
Figure imgf000163_0001
(式中、 m4および m5はそれぞれ独立して、 0または 1を表し、 R8は、存在しないか、 1 つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されても よいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよ いアルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力、また は 2つの R8が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素 原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
[化 5]
Figure imgf000163_0002
(式中、 m6は 1、 2または 3を表し、 R9は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々 独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基 、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル 基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R9が一緒になつ てメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を 形成することもでき、 R1C>および R11はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、ェチル、 プロピル、またはイソプロピルを表す力 または R1C)および R11が一緒になつてシクロプ 口ピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。；)]で表される化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
式 (Π) :
[化 6]
Figure imgf000164_0001
[式中、
Figure imgf000164_0002
R2、 R3、および Υは、請求項 1記載と同義であり、 R12は、水素原子、シァ ノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されて もよぃァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよい力ルバモイル 基、カルボキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置 換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいへ テロアリールアルキル基、置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、置換されて もよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換され てもよ ヽァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもょ ヽァラルキルォキシカルボ- ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、または式： Rd—C (0) O— Re (式中、 Rdおよび Reは、請求項 1記載と同義である。）を表し、 R13は、水素原 子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、またはアルコシキ力 ルポ二ルメチル基を表す。 ]で表される、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩。
式 (III)：
[化 7]
Figure imgf000164_0003
[式中、 R R2、 R3、および Yは、請求項 1記載と同義であり、環 A1は、置換されてもよ いベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい 5から 6員 の芳香族複素環を表す。 ]で表される、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩。
式 (IV) :
[化 8]
Figure imgf000165_0001
z2、 z3、および z4は それぞれ独立して、式: C—R14または窒素原子を表す。ただし、
Figure imgf000165_0002
および Z 4が同時に窒素原子であることはない。 R14は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハ ロゲン原子、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ ぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、置換されてもよいァ ルケ-ル基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、置 換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ-ル 基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ カルボ-ル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、テトラヒドロフラ-ル ォキシカルボ-ル基、シンナミルォキシカルボ-ル基、または式： Rd— C (0) 0— R e (式中、 RDおよび REは、請求項 1記載と同義である。）で表される基を表す。 ]で表さ れる、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容さ れる塩。
R2が、下記に示す、式 (E)、式 (F)、式 (G)、式 (H)、式 (I)または式 (J)の 、ずれか の基である、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
[化 9]
Figure imgf000166_0001
(式中、 Z5および Z6は、酸素原子、式: S (0) pまたは式: N(R23)を表し、
R15および R21は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シァノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフ ィ-ル基、アルキルスルホ-ル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、 アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバ モイル基、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、シクロ アルキルカルボ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリー ル基または置換されてもよ 、含窒素へテロアリール基を表す力 または 2つの R15およ び 2つの R21が一緒になつて C アルキレンジォキシ基を表し、
1 - 3
R16および R22は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、シァノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基または ハロアルコキシ基を表し、
R17はメチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R18は水素原子、メチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R19は水素原子、メチルまたはェチルを表し、
R2は水素原子、メチル、ェチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、 pは 0、 1または 2を表し、
R23は水素原子またはアルキル基を表す。 )
R2が式 (E)、式 (H)、または式 (I)のいずれかの基である、請求項 1〜4のいずれか 一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Figure imgf000167_0001
[式中、 R 4は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シァノ基、メチル、ジフルォロメチ ル、トリフルォロメチル、メトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、またはトリフル ォロメトキシを表し、 R25は、水素原子またはフッ素原子を表す。 ]である、請求項 1〜4 のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許 容される塩。
[8] R24が、塩素原子またはシァノ基である、請求項 7に記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[9] R4が、水素原子、シァノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、または式： -
Rdl— C (0) 0— Rel (式中、 Rdlは、単結合を表し、 Relは、 5—メチル—2—ォキソ—1 , 3 ジォキソレン— 4—ィルメチル、 2 モルホリノエチル、または式：— CH (Rn) 0 C (0)Rglを表す。 Rnは、水素原子またはアルキル基を表し、 Rglは、アルコキシ基ま たはシクロアルキルォキシ基を表す。）であり、
R5が、水素原子であるか、もしくは
R4および R5が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環を形成する、 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩。
[10] R4および R5が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよ!、ベンゼン環を形成し、該 置換基が、カルボキシ基、または式： Rd2— C (0) 0— Re2 (式中、 Rd2は、単結合を 表し、 Re2は、 5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2 モ ルホリノエチル、または式： CH (Ri2) OC (0)Rg2を表す。 Ri2は、水素原子またはァ ルキル基を表し、 RG2は、アルコキシ基またはシクロアルキルォキシ基を表す。）で表さ れる基である、請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、またはそれらの薬学上許容される塩。
式 (V) :
[化 11]
Figure imgf000168_0001
[式中、
Figure imgf000168_0002
R3、および Yは、請求項 1記載と同義であり、 Z7および ΖΊまそれぞれ独立 して、式: C—R14または窒素原子を表す。 R14は、各々独立して、水素原子、水酸基 、ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されて もよぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、置換されてもよ ぃァルケ-ル基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ- ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォ キシカルボ-ル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、テトラヒドロフラ -ルォキシカルボ-ル基、シンナミルォキシカルボ-ル基、または式： RD— C (O) O— RE (式中、 RDおよび REは、請求項 1記載と同義である。）で表される基を表す。 R2 4は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シァノ基、メチル、ジフルォロメチル、トリフル ォロメチル、メトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、またはトリフルォロメトキシ を表し、 R25は、水素原子またはフッ素原子を表す。 ]で表される、請求項 1記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Z7および Z8が式： C—R14で表される基である、請求項 11記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[13] R14が、各々独立して、水素原子、カルボキシ基、または式： Rd2— C (0) 0— Re2 ( 式中、 Rd2は、単結合を表し、 Re2は、 5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2 モルホリノエチル、または式： CH (Ri2) OC (0)Rg2を表す。 Ri2 は、水素原子またはアルキル基を表し、 2は、アルコキシ基またはシクロアルキルォ キシ基を表す。）で表される基である、請求項 12記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[14] R24が、塩素原子またはシァノ基である、請求項 11〜13のいずれか一項に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[15] —Yが式 (A)で表される基であり、 mlおよび m2がそれぞれ独立して 1もしくは 2で ある力、 Yが式（B)で表される基であり、 m3が 1もしくは 2である力、または一 Yが式 (C)で表される基であり、 m4および m5が 1である、請求項 1〜14のいずれか一項に 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[16] R1が水素原子、置換されてもょ 、C〜Cアルキル基、または、置換されてもよ ヽァ
1 3
リール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換され てもよぃァロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換 されてもょ 、ァリール基および置換されてもょ 、ァリールォキシ基力も選ばれる、請求 項 1〜15のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩。
[17] R1が式： Ra— Rb— （式中、 Raはアルキレン基を、 Rbは単結合またはカルボ-ル 基を、 Reは置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されて もよぃァリール基、または置換されてもよいァリールォキシ基を表す。）で表される基 である、請求項 1〜15のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩。
[18] R1が水素原子またはアルキル基である、請求項 1〜 15のいずれか一項に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[19] R1が水素原子、メチル、またはェチルである、請求項 1〜15のいずれか一項に記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[20] Yが式 (A)で表される基である、請求項 1〜19のいずれか一項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[21] —Yが式 (A)で表される基であり、 mlが 2であり、 m2が 1であり、 R6が存在しない、 請求項 1〜19のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩。
[22] R3が水素原子またはシァノ基である、請求項 1〜21のいずれか一項に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[23] R1がメチルである、請求項 1〜22のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[24] 請求項 1〜23のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[25] 請求項 1〜23のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプチダーゼ -I
V阻害剤。
[26] 請求項 1〜23のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
[27] ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、請求項 1〜23のいずれか一 項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の 使用。
[28] 糖尿病治療剤の製造のための、請求項 1〜23のいずれか一項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
[29] 治療を必要とする患者に、請求項 1〜23のいずれか一項に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからな る、糖尿病の治療方法。
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