CN101103032B - 双环吡咯衍生物 - Google Patents
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Abstract
作为具有高DPP-IV抑制活性、或安全性、毒性等被改善的化合物，本发明提供了如下式(I)表示的化合物或其前药、或其药学上容许的盐。[式中，A 1和A 2间的实线和点线表示双键(A 1＝A 2)等。A 1表示式C(R 4)表示的基团等。A 2表示氮原子等。R 1表示氢原子、可被取代的烷基等。R 2表示氢原子、可被取代的烷基等。R 3表示氢原子、卤原子等。R 4表示氢原子、羟基、卤原子等。Y表示下式(A)表示的基团等(m1表示0、1、2或3，R 6为不存在、或存在1个或2个的、各自独立的卤原子等。)。]。
Description
技术领域
本发明涉及作为药品有用的双环吡咯衍生物。更详细地，涉及作为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂有效的新型双环吡唑衍生物。进一步地涉及以作为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂有效的双环吡咯衍生物为有效成分的糖尿病治疗剂。
背景技术
DPP-IV是广泛存在于体内的丝氨酸蛋白酶，是水解游离N末端二肽的二肽基氨基肽酶的一种，因其对从N末端起第二个氨基酸为脯氨酸的肽有特别强的作用，又被称为脯氨酰端肽酶。DPP-IV已知接受与内分泌系统或神经内分泌系统、免疫功能等相关的各种生物机体来源的肽作为底物。已知以胰多肽(PP)和神经肽Y(NPY)等为代表的胰多肽家族、以血管活性肠多肽(VIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和生长激素分泌促进因子(GRF)等为代表的胰高血糖素/VIP家族、以及趋化因子家族等多种生理活性肽是DPP-IV的底物，受到DPP-IV活化/钝化或促进代谢等的影响(非专利文献1)。
DPP-IV从GLP-1的N末端开始切断两个氨基酸(His-Ala)。被切断的肽因与GLP-1受体结合较弱，对受体无活化作用，而是作为拮抗剂发挥作用(非专利文献2)。已知，这一由DPP-IV引起的GLP-1在血液中的代谢非常迅速，通过抑制DPP-IV，血液中的活化型GLP-1浓度上升(非专利文献3)。GLP-1是由于摄取糖分而由肠道分泌的肽，是葡萄糖应答性的胰脏胰岛素分泌的主要促进因子。另外，已知GLP-1对胰脏β细胞中的胰岛素合成或β细胞的增殖具有促进作用。进而得知，在消化道或肝脏、肌肉、脂肪组织等中也发现了GLP-1受体，还已知GLP-1在这些组织中，对消化道活动或胃酸分泌、糖原的合成或分解、胰岛素依赖性的葡萄糖摄取等具有作用。因此，期待着开发出可通过提高血液中GLP-1的浓度，带来促进血糖值依赖性的胰岛素分泌、改善胰脏功能、改善餐后高血糖、改善糖耐力异常、改善胰岛素排斥性等效果的、对2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)有效的DPP-IV抑制剂(非专利文献4)。
之前已有各种DPP-IV抑制剂的报道，例如专利文献1、2中，报道了具有咪唑环的衍生物作为DPP-IV抑制剂有效。
专利文献1：国际公开WO02/068420号
专利文献2：国际公开WO03/104229号
非专利文献1：J.Langner and S.Ansorge，“Cellular Peptidases inImmune Functions and Disease 2”，Advances in ExperimentalMedicine and Biology Vol.477
非专利文献2：L.B.Knudsen et al.，European Journal ofPharmacology，Vol.318，p429-435，1996
非专利文献3：T.J.Kieffer et al.，Endocrinology，Vol.136，p3585-3596，1995
非专利文献4：R.A.Pederson et al.，Diabetes，Vol.47，p1253-1258，1998
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是提供具有优良的DPP-IV抑制活性的新型化合物。
解决课题的方法
本发明者为达成上述课题而进行锐意研究的结果，提出下述化合物或其前药或该化合物和前药的药学上可容许的盐(以下必要时简称为本发明化合物)具有优良的DPP-IV抑制作用，由此完成了本发明。
即，本发明是
式(I)表示的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐：
式中，R1表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
A1和A2之间的实线和点线表示双键(A1＝A2)或单键(A1-A2)，
A1和A2之间的实线和点线为双键(A1＝A2)时，A1表示式C(R4)所示的基团，且A2表示氮原子，
A1和A2之间的实线和点线为单键(A1-A2)时，A1表示式C＝O所示的基团，且A2表示式N(R5)所示的基团，
R2表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的烯基或可被取代的炔基；
R3表示氢原子、卤原子、氰基、甲酰基、羧基、可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的芳酰基、可被取代的杂芳羰基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的氨基甲酰基、羟基、可被取代的烷氧基，或式：-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd表示单键、亚烷基或亚烯基，Re表示四氢呋喃基、肉桂基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基、5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基，或式：-CH(R4a)OC(O)R4b，其中R4a表示氢原子、烷基、烯基、环烷基或烷氧基，R4b表示可被取代的烷基、可被取代的烯基、环烷基、环烷基氧基、可被取代的烷氧基、可被取代的烯氧基、2-二氢茚基氧基、5-二氢茚基氧基或可被取代的芳基氧基)；
R4表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、甲酰基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基氧基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲酰基、羧基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的芳烷基、可被取代的芳烷基氧基、可被取代的芳酰基、可被取代的芳硫基、可被取代的芳基亚磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的烷硫基、可被取代的烷基亚磺酰基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的杂芳基羰基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的烷基羰基、可被取代的含氮饱和杂环基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的环烷氧基羰基，或式：-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re与上述定义相同)；
R5表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的乙烯基、可被取代的含氮饱和杂环基或可被取代的杂芳基；
-Y表示如下所示式(A)、式(B)、式(C)和式(D)中的任一基团。
(式中，m1表示0、1、2或3，R6不存在、或存在1个或2个，分别独立地表示卤原子、羟基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2个R6一起形成亚甲基或亚乙基、与构成环的2个碳原子结合形成新环；
(式中，m2表示0、1、2或3，R7不存在、或存在1个或2个，分别独立地表示卤原子、羟基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2个R7一起形成亚甲基或亚乙基、与构成环的2个碳原子结合形成新环；
(式中，m3和m4分别独立，表示0或1，R8不存在、或存在1个或2个，分别独立地表示卤原子、羟基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2个R8一起形成亚甲基或亚乙基、与构成环的2个碳原子结合形成新环)、
(式中，m5表示1、2或3，R9不存在、或存在1个或2个，分别独立地表示卤原子、羟基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2个R9一起形成亚甲基或亚乙基、与构成环的2个碳原子结合形成新环，R10和R11分别独立，表示氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，或R10和R11一起形成环丙基、环丁基或环戊基)。
如[1]所述的化合物，如式(II)所示，其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，：
式中，R1、R2、R3和Y与[1]定义相同，R12表示氢原子、可被取代的烷基或可被取代的芳基。
式(III)：
[式中，R1、R2、R3和Y与[1]定义相同，R13表示氢原子、羟基、氰基、羧基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的芳烷基、可被取代的芳烷基氧基、可被取代的芳酰基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳烷基、可被取代的杂芳基羰基、可被取代的杂芳氧基、可被取代的烷基羰基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的环烷氧基羰基、可被取代的烷基磺酰基、或式：-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re与[1]定义相同。)]表示的、如[1]所述的化合物或其前药或其药学上可容许的盐。
如[3]所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R13为氢原子、羟基、氰基、羧基、三氟甲基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的芳酰基、可被取代的烷基羰基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的环烷氧基羰基、可被取代的烷基磺酰基、或式：-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re与[1]定义相同。)。
[1]～[4]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R2为下述所示式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、或式(J)中的任何基团，
(式中，Z1和Z2表示氧原子、式S(O)p或式N(R22)，R14和R20不存在、或存在1个或2个，分别独立地表示卤原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲酰基、烷氧基羰基、可被取代的烷基羰基、环烷基羰基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或可被取代的含氮杂芳基，或者2个R14和2个R20一起形成C1-3的亚烷基二氧基，
R15和R21不存在、或存在1个或2个，分别独立地表示卤原子、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或卤代烷氧基，
R16表示甲基、乙基、氯原子或溴原子，
R17表示氢原子、甲基、乙基、氯原子或溴原子，
R18表示氢原子、甲基或乙基，
R19表示氢原子、甲基、乙基、环丙基或环丁基，
P表示0、1或2，
R22表示氢原子或烷基。)
[1]～[5]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，-Y为式(A)表示的基团时、m1为1或2，或者-Y为式(B)表示的基团时、m2为1或2，或者-Y为式(C)表示的基团时、m3和m4为1。
[1]～[6]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R2为式(E)、式(H)或式(I)中的任何基团。
[1]～[7]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R1为氢原子、可被取代的C1～C3的烷基、或可被取代的芳基，该可被取代烷基的取代基选自氟原子、可被取代的芳酰基、羧基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳基或可被取代的芳氧基。
[1]～[7]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R1为式：-Ra-Rb-Rc表示的基团(这里，Ra表示亚烷基，Rb表示单键或羰基，Rc表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基或可被取代的杂芳基氨基。)。
[1]～[7]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R1为氢原子、甲基或乙基。
式(IV)：
[式中，R1和R3与[1]定义相同，R23表示氢原子或可被取代的烷基，R24表示卤原子、氰基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氟甲氧基，R25表示氢原子、氟原子或氯原子。]表示的、如[1]所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐。
式(V)：
[式中，R26表示氢原子、氰基、可被取代的烷基、可被取代的氨基甲酰基、羟基或可被取代的烷氧基，R27表示氯原子、溴原子、氰基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氟甲氧基，R28表示氢原子或氟原子。]表示的、如[1]所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐。
[12]所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R27为氯原子或氰基。
[12]～[13]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐，其中，R26为氢原子或可被取代的氨基甲酰基。
式(VI)：
[式中，R2和Y与[1]定义相同，R29表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的杂芳烷基。]表示的化合物或其前药或其药学上可容许的盐。
含有[1]～[15]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐作为有效成分的药物组合物。
含有[1]～[15]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐作为有效成分的二肽基肽酶-IV抑制剂。
含有[1]～[15]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐作为有效成分的糖尿病治疗剂。
[1]～[15]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐在制造二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用。
[1]～[15]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐在制造糖尿病治疗剂中的应用。
糖尿病治疗方法，对有治疗必要的患者给予治疗有效量的[1]～[15]的任一项所述的化合物或其前药或该化合物或前药的药学上可容许的盐。
以下，在必要时，对式(I)表示的化合物或其前药或其药学上可容许的盐总称为“本发明化合物”。
发明效果
本发明化合物具有优良的DPP-IV抑制活性，作为糖尿病治疗药物是有用的。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
在本说明书中，用“可被取代的”或“被取代的”定义的基团的取代基的数量，只要能够取代即无特别限制，可以是1或复数。而且，除特别指出，对各基团的说明中也包括该基团作为其他基团的一部分或取代基的情况。
作为“卤原子”，包括例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
作为“烷基”，包括例如直链或支链碳数1～6的烷基等，具体地，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。优选为直链或支链碳数1～4的烷基，具体的包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等。
作为“烯基”，包括例如碳数2～6的烯基等，具体包括例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基或甲基丁烯基等。
作为“炔基”，包括例如碳数2～6的炔基等，具体包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基等。
作为“环烷基”，包括例如碳数3～10的环烷基等，具体包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基或降冰片基等。优选为碳数3～6的环烷基等，具体的包括例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
作为“亚烷基”，包括例如碳数1～3的亚烷基等，具体包括例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基等。
作为“亚烯基”，包括例如碳数2～4的亚烯基等，具体包括例如亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基等。
作为“芳基”，包括例如碳数6～10的芳基等，具体包括例如苯基、1-萘基或2-萘基等。
作为“芳烷基”，包括例如亚烷基上结合有芳基的基团等。具体的包括例如苄基、2-苯基乙基或1-萘基甲基等。
作为“杂芳基”，包括例如含有1个以上(例如1～4个)选自氮原子、硫原子、氧原子的杂原子的5～10元单环或多环基等。具体包括例如吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、吲唑基、萘啶基、羟基喹啉基或异羟基喹啉基等。优选为含有1个选自氮原子、硫原子、氧原子的杂原子的5～6元环的基团等，具体包括例如吡啶基、噻吩基或呋喃基等。
作为“杂芳烷基”的杂芳基部分，包括例如上述作为杂芳基的示例。
作为“烷基羰基”，包括例如碳数2～4的烷基羰基等，具体包括例如乙酰基、丙酰基或丁酰基等。
作为“环烷基羰基”，包括例如碳数4～11的环烷基羰基等。具体包括例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、金刚烷基羰基或降冰片基羰基等。优选为碳数4～7的环烷基羰基等，具体包括例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基等。
作为“芳酰基”，包括例如碳数7～11的芳酰基等，具体的包括例如苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基等。
作为“杂芳基羰基”的杂芳基部分，包括例如上述作为杂芳基的示例。
作为“烷氧基羰基”，包括例如碳数2～5的烷氧基羰基等，具体包括例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、2-丙氧羰基或叔丁氧羰基等。
作为“芳氧基羰基”，包括例如碳数7～11的芳氧基羰基等，具体的包括例如苯氧基羰基、2-萘氧基羰基或1-萘氧基羰基等。
作为“烷氧基”，包括例如碳数1～4的烷氧基等，具体包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作为“环烷基氧基”，包括例如碳数3～10的环烷基氧基等。具体的包括例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、金刚烷基氧基或降冰片基氧基等。优选为碳数3～6的环烷基氧基等，具体包括例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基等。
作为“环烷氧基羰基”的环烷氧基部分，包括例如上述作为环烷氧基的示例。
作为“芳氧基”，包括例如碳数6～10的芳氧基等，具体包括例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
作为“芳烷基氧基”的芳烷基部分，包括例如上述作为芳烷基的示例，具体的包括例如苄氧基、2-萘基乙氧基等。
作为“芳烷氧基羰基”的芳烷基部分，包括例如上述作为芳烷基的示例。
作为“杂芳基氧基”的杂芳基部分，包括例如上述作为杂芳基的示例。
作为“烷硫基”，包括例如碳数1～6的烷硫基等，具体包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基或己硫基等。优选为例如碳数1～4的烷硫基等，具体包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基等。
作为“烷基亚磺酰基”，包括例如碳数1～6的烷基亚磺酰基等，具体包括例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基或己基亚磺酰基等。优选为例如碳数1～4的烷基亚磺酰基等，具体的包括例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基或丁基亚磺酰基等。
作为“烷基磺酰基”，包括例如碳数1～6的烷基磺酰基等，具体的包括例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基或己磺酰基等。优选为例如碳数1～4的烷基磺酰基等，具体的包括例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基等。
作为“芳硫基”，包括例如碳数6～10的芳硫基等，具体的包括例如苯硫基、1-萘硫基或2-萘硫基等。
作为“芳基亚磺酰基”，包括例如碳数6～10的芳基亚磺酰基等，具体的包括例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基或2-萘基亚磺酰基等。
作为“芳基磺酰基”，包括例如碳数6～10的芳基磺酰基等，具体的包括例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、1-萘磺酰基或2-萘磺酰基等。
作为“含氮饱和杂环基”，包括例如含有1至2个氮原子、进而也可含有氧原子或硫原子的、5～6元环的饱和杂环基等。具体的包括例如吡咯基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、六亚甲基亚胺基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧化咪唑烷基、二氧化咪唑烷基、氧化噁唑烷基、二氧化噁唑烷基、二氧化噻唑烷基、四氢呋喃基或四氢嘧啶基等。
作为“可被取代的烷基”中的取代基，包括例如(1)卤原子、(2)羟基、(3)氰基、(4)羧基、(5)可被取代的环烷基、(6)可被取代的芳基、(7)可被取代的杂芳基、(8)可被取代的芳酰基、(9)可被取代的杂芳基羰基、(10)可被取代的芳氨基羰基、(11)可被取代的杂芳氨基羰基、(12)可被取代的芳氧基、(13)可被取代的芳基磺酰基、(14)可被取代的芳烷基磺酰基、(15)可被取代的烷氧基、(16)可被取代的环烷基氧基、(17)可被取代的烷氧基羰基、(18)可被取代的芳氧基羰基、(19)可被取代的氨基、(20)可被取代的氨基甲酰基、(21)烷基磺酰基、(22)可被取代的烷基羰基、(23)环烷氧基羰基、(24)四氢呋喃氧基羰基、或(25)四氢呋喃基等。
这里，对上述(1)～(25)进行说明。
作为上述(5)“可被取代的环烷基”中的取代基，包括例如烷基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基或氟原子等。
作为上述(6)“可被取代的芳基”中的取代基，包括例如后述作为“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作为上述(7)“可被取代的杂芳基”中的取代基，包括例如
(a)羟基、
(b)卤原子、
(c)烷基、
(d)被卤原子或烷氧基取代的烷基(例如可举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、
(e)烷氧基、
(f)被卤原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可举出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、
(g)氰基、
(h)羧基、
(i)烷氧基羰基、
(j)可被烷基取代的氨基甲酰基(例如可举出氨基甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基或二乙基氨甲酰基等)、
(k)芳基、或
(l)氨基等。
作为上述(8)“可被取代的芳酰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作为“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作为上述(9)“可被取代的杂芳基羰基”中的取代基，包括例如前述(7)中作为“可被取代的杂芳基”中的取代基的示例。
作为上述(10)“可被取代的芳氨基羰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作为“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作为上述(11)“可被取代的杂芳基氨基羰基”中的取代基，包括例如前述(7)中作为“可被取代的杂芳基”中的取代基的示例。
作为上述(12)“可被取代的芳氧基”和(13)“可被取代的芳基磺酰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作为“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作为上述(14)“可被取代的芳烷基磺酰基”中的芳烷基部分，包括例如前述芳烷基的示例。
作为“可被取代的芳烷基磺酰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作为“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作为上述(15)“可被取代的烷氧基”中的取代基，包括例如
(a)羟基、
(b)羧基、
(c)烷氧基、
(d)烷氧基羰基、
(e)可被烷基取代的氨基(包括例如氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、
(f)被烷基取代的氨甲酰基、
(g)被烷基取代的氨磺酰基、
(h)被烷基取代的脲基、
(i)可被卤原子或烷氧基取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基等。)、
(j)5-氧代-2-四氢呋喃基、
(k)1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基、
(l)四氢呋喃基、
(m)含氮饱和杂环基、
(n)被卤原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可举出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等)、
(o)环烷基、
(p)被卤原子或烷氧基取代的环烷基(例如可举出2-氟环丙基、2-甲氧基环丙基、2-氟环丁基、3-氟环丁基或3-甲氧基环丁基等。)、和
(q)卤原子等。
作为上述(16)“可被取代的环烷基氧基”和(17)“可被取代的烷氧基羰基”中的取代基，包括例如前述(15)中作为“可被取代的烷氧基”中的取代基的示例。
作为上述(18)“可被取代的芳氧基羰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作为“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作为上述(19)“可被取代的氨基”中的取代基，包括例如
(a)烷基、
(b)烷基羰基、
(c)芳酰基、
(d)烷基磺酰基、
(e)芳基磺酰基、
(f)可被取代的芳基(作为取代基，包括例如卤原子、烷基、烷氧基等)、
(g)烷氧羰基甲基(该甲基的碳原子可被1或2个烷基取代，该甲基碳原子上的2个烷基也可以彼此结合、与该甲基碳原子共同形成环丙基、环丁基或环戊基。)、和
(h)芳烷基等。
作为可被取代的氨基，还包括例如(i)亚氨基。
作为上述(20)“可被取代的氨甲酰基”中的取代基，包括例如烷基或环烷基等。而且，也可以该氨甲酰基的2个取代基结合，形成例如吡咯烷(该吡咯烷可进一步地被羟基取代)、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉氧化物、硫代吗啉二氧化物、或哌嗪(该哌嗪的氮原子也可被甲基、乙基取代)等的、可含有碳原子、氮原子和/或氧原子的脂肪族杂环。
作为“可被取代的氨甲酰基”的具体例子，包括例如氨基甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基、甲基丙基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基、环丙基甲基氨甲酰基、吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基或吗啉代羰基等。
作为上述(22)“可被取代的烷基羰基”中的取代基，包括例如
(a)卤原子、
(b)烷氧基、
(c)环烷基、
(d)烷氧基羰基、
(e)可被取代的芳基(作为取代基，包括例如卤原子、烷基、烷氧基或烷氧基羰基等。)、和
(f)羟基等。
作为“可被取代的烷硫基”、“可被取代的烷基亚磺酰基”和“可被取代的烷基磺酰基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的烷基”中的取代基的示例。
作为“可被取代的烯基”或“可被取代的炔基”中的取代基，包括例如
(1)羟基、
(2)卤原子、
(3)烷基、
(4)被卤原子或烷氧基取代的烷基(例如可举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基等。)、
(5)烷氧基、
(6)被卤原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可举出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、
(7)可被以下(aa)、(bb)或(cc)取代的苯基或芳酰基：
(aa)可被卤原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、
(bb)可被卤原子取代的烷基(例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基等。)
(cc)卤原子、
(8)氰基、
(9)羧基、
(10)烷氧基羰基、
(11)可被烷基取代的氨甲酰基(包括例如氨基甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基或二乙基氨甲酰基等。)、
(12)烷基磺酰基、和
(13)苯氧基等。
作为“可被取代的乙烯基”中的取代基，包括例如卤原子或烷基等。
作为被取代乙烯基的具体例子，包括例如1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-氯-1-丙烯基等。
作为“可被取代的环烷基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的烷基”的取代基中、作为(5)“可被取代的环烷基”中的取代基的示例。
作为“可被取代的芳基”中的取代基，包括例如
(1)羟基、
(2)卤原子、
(3)烷基、
(4)被卤原子、烷氧基或环烷基取代的烷基(例如可举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基等。)、
(5)可被以下(aa)、(bb)或(cc)取代的苯基：
(aa)可被卤原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、
(bb)可被卤原子取代的烷基(例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基等。)
(cc)卤原子、
(6)氰基、
(7)羧基、
(8)可被卤原子取代的烷氧羰基(例如可举出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、氟甲氧羰基、二氟甲氧羰基、2，2-二氟乙氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基等。)、
(9)可被烷基取代的氨甲酰基(包括例如氨基甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基或二乙基氨甲酰基等。)、
(10)烷基磺酰基、
(11)C1～3的亚烷基二氧基、
(12)甲酰基、
(13)可被取代的苯氧基(作为取代基，包括例如卤原子、烷基或烷氧基等。)、
(14)含氮饱和杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基(该哌嗪的氮原子也可被例如甲基、乙基或丙基取代))、
(15)可被羟基、氧代基、羧基、羧甲基、烷氧基羰基、烷氧羰基烷基(包括例如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基或异丙氧羰基甲基等)、烷基、氟烷基(包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基等)、烷氧基烷基(包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基或异丙氧基甲基等。)、环烷氧基烷基(包括例如环丙氧基甲基、环丙氧基乙基或环丁氧基等。)、烷氧基、环烷基氧基、或可被卤原子取代的环烷基氧基(包括例如3-羧基环丁氧基、3-甲氧羰基环丁氧基、3-乙氧羰基丁氧基、2-甲基环丙氧基、2-氟环丙氧基、3-甲氧基环丁氧基、3-氟环丁氧基、3，3-二氟环丁氧基、或3-(2-氟乙基)环丁氧基等)、
(16)可被羟基、氧代基、羧基、烷氧羰基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、可被取代的含氧杂环基(包括例如含氧原子的5至6元环饱和杂环基等，具体的包括例如四氢呋喃基、四氢吡喃基等。作为取代基，包括例如卤原子、氧代基或烷氧基等。)、或卤原子取代的烷氧基(例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-羟基乙氧基、羧基甲氧基、甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、叔丁氧羰基甲氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、异丙氧基甲氧基、环丙氧基甲氧基、环丁氧基甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基等。)、
(17)二氟亚甲基二氧基、
(18)可被卤原子取代的烯基(包括例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基或甲基丁烯基等。)、
(19)可被烷基取代的氨基(包括例如氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、甲乙氨基或二乙氨基等。)、
(20)可被取代的烷基羰基(作为取代基，包括例如卤原子、烷氧基或环烷基等。)、
(21)烷基羰基氧基(包括例如甲羰基氧基、乙羰基氧基或异丙羰基氧基等。)、
(22)可被氟原子取代的环烷基(包括例如环丙基、环丁基、环戊基、2-氟环丙基、2-氟环丁基、3-氟环丁基环丁基、金刚烷基或降冰片基等。)、
(23)可被氟原子取代的环烷基羰基(包括例如环丙基羰基、2-氟环丙基羰基、环丁基羰基或环戊基羰基等。)、
(24)烷硫基、
(25)烷基亚磺酰基、
(26)可被取代的杂芳基(作为取代基，包括例如卤原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基等。)、
(27)下述式(T1)～(T16)表示的基团：
(式中，RT表示不存在、或存在1个或多个的、分别独立的卤原子、羟基、氧代基、羧基、可被取代的烷基(作为取代基，包括例如卤原子或烷氧基等)、可被取代的烷氧基羰基(作为取代基，包括例如卤原子或烷氧基等)、可被取代的烷氧基(作为取代基，包括例如卤原子或烷氧基等)、可被取代的氨甲酰基(作为取代基，包括例如烷基等)或饱和杂环基氧基羰基(作为饱和杂环基，包括例如含有1个或2个氧原子、氮原子和/或硫原子的5至6元饱和杂环基，具体包括例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢硫代吡喃基、四氢二氧化硫代吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、或噻唑烷基等。)，或者也可以2个RT一起形成亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或亚丁基、与构成环的1个或2个碳原子结合形成新环。RX表示氢原子或烷基)
(28)芳酰基、和
(29)式：-Rd-CO(O)-Re(式中，Rd和Re与前述定义相同)表示的基团等。
作为“可被取代的杂芳基”、“可被取代的芳烷基”、“可被取代的杂芳基烷基”、“可被取代的芳酰基”、“可被取代的杂芳基羰基”、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷基氧基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”、“可被取代的杂芳基氧基”、“可被取代的芳硫基”、“可被取代的芳基亚磺酰基”和“可被取代的芳基磺酰基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作为“可被取代的烷基羰基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的烷基”的取代基中、作为(22)“可被取代的烷基羰基”中的取代基的示例。
作为“可被取代的环烷基羰基”中的取代基，包括例如卤原子或烷氧基。
作为“可被取代的烷氧基”和“可被取代的烷氧基羰基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的烷基”的取代基中、作为(15)“可被取代的烷氧基”中的取代基的示例。
作为“可被取代的环烷基氧基”和“可被取代的环烷氧基羰基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的烷基”的取代基中、作为(16)“可被取代的环烷基氧基”中的取代基的示例。
作为“可被取代的氨基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的烷基”的取代基中、作为(19)“可被取代的氨基”中的取代基的示例。
作为“可被取代的氨基甲酰基”中的取代基，包括例如
(1)可被取代的烷基(作为取代基，包括例如羟基、卤原子、可被卤原子取代的烷氧基、可被卤原子取代的环烷氧基、或四氢呋喃基等。)、
(2)可被卤原子取代的环烷基、
(3)可被以下(aa)、(bb)、(cc)或(dd)取代的芳基：
(aa)卤原子、
(bb)可被卤原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基等。)、
(cc)可被卤原子取代的烷基(例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基等。)
(dd)C1～3的亚烷基二氧基、
(4)烷基磺酰基、
(5)环烷基磺酰基、
(6)可被取代的芳基磺酰基(作为取代基，包括例如卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基等。)、
(7)烷基羰基、
(8)烷氧基羰基、
(9)可被取代的芳酰基(作为取代基，包括例如卤原子、烷基、卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基或C1～3的亚烷基二氧基等。)、
(10)环烷基烷基、
(11)异噁唑基、和
(12)可被取代的金刚烷基(作为取代基，包括例如羟基等)等。
作为“可被取代的氨甲酰基”的具体例子，包括例如氨基甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基、苯基氨甲酰基、苄基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基、环丁基氨甲酰基、环丙基甲基氨甲酰基、环己基甲基氨甲酰基、2，3-二羟基丙基氨甲酰基、四氢呋喃基烷基氨甲酰基、甲氧基乙基氨甲酰基、三氟乙基氨甲酰基、金刚烷基氨甲酰基或羟基金刚烷基氨甲酰基等。
另外，也可以是该氨甲酰基的2个取代基结合、形成也可含碳、氮、氧或硫的4～6元脂肪杂环，如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉氧化物、硫代吗啉二氧化物、或哌嗪(该哌嗪的氮原子可被例如甲基、乙基、丙基取代)等，也可进一步地被羟基取代。具体包括例如吡咯烷基氨甲酰基、哌啶子基氨甲酰基、吗啉基氨甲酰基或4-羟基哌啶子基氨甲酰基等。
作为“可被取代的含氮饱和杂环基”中的取代基，包括例如
(1)卤原子、
(2)烷基、
(3)被卤原子或烷氧基取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、全氟乙基或甲氧基乙基等)、
(4)烷氧基、
(5)可被卤原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可举出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、
(6)氰基、和
(7)氧代基等。
R6、R7、R8或R9存在2个时、可在一个相同碳原子上或不同碳原子上。
2个R6、R7、R8或R9一起形成亚甲基或亚乙基、与构成环的1个或多个碳原子结合形成新环，分别通过同一碳原子或不同碳原子、形成螺环或双环。
“2个RT一起形成亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或亚丁基、与构成环的1个或2个碳原子结合形成新环”，分别通过同一碳原子或不同碳原子、形成螺环或双环。
作为“卤代烷氧基”，包括例如被卤原子取代的碳数1～4的烷氧基等，具体包括例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
作为“卤代烷基”，包括例如被卤原子取代的碳数1～4的烷基等，具体包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、全氟乙基等。
作为“C1～3的亚烷基二氧基”，包括例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或三亚甲基二氧基等。
作为R4b中的“取代烷基”，包括例如被碳数3～7的环烷基(包括例如环戊基、环己基或环庚基等。)或可被取代的芳基(包括例如苯基等)取代的碳数1～3的烷基等。具体包括例如苄基、对氯苯甲基、对甲氧基苯甲基、对氟苯甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
作为R4b中的“取代烯基”，包括例如被碳数5～7的环烷基(包括例如环戊基、环己基或环庚基等。)或芳基(包括例如苯基等)取代的碳数2～3的烯基等。具体包括例如被苯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基等取代的乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等。
作为R4b中的“烯基氧基”，包括例如直链或支链、碳数2～8的烯基氧基等。具体包括例如烯丙基氧基、异丁烯基氧基等。
作为R4b中的“取代烷氧基”，包括例如被碳数3～7的环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基或环庚基等。)或可被取代的芳基(例如苯基等)取代的碳数1～3的烷氧基等。具体包括例如苄氧基、苯乙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环戊基甲氧基等。
作为R4b中的“取代烯基氧基”，包括例如被碳数3～7的环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基或环庚基等。)或可被取代的芳基(例如苯基等)取代的碳数2～3的烯基氧基等。具体包括例如被苯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基等取代的乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、异丙烯基氧基等。
作为R4b中的“可被取代的芳氧基”，具体包括例如苯氧基、对硝基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对氟苯氧基、萘氧基等。
作为“取代烷氧基羰基”包含的例子和式：-Rd-CO(O)-Re(式中，Rd和Re与前述定义相同。)表示的基团的具体例子，包括例如新戊酰氧基甲氧羰基、1-(新戊酰氧基)乙氧羰基、1-(环己氧羰基氧基)乙氧羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲氧羰基、5-(叔丁基)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲氧羰基、乙酰氧基甲氧羰基、丙氧基甲氧羰基、正丁氧基甲氧羰基、异丁氧基甲氧羰基、1-(乙氧羰基氧基)乙氧羰基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙氧羰基、1-(乙酰氧基)乙氧羰基、1-(异丁氧基)乙氧羰基、环己基羰基氧基甲氧羰基、1-(环己基羰基氧基)乙氧羰基、环戊基羰基氧基甲氧羰基、1-(环戊基羰基氧基)乙氧羰基等。
作为Rc中的“可被取代的烷基”和“可被取代的烷氧基”中的取代基，具体包括例如卤原子、烷氧基、环烷基等。
作为Rc中的“可被取代的杂芳基氨基”中的取代基，包括例如前述作为“可被取代的烷基”的取代基中、作为(7)“可被取代的杂芳基”中的取代基的示例。
作为Rd中的“亚烷基”例如前所述，优选亚甲基。
作为Rd中的“亚烯基”例如前所述，优选亚乙烯基。
作为“前药”，是在生物机体内容易水解、重新生成本发明化合物(I)的物质，具体包括例如式(I)所示化合物的氨基被衍生为-NHQX的化合物等。这里，作为QX，例如：
(1)
(2)-COR33
(3)-COO-CR34(R35)-OCOR36
(4)-COOR37
式中，R33表示氢原子、烷基或可被取代的芳基。R34和R35分别独立表示氢原子或烷基。R36表示氢原子、烷基、芳基或苄基。R37表示烷基或苄基。
作为QX，优选可举出(1)的基团和(3)的基团。作为(3)的优选基团，包括例如R34为氢原子，R35为氢原子、甲基或乙基，R36为甲基或乙基。这些化合物，可根据常规方法制造(例如J.Med.Chem.35，4727(1992)，WO 01/40180等)。而且，前药也可以是如广川书店1990年版《医药品的开发第7卷分子设计》第163页至第198页所述，在生理条件下变化为原来化合物的物质。
作为“药学上容许的盐”，包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐等的无机酸盐，或乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等的有机酸盐等。
另外，本发明包括式(I)所示化合物或其前药或该化合物或前药的药学上容许的盐。而且，也包括这些物质的水和物或乙醇溶剂和物等的溶剂和物。进一步地，本发明也包括本发明化合物(I)的所有互变异构体、存在的所有立体异构体和所有形态的晶形。
作为本发明化合物的优选例，以下述化合物为示例。此外，在下表的示例化合物中，为简化说明使用了如下简称。
2-Py：2-吡啶基，3-Py：3-吡啶基，4-Py：4-吡啶基，Ph：苯基，Et：乙基，Me：甲基，n-Pr：n-丙基，i-Pr：异丙基，n-Bu：n-丁基，t-Bu：叔丁基，Bn：苄基，Ac：乙酰基，cycpro：环丙基，cycbu：环丁基，cychex：环己基，etoet：乙氧基乙基，meoet：甲氧基乙基，f2etoet：2，2-二氟乙氧基乙基，f2meoet：2，2-二氟甲氧基乙基，cycprooet：环丙氧基乙基，isoproet：异丙氧基乙基，ms：甲磺酰基，etomet：乙氧基甲基，meomet：甲氧基甲基，f2meomet：2，2-二氟甲氧基甲基，f2etomet：2，2-二氟乙氧基甲基。
而且，作为部分结构使用了如下简略符号。
在上述化合物序号1～366的化合物中，[1]所述的Y部分为未取代或取代的3-氨基吡咯烷-1-基、未取代或取代的3-氨基哌啶-1-基、或未取代或取代的(3-氨基)氮杂环庚烷-1-基时，双环吡咯衍生物更优选为3位氨基具有下式(F1)表示的绝对构型。
(式中，m1和R6与[1]所述定义相同。)
而且，在上述化合物序号1～366的化合物中，[1]所述的Y部分为未取代或取代的(2-氨基环烷基)氨基时，化合物更优选为1位和2位氨基具有下式(F2)或式(F3)表示的绝对构型。
(式中，m2和R7与[1]所述定义相同。)
而且，进一步优选1位和2位氨基为具有下式(F4)表示的绝对构型。
(式中，m2和R7与[1]所述定义相同。)
此外，在以下记述中，如式(J1)和式(J2)中的键以实线和虚线楔形标记时表示氨基的绝对构型，式(J3)中的键以粗线标记时表示氨基的相对构型(例如式(J3)中表示(±)-cis体)。
(式中，m2和R7与[1]所述定义相同。)
在上述化合物序号1～366的化合物中，在[1]所述式(I)中表示的化合物中，式中含有“烷氧基羰基”、“可被取代的烷氧基羰基”、“可被取代的环烷氧基羰基”、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”或式：-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re与前述定义相同。)的化合物，在生物机体内的生理条件下，通过酶的氧化、还原、水解等，或胃酸等的水解，该取代基可分别转化为“羧基”。
以下对关于本发明中式(I)表示的化合物的制造方法，进行举例说明，但本发明不限定于此。此外，在本说明书中，为简化记述，使用如下简略符号。
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
TMS：三甲基甲硅烷基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
SEM：2-[(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基
Ac：乙酰基
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
i-Pr：异丙基
Bu：丁基
i-Bu：异丁基
t-Bu：叔丁基
Ph：苯基
Bn：苄基
Ms：甲磺酰基
TFA：三氟乙酸
Alloc：烯丙氧基羰基
式(I)表示的化合物可由公知化合物、通过公知的合成方法的组合而合成。例如，可通过下述方法合成。
制造方法1
式(1-17)表示的化合物或其盐通过例如下述所示方法制造。
式中，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R29、m1、m2、m3、m4和m5与前述定义相同，X1表示离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等)，R51表示Alloc、N＝C(Ph)2、NHBoc、NHCbz或下式(G1)，
R52表示Alloc、Boc或Cbz，Y1表示[1]所述的Y中伯氨基或仲氨基被保护的状态。
1)步骤1
化合物(1-8)可通过将化合物(1-1)与选自化合物(1-2)、化合物(1-3)、化合物(1-4)、化合物(1-5)、化合物(1-6)和化合物(1-7)中的一个化合物在惰性溶剂中，在碱存在或不存在条件下反应、制造得到。作为碱，包括例如有机碱(1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶或甲基吡啶)、无机碱(乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠等)。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(1-1)的1～5当量范围内选择。作为化合物(1-2)、化合物(1-3)、化合物(1-4)、化合物(1-5)、化合物(1-6)或化合物(1-7)的使用量，通常在相当于化合物(1-1)的1～2当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如醇溶剂(甲醇、乙醇或2-丙醇)、醚溶剂(四氢呋喃或1，4-二氧六环等)或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约50℃～约120℃范围内选择。
化合物(1-2)可通过后述制造方法19所述的方法、化合物(1-3)可通过后述制造方法20所述的方法、化合物(1-5)可通过后述制造方法21所述的方法，分别制造得到。化合物(1-6)可使用市售的试剂、通过文献(例如Synthesis 391(1994)，Org.Lett.5，1591(2003)，Synthesis 1065(1992)，Synlett 755(2002)，J.Org.Chem.56，3063(1991)，J.Org.Chem.60，4177(1995)和J.Org.Chem.57，6653(1992)等)所述方法制造得到。化合物(1-7)可通过文献(例如J.Org.Chem.61，6700(1996)等)所述方法等的相同方法，制造得到。
2)步骤2
化合物(1-10)可通过将化合物(1-8)与化合物(1-9)在惰性溶剂中反应、制造得到。作为化合物(1-9)的使用量，通常在相当于化合物(1-8)的1当量～过量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如有机碱(1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯、1，4-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶或甲基吡啶)、醇溶剂(甲醇、乙醇、2-丙醇)、乙酸或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约50℃～约150℃范围内选择，通常在回流下反应。
3)步骤3
化合物(1-12)可在惰性溶剂中、碱存在或不存在条件下，通过将化合物(1-10)与化合物(1-11)反应、制造得到(例如参考J.Heterocycl.Chem.37，1033(2000)，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，13，1833(1999)和J.Med.Chem.38，3838(1995)等)。作为化合物(1-11)的使用量，通常在相当于化合物(1-10)的1～5当量范围内选择。作为碱，包括例如碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等)、碱金属氢化物(氢化钠或氢化钾等)或碱金属氢氧化物(氢氧化钾或氢氧化钠等)等，合适的为例如碳酸钾。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(1-10)的1～3当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如非质子性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)、醚溶剂(乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)、酮(丙酮等)或这些溶剂的混合溶剂等，优选为例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等。作为反应温度，可在约10℃～约180℃范围内选择。
4)步骤4
化合物(1-13)可在惰性溶剂中，通过将化合物(1-12)与碱反应、制造得到(例如参见WO 02/068420等)。作为碱，包括例如碱金属氢化物(氢化钠或氢化钾等)等，优选为例如氢化钠等。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(1-12)的1～3当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如N，N-二甲基甲酰胺、醚溶剂(乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)或这些溶剂的混合溶剂等，优选为例如四氢呋喃等。作为反应温度，可在约10℃～约100℃范围内选择。
5)步骤5
化合物(1-15)可通过由化合物(1-13)经下述所示(1)～(3)反应制造得到。
(1)化合物(1-13)在碱存在下、吡啶中，与化合物(1-14)反应。作为反应温度，可在约50℃～约160℃范围内选择。作为化合物(1-14)的使用量，通常在1～5当量范围内选择。
(2)对于上述(1)中的反应混合物，加碱，使反应。作为碱，包括例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠等。作为碱的使用量，通常在1～5当量范围内选择。作为反应温度，可在约50℃～约160℃范围内选择。
(3)对于上述(2)中的反应混合物，加入碘甲烷，使反应。作为碘甲烷的使用量，通常在1～5当量范围内选择。作为反应温度，可在约10℃～约40℃范围内选择。
6)步骤6
作为步骤6，可使用下述制造方法(A)和制造方法(B)。
制造方法(A)：化合物(1-16)可通过将化合物(1-15)在惰性溶剂中，与钨酸钠和过氧化氢水溶液的混合物反应、制造得到。作为惰性溶剂，包括例如醇溶剂(乙醇、甲醇或2-丙醇等)或有机酸(乙酸或丙酸等)等，通常使用醇溶剂与有机酸的混合溶剂。作为钨酸钠的使用量，通常在相当于化合物(1-15)的1～5当量范围内选择。作为过氧化氢水溶液(通常为30％水溶液)的使用量，通常在相当于化合物(1-15)的10～100当量范围内选择。作为反应温度，可在约-10℃～约70℃范围内选择。
制造方法(B)：化合物(1-16)可通过将化合物(1-15)在惰性溶剂中，与过硫酸氢钾(Oxon，注册商标，Aldrich)反应、制造得到。作为惰性溶剂，包括例如醇溶剂(乙醇、甲醇或2-丙醇等)等。作为过硫酸氢钾(Oxon，注册商标，Aldrich)的使用量，通常在相当于化合物(1-15)的1～20当量范围内选择。作为反应温度，可在约-10℃～约70℃范围内选择。
7)步骤7
通过与制造方法2记述的步骤2相同的方法，可由化合物(1-16)制造化合物(1-17)。
制造方法2
在式(I)表示的化合物中，式(2-2)和式(2-5)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、R4、X1、Y1和Y与前述定义相同。
1)步骤1
化合物(2-1)可通过在惰性溶剂中，将化合物(1-16)与碱反应、制造得到。作为碱，包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱，优选为例如氢氧化钠等。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(1-16)的1当量～大过量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如水、醇溶剂(甲醇、乙醇或2-丙醇)、四氢呋喃或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约50℃～约100℃范围内选择。
在本步骤中，有时也会生成Y的伯氨基或仲氨基的保护基脱去的化合物，但可通过与文献(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，制造得到将Y的伯氨基或仲氨基再次用保护基保护后的化合物(2-1)。
2)步骤2
通过与文献(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(2-1)制造得到化合物(2-2)。
3)步骤3
化合物(2-4)可在惰性溶剂中、碱存在下，通过将化合物(2-1)与化合物(2-3)反应、制造得到。作为化合物(2-3)的使用量，通常在相当于化合物(2-1)的1～5当量范围内选择。作为碱，包括例如碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等)、碱金属氢化物(氢化钠或氢化钾等)或碱金属氢氧化物(氢氧化钾或氢氧化钠等)等，优选为例如碳酸钾等。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(2-1)的1～5当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如非质子性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)、醚溶剂(乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)、酮(丙酮等)或这些溶剂的混合溶剂等，优选为例如N，N-二甲基甲酰胺等。作为反应温度，可在约0℃～约180℃范围内选择。
4)步骤4
通过与上述步骤2的相同方法，由化合物(2-4)制造得到化合物(2-5)。
制造方法3
在式(I)表示的化合物中，式(3-3)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R54O表示“可被取代的烷氧基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷氧基”、“可被取代的杂芳氧基”或“可被取代的环烷氧基”所表示的基团。
1)步骤1
化合物(3-2)可通过在惰性溶剂中，将化合物(1-16)与化合物(3-1)在碱存在下反应、制造得到。作为碱，包括例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、苯酚钠、苯酚钾或氢化钠等，优选为例如氢化钠等。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(3-1)的1～5当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约-10℃～约50℃范围内选择。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(3-2)制造得到化合物(3-3)。
制造方法4
在式(I)表示的化合物中，式(4-3)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R55S表示“可被取代的烷硫基”或“可被取代的芳硫基”所表示的基团。
1)步骤1
通过与制造方法3所述步骤1的相同方法，由化合物(1-16)制造得到化合物(4-2)。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(4-2)制造得到化合物(4-3)。
制造方法5
在式(I)表示的化合物中，式(5-2)和式(5-4)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、Y1和Y与前述定义相同。
1)步骤1
化合物(5-1)可通过在惰性溶剂中，将化合物(1-16)与氰化钠或氰化钾反应、制造得到。作为氰化钠或氰化钾的使用量，通常在相当于化合物(1-16)的0.8～5当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约10℃～约100℃范围内选择。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(5-1)制造得到化合物(5-2)。
3)步骤3
化合物(5-3)可在碱存在下、惰性溶剂中，通过将化合物(5-1)与过氧化氢水溶液反应、制造得到。作为碱，包括例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(5-1)的0.5～10当量范围内选择。作为过氧化氢水溶液的使用量，通常在相当于化合物(5-1)的1～20当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如二甲基亚砜或丙酮等，优选为例如二甲基亚砜等。作为反应温度，可在约10℃～约100℃范围内选择。
4)步骤4
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(5-3)制造得到化合物(5-4)。
制造方法6
在式(I)表示的化合物中，式(6-3)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R56R57N表示“可被取代的含氮饱和杂环基”或“可被取代的氨基”所表示的基团。
1)步骤1
化合物(6-2)可通过在惰性溶剂存在或不存在条件下，将化合物(1-16)与化合物(6-1)反应、制造得到。作为化合物(6-1)的使用量，通常在相当于化合物(1-16)的1～100当量范围内选择。化合物(6-1)为液体时，其也可作为溶剂使用。作为惰性溶剂，包括例如醇溶剂(乙醇、甲醇或2-丙醇等)等。作为反应温度，可在约50℃～约150℃范围内选择。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(6-2)制造得到化合物(6-3)。
制造方法7
在式(I)表示的化合物中，式(7-3)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R58表示“可被取代的烷基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的杂芳基烷基”或“可被取代的芳烷基”，M1表示锂、氯镁或溴镁。
1)步骤1
化合物(7-2)可通过在惰性溶剂中，将化合物(1-16)与化合物(7-1)反应、制造得到。作为化合物(7-1)的使用量，通常在相当于化合物(1-16)的1～10当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约-10℃～约50℃范围内选择。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(7-2)制造得到化合物(7-3)。
制造方法8
在式(I)表示的化合物中，式(8-3)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R59C(O)表示“可被取代的芳酰基”、“可被取代的杂芳基羰基”或“可被取代的烷基羰基”。
1)步骤1
化合物(8-2)可通过在碱存在下、惰性溶剂中，将化合物(1-16)与化合物(8-1)反应、制造得到。作为化合物(8-1)的使用量，通常在相当于化合物(1-16)的1～10当量范围内选择。作为碱，包括例如氢化钠等。作为惰性溶剂，包括例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约50℃～约150℃范围内选择。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(8-2)制造得到化合物(8-3)。
制造方法9
在式(I)表示的化合物中，式(9-4)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、R4、Y1和Y与前述定义相同，X3表示离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等)。
1)步骤1
当[4]中的R2为式(E)、式(F)、式(G)、式(H)的任何基团时，通过下述所示方法，由化合物(2-4)制造得到化合物(9-1)。
方法1
化合物(9-1)可在惰性溶剂中，通过将化合物(2-4)与酸反应、制造得到。作为酸，包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸等的无机酸，优选为例如硫酸等。作为酸的使用量，通常在相当于化合物(2-4)的1当量～大过量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如水等。作为反应温度，可在约50℃～约200℃范围内选择。
在本步骤中，有时也会生成Y的伯氨基或仲氨基的保护基脱去的化合物，但可通过与文献(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，制造得到将Y的伯氨基或仲氨基再次用保护基(例如Boc或Cbz等)保护后的化合物(9-1)。
当[4]中的R2为式(I)、式(J)的任何基团时，通过下述所示方法2[(1)～(2)]，由化合物(2-4)制造得到化合物(9-1)。
方法2
(1)通过与文献(例如，Protective Groups in Organic Synthesis2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)，Tetrahedron 27，5523(1971)，Aus.J.Chem.22，1321(1969)等)所述制造方法的相同方法，脱去化合物(2-4)的R2。
(2)进行制造方法9中步骤1的方法1的反应。
2)步骤2
通过与文献(例如，R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989，Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1993(2001)，Organic Letters 4，4033(2002)，Organic Letters5，4987(2003)，Synlett 128(2004)，J.Am.Chem.Soc.124，116847(2002)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(9-1)制造得到化合物(9-3)。
当[4]中的R2为式(E)、式(F)、式(G)、式(H)的任何基团时，通过与制造方法1所述步骤3相同的方法，由化合物(9-1)制造得到化合物(9-3)。
3)步骤3
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(9-3)制造得到化合物(9-4)。
制造方法10
在式(I)表示的化合物中，式(10-6)、式(10-8)和式(10-10)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、X3、Y1和Y与前述定义相同，R60表示前述的R54O、R55S或R56R57N。
1)步骤1
通过与制造方法9所述步骤1的相同方法，由化合物(2-1)制造得到化合物(10-1)。
2)步骤2
通过与文献(例如WO 03/104229，Chem.Pharm.Bull.50，1163(2002)等)所述制造方法相同的方法，可由化合物(10-1)制造得到化合物(10-2)。
3)步骤3
通过与制造方法9所述步骤2的相同方法，由化合物(10-2)制造得到化合物(10-3)。
4)步骤4
通过与制造方法3所述步骤1、制造方法4所述步骤1和制造方法6所述步骤1的相同方法，由化合物(10-3)制造得到化合物(10-5)。
5)步骤5
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(10-5)制造得到化合物(10-6)。
6)步骤6
通过与制造方法5所述步骤1的相同方法，由化合物(10-3)制造得到化合物(10-7)。
7)步骤7
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(10-7)制造得到化合物(10-8)。
8)步骤8
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989，WO 03/104229，WO03/104229等)所述制造方法的相同方法，由化合物(10-7)制造得到化合物(10-9)。
在本步骤中，有时也会生成Y的伯氨基或仲氨基的保护基脱去的化合物，但可通过与文献(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，制造得到将Y的伯氨基或仲氨基再次用保护基(例如Boc或Cbz等)保护后的化合物(10-9)。
9)步骤9
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(10-9)制造得到化合物(10-10)。
制造方法11
在式(I)表示的化合物中，式(11-4)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R61表示“可被取代的烷氧基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷基氧基”、“可被取代的杂芳基氧基”、“可被取代的环烷基氧基”、“可被取代的烷硫基”、“可被取代的芳硫基”、氰基、“可被取代的含氮饱和杂环基”、“可被取代的氨基”、“可被取代的烷基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的杂芳基烷基”、“可被取代的芳烷基”、“可被取代的芳酰基”、“可被取代的杂芳基羰基”或“可被取代的烷基羰基”。
1)步骤1
化合物(11-1)可通过将化合物(10-3)与甲硫醇钠在惰性溶剂中、碱存在或不存在条件下反应、制造得到。作为碱，包括例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等的无机碱，1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶或甲基吡啶等的有机碱等。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(10-3)的1当量～大过量范围内选择。作为甲硫醇钠的使用量，通常在相当于化合物(10-3)的1当量～大过量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如非质子性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)、醚溶剂(乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)、酮(丙酮等)或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约10℃～约120℃范围内选择。
2)步骤2
通过与制造方法1所述步骤6的相同方法，由化合物(11-1)制造得到化合物(11-2)。
3)步骤3
通过与制造方法3所述步骤1、制造方法4所述步骤1、制造方法5所述步骤1、制造方法6所述步骤1、制造方法7所述步骤1和制造方法8所述步骤1的相同方法，可由化合物(11-2)制造得到化合物(11-3)。
4)步骤4
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(11-3)制造得到化合物(11-4)。
制造方法12
在式(I)表示的化合物中，式(12-3)和式(12-5)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，式(12-1)表示的化合物含有制造方法9所述的化合物(9-3)和制造方法11所述的化合物(11-3)，L1表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，R62表示“可被取代的烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的炔基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的芳烷基”或“可被取代的杂芳基烷基”。
1)步骤1
通过与文献(例如Synth.Commun.33，2671(2003)，TetrahedronLetters 42，863(2001)，Synthesis 926(1995)，Tetrahedron Letters37，1095(1996)，J.Org.Chem.64，5366(1999)，Indian.J.Chem.，Sect B 35，141(1996)，和J.Heterocycl.Chem.24，1313(1987)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-1)制造得到化合物(12-2)。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(12-2)制造得到化合物(12-3)。
3)步骤3
通过与文献(例如Chem.Rev.95，2457(1995)，Chem.Rev.103，1979(2003)，Chem.Rev.100，3009(2000)，Organic Process Research& Development 5，254(2001)，J.Med.Chem.45，999(2002)，Synthesis 563(1997)，J.Org.Chem.65，9001(2000)，J.Org.Chem.64，4196(1999)，J.Org.Chem.67，3904(2002)，Adv.Synth.Catal.345，620(2003)和J.Med.Chem.43，675(2000)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-2)制造得到化合物(12-4)。
4)步骤4
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(12-4)制造得到化合物(12-5)。
制造方法13
在式(I)表示的化合物中，式(13-4)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，A1、A2、R1、R2、M1、Y1和Y与前述定义相同，式(12-1)与前述相同，R63表示“可被取代的烷基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的芳基”或“可被取代的杂芳基”。
1)步骤1
通过与文献(例如J.Heterocycl.Chem.30，957(1993)，Chem.Pharm.Bull.42，237(1994)，Aust.J.Chem.47，1009(1994)，J.Heterocycl.Chem.12，517(1975)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-1)制造得到化合物(13-1)。
2)步骤2
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(13-3)。
化合物(13-2)可使用市售品，也可通过实验化学讲座(日本化学会编，丸善)25卷等所述方法制造得到。
3)步骤3
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(13-3)制造得到化合物(13-4)。
制造方法14
在式(I)表示的化合物中，式(14-2)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，A1、A2、R1、R2、R63、Y1和Y与前述定义相同。
1)步骤1
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-3)制造得到化合物(14-1)。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(14-1)制造得到化合物(14-2)。
制造方法15
在式(I)表示的化合物中，式(15-4)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R64O表示“可被取代的烷氧基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷基氧基”、“可被取代的杂芳基氧基”或“可被取代的环烷基氧基”，X2表示羟基或离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等)。
1)步骤1～步骤2
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)，Organic Reactions(New York)42，335-656(1992)，Tetrahedron Lett.44，4873(2003)和J.Am.Chem.Soc.125，4978(2003)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(15-3)。
2)步骤3
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(15-3)制造得到化合物(15-4)。
制造方法16
在式(I)表示的化合物中，式(16-2)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，A1、A2、R1、R2、R63、Y1和Y与前述定义相同。
1)步骤1
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)，J.Org.Chem.65，6179(2000)，J.Org.Chem.58，6913(1993)，Bull.Chem.Soc.Jpn.67，1107(1994)和J.Org.Chem.60，2430(1995)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-3)制造得到化合物(16-1)。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(16-1)制造得到化合物(16-2)。
制造方法17
在式(I)表示的化合物中，式(17-2)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R65C(O)表示羧基、“可被取代的氨甲酰基”、“可被取代的烷氧基羰基”、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”或“可被取代的环烷氧基羰基”、“可被取代的烷基羰基”、“可被取代的杂芳基羰基”或“可被取代的芳酰基”、“可被取代的环烷基羰基”等)。]
1)步骤1
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)和A.Hassner et al.，Organic Synthesis Based On Name Reactions And UnnamedReactions，Elsevier Science Ltd.(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(17-1)。
化合物(17-1)的R65C(O)为“可被取代的烷氧基羰基”、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”和“可被取代的环烷氧基羰基”时，通过与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，该化合物也可被转化为R65C(O)为羧基的化合物(17-1)。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(17-1)制造得到化合物(17-2)。
制造方法18
在式(I)表示的化合物中，式(18-4)表示的化合物或其盐，可通过例如下述方法制造。
式中，A1、A2、R1、R2、R3、X1、Y1和Y与前述定义相同，化合物(18-1)中标记的CO2H表示式(I)的R3或R4为羧基、或R3、R4或R5的部分结构中存在羧基，化合物(18-3)和化合物(18-4)中标记的CO2R66表示化合物(18-1)中的CO2H转化为CO2R66后的形态，具体地，CO2R66表示式：C(O)O-Re(式中，Re与前述定义相同)等。
1)步骤1
化合物(18-3)可在惰性溶剂中、碱存在下，通过将化合物(18-1)与化合物(18-2)反应、制造得到。作为化合物(18-2)的使用量，通常在相当于化合物(18-1)的1～3当量范围内选择。作为碱，包括例如碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钾或氢氧化钠等)、碱金属氢化物(氢化钠或氢化钾等)或烷氧基碱金属盐(叔丁醇钾等)等，优先为例如碳酸钾或氢化钠等。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(18-1)的1～5当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如非质子性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)、醚溶剂(乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)、酮(丙酮等)或这些溶剂的混合溶剂等，优选为例如N，N-二甲基甲酰胺等。作为反应温度，可在约10℃～约100℃范围内选择。
化合物(18-2)可使用市售试剂，也可通过与文献(例如WO03/027098，WO 00/06581，R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法制造得到。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(18-3)制造得到化合物(18-4)。
制造方法19
制造方法1所述化合物(1-2)，可通过例如下述方法制造。
式中，m1、R6和R51与前述定义相同。
1)步骤1
通过与文献(例如J.Org.Chem.58，879(1993)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(19-1)制造得到化合物(19-2)。
2)步骤2
通过与文献(例如例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(19-2)制造得到化合物(1-2)。
制造方法20
制造方法1所述化合物(1-3)，可通过例如下述方法制造。
式中，m1、R6和R51与前述定义相同。R80表示烷基。
1)步骤1
化合物(20-2)可在醇溶剂中，通过将化合物(20-1)与亚硫酰氯反应、制造得到。作为醇溶剂，包括例如甲醇、乙醇等。作为亚硫酰氯的使用量，通常在相当于化合物(20-1)的2～10当量范围内选择。作为反应温度，可在约-90℃～约30℃范围内选择。
2)步骤2
化合物(20-3)可在水溶剂中，通过将化合物(20-2)与碱反应、制造得到。作为碱，包括例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等。作为反应温度，可在约30℃～约100℃范围内选择。
3)步骤3
通过与文献(例如例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(20-3)制造得到化合物(20-4)。
4)步骤4
化合物(1-3)可在惰性溶剂中，通过将化合物(20-4)与还原剂反应、制造得到。作为还原剂，包括例如氢化铝锂或硼烷配合物(硼烷-二甲基亚砜配合物或硼烷-四氢呋喃配合物等)等。作为惰性溶剂，包括例如四氢呋喃、1，4-二氧六环或这些溶剂的混合溶剂。作为反应温度，可在约-20℃～约60℃范围内选择。
作为化合物(1-2)的具体例子，如下由化合物(1-2a)至化合物(1-2j)的合成例所示。包含化合物(1-2a)至化合物(1-2j)在药学上容许的盐。
式中，R51与前述定义相同。
化合物(1-2e)的盐酸盐也可以使用市售品。而且，化合物(1-2)可由取代DL-鸟氨酸通过公知方法合成得到。具体包括例如文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organic transformation，VCHpublisher Inc.，1989等)所述的方法等。
作为化合物(1-3)的具体例子，如下由化合物(1-3a)至化合物(1-3i)的合成例所示。包含化合物(1-3a)至化合物(1-3i)在药学上容许的盐。
式中，R51与前述定义相同。
式中，R51与前述定义相同，Y10表示NH2、Alloc、NHBoc、NHCbz。
作为化合物(1-3)的具体例子，如下由化合物(1-3j)至化合物(1-3v)的合成例所示。包含化合物(1-3j)至化合物(1-3v)在药学上容许的盐。
式中，R51与前述定义相同。
式中，R51与前述定义相同。
作为化合物(1-3)的具体例子，如下由化合物(1-3w)至化合物(1-3dd)的合成例所示。包含化合物(1-3w)至化合物(1-3dd)在药学上容许的盐。
式中，R51与前述定义相同。
化合物(1-3)可由取代D-鸟氨酸通过公知方法合成得到。具体包括例如文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述的方法等。
制造方法21
制造方法1所述的化合物(1-5)，可通过例如下述所示方法制造得到。
[式中，m2、R7和R51与前述定义相同。]
1)步骤1
通过与文献(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(21-1)制造得到化合物(21-2)。
2)步骤2～步骤4
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，由化合物(21-2)制造得到化合物(1-5)。
作为化合物(1-5)的具体例子，如下由化合物(1-5a)至化合物(1-5aa)的合成例所示。包含化合物(1-5a)至化合物(1-5aa)在药学上容许的盐。
化合物(1-5a)至化合物(1-5aa)可通过文献(例如WO 01/74774，R.C.Larock，Comprehensive Organic transformation，VCH publisherInc.，1989等)所述的制造方法，制造得到。
式中，R51与前述定义相同。
作为化合物(1-5)的具体例子，如下由化合物(1-5bb)至化合物(1-5tt)的合成例所示。包含化合物(1-5bb)至化合物(1-5tt)在药学上容许的盐。
化合物(1-5bb)至化合物(1-5tt)可通过文献(例如WO 01/74774，R.C.Larock，Comprehensive Organic transformation，VCH publisherInc.，1989，Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(JohnWiley & Sons，Inc.)等)所述的制造方法，制造得到。
式中，R51与前述定义相同。
制造方法22
作为制造方法1所述的化合物(1-6)的具体示例化合物(22-10)，可通过例如下述所示方法制造得到。
式中，R100、R101和R102各自独立，表示氢原子、“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”或“可被取代的芳烷基”，R99表示氢原子或甲氧基。
1)步骤1
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，使用化合物(22-2)、进行化合物(22-1)的还原氨基化反应，制造得到化合物(22-3)。
2)步骤2～步骤4
通过与文献(WO 01/07436等)所述制造方法的相同方法，由化合物(22-3)制造得到化合物(22-7)。
3)步骤5
通过与文献(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(22-7)制造得到化合物(22-8)。
4)步骤6
通过与文献(例如J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 3281(2001)，Heterocycles 38，17(1994)，Tetrahedron Lett.34，6673(1993)，J.Org.Chem.60，4602(1995)，J.M.Chem.38，2866(1995)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(22-8)制造得到化合物(22-9)。
5)步骤7
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，制造得到化合物(22-9)。
作为化合物(22-10)的具体例子，如下由化合物(22-10a)至化合物(22-10l)的合成例所示。包含化合物(22-10a)至化合物(22-101)在药学上容许的盐。
制造方法23
式(23-2)、式(23-3)、式(23-5)、式(23-6)、式(23-7)、式(23-8)和式(12-1)表示的化合物，可通过例如下述所示方法制造得到。
式中，A1、A2、R1、R2和Y1与前述定义相同，R67O表示“可被取代的烷氧基”，M2和M3表示锂、钠或钾。
1)步骤1
通过与文献(例如Can.J.Chem.78，697(2000)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(23-1)制造得到化合物(23-2)。
2)步骤2
化合物(23-3)可在惰性溶剂存在或不存在条件下、亚硫酰氯存在下，通过将化合物(23-2)与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应、制造得到。作为亚硫酰氯的使用量，通常在相当于化合物(23-2)的0.1～3当量范围内选择。作为2，5-二甲氧基四氢呋喃的使用量，通常在相当于化合物(23-2)的10～100当量范围内选择，2，5-二甲氧基四氢呋喃也可作为溶剂使用。作为惰性溶剂，包括例如非质子性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)、醚溶剂(乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)、酮(丙酮等)、非质子性溶剂(乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)或这些溶剂的混合溶剂等，优选为例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等。作为反应温度，可在约10℃～约80℃范围内选择。
3)步骤3
化合物(23-5)可在惰性溶剂中，通过将化合物(23-3)与化合物(23-4)反应、制造得到。作为化合物(23-4)的使用量，通常在相当于化合物(23-3)的1～5当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如醇溶剂(甲醇、乙醇或2-丙醇等)等。作为反应温度，可在约30℃～约100℃范围内选择。
4)步骤4
化合物(23-6)可在惰性溶剂中，通过将化合物(23-5)与碱反应、制造得到。作为碱，包括例如碱金属氢氧化物(氢氧化钾或氢氧化钠等)等，也可使用碱的水溶液。作为碱的使用量，通常在相当于化合物(23-5)的1～30当量范围内选择。作为惰性溶剂，包括例如醇溶剂(甲醇、乙醇或2-丙醇等)、水或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约30℃～约130℃范围内选择。
5)步骤5
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，由化合物(23-5)制造得到化合物(23-7)。
6)步骤6
通过上述步骤4的相同方法，由化合物(23-7)制造得到化合物(23-8)。
7)步骤7
化合物(12-1)可在有机酸存在或不存在条件下，通过将化合物(23-6)在惰性溶剂中反应、制造得到。作为有机酸，包括例如乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、抗坏血酸等。作为惰性溶剂，包括例如醇溶剂(甲醇、乙醇或2-丙醇等)、醚溶剂(乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)、酮(丙酮等)、非质子性溶剂(乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)或这些溶剂的混合溶剂等。作为反应温度，可在约0℃～约100℃范围内选择。
制造方法24
式(I)表示的化合物中，式(24-3)、式(24-6)和式(24-8)表示的化合物或其盐，及式(13-1)表示的化合物，可通过例如下述所示方法制造得到。
式中，A1、A2、R1、R2和Y1与前述定义相同，C(O)NR68R69表示“可被取代的氨甲酰基”，R70表示“可被取代的烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的炔基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的芳烷基”或“可被取代的杂芳烷基”。
1)步骤1
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，972-976，(1989)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(23-6)制造得到化合物(24-2)。
2)步骤2、步骤6和步骤8
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，可分别由化合物(24-2)制造得到化合物(24-3)、由化合物(24-5)制造得到化合物(24-6)，以及由化合物(24-7)制造得到化合物(24-8)。
3)步骤3
通过与文献(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.11，2951(2001)，Tetrahedron Letters 42，8955(2001)，Organic Letters 2，4091(2000)，Synlett 5，715(2002)，Bioorg.Med.Chem.Lett.11，287(2001)，Tetrahedron Letters 45，7107(2004)和Tetrahedron Letters 42，3763(2001)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(23-6)制造得到化合物(24-4)。
4)步骤4
通过与文献(例如Tetrahedron Letters 45，7107(2004)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(24-4)制造得到化合物(13-1)。
5)步骤5
通过与文献(例如Indian J.Chem.33B，1103(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(24-5)。
6)步骤6和步骤8
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，可由化合物(24-5)制造得到化合物(24-6)。
7)步骤7
通过与文献(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(24-5)制造得到化合物(24-7)。
制造方法25
式(I)表示的化合物中，式(25-1)表示的化合物或其盐，可通过例如下述所示方法制造得到。
式中，R2、R29、Y和Y1与前述定义相同。
1)步骤1
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，可由化合物(1-13)制造得到化合物(25-1)。
制造方法26
式(I)表示的化合物中，式(26-2)、式(26-4)、式(26-6)和式(26-8)各表示的化合物或其盐，可通过例如下述所示方法制造得到。
式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y与前述定义相同，R71表示烷基。
1)步骤1和步骤3
通过与文献(例如J.Am.Chem.Soc.74，3916(1952)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-1)制造得到化合物(26-3)。
2)步骤2
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，可由化合物(26-1)制造得到化合物(26-2)。
3)步骤4
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，可由化合物(26-3)制造得到化合物(26-4)。
4)步骤5和步骤7
通过与文献(例如J.Org.Chem.22，355(1957)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(26-1)制造得到化合物(26-7)。
6)步骤6
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，可由化合物(26-5)制造得到化合物(26-6)。
7)步骤8
通过与制造方法2所述步骤2的相同方法，可由化合物(26-7)制造得到化合物(26-8)。
制造方法27
制造方法23的式(23-1)表示的化合物中，式(27-2)表示的化合物或其盐，可通过例如下述所示方法制造得到。
式中，R1、R2、R29和Y1与前述定义相同。
1)步骤1
通过与文献(例如Tetrahedron 50，3259(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(1-13)制造得到化合物(27-1)。
2)步骤2
通过与文献(例如Tetrahedron 50，3259(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(27-1)制造得到化合物(27-2)。
以上使用的原料或试剂等，无特别限定，可使用公知方法由市售化合物或公知化合物制造得到。
在以上各制造步骤中，各反应中的原料化合物具有羟基、氨基或羧基等的反应活性基团时，必要时可预先将除需反应部位以外的这些基团用适当的保护基进行保护，分别进行反应后或进行数个反应后，再脱去保护基，而得到目标化合物。作为保护羟基、氨基、羧基等的保护基，可使用有机合成化学领域内通常使用的保护基，通过常规方法引入和除去这些保护基(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，Inc.(1991)所述的方法)。
例如，作为羟基的保护基，包括例如叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧甲基、四氢吡喃基等，作为氨基的保护基，包括例如叔丁氧羰基、苄氧羰基等。这样的羟基保护基可在盐酸、硫酸或乙酸等的酸存在下，在含水甲醇、含水乙醇、含水四氢呋喃等溶剂中反应脱去。而且，在脱去叔丁基二甲基甲硅烷基时，也可在例如氟化四丁铵存在下，在四氢呋喃等的溶剂中进行。对于氨基保护基的脱去，在脱去叔丁氧羰基时，可在例如盐酸、三氟乙酸等的酸存在下，在含水四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、含水甲醇等的溶剂中进行反应，在脱去苄氧羰基时，可在例如氢溴酸等的酸存在下，在乙酸等的溶剂中进行反应。
作为对羧基进行保护时的保护形态，包括例如叔丁酯、原酸酯、酰胺等。对于这样的保护基的脱去，在脱去叔丁酯时，可在例如盐酸存在下、在含水溶剂中进行反应，在脱去原酸酯时，可在例如含水甲醇、含水四氢呋喃、含水1，2-二甲氧基乙烷等的溶剂中，用酸处理、接着用氢氧化钠等的碱进行处理，在脱去酰胺时，可在例如盐酸、硫酸等的酸存在下，在水、含水甲醇、含水四氢呋喃等的溶剂中进行反应。
式(I)表示的化合物，也包含具有光学活性中心的化合物，因此，这些化合物可使用作为外消旋体、或具有光学活性的起始原料得到光学活性体。必要时，可对所得外消旋体用公知的物理或化学方法将其拆分为光学对映体。优选为，使用光学活性拆分剂进行反应将其由外消旋体形成非对映异构体。对于不同形态的非对映异构体，可使用例如分别结晶等的公知方法进行拆分。
本发明化合物及其前药，可在例如水、甲醇、乙醇、丙酮等的溶剂中，通过与药学上容许的酸混合，得到盐。作为药学上容许的酸，包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸盐、磷酸、硝酸等的无机酸，或乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、抗坏血酸等的有机酸。
本发明化合物因其对DPP-IV的抑制作用，可考虑在各种疾病治疗中的应用。本说明书中所述的化合物，对抑制处于前期糖尿病状态的餐后高血糖、治疗非胰岛素依赖性糖尿病、治疗关节炎或风湿性关节炎等自身免疫性疾病、治疗肠道粘膜疾病、促进生长、抑制移植脏器的排异反应、治疗肥胖、治疗厌食症、治疗HIV感染、抑制癌的转移、治疗前列腺肥大、治疗牙周炎和治疗骨质疏松症有用。
本发明化合物用于治疗时，作为药物组合物，可通过口服或非口服(如静脉内、皮下或肌肉注射、局部、经直肠、经皮或经鼻)给药。作为口服的组合物，包括例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液体制剂、悬浊剂等，作为非口服的组合物，包括例如注射用水性制剂或油性制剂、软膏剂、霜剂、洗剂、气雾剂、栓剂、贴剂等。这些制剂可通过此前公知的技术配制，可含有制剂领域通常使用的无毒或惰性载体或赋形剂。
用量可根据各化合物的不同以及患者的疾病、年龄、体重、性别、症状、给药途径等进行变化，通常对于成人(体重50kg)，本发明的双环吡咯衍生物、其前药或其药学上容许的盐以0.1～1000mg/日、优选为1～300mg/日、1日1次或分为2～3次服用。同时，也可以间隔数日～数周服用1次。
对于本发明化合物，作为增强其治疗效果的目的，可与糖尿病治疗药物、糖尿病性并发症治疗药物、抗高血脂症药物、降压药、抗肥胖药物、利尿剂等的药物(以下，简称为合用药物)组合使用。本发明化合物与合用药物的给药时期无特别限定，它们可对给药对象同时服用、也可不同时间服用。另外，本发明化合物可与合用药物作为合剂使用。合用药物的给药量以临床使用的用量为准进行适当选择。同时，本发明化合物与合用药物的配比可根据服用对象、服用途径、对象的疾病、症状、组合不同等进行适当选择。例如服用对象为人时，对于本发明化合物1重量份，可使用合用药物0.01～100重量份。
此外，作为糖尿病治疗药物，包括例如胰岛素制剂(例如由牛、猪的胰脏提取得到的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母菌，通过基因工程技术合成得到的人胰岛素制剂等)、胰岛素耐受性改善剂(例如吡咯列酮或其盐酸盐、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297和CS-011等)、α-糖苷酶抑制剂(例如优格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍药物(例如二甲双胍等)、促胰岛素分泌药物(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺环己脲、格列吡脲、格列美脲等的磺脲类药物；瑞格列奈、senaglinide、那格列奈、米格列奈等)、GLP-1、GLP-1类似物(艾塞那肽、liraglutide、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077、CJC1131等)、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)、β3激动剂(例如GW-427353B、N-5984等)。
作为糖尿病性并发症治疗药物，包括例如醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞斯他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、minarestat、非达司他、SK-860、CT-112等)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制剂(例如LY-333531等)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰甲基噻唑溴嗡盐(ALT766)等)、抗氧化药物(例如硫辛酸等)、脑血管扩张剂(例如泰必利、美西律等)。作为抗高血脂症药物，包括例如等HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或上述的钠盐等)、角鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂等。作为降压药物，包括例如血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、aracepril、地拉普利、赖诺普利、咪唑普利、苯那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如奥美沙坦酯、坎地沙坦酯、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦等)、钙离子拮抗剂(例如盐酸尼卡地平、盐酸马尼地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、氨氯地平等)等。
作为抗肥胖药物，包括例如中枢性抗肥胖药(例如吩妥明、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚、SR-141716A等)、胰脂酶抑制剂(例如奥利司他等)、肽能性抑制食欲药(例如来普汀、CNTF(睫状神经营养因子)等)、胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849等)等。作为利尿剂，包括例如黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙等)、噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、bentylhydrochlorothiazide、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(例如螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸脱氢酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺类制剂(例如氯噻酮、美呋西特、吲哒帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
合用药物优选为GLP-1、GLP-1衍生物、α-糖苷酶抑制剂、双胍类药物、促胰岛素分泌药物、胰岛素耐受性改善剂等。上述合用药物也可将2种或更多种以适当比例组合使用。
本发明化合物与合用药物组合使用时，考虑到药物的副作用，这些药物的使用量可在安全范围内降低。特别是双胍类药物可比通常给药剂量降低。这样，可安全地防止可能由这些药物引起的副作用。除此之外，糖尿病并发症药物、抗高血脂症药物、降压药物等的给药量也可降低，其结果可有效防止可能因这些药物引起的副作用。
实施例
以下通过参考例、实施例和测试例对本发明进行更具体地说明，但本发明不限定于此。另外，以下参考例和实施例中所示化合物的名称，不一定遵循IUPAC命名法。此外，也有为简化记述而使用的简称，这些简称与前述定义相同。
实施例1
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-2-(3-乙氧苯氧基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈盐酸盐
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-(3-乙氧苯氧基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(185mg)的1，4-二氧六环(3ml)溶液中加入4N盐酸/，1，4-二氧六环溶液(5ml)，25℃下搅拌2小时后，减压浓缩，得标题化合物(170mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.41(m，1H)，7.36-7.16(m，3H)，6.91-6.78(m，3H)，6.57-6.49(m，1H)，5.69(s，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.60(m，2H)，3.50(s，3H)，3.49-3.42(m，1H)，3.10-2.92(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.65-1.45(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(ESI+)533(M++1，100％)。
实施例2
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈盐酸盐
通过与实施例1相同的方法，由相应化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，1H)，7.30-7.16(m，2H)，6.65-6.58(m，1H)，5.72-5.62(m，2H)，3.73(s，3H)，3.70-3.61(m，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.27(s，3H)，3.23-3.10(m，1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.63-1.41(m，2H)。
MS(ESI+)427(M++1，88％)。
实施例3
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-2-羟基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈盐酸盐
通过与实施例1相同的方法，由相应化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，1H)，7.32-7.20(m，2H)，6.65-6.60(m，1H)，5.67-5.57(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.27-3.15(m，2H)，3.26(s，3H)，3.09-2.94(m，2H)，2.12-2.04(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.66-1.43(m，2H)。
MS(ESI+)413(M++1，93％)。
实施例4
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈盐酸盐
通过与实施例1相同的方法，由相应化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49-7.44(m，1H)，7.31-7.17(m，2H)，6.63-6.57(m，1H)，5.78-5.63(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.68(m，1H)，3.58(s，3H)，3.37-3.17(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.03-2.92(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.67-1.43(m，2H)。
MS(ESI+)475(M++1，100％)。
实施例5
6-(-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮盐酸盐
通过与实施例1相同的方法，由相应化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.40(m，1H)，7.25-7.11(m，2H)，6.47-6.42(m，1H)，6.04(s，1H)，5.66-5.53(m，2H)，3.48(s，3H)，3.38-3.28(m，2H)，3.25(s，3H)，2.95-2.85(m，2H)，2.81-2.71(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.67-1.49(m，2H)。
MS(ESI+)402(M++1，100％)。
实施例6
6-(-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮盐酸盐
通过与实施例1相同的方法，由相应化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.43(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.17-6.14(m，1H)，6.05(s，1H)，5.56(s，2H)，3.49(s，3H)，3.40-3.21(m，2H)，3.27(s，3H)，2.97-2.70(m，3H)，2.08-1.98(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.68-1.46(m，2H)。
MS(ESI+)420(M++1，100％)。
实施例7
2-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基]氧基}苯甲酰胺盐酸盐
通过与实施例1相同的方法，由相应化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04-7.97(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.32-7.17(m，2H)，7.00-6.91(m，2H)，6.67-6.59(m，1H)，5.71(s，2H)，3.57(s，3H)，3.72-3.20(m，3H)，3.15-2.97(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.70-1.42(m，2H)。
MS(ESI+)532(M++1，100％)。
以相应的参考例和实施例1所述方法为准，合成了实施例8～70的化合物。
实施例8
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(brs，3H)，7.86(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.64(d，J＝16.2Hz，1H)，5.56(d，J＝16.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.36-3.23(m，2H)，3.11(s，3H)，2.92-2.75(m，3H)，1.91-1.80(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)。
MS(ESI+)393(M++1，100％)。
实施例9
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10-7.03(m，1H)，6.28-6.25(m，1H)，6.02(s，1H)，5.58(s，2H)，3.47(s，3H)，3.41-2.79(m，5H)，3.27(s，3H)，2.10-1.52(m，4H)。
MS(ESI+)422(M++1，100％)。
实施例10
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(brs，3H)，7.23-7.18(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.05(s，1H)，5.98-5.94(m，1H)，5.40(d，J＝16.5Hz，1H)，5.32(d，J＝16.5Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.35-3.23(m，2H)，3.11(s，3H)，2.86-2.81(m，2H)，2.68-2.64(m，1H)，2.32(s，3H)，1.88-1.74(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)。
MS(ESI+)400(M++1，100％)。
实施例11
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09-6.88(m，3H)，6.19(d，J＝7.5Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.43(d，J＝16.3Hz，1H)，5.36(d，J＝16.3Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.27-3.21(m，2H)，3.14(s，3H)，2.89-2.73(m，3H)，2.31(s，3H)，1.94-1.91(m，1H)，1.70-1.49(m，3H)。
MS(ESI+)382(M++1，100％)。
实施例12
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.59(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.66(s，1H)，5.60(s，1H)，3.74(s，3H)，3.47(s，3H)，3.36(s，3H)，3.03-2.93(m，2H)，2.86-2.82(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.52-2.46(m，1H)，1.88-1.61(m，4H)。
MS(ESI+)423(M++1，100％)。
实施例13
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(brs，3H)，7.71-7.65(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.57-6.53(m，1H)，5.84(d，J＝16.7Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.64(d，J＝16.7Hz，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.45(s，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.33(s，3H)，3.16-3.09(m，1H)，2.70-2.68(m，2H)，2.08-2.06(m，1H)，1.80-1.78(m，2H)，1.60-1.58(m，1H)。
MS(ESI+)411(M++1，100％)。
实施例14
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(brs，3H)，5.91(s，1H)，5.08-4.89(m，2H)，3.35(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，3.21(s，3H)，2.99-2.89(m，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.76(s，3H)，1.67-1.63(m，2H)。
MS(ESI+)330(M++1，100％)。
实施例15
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(brs，3H)，7.53-7.49(m，1H)，7.32-7.24(m，2H)，6.41-6.38(m，1H)，6.05(s，1H)，5.63(s，2H)，3.37(s，3H)，3.30-3.19(m，2H)，3.14(s，3H)，2.82-2.78(m，2H)，2.62-2.60(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)，1.47-1.45(m，2H)。
MS(ESI+)411(M++1，100％)。
实施例16
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.43(m，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.04-7.01(m，1H)，6.79-6.75(m，2H)，6.18-6.15(m，1H)，6.03(s，1H)，5.56(s，2H)，5.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.47(s，3H)，3.40-2.73(m，5H)，2.12-1.52(m，4H)。
MS(ESI+)526(M++1，100％)。
实施例17
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49-7.43(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，5.91(s，1H)，3.50(s，3H)，3.40-3.30(m，1H)，3.12(s，3H)，3.11-3.00(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)，1.50-1.30(m，2H)。
MS(ESI+)384(M++1，100％)。
实施例18
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58-8.56(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)，8.25-8.17(m，2H)，8.12-8.07(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.27-6.23(m，1H)，6.13(s，1H)，5.93(s，2H)，5.56(s，2H)，3.50(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.75-1.53(m，2H)。
MS(ESI+)547(M++1，100％)。
实施例19
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04-8.01(m，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.24-6.20(m，1H)，6.11(s，1H)，5.56(s，2H)，5.39(s，2H)，3.51(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.72-1.53(m，2H)。
MS(ESI+)524(M++1，100％)。
实施例20
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.44(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.22-6.19(m，1H)，6.07(s，1H)，5.55(s，2H)，3.45(s，3H)，3.40-3.28(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.82-1.53(m，2H)。
MS(ESI+)406(M++1，100％)。
实施例21
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.43(m，1H)，7.30-7.17(m，2H)，6.49-6.44(m，1H)，5.69(s，2H)，3.57(s，3H)，3.30(s，3H)，3.18-2.90(m，5H)，2.08-1.99(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.55-1.35(m，2H)。
MS(ESI+)445(M++1，59％)。
实施例22
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49-7.42(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.58-6.54(m，1H)，5.76(s，2H)，3.29(s，3H)，3.10-2.75(m，3H)，3.05(s，3H)，2.53-2.32(m，2H)，1.98-1.85(m，1H)，1.62-1.49(m，1H)，1.40-1.16(m，2H)。
MS(ESI+)470(M++1，100％)。
实施例23
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.43(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，6.47-6.43(m，1H)，5.75(s，2H)，3.94(s，3H)，3.54(s，3H)，3.32(s，3H)，3.10-2.81(m，4H)，2.72-2.62(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.40-1.25(m，2H)。
MS(ESI+)460(M++1，100％)。
实施例24
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)，6.47-6.43(m，1H)，5.79-5.69(m，2H)，4.43-4.34(m，2H)，3.56(s，3H)，3.35(s，3H)，3.12-2.72(m，5H)，2.07-1.97(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.48-1.30(m，2H)，1.43-1.38(m，3H)。
MS(ESI+)474(M++1，100％)。
实施例25
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.56-6.52(m，1H)，5.72-5.68(m，2H)，3.42(s，3H)，3.27(s，3H)，3.27-3.20(m，1H)，3.16-3.11(m，6H)，2.95-2.85(m，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)。
MS(ESI+)473(M++1，100％)。
实施例26
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.43(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.55-6.50(m，1H)，5.79-5.60(m，2H)，3.91-3.62(m，8H)，3.40(s，3H)，3.27(s，3H)，3.27-3.10(m，1H)，2.97-2.75(m，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.78-1.63(m，1H)，1.54-1.25(m，3H)。
MS(ESI+)515(M++1，100％)。
实施例27
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.43(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.53-6.48(m，1H)，5.69(s，2H)，3.71-3.59(m，4H)，3.50-2.78(m，5H)，3.44(s，3H)，3.34-3.26(m，3H)，2.09-1.93(m，5H)，1.78-1.68(m，1H)，1.65-1.38(m，2H)。
MS(ESI+)499(M++1，100％)。
实施例28
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.34(m，1H)，7.22-7.11(m，2H)，6.50-6.43(m，1H)，5.67-5.52(m，2H)，4.48-3.80(m，4H)，3.55-3.47(m，3H)，3.55(s，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.85-2.11(m，5H)，1.69-1.41(m，4H)。
MS(ESI+)485(M++1，100％)。
实施例29
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.36(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，6.46-6.42(m，1H)，5.69(d，J＝17Hz，1H)，5.61(d，J＝17Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，3.32-3.27(m，2H)，3.08-3.03(m，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.78-2.60(m，2H)，1.85-1.16(m，4H)，1.10-1.02(m，1H)，0.61-0.56(m，2H)，0.31-0.27(m，2H)。
MS(ESI+)499(M++1，100％)。
实施例30
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(brs，3H)，7.37-7.33(m，1H)，7.25-7.10(m，2H)，6.60(brs，1H)，6.52-6.42(m，1H)，5.72-5.50(m，2H)，3.56-3.42(m，1H)，3.49(s，3H)，3.40-3.13(m，4H)，3.32(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.96-0.99(m，15H)。
MS(ESI+)541(M++1，100％)。
实施例31
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70-8.33(brs，3H)，7.38-7.34(m，1H)，7.22-7.10(m，2H)，6.91-6.77(brs，1H)，6.43-6.36(m，1H)，5.74(d，J＝16Hz，1H)，5.50(d，J＝16Hz，1H)，4.51(m，1H)，3.49(s，3H)，3.32(s，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.83-2.74(m，2H)，2.53-2.30(m，2H)，2.09-1.90(m，3H)，1.81-1.60(m，6H)。
MS(ESI+)499(M++1，100％)。
实施例32
MS(ESI+)519(M++1，100％)。
实施例33
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(brs，3H)，7.39-7.33(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，6.60-6.53(m，1H)，5.74-5.52(m，2H)，4.47-2.53(m，11H)，3.50-3.31(m，6H)，2.20-1.22(m，8H)。
MS(ESI+)529(M++1，100％)。
实施例34
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.50-6.45(m，1H)，5.78-5.52(m，2H)，4.27-4.15(m，1H)，3.98-3.14(m，7H)，3.53-3.49(m，3H)，3.35-3.33(m，3H)，2.94-2.82(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.13-1.38(m，8H)。
MS(ESI+)529(M++1，100％)。
实施例35
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51-7.45(m，1H)，7.31-7.18(m，2H)，7.03(q，J＝5.4Hz，1H)，6.53-6.45(m，1H)，5.81-5.65(m，2H)，4.69-4.56(m，1H)，3.57(s，3H)，3.32(s，3H)，3.21-2.67(m，5H)，2.13-1.82(m，3H)，1.80-1.69(m，1H)，1.67(d，J＝5.4Hz，3H)，1.66-1.22(m，10H)。
MS(ESI+)616(M++1，45％)。
实施例36
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m，1H)，7.00-6.90(m，1H)，6.32-6.25(m，1H)，5.63-5.50(m，2H)，3.53-3.28(m，3H)，3.45-3.33(m，6H)，3.28-3.03(m，6H)，2.82-2.65(m，2H)，2.21-2.10(m，1H)，1.81-1.40(m，3H)。
MS(ESI+)491(M++1，100％)。
实施例37
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(brs，3H)，7.37-7.31(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.25-6.18(m，1H)，5.62(d，J＝17Hz，1H)，5.46(d，J＝17Hz，1H)，3.58-3.40(m，1H)，3.47(s，3H)，3.38-3.20(m，2H)，3.32(s，3H)，3.01(s，3H)，2.82-2.72(m，2H)，2.20-1.41(m，4H)。
MS(ESI+)477(M++1，100％)。
实施例38
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(brs，3H)，7.38-7.31(m，1H)，7.02(brs，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.25-6.13(m，1H)，5.63(d，J＝17Hz，1H)，5.44(d，J＝17Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.45(s，3H)，3.31(s，3H)，3.38-3.20(m，2H)，3.03-2.95(m，1H)，2.83-2.73(m，2H)，2.23-1.62(m，4H)，0.93-0.83(m，2H)，0.74-0.58(m，2H)。
MS(ESI+)503(M++1，100％)。
实施例39
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(brs，3H)，7.41-7.35(m，1H)，7.00-6.89(m，1H)，6.78(brs，1H)，6.30-6.16(m，1H)，5.78-5.62(m，1H)，5.49-5.38(m，1H)，3.59-3.21(m，5H)，3.52(s，3H)，3.33(s，3H)，2.88-2.71(m，2H)，2.21-1.45(m，4H)，1.16-1.04(m，1H)，0.65-0.49(m，2H)，0.38-0.25(m，2H)。
MS(ESI+)517(M++1，100％)。
实施例40
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(brs，3H)，7.41-7.30(m，1H)，6.96-6.83(m，1H)，6.77(brs，1H)，6.28-6.10(m，1H)，5.75-5.33(m，2H)，4.59-4.42(m，1H)，3.49(s，3H)，3.40-3.19(m，2H)，3.33(s，3H)，2.84-2.66(m，2H)，2.54-2.33(m，2H)，2.22-1.91(m，3H)，1.87-1.50(m，6H)。
MS(ESI+)517(M++1，100％)。
实施例41
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(brs，3H)，7.37-7.33(m，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.30-6.23(m，1H)，5.64(d，J＝17Hz，1H)，5.45(d，J＝17Hz，1H)，3.79-3.58(m，4H)，3.55-3.22(m，3H)，3.51(s，3H)，3.36(s，3H)，3.34(s，3H)，2.89-2.69(m，2H)，2.18-1.43(m，4H)。
MS(ESI+)521(M++1，100％)。
实施例42
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(brs，3H)，7.51(brs，1H)，7.41-7.29(m，1H)，6.95-6.83(m，1H)，6.21-6.11(m，1H)，5.67(d，J＝17Hz，1H)，5.44(d，J＝17Hz，1H)，4.31-3.97(m，2H)，3.51-3.12(m，3H)，3.45(s，3H)，3.29(s，3H)，2.82-2.69(m，2H)，2.11-1.35(m，4H)。
MS(ESI+)545(M++1，100％)。
实施例43
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49-7.44(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.29-6.24(m，1H)，5.64(d，J＝17Hz，1H)，5.58(d，J＝17Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.30(s，3H)，2.30-1.25(m，23H)。
MS(ESI+)613(M++1，100％)。
实施例44
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.33(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，6.33-6.24(m，1H)，5.72-5.49(m，2H)，4.00-3.62(m，8H)，3.50-3.34(m，6H)，3.45-2.62(m，5H)，2.19-1.49(m，4H)。
MS(ESI+)533(M++1，100％)。
实施例45
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(brs，3H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，5.69(d，J＝16.3Hz，1H)，5.59(d，J＝16.3Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.24-3.19(m，1H)，3.15(s，3H)，2.94-2.73(m，4H)，1.92-1.90(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.46-1.23(m，3H)，0.74-0.68(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)。
MS(ESI+)476(M++1，100％)。
实施例46
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(brs，3H)，7.90-7.87(m，1H)，7.61(m，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，5.70(d，J＝16.5Hz，1H)，5.59(d，J＝16.5Hz，1H)，4.39-4.31(m，1H)，3.37(s，3H)，3.26-3.19(m，1H)，3.15(s，3H)，2.92-2.83(m，3H)，2.26-2.23(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.74-1.62(m，3H)，1.42-1.23(m，3H)。
MS(ESI+)490(M++1，100％)。
实施例47
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76-7.73(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，5.81(d，J＝17Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.53(s，3H)，3.38(s，3H)，3.28(s，3H)，3.14-3.11(m，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，1.99-1.84(m，1H)，1.78-1.59(m，1H)，1.51-1.13(m，2H)。
MS(ESI+)494(M++1，100％)。
实施例48
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.16-5.01(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.44(s，3H)，3.34(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.12-3.03(m，2H)，2.94-2.87(m，1H)，2.17-1.77(m，3H)，1.77-1.73(m，3H)，1.64-1.50(m，1H)，0.87-0.79(m，2H)，0.64-0.58(m，2H)。
MS(ESI+)413(M++1，100％)。
实施例49
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.15-5.02(m，2H)，3.60-3.52(m，4H)，3.48-3.06(m，5H)，3.47(s，3H)，3.37(s，3H)，3.34(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.96-1.78(m，3H)，1.76-1.73(m，3H)，1.66-1.55(m，1H)。
MS(ESI+)413(M++1，100％)。
实施例50
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.75(m，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.83-6.78(m，1H)，5.87(d，J＝17Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，4.21-4.07(m，2H)，3.47(s，3H)，3.30(s，3H)，3.25-2.76(m，5H)，2.11-1.98(m，1H)，1.78-1.35(m，3H)。
MS(ESI+)518(M++1，100％)。
实施例51
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90-7.86(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.59-6.55(m，1H)，5.84(d，J＝17Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.53(s，3H)，3.41(s，3H)，3.37(s，3H)，3.14-2.76(m，5H)，2.11-2.01(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.61-1.38(m，2H)。
MS(ESI+)512(M++1，100％)。
实施例52
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92-7.85(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.60-6.53(m，1H)，5.87(d，J＝17Hz，1H)，5.74(d，J＝17Hz，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.49(s，3H)，3.40-2.82(m，5H)，3.30(s，3H)，2.12-2.02(m，1H)，1.71-1.37(m，3H)。
MS(ESI+)536(M++1，100％)。
实施例53
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(bs，3H)，7.51-7.48(m，1H)，7.32-7.21(m，2H)，6.43(d，J＝6.8Hz，1H)，5.63(d，J＝16.6Hz，1H)，5.55(d，J＝16.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.36-3.16(m，2H)，3.16(s，3H)，2.96-2.72(m，3H)，1.92-1.90(m，1H)，1.62-1.60(m，1H)，1.25-1.22(m，2H)。
MS(ESI+)436(M++1，100％)。
实施例54
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(bs，3H)，7.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78-6.76(m，1H)，5.74(d，J＝16.4Hz，1H)，5.63(d，J＝16.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.22-3.18(m，2H)，3.15(s，3H)，3.01-2.95(m，2H)，2.68-2.66(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.63-1.61(m，1H)，1.41-1.32(m，2H)。
MS(ESI+)427(M++1，100％)。
实施例55
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.01-9.87(m，1H)，8.35-8.17(m，3H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.18(m，2H)，6.34-6.21(m，1H)，5.65-5.56(m，2H)，4.42-4.26(m，2H)，3.67(s，3H)，3.55-3.36(m，2H)，3.15(s，3H)，2.91-2.60(m，3H)，2.79(s，6H)，2.01-1.49(m，4H)。
MS(ESI+)458(M++1，56％)。
实施例56
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(brs，3H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.31-6.28(m，1H)，5.63-5.53(m，2H)，4.55-4.51(m，2H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，3.17(s，3H)，3.08-3.05(m，1H)，2.79-2.75(m，3H)，1.94-1.91(m，1H)，1.56-1.35(m，3H)。
MS(ESI+)446(M++1，10％)。
实施例57
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(brs，3H)，7.44-7.36(m，1H)，7.18-7.04(m，2H)，6.44-6.39(m，1H)，5.68(s，2H)，3.83(s，3H)，3.46-3.60(m，1H)，3.37(s，3H)，3.22-3.04(m，3H)，2.70-2.64(m，1H)，2.12-1.94(m，1H)，1.68-1.42(m，3H)。
MS(ESI+)482(M++1，48％)。
实施例58
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，5.79(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.46-3.44(m，1H)，3.37(s，3H)，3.34-3.32(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.87-2.85(m，2H)，1.86-1.62(m，4H)。
MS(ESI+)420(M++1，61％)。
实施例59
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(brs，3H)，7.50-7.47(m，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.30-6.28(m，1H)，5.58(d，J＝16.1Hz，1H)，5.49(d，J＝16.1Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.16(s，3H)，3.07-3.04(m，2H)，2.91-2.65(m，3H)，2.31(s，3H)，1.93-1.90(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.25-1.15(m，2H)。
MS(ESI+)416(M++1，100％)。
实施例60
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，7.51(brs，3H)，7.38-7.35(m，1H)，7.24-7.11(m，2H)，6.44(d，J＝6.2Hz，1H)，5.73-5.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.49-3.44(m，1H)，3.39(s，3H)，3.23-3.20(m，1H)，3.03-2.78(m，3H)，1.90-1.55(m，4H)。
MS(ESI+)430(M++1，85％)。
实施例61
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(brs，3H)，7.39-7.36(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.38(d，J＝7.5Hz，1H)，5.70(s，2H)，3.44(s，3H)，3.37(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，3.20-3.17(m，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.53(s，3H)，2.15-1.85(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)。
MS(ESI+)444(M++1，100％)。
实施例62
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.36(m，1H)，7.26-7.19(m，4H)，6.96-6.89(m，2H)，6.52-6.49(m，1H)，6.66-5.52(m，2H)，3.84(s，3H)，3.39(s，3H)，3.19-3.15(m，1H)，3.09(s，3H)，3.04-2.46(m，4H)，1.80-1.40(m，4H)。
MS(ESI+)508(M++1，100％)。
实施例63
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.31(brs，3H)，7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，6.49(d，J＝6.6Hz，1H)，5.64(d，J＝17.0Hz，1H)，5.56(d，J＝17.0Hz，1H)，3.56-3.54(m，1H)，3.42(s，3H)，3.26-3.19(m，1H)，3.08-2.87(m，3H)，1.96-1.93(m，1H)，1.75-1.72(m，1H)，1.52-1.43(m，2H)。
MS(ESI+)397(M++1，100％)。
实施例64
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.21(brs，3H)，7.58-7.53(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.19(s，1H)，6.05-6.01(m，1H)，5.60(d，J＝16.8Hz，1H)，5.52(d，J＝16.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.31-3.16(m，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.73-2.67(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)。
MS(ESI+)390(M++1，100％)。
实施例65
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(brs，4H)，7.57-7.52(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，6.14-6.09(m，1H)，5.60(d，J＝17.0Hz，1H)，5.53(d，J＝17.0Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.23-3.21(m，1H)，3.01(s，3H)，3.00(s，3H)，2.96-2.94(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，1.90-1.88(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.35-1.30(m，2H)。
MS(ESI+)461(M++1，100％)。
实施例66
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，8.19(brs，3H)，7.58-7.53(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.19-6.15(m，1H)，5.56(s，2H)，3.69-3.55(m，6H)，3.48-3.41(m，2H)，3.41(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，3.00-2.96(m，2H)，2.81-2.79(m，2H)，1.90-1.88(m，1H)，1.69-1.67(m，1H)，1.35-1.33(m，2H)。
MS(ESI+)503(M++1，100％)。
实施例序号R13
实施例67 SO2Me
实施例68 C(O)NH2
实施例69 CN
实施例67
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(brs，3H)，7.61-7.56(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，5.55(s，2H)，3.69(s，3H)，3.64(s，3H)，3.53-3.50(m，1H)，3.27-3.17(m，2H)，3.08-3.03(m，1H)，2.96-2.93(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，1.78-1.75(m，1H)，1.49-1.45(m，2H)。
MS(ESI+)493(M++1，100％)。
实施例68
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.99(brs，3H)，7.61-7.56(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.48-6.44(m，1H)，5.54(s，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.42(s，3H)，3.27-3.21(m，2H)，3.11-3.07(m，1H)，2.97-2.94(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，1.79-1.77(m，1H)，1.51-1.47(m，2H)。
MS(ESI+)458(M++1，100％)。
实施例69
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(brs，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，5.54(s，2H)，3.59(s，3H)，3.55-3.53(m，1H)，3.29-3.22(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，2.95-2.93(m，1H)，1.96-1.94(m，1H)，1.79-1.77(m，1H)，1.49-1.47(m，2H)。
MS(ESI+)440(M++1，100％)。
实施例70
6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈盐酸盐
MS(ESI+)445(M++1，100％)。
实施例71
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸钠盐
向6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯盐酸盐(53mg)中加入1N氢氧化钠溶液(1ml)、乙醇(1ml)、四氢呋喃(1ml)，80℃下搅拌3小时。反应溶液冷却至25℃后，加水、用乙酸乙酯洗涤，水层用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤、减压浓缩，得标题化合物(41mg)的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.41-7.38(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.42-6.38(m，1H)，5.67(d，J＝17Hz，1H)，5.58(d，J＝17Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.27(s，3H)，3.20-3.13(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.64-1.52(m，1H)，1.40-1.25(m，2H)。
MS(ESI+)445(M++1，100％)。
以实施例1所述方法为准，由相应化合物合成得到实施例72的化合物。
实施例72
3-氨基-5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯盐酸盐
MS(ESI+)402(M++1，100％)。
实施例73
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-7-羟基-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮三氟乙酸盐
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(54mg)的氯仿(1ml)溶液中，加入三氟乙酸(1.5ml)，室温下搅拌2小时。反应溶液减压浓缩，得标题化合物(45mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(s，1H)，7.90(brs，3H)，7.49-7.45(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.29-6.26(m，1H)，5.48(s，2H)，3.60(s，3H)，3.18-3.08(m，2H)，3.14(s，3H)，2.98-2.72(m，3H)，1.87-1.85(m，1H)，1.66-1.64(m，1H)，1.33-1.31(m，2H)。
MS(ESI+)418(M++1，100％)。
实施例74
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
向3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯-5-氟苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(104mg)的盐酸-甲醇试剂10(4ml)溶液中，加入氰甲酸甲酯(170μl)，在封管中、90℃下加热、搅拌15小时。反应溶液减压浓缩，加入氯仿，过滤除去析出的固体，滤液减压浓缩。所得残留物中加入乙醚，滤取析出的固体，得标题化合物的粗品(107mg)。
MS(ESI+)459(M++1，13％)。
以实施例1所述方法为准，由相应化合物合成得到实施例75～76的化合物。
实施例75
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮三氟乙酸盐
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.40-7.37(m，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.39-6.36(m，1H)，5.84(d，J＝17.4Hz，1H)，5.49(d，J＝17.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.42-3.33(m，2H)，3.37(s，3H)，3.13-3.10(m，1H)，2.96-2.88(m，2H)，1.87-1.64(m，4H)。
MS(ESI+)432(M++1，100％)。
实施例76
6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-2，3-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(brs，3H)，7.57-7.53(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.39-6.34(m，1H)，5.54(d，J＝17.4Hz，1H)，5.48(d，J＝17.4Hz，1H)，3.47-3.44(m，1H)，3.40(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，3.05-3.01(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.53(s，3H)，1.94-1.92(m，1H)，1.79-1.77(m，1H)，1.52-1.48(m，2H)。
MS(ESI+)429(M++1，100％)。
参考例1
{(3R)-1-[2，2-二氰基-1-(甲硫基)乙烯基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将[双(甲硫基)亚甲基]丙二腈(10g)、(R)-3-丁基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(11.8g)的乙醇(350ml)溶液于80℃下搅拌3小时，反应溶液冷却至25℃后，减压浓缩，得淡黄色无定形标题化合物(19g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.60-4.48(m，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.94-3.80(m，1H)，3.77-3.61(m，1H)，3.59-3.35(m，2H)，2.61(s，3H)，2.12-2.00(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.68-1.50(m，1H)，1.46(s，9H)。
MS(ESI+)323(M++1，40％)。
参考例2
3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
向{(3R)-1-[2，2-二氰基-1-(甲硫基)乙烯基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(15g)的异丙醇(28ml)溶液中，加入2-氯苯甲胺(1.7ml)，加热回流。5小时后，加入2-氯苯甲胺(2.8ml)，再加热回流10小时。反应溶液冷却至25℃后，减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)进行粗精制。所得反应混合物(9.82g)溶于丙酮(90ml)，加入碳酸钾(6.2g)、溴乙酸乙酯(1.5ml)，60℃下搅拌3小时。反应溶液冷却至25℃，加水、乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物(7.53g)溶于四氢呋喃(150ml)，冷却至0℃后，加入氢化钠(60％，780mg)，缓慢升温至25℃，同时搅拌1小时。向反应溶液中加入饱氯化铵水溶液、乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净、减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)进行精制，得白色无定形标题化合物(2.7g)。
MS(ESI+)502(M++1，100％)。
参考例3
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
氮气氛围下，向3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(260mg)的吡啶溶液(2.5ml)中加入异硫氰酸甲酯(71μl)、碳酸钾(143mg)，130℃下加热、搅拌3小时。反应溶液冷却至25℃后、减压浓缩，加入甲苯(5ml)、重复减压浓缩操作3次。所得残留物加入丙酮(2.5ml)、冷却至0℃，滴加碘甲烷(65μl)，升温至25℃，搅拌4小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，过滤后、将滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)精制，得标题化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.36(m，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.49-6.40(m，1H)，5.71(d，J＝17.0Hz，1H)，5.61(d，J＝17.0Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.52(s，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.04-2.91(m，3H)，2.68(s，3H)，1.88-1.76(m，1H)，1.74-1.50(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)543(M++1，100％)。
参考例4
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(230mg)的甲醇(2ml)、乙酸(0.7ml)、水(0.25ml)混合溶液中加入钨酸钠二水合物(139mg)，升温至50℃，滴加30％过氧化氢水溶液(0.29ml)后，60℃下搅拌4小时。放置冷却后，滤取生成的沉淀，水洗，减压干燥，得标题化合物白色固体(230mg)。
MS(ESI+)575(M++1，46％)。
参考例5
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-羟基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg)的乙醇(1ml)溶液中加入1N氢氧化钠(1ml)，80℃下搅拌5小时。放置冷却后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗净后、无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物白色固体(81mg)。
MS(ESI+)513(M++1，40％)。
参考例6
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-羟基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(700mg)、碘甲烷(0.34ml)，25℃下搅拌4小时。反应后，向反应溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净后、硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物白色固体(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，1H)，7.25-7.13(m，2H)，6.56-6.48(m，1H)，5.69(d，J＝16.5Hz，1H)，5.59(d，J＝16.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.75-3.65(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.35(s，3H)，3.01-2.84(m，3H)，1.89-1.78(m，1H)，1.69-1.45(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)527(M++1，100％)。
参考例7
N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)氨基乙酸乙酯
向{(3R)-1-[2，2-二氰基-1-(甲硫基)乙烯基]-哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的乙醇(30ml)溶液中，加入氨基乙酸甲酯盐酸盐(3.3g)、三乙胺(3.7ml)，加热回流。4小时后，加入三乙胺(1.5ml)，再加热回流7小时。反应溶液冷却至25℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)进行精制，得白色无定形标题化合物(360mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.76(brs，1H)，4.58(brd，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝1.0，5.2Hz，2H)，3.84-3.79(m，1H)，3.69-3.58(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.60-1.49(m，1H)，1.45(s，9H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(ESI+)378(M++1，10％)。
参考例8
N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)-N-(2-氯苯甲基)氨基乙酸乙酯
将N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)氨基乙酸乙酯(300mg)、2-氯苯甲基溴(0.15ml)、碳酸钾(330mg)的丙酮(4ml)溶液在25℃下搅拌24小时。向反应溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)进行精制，得白色无定形标题化合物(340mg)。
MS(ESI+)502(M++1，25％)。
参考例9
3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
将N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)-N-(2-氯苯甲基)氨基乙酸乙酯(320mg)的四氢呋喃(5ml)溶液冷却至0℃，加入氢化钠(33mg)，缓慢升温至25℃的同时，搅拌1小时。向反应溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)进行精制，得标题化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)，7.21-7.09(m，2H)，6.57-6.49(m，1H)，5.47-5.30(m，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.76-3.64(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.00-2.82(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)，1.72-1.46(m，3H)，1.41(s，9H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(ESI+)502(M++1，29％)。
参考例10
[(3R)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
冰浴冷却下，向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(300mg)中加入水(2ml)、浓硫酸(4ml)，140℃下搅拌。3小时后，冷却至0℃，滴加5N碳酸钾水溶液，调溶液pH为8以上。溶液用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物中加入二碳酸二叔丁酯(372mg)、1，4-二氧六环(5ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，室温下搅拌8小时。反应溶液加水，氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物中加入乙醚、过滤，用正己烷洗净后，得标题化合物淡黄色固体(200mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.07(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.71-3.53(m，2H)，3.47-3.35(m，1H)，3.31(s，3H)，3.19(s，3H)，2.76-2.65(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，1.85-1.65(m，2H)，1.57-1.28(m，2H)，1.44(s，9H)。
MS(ESI+)378(M++1，100％)。
参考例11
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将[(3R)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg)、2-氯苯甲基溴(32μl)、碳酸钾(44mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在室温下搅拌2小时。反应溶液加水，乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，用分离薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得白色无定形标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.36(m，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.51-6.42(m，1H)，5.67(d，J＝16.8Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.56(d，J＝16.8Hz，1H)，3.85-3.74(m，1H)，3.48(s，3H)，3.36(s，3H)，3.12-3.03(m，1H)，2.82-2.62(m，3H)，1.80-1.47(m，4H)，1.43(s，9H)。
MS(ESI+)502(M++1，100％)。
参考例12
{1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例13相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，1H)，6.92-6.83(m，1H)，6.22-6.13(m，1H)，5.62(d，J＝17.0Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.52(d，J＝17.0Hz，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.48(s，3H)，3.35(s，3H)，3.14-3.03(m，1H)，2.83-2.64(m，3H)，1.79-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)520(M++1，100％)。
参考例13
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-(3-乙氧基苯氧基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(110mg)、3-乙氧基苯酚(31μl)、碳酸钾(39mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在50℃下搅拌1小时。放置冷却后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗净后、硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)精制，得标题化合物白色固体(86mg)。
MS(ESI+)633(M++1，100％)。
参考例14
{(3R)-1-[2-[2-(氨基羰基)苯氧基]-5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例1相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
MS(ESI+)632(M++1，100％)。
参考例15
{(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向二甲基亚砜(250ml)、水(25ml)的混合溶液中，加入{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(17.9g)和碳酸钾(4.7g)，水浴中滴加过氧化氢水溶液(30-35％水溶液，17ml)，25℃下搅拌15小时。反应溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤3次后，用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得淡黄色无定形标题化合物(15.6g)。
MS(ESI+)545(M++1，100％)。
参考例16
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-(1H-四氮唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，加入叠氮化钠(154mg)和氯化铵(125mg)，150℃下搅拌8小时。追加叠氮化钠(154mg)和氯化铵(125mg)，继续搅拌6小时。反应溶液冷却至25℃后，加入10％硫酸氢钾水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用HPLC精制，得标题化合物白色固体(23mg)。
MS(ESI+)570(M++1，100％)。
参考例17
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-(1H-吡咯-1-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将{(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(12.6g)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(150ml)在25℃下搅拌，滴加亚硫酰氯(1.7ml)后，40℃下搅拌6小时。反应溶液冷却至25℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得黄色无定形标题化合物(15.9g)。
MS(ESI+)595(M++1，100％)。
参考例18
6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-(1H-吡咯-1-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(410mg)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.2ml)，60℃下搅拌2小时。反应溶液冷却至25℃后，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩，得白色无定形标题化合物(380mg)。
MS(ESI+)560(M++1，100％)。
参考例19
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-7-(吗啉-4-基羰基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(117mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(147mg)、三乙胺(0.21ml)、吗啉(63μl)，25℃下搅拌20小时。反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用分离薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得标题化合物白色固体(106mg)。
MS(ESI+)615(M++1，100％)。
参考例20
6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
向6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(2.08g)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(10ml)，80℃下搅拌5小时。反应溶液冷却至25℃后，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩，得淡黄色无定形标题化合物(1.95g)。
MS(ESI+)546(M++1，100％)。
参考例21
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(350mg)溶于乙腈(5ml)，80℃下搅拌1小时。反应溶液冷却至25℃后，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得白色无定形标题化合物(270mg)。
MS(ESI+)402(M++1，100％)。
参考例22
{(3R)-1-[7-氯-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入N-氯琥珀酰亚胺(294mg)，室温下搅拌过夜。反应溶液加入10％硫酸氢钾水溶液，调溶液为pH2，乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用10％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗净，硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得标题化合物(917mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.42(d，J＝6.6Hz，1H)，5.78-5.70(m，2H)，3.79(s，3H)，3.59-3.55(m，1H)，3.36(s，3H)，3.12-2.80(m，4H)，1.64-1.43(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)536(M++1，100％)。
参考例23
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-[(二甲氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的乙醇(10ml)和乙酸(5ml)溶液中，加入多聚甲醛(600mg)、50％二甲胺水溶液(1.80g)，80℃下加热、搅拌。反应溶液冷却至25℃后，加入甲苯(30ml)，重复3次减压浓缩操作。所得残留物中加入10％硫酸氢钾水溶液，氯仿(100ml)萃取2次。有机层用硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得标题化合物(913mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.31(d，J＝7.5Hz，1H)，5.71-5.58(m，2H)，3.84(s，3H)，3.46-3.12(m，4H)，3.36(s，3H)，2.89-2.64(m，3H)，2.22(s，6H)，1.79-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)559(M++1，43％)。
参考例24
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(甲氧甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-[(二甲氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(112mg)的丙酮(5ml)溶液中加入碘甲烷(25μl)，于封管中、室温下搅拌过夜。反应溶液减压浓缩，向所得残留物的甲醇(2ml)溶液中加入28％醇盐(methoxide)甲醇溶液(2ml)，60℃下加热、搅拌4小时。减压蒸去甲醇，加入硫酸氢钾水溶液调溶液pH为2，乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用10％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗净，硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用薄层硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/5)精制，得标题化合物(26mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.37(d，J＝7.0Hz，1H)，5.71-5.60(m，2H)，4.67-4.64(m，1H)，4.40(s，3H)，3.72(s，3H)，3.71-3.69(m，1H)，3.43(s，3H)，3.36(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.82-2.78(m，3H)，1.80-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)546(M++1，36％)。
参考例25
{(3R)-1-[7-溴-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(392mg)，室温下搅拌过夜。反应溶液中加入10％硫酸氢钾水溶液、调溶液pH为2，乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用10％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗净，硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得标题化合物(1.143g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.40(d，J＝7.1Hz，1H)，5.76(s，2H)，4.97-4.95(m，1H)，3.83(s，3H)，3.67-3.59(m，1H)，3.36(s，3H)，3.23-2.82(m，3H)，2.54-2.52(m，1H)，1.91-1.89(m，1H)，1.71-1.51(m，3H)，1.43(sm，9H)。
MS(ESI+)582(M++1，52％)。
参考例26
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氟-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的乙腈(10ml)溶液中，加入氟化氙(56mg)，室温下搅拌过夜。反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，减压蒸去乙腈，用氯仿(50ml)萃取2次。有机层用硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用薄层硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物(8mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.37(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，6.46(d，J＝6.8Hz，1H)，5.69(d，J＝16.3Hz，1H)，5.59(d，J＝16.3Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.76-3.74(m，1H)，3.61(s，3H)，3.36(s，3H)，3.29-3.25(m，1H)，2.78-2.76(m，3H)，1.69-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)520(M++1，17％)。
参考例27
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3，7-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-[(二甲氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(168mg)的丙酮(4ml)溶液中加入碘甲烷(38μl)，于封管中、室温下搅拌过夜。反应溶液减压浓缩，向所得残留物的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，60℃下加热、搅拌3小时。减压蒸去四氢呋喃，加水、用氯仿(50ml)萃取2次。有机层用硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。接着，将所得残留物的二氯甲烷(6ml)溶液滴入冰浴冷却后的三乙基硅烷(144μl)和甲磺酸(60μl)的二氯甲烷(10ml)溶液，0℃下搅拌1小时。加入10％碳酸氢钾水溶液，氯仿(50ml)萃取2次。有机层用硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.07(m，2H)，6.35(d，J＝6.7Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.93-4.91(m，1H)，4.93-4.91(m，1H)，3.75-3.73(m，1H)，3.70(s，3H)，3.36(s，3H)，3.31-3.29(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.33(s，3H)，1.92-1.90(m，1H)，1.63-1.46(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)516(M++1，61％)。
参考例28
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
室温下向N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入三氯氧磷(551μl)，搅拌5分钟。向反应溶液中加入{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(502mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，室温搅拌3小时。向反应溶液中加水，乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用10％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗净，硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.46(d，J＝7.1Hz，1H)，5.80(d，J＝16.0Hz，1H)，5.59(d，J＝16.0Hz，1H)，4.61-4.59(m，1H)，3.84(s，3H)，3.66-3.64(m，1H)，3.38(s，3H)，3.37-3.31(m，1H)，2.90-2.85(m，3H)，1.88-1.85(m，1H)，1.59-1.55(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)530(M++1，39％)。
参考例29
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(1-羟乙基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(132mg)的四氢呋喃(4ml)溶液冷却至0℃，加入溴甲基镁(417μl)，0℃下搅拌2小时。反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，氯仿(50ml)萃取2次。有机层用硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩，得标题化合物粗品(167mg)。
MS(ESI+)546(M++1，46％)。
参考例30
{(3R)-1-[7-乙酰基-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(1-羟乙基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯粗品(167mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二氧化锰(0.66g)，室温下搅拌过夜。接着，将反应溶液升温至45℃，搅拌3小时。反应溶液用C盐过滤后、减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物(33mg)。
MS(ESI+)546(M++1，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，1H)，7.22-7.11(m，2H)，6.43-6.40(m，1H)，5.77-5.60(m，2H)，5.54-5.51(m，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.42(s，3H)，3.36(s，3H)，3.34-3.32(m，1H)，2.79-2.65(m，3H)，2.59(s，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.65-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)544(M++1，34％)。
参考例31
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[7-溴-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(90mg)的二氧六环(4ml)溶液中，加入双(二亚苯甲基丙酮)钯(18mg)、三叔丁基膦四氟硼酸酯(22mg)、磷酸钾(329mg)、4-甲氧基苯基硼酸(236mg)，50℃下加热搅拌15小时。反应溶液用C盐过滤后、用四氢呋喃洗净，滤液减压浓缩，加入10％碳酸钾水溶液、氯仿(50ml)萃取2次。有机层用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得标题化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.37(m，1H)，7.26-7.10(m，4H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52-6.50(m，1H)，5.80(d，J＝16.7Hz，1H)，5.66(d，J＝16.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.52-3.50(m，1H)，3.37(s，3H)，3.07(s，3H)，2.80-2.40(m，4H)，1.62-1.39(m，4H)，1.38(s，9H)。
MS(ESI+)608(M++1，76％)。
参考例32
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯-5-氟苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(920mg)的吡啶溶液(1ml)中加入异硫氰酸4-甲氧基苯甲酯(0.5ml)、碳酸钾(486mg)，130℃下加热、搅拌6小时。再加入异硫氰酸4-甲氧基苯甲酯(2.0ml)，接着加热搅拌24小时。反应溶液冷却至25℃后、减压浓缩，残留物加水，氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入碳酸钾(486mg)、碘甲烷(0.33ml)，25℃下搅拌3小时。反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，氯仿萃取，有机层用水、饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后、减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)精制，得淡黄色无定形标题化合物(750mg)。
MS(ESI+)651(M++1，100％)。
参考例33
{(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例15相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
MS(ESI+)669(M++1，100％)。
参考例34
6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
通过与参考例17、18相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
MS(ESI+)684(M++1，100％)。
参考例35
6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
氮气氛围下，向6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(260mg)中，加入三氯化铝(395mg)的苯甲醚(1.5ml)溶液，65℃下搅拌4小时。冷却至25℃后，向反应溶液中加入1N盐酸，水层用乙酸乙酯洗净。将水层用1N氢氧化钠水溶液中和，氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后，减压浓缩。向所得残留物中加入二碳酸二叔丁酯(415mg)、1，4-二氧六环(4ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(4ml)，25℃下搅拌16小时。反应溶液中加水，氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后、减压浓缩。所得残留物中加入乙醚/正己烷、过滤，正己烷洗净后，得标题化合物淡黄色固体(121mg)。
MS(ESI+)564(M++1，100％)。
参考例36
6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
将6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(50mg)、α-溴苯乙酮(27mg)、碳酸钾(25mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于25℃下搅拌14小时。反应溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥、过滤后、减压浓缩。所得残留物用分离薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得标题化合物白色固体(51mg)。
MS(ESI+)682(M++1，100％)。
参考例37
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例20、21相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
MS(ESI+)624(M++1，100％)。
参考例38
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-2-硫代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯-5-氟苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(27.96g)的吡啶溶液(200ml)中加入异硫氰酸甲酯(7.36ml)、碳酸钾(14.86g)，130℃下加热、搅拌13小时。反应溶液冷却至25℃后、加入甲苯(50ml)，重复减压浓缩操作3次。所得残留物中加入硫酸氢钾水溶液、调溶液pH为2，滤取析出的固体，依次用水、正己烷洗净。所得固体在45℃下减压干燥，得标题化合物(28.56g)。
MS(ESI+)547(M++1，86％)。
参考例39
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-2-硫代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.51g)的甲醇(9ml)、乙酸(3ml)、水(1ml)的混合溶液中，加入钨酸钠二水合物(0.91g)，室温下滴加30％过氧化氢水溶液(0.29ml)，搅拌2小时。放置冷却后，减压蒸去甲醇，加入碳酸钾水溶液、调溶液pH为9。加入10％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，乙酸乙酯(200mL)提取。有机层用10％碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压干燥，得标题化合物(1.61g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.20(d，J＝7.5Hz，1H)，5.70(d，J＝16.7Hz，1H)，5.59(d，J＝16.7Hz，1H)，4.53-4.51(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，3.55(s，3H)，3.52-3.46(m，1H)，3.05-2.94(m，3H)，1.88-1.85(m，1H)，1.70-1.60(m，3H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)515(M++1，66％)。
参考例40
{(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例15相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
MS(ESI+)533(M++1，73％)。
参考例41
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-7-(1H-吡咯-1-基羰基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例17相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
MS(ESI+)583(M++1，100％)。
参考例42
6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
通过与参考例18相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.03(d，J＝7.1Hz，1H)，5.85(d，J＝16.8Hz，1H)，5.74(d，J＝16.8Hz，1H)，4.68-4.66(m，1H)，3.98(s，3H)，3.68-3.66(m，1H)，3.56(s，3H)，3.33-3.31(m，1H)，2.97-2.93(m，3H)，1.83-1.81(m，1H)，1.65-1.56(m，3H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)548(M++1，41％)。
参考例43
6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
通过与参考例20相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
MS(ESI+)534(M++1，6％)。
参考例44
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-7-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例19相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，6.21-6.19(m，1H)，5.74(d，J＝16.6Hz，1H)，5.59(d，J＝16.6Hz，1H)，4.60-4.58(m，1H)，3.92-3.71(m，7H)，3.57-3.51(m，2H)，3.54(s，3H)，3.30-3.28(m，1H)，2.87-2.76(m，3H)，1.78-1.57(m，4H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)603(M++1，19％)。
参考例45
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通过与参考例21相同的方法，由相应化合物合成得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.90-6.83(m，1H)，6.09(d，J＝9.3Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.73(d，J＝16.9Hz，1H)，5.62(d，J＝16.9Hz，1H)，4.69-4.65(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54(s，3H)，3.13-3.08(m，1H)，2.77-2.74(m，3H)，1.72-1.60(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)490(M++1，71％)。
参考例46
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(132mg)的甲醇(4ml)溶液中，加入甲磺酸(21μl)、30％过氧化氢水溶液(54μl)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入10％亚硫酸钠水溶液、乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得标题化合物(54mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.07(m，2H)，6.37(d，J＝6.8Hz，1H)，5.86(brs，1H)，5.60-5.56(m，2H)，4.82(brs，1H)，3.71(s，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.37(s，3H)，3.35-3.33(m，1H)，2.84-2.70(m，3H)，1.95-1.93(m，1H)，1.62-1.41(m，3H)，1.41(m，9H)。
MS(ESI+)518(M++1，82％)。
参考例47
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-2，7-二氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(890mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入氰化钠(338mg)的水溶液(2ml)，室温下搅拌3小时。向反应溶液中加水，乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用10％碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得标题化合物(758mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.19(d，J＝7.3Hz，1H)，5.68(d，J＝16.7Hz，1H)，5.57(d，J＝16.7Hz，1H)，4.52-4.49(m，1H)，3.78(s，3H)，3.72-3.70(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.10-3.06(m，2H)，3.00-2.93(m，1H)，1.91-1.89(m，1H)，1.74-1.58(m，3H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)540(M++1，11％)。
参考例48
{(3R)-1-[2-(氨基羰基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-2，7-二氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(162mg)的二甲基亚砜(10ml)、水(2ml)的混合溶液中，加入碳酸钾(42mg)，然后滴加过氧化氢水溶液(30-35％水溶液，170μl)，室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入10％亚硫酸钠水溶液，乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用10％碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物(77mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，6.21(d，J＝7.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.71(d，J＝16.7Hz，1H)，5.60(d，J＝16.7Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.87(s，3H)，3.75-3.73(m，1H)，3.54-3.49(m，1H)，3.05-2.95(m，3H)，1.87-1.85(m，1H)，1.70-1.66(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)458(M++1，100％)。
参考例49
{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲氧基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入碳酸钾(41mg)、碘甲烷(13μl)，室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入10％硫酸氢钾水溶液，乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用10％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物用分离薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物(17mg)。
MS(ESI+)532(M++1，69％)。
参考例50
{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-2，3-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(890mg)的四氢呋喃(2ml)溶液冷却至0℃，滴加3M溴化镁甲烷/乙醚溶液(333μl)。30分钟后，升至室温、搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用饱和食盐水洗净后，硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得标题化合物(64mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.18(d，J＝6.9Hz，1H)，5.68(d，J＝16.8Hz，1H)，5.57(d，J＝16.8Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.54(s，3H)，3.50-3.45(m，1H)，3.04-2.94(m，3H)，2.63(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.43-1.41(m，1H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)529(M++1，100％)。
体外的DPP-IV抑制作用测定试验
将含DPP-IV酶的人血清用分析缓冲液稀释至最终9-20倍，加入微量分析平皿中。向其中加入各浓度的受试化合物，接着，加入基质(甘氨酰-L-脯氨酸4-甲基-香豆酰-7-酰胺，肽研究所)、使其终浓度为10-100μM，室温下反应。加入乙酸、使其终浓度为0.5％，停止反应，用荧光平皿读数器，在激发波长360nm、测定波长460nm处，测定荧光强度。通过多个浓度的受试化合物添加时对酶的抑制活性，计算50％抑制作用时化合物浓度的IC50值。
[表1]
| 受试化合物 | 对人DPP IV的抑制活性IC50(nM) | 受试化合物 | 对人DPP IV的抑制活性IC50(nM) |
| 实施例1 | 76 | 实施例34 | 5.8 |
| 实施例2 | 21 | 实施例37 | 10 |
| 实施例3 | 26 | 实施例38 | 5.3 |
| 实施例4 | 28 | 实施例39 | 4.1 |
| 实施例5 | 15 | 实施例40 | 6.8 |
| 实施例6 | 1.9 | 实施例41 | 4.1 |
| 实施例7 | 60 | 实施例42 | 5.7 |
| 实施例8 | 7.4 | 实施例43 | 6.9 |
| 实施例14 | 55 | 实施例44 | 9.0 |
产业实用性
本发明提供了具有DPP-IV抑制活性、并改善了安全性、毒性等的化合物。
本发明化合物对抑制处于前期糖尿病状态的餐后高血糖、治疗非胰岛素依赖性糖尿病、治疗关节炎或风湿性关节炎等自身免疫性疾病、治疗肠道粘膜疾病、促进生长、抑制移植脏器的排异反应、治疗肥胖、治疗厌食症、治疗HIV感染、抑制癌的转移、治疗前列腺肥大、治疗齿根膜炎和治疗骨质疏松症有用。
Claims (19)
1.式(I)表示的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，
式中，
A1和A2之间的实线和点线表示双键(A1＝A2)或单键(A1-A2)，
A1和A2之间的实线和点线为双键(A1＝A2)时，A1表示式C(R4)所示的基团，且A2表示氮原子，
A1和A2之间的实线和点线为单键(A1-A2)时，A1表示式C＝O所示的基团，且A2表示式N(R5)所示的基团，
R1是氢原子，
C1-C6烷基，
或被喹啉基、苯甲酰基、或任选被C1-C4烷氧基取代的苯基取代的C1-C6烷基；
R2是任选被C1-C4烷氧基取代的苯基，
任选被卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基，或氨基甲酰基取代的苄基，
或C2-C6炔基；
R3是氢原子，
卤原子，
氰基，
甲酰基，
羧基，
任选被C1-C4烷氧基或氨基取代的C1-C6烷基，其中所述氨基任选被C1-C6烷基取代，
任选被C1-C4烷氧基取代的苯基，
四唑，
C2-C4烷基羰基，
C2-C5烷氧羰基，
任选被以下基团取代的氨基甲酰基，所述基团为：C1-C6烷基，被卤原子、羟基、C3-C10环烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，或被卤原子取代的C3-C10环烷基，
吗啉代羰基，
吡咯烷-1-羰基，
氮杂环丁烷-1-羰基，
任选被羟基取代的哌啶子基羰基，
羟基，
C1-C4烷氧基，
或式：-Rd-COO-Re，其中Rd是单键，Re是式：-CHR4aOCOR4b，其中R4a是C1-C6烷基，R4b是C3-C10环烷氧基；
R4表示氢原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、氨基甲酰基、任选被C1-C4烷氧基或氨基甲酰基取代的苯氧基、C1-C6烷基磺酰基、或C2-C5烷氧羰基；
R5表示C1-C6烷基；
-Y是由式(A)表示的基团：
式中，m1表示1、2或3，R6不存在。
2.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，结构如式(II)所示：
式中，R1、R2、R3和Y与权利要求1定义相同，R12表示C1-C6烷基。
3.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，结构如式(III)所示：
式中，R1、R2、R3和Y与权利要求1定义相同，R13表示氢原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、任选被C1-C4烷氧基或氨基甲酰基取代的苯氧基、C2-C5烷氧羰基、或C1-C6烷基磺酰基。
4.权利要求3所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，R13为氢原子、羟基、氰基、任选被C1-C4烷氧基或氨基甲酰基取代的苯氧基、C2-C5烷氧羰基、或C1-C6烷基磺酰基。
5.权利要求1～4任一项所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，R2为下述所示式(E)、式(H)和式(I)中的任一基团，
式中，R14和R20不存在、或分别存在1个或2个，分别独立地表示卤原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、氨基甲酰基，
R19为甲基。
6.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，-Y为式(A)表示的基团、其中m1为1或2，其中式(A)如权利要求1所定义。
7.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，R1为氢原子、任选被取代的C1～C3烷基，该任选被取代的烷基的取代基选自苯甲酰基和任选被C1-C4烷氧基取代的苯基。
8.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，R1为氢原子、甲基或乙基。
9.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，结构如式(IV)所示：
式中，R1和R3与权利要求1定义相同，R23表示C1-C6烷基，R24表示卤原子、氰基、氨基甲酰基、甲基或甲氧基，R25表示氢原子、氟原子或氯原子。
10.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，结构如式(V)所示：
式中，
R26是氢原子，
氰基，
任选被C1-C4烷氧基、或被C1-C6烷基取代的氨基取代的C1-C6烷基，
任选被以下基团取代的氨基甲酰基，所述基团为：C1-C6烷基，被卤原子、羟基、C3-C10烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，或被卤原子取代的C3-C10环烷基，
吗啉代羰基，
吡咯烷-1-羰基，
氮杂环丁烷-1-羰基，
任选被羟基取代的哌啶子基羰基，
羟基，
或C1-C4烷氧基；
R27表示氯原子、溴原子、氰基、氨基甲酰基、甲基或甲氧基；且
R28表示氢原子或氟原子。
11.权利要求10所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，R27为氯原子或氰基。
12.权利要求10或11所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其特征在于，
R26是氢原子，
任选被以下基团取代的氨基甲酰基，所述基团为：C1-C6烷基，被卤原子、羟基、C3-C10环烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，或被卤原子取代的C3-C10环烷基，
吗啉代羰基，
吡咯烷-1-羰基，
氮杂环丁烷-1-羰基，
或任选被羟基取代的哌啶子基羰基。
13.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，其中，该化合物选自下式：
14.权利要求1所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐，该化合物由下式表示：
15.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～14任一项所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐作为有效成分。
16.二肽基肽酶-IV抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～14任一项所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐作为有效成分。
17.糖尿病治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～14任一项所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐作为有效成分。
18.权利要求1～14任一项所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐在制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用。
19.权利要求1～14任一项所述的化合物或该化合物的药学上可容许的盐在制备糖尿病治疗剂中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110511 Termination date: 20111221 |