KR20190040765A

KR20190040765A - Dpp-4 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20190040765A
Application number: KR1020170131040A
Authority: KR
Inventors: 성필제; 정현준; 최윤석; 성호제; 조재민; 오준교
Original assignee: (주)휴온스
Priority date: 2017-10-11
Filing date: 2017-10-11
Publication date: 2019-04-19

Abstract

본 발명은 DPP-4 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게 본 발명은 DPP-4 억제제, 인슐린 저항성 개선제, 안정화제 및 약제학적 부형제를 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 및 습식 과립 조제법을 이용한 상기 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 DPP-4 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 의약품에 있어서 DPP-4 억제제의 안정성을 효과적으로 개선한 것으로서, 습식 과립 제조법을 통해 만들어지므로 유동측 과립기와 같은 고가의 특수 장비가 필요하지 않고, 원료의약품 또는 부형제의 손실을 최소화함으로써 생산 원가를 현저히 절감할 수 있다는 장점이 있다.

Description

DPP-4 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법{Pharmaceutical formulations for preventing or treating diabetes including DPP-4 and preparation method thereof}

본 발명은 DPP-4 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게 본 발명은 DPP-4 억제제, 인슐린 저항성 개선제, 안정화제 및 약제학적 부형제를 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 및 습식 과립 조제법을 이용한 상기 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

DPP-4 억제제(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)는 혈당을 낮춰주는　GLP-1을 분해하는 효소인　DPP-4를 억제하여　GLP-1의 작용기간을 연장함으로써 당뇨병을 치료하는 약물이다.

다른 항당뇨 약물과 DPP-4 억제제를 병용투여하기 위한 제형 조성물의 경우 일반적으로 사용되는 부형제의 불순물 및 산화반응에 의해 제형의 안정성이 저하된다고 알려져 있다. 이에, DPP-4 억제제를 포함하는 제형의 안정성 개선을 위해 친핵성 제제 및 염기성 제제를 사용하는 방법이 공지되어 있다.

구체적으로, 한국등록특허 제10-1611314호는 DPP-4 억제제를 포함하는 제형 조성물에 관한 것으로서, 안정화제로서 L-아르기닌을 사용하며 리나글립틴과 안정화제를 정제수에 용해시킨 후 유동층 과립기를 이용하여 분무 과립을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이와 같은 종래 기술의 경우 유동층 과립기라는 고가의 특수 장비가 필요하나, 국내에 이와 같은 장비를 보유하고 있는 기업이 많지 않으며, 유동층 과립기의 특성상 생산 조건을 설정하기 어렵고, 분무되는 원료 의약품 또는 부형제의 손실이 불가피하여 생산 원가가 높아지는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 유동층 과립기를 사용하지 않으면서 안정성을 확보할 수 있는 DPP-4 억제제 제형을 제조하기 위해 예의 노력한 결과, 원료의약품을 녹이지 않고 통상적인 습식과립 제조 방법을 이용하여 보다 안정적인 DPP-4 억제제 제형을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 DPP-4 억제제, 인슐린 저항성 개선제, 안정화제 및 충전제, 결합제, 윤활제 및 유동촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 (a) 결합제를 용제에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계, (b) 인슐린 저항성 개선제, DDP-4 억제제, 안정화제 및 충전제를 체로 거른 후 혼합하는 단계, (c) 상기 혼합물을 상기 결합액과 혼합하여 과립물을 제조하는 단계, (d) 상기 과립물을 건조시키는 단계 및 (e) 운동촉진제 및 윤활제를 체로 거른 후 상기 과립물과 혼합하는 후혼합단계를 포함하는 습식과립 조제법을 이용한, 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, DPP-4 억제제, 인슐린 저항성 개선제, 안정화제 및 충전제, 결합제, 윤활제 및 유동촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 DPP-4 억제제는 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 데나글립틴(denagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴, 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 1-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 1-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 1-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일실시예에서 상기 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기일 수 있다.

본 발명에서 상기 인슐린 저항성 개선제는　비구아니드(예: 메트포르민, 메트포르민 염산염), 티아졸리디논(예: 피오글리타존, 피오글리타존 염산염), 스타틴(예: 아토르바스타틴), ARB(예: 텔미사르탄) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일실시예에서 상기 인슐린 저항성 개선제는 N,N-디메틸이미도디카르보니미딕 디아마이드 염산염(메트포르민 염산염)일 수 있다.

본 발명에서 상기 안정화제는 DPP-4 억제제를 안정화하기 위한 친핵성 제제, 염기성 제제, 친핵성 및 염기성 제제 또는 완충제를 포함할 수 있다.

특히, 이들 약제학적 조성물 내에서, 비상용성 및 낮은 안정성과 같은 문제, 특히 유리 염기형 DPP-4 억제제가 비상용성 파트너 약물 또는 이들의 불순물 및/또는 작용기(예: 아세틸 또는 카바모일 그룹과 같은 당의 환원성 말단 또는 아실 그룹)를 갖는 약학적 부형제와 결합하여 유리 염기형 DPP-4 억제제의 유도체(예: N-아세틸 또는 N-카바모일 유도체)를 형성했을 때 유리 염기 DPP-4의 반응(예: 아실화, 우레아 형성 또는 마일라드 반응(Maillard reaction) 등)에 의해 생길 수 있는 분해 및/또는 "검정 감소(assay decrease)"와 같은 문제를 해결하기 위해 제제 안정화에 적합한 친핵성 및/또는 염기성 제제를 사용할 수 있다. 따라서, 이들 약제학적 조성물 내에 적합한 친핵성 물질 및/또는 염기성 제제(예: 완충제 및/또는 pH 조절제)의 사용에 의해, 분해 및 열화에 대한 보호가 달성될 수 있다.

본 발명의 일실시예에서 상기 안정화제는 메글루민, 무수인산칼슘 및 탄산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 일실시예에서 파트너 약물의 존재 하에서의　DPP-4의 분해를 억제하기 위한 안정화제로 사용될 수 있는 완충제는 분자내 아미노 그룹 및 알칼리 특성(등전점, pI: 7.59 내지 10.76)을 갖는 염기성 아미노산, 예를 들면, L-아르기닌, L-리신 또는 L-히스티딘일 수 있다.

본 발명에서 상기 약제학적 부형제는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제 또는 희석제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 운동촉진제, 하나 이상의 필름 피복제, 하나 이상의 가소제 및 하나 이상의 안료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

선택된 DPP-4 억제제의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제는 다수의 통상의 부형제(미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 타르타르산, 시트르산, 글루코스, 프럭토스, 사카로스, 락토스, 말토덱스트린)와 관련하여 비상용성, 분해 문제 또는 추출 문제를 나타낸다. 이들 화합물 자체는 매우 안정하더라도, 이들은 비상용성 파트너 약물 또는 이의 불순물과 반응하고/하거나, 특히 정제에 제공되는 밀착 접촉 및 높은 부형제/약물 비에서 고체 용량형에 사용되는 다수의 부형제 및 부형제의 불순물과 반응한다. 아미노 그룹은 환원성 당 및 다른 반응성 카보닐 그룹 및, 예를 들면, 산화에 의해 미세결정질 셀룰로스의 표면에 형성되는 카복실산 작용성 그룹과 반응하는 것으로 나타난다. 이러한 예측하지 못하는 어려움은 약제학적 조성물에 포함된 DPP-4 억제제가 낮은 용량 범위이고, 파트너 약물이 높은 용량 범위인 경우 주로 관찰된다. 따라서 약제학적 조성물은 선택된 DPP-4 억제제 화합물의 예기치 않은 효능과 관련될 수 있는 이러한 문제를 해결할 필요가 있다.

따라서, 본 발명에서의 약제학적 조성물은 선택되는 DPP-4 억제제 화합물의 예기치 않은 효능과 관련될 수 있는, 이들 기술적 문제를 해결할 것을 필요로 한다.

구체적으로, 본 발명에서 상기 부형제는 D-만니톨, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분 또는 전호화 전분을 포함하고, 상기 결합제는 코포비돈을 포함하고, 상기 윤활제는 스테아르산마그테슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하고, 상기 운동촉진제는 콜로이드성 이산화규소를 포함할 수 있으며, 상기 필름 피복제는 하이프로멜로스를 포함하고, 상기 가소제는 프로필렌글리콜을 포함하고, 상기 안료는 이산화티타늄, 산화철 또는 활석을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 양태에 따른 약제학적 조성물은 당뇨병의 예방, 치료, 및/또는제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 달성하기 위한 것이며, 본 명세서에 기재된 고정 용량 병용물 제형을 적합한 약제학적 부형제와 함께 포함한다. 추가적으로, 당해 조성물은 류마티스 관절염, 비만 및 골다공증을 치료하는데, 그리고 동종 이식을 지원하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 DPP-4 억제제를 0.5 mg 내지 10 mg의 용량 범위로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 DPP-4 억제제를 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 또는 10 mg의 용량 강도로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 인슐린 저항성 개선제를 500 mg 내지 1000 mg의 용량 범위로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 인슐린 저항성 개선제를 500 mg, 850 mg 또는 1000 mg의 용량강도로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 안정화제를 1 ~ 6 중량%로 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 합리적인 정제 크기로, 우수한 정제 특성(예: 안정성, 경도, 마손도(friability), 붕해, 함량 균일성(content uniformity) 등)을 갖는 본 발명의 FDC(fixed dose combination) 제형을 개발하는 것이며, 바람직한 양태에서는, 최소한의 실패 위험을 갖는 원하는 내성의 생물학적 동등성의 경우 각각의 단일 정제의 원래의 용해 프로파일을 방해함 없게 하는 것이다.

용량형의 설계는 정제 크기 및 용해 프로파일을 최적화하는 것뿐만 아니라　안정화제의 양을 최소화하는 것도 중요한 사항인데, 이는 완충제의 용해에 의한 pH 변화가　DPP-4　억제제 또는 파트너 약물의 용해 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 용량형의 선택은 사용되는 활성 성분의 용량 강도 및 활성 성분의 물리화학적 및 고체 상태 특성에 의존한다.

통상의 접근법(즉, 물리적 분리)은 본 발명의 특정　DPP-4　억제제의 안정화에 유용하지 않을 수 있다. 메글루민, 무수인산칼슘 또는 탄산마그네슘과 같은 안정화제가 분해 억제를 위해 제형 내로 첨가되는 것이 필요하지만, 안정화제의 양을 최소화하는 것이 필요할 수 있는데, 이는 이의 알칼리 특성이　DPP-4　억제제 또는 파트너 약물의 용해 프로파일이나 안정성에 부정적인 영향을 주기 때문이다.

따라서, 본 발명의 FDC 제형에 적합한 용량형은 필름-피복된 정제(약물 적재를 위한 필름-피복, 예를 들면, 특히 파트너 약물을 함유하는 정제 코어 상 필름 피복에 의한　DPP-4　억제제 약물 적재), 단층 정제, 2층 정제, 3층 정제 및 압축-피복된 정제(press-coated tablet)(예:　DPP-4　억제제 코어를 갖는 정제-내-정제(tablet-in-tablet) 또는 불스 아이 정제(bull's eye tablet))임이 밝혀졌으며, 이러한 용량형은 사용되는　DPP-4　억제제 및 파트너 약물의 원하는 약제학적 프로파일 및 특성의 고려 하에 목적을 달성하기 위한 우수한 조치이다. 상기 용량형은 각각의 단일 제형의 원래의 용해 프로파일을 유지하거나, 예를 들면, 연장 방출 특성 및 합리적인 정제 크기를 포함하는 원하는 수준으로의 프로파일을 조정하는 FDC 제형에 적용 가능함이 밝혀졌다.

본 발명의 대표적인 단층 정제는　DPP-4　억제제, 메트포르민염산염, 하나 이상의 안정화제(메글루민, 무수인산칼슘 또는 탄산마그네슘), 하나 이상의 충전제(옥수수 전분, 전호화 전분), 하나 이상의 결합제(코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(콜로이드성 이산화규소) 및 하나 이상의 윤활제(마그네슘 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨)를 포함한다.

본 발명의 상기 약제학적 조성물은 정제의 총 중량을 기준으로

0.15 내지 0.5중량% DPP-4 억제제;

60 내지 90중량% 인슐린 저항성 개선제;

2 내지 5중량% 안정화제;

2.5 내지 5중량% 충전제;

5 내지 10중량% 결합제;

1 내지 2 중량% 윤활제; 및

0.5 내지 1 중량% 유동촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에서 상기 약제학적 조성물은 단층 정제일 수 있다.

본 발명의 일실시예에서 상기 약제학적 조성물은 필름 피복된 정제이고, 코어가 되는 나정의 중량을 기준으로 조성물의 혼합 비율이 결정되는 것일 수 있다.

본 발명의 바람직한 일실시예에서 상기 인슐린 저항성 개선제는 메트포르민염산염이고, 상기 안정화제는 메글루민, 무수인산칼슘 및 탄산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 하나 이상이 선택될 수 있다.

본 발명의 바람직한 일실시예에서 상기 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 방출 용량형은 바람직하게 상기 약제학적 조성물의 용출 실험에서 30분 후 활성 성분들 각각의 70 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상이 용해되는 것을 특징으로 하는 신속 방출 형태일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 습식과립 조제법을 이용하여 제조될 수 있다.

구체적으로 본 발명은 (a) 결합제를 용제에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계; (b) 인슐린 저항성 개선제, DDP-4 억제제, 안정화제 및 충전제를 체로 거른 후 혼합하는 단계; (c) 상기 혼합물을 상기 결합액과 혼합하여 과립물을 제조하는 단계; (d) 상기 과립물을 건조시키는 단계; 및 (e) 운동촉진제 및 윤활제를 체로 거른 후 상기 과립물과 혼합하는 후혼합 단계를 포함하는 습식과립 조제법을 이용한, 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서 상기 결합액을 제조하는 (a) 단계의 용제는 에탄올과 정제수의 혼합액일 수 있다.

본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서 상기 용제 중 에탄올은 60 내지 80중량%로 포함될 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서 상기 (a) 단계의 결합제는 코포비돈일 수 있다. 본 발명에서 상기 결합제는 모두 (a) 단계의 결합액 제조에 사용될 수 있다. 또한 상기 결합제는 일부는 (a) 단계의 결합액 제조에 사용되고, 나머지 일부는 (e) 단계의 후혼합 단계에서 첨가될 수 있다.

본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 결합제를 결합액 제조 단계와 후혼합 단계로 나누어 첨가할 때, 약제학적 조성물에 첨가되는 전체 결합제 중량에 대하여 후혼합 단계에 첨가되는 결합제는 20 내지 30 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 양태에 의한 범주 내로 제한하지 않는다. 본 명세서에 기재된 것에 더하여 본 발명의 각종 변형이 본 발명으로부터 당업자에게 명백해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 DPP-4 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 의약품에 있어서 DPP-4 억제제의 안정성을 효과적으로 개선한 것으로서, 습식 과립 제조법을 통해 만들어지므로 유동측 과립기와 같은 고가의 특수 장비가 필요하지 않고, 원료의약품 또는 부형제의 손실을 최소화함으로써 생산 원가를 현저히 절감할 수 있다는 장점이 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1 ~ 4. 용제 함량비에 따른 제조

통상적으로 사용되는 습식과립 제조방법을 이용하여, 하기 절차에 따라 과립 제형을 제조하였다. 실시예 1 내지 4에서는 에탄올과 정제수의 함량비에 따른 과립의 물리적 특성을 비교하였다.

성분	분량 (mg)				조성비( % )
성분	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	조성비( % )
메트포르민염산염	1000	1000	1000	1000	83.3
리나글립틴	2.5	2.5	2.5	2.5	0.2
메글루민	40	40	40	40	3.3
전호화전분	30	30	30	30	2.5
코포비돈	100	100	100	100	8.3
콜로이드성이산화규소	7.5	7.5	7.5	7.5	0.6
스테아릴푸마르산나트륨	20	20	20	20	1.7
총 중량	1200	1200	1200	1200	100.0
에탄올	100	90	80	60
정제수	20	30	40	60

정제의 제조 방법은 하기와 같다:

a) 상기 [표 1]의 조성비대로 혼합된 각 용제(에탄올+정제수)에 코포비돈을 용해시켜 결합액을 조제하였다.

b) 메트포르민염산염을 30 mesh 스크린을 사용하여 걸러 주었다.

c) 리나글립틴, 메글루민 및 전호화전분을 혼합한 후 30 mesh 스크린을 사용하여 거르고, 스크린을 통과한 혼합물을 메트포르민과 혼합하였다.

d) 상기 c)의 혼합물과 상기 a)의 결합액을 연합하여 과립을 제조하였다.

e) 제조된 과립물을 유동층건조기를 사용하여 LOD 가 1 내지 2%에 도달할 때까지 건조시켰다.

f) 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0 mm인 스크린을 사용하여 상기 건조된 과립물을 걸러 주었다.

g) 콜로이드성이산화규소를 0.85 mm 스크린으로 거른 후 상기 건조된 과립물과 혼합하였다.

h) 스테아릴푸마르산나트륨을 0.85 mm스크린으로 거른 후 상기 과립물과 혼합하여 최종과립물을 제조하였다.

상기의 방법으로 제조된 실시예 1 내지 4의 과립의 물리적 상태를 측정한 결과, 하기 [표 2]에 나타난 바와 같이 용제의 양이 동일할 경우 정제수와 에탄올의 비율에 따라 과립의 물리적 상태가 다르게 나타나는 것을 알 수 있었다.

구체적으로, 상대적으로 정제수의 비중이 높은 실시예4의 경우 과립이 액적 상태(droplet state)로 나타나 굉장히 질어지며, 건조 후 입자가 딱딱해지는 것을 확인하였다. 또한 분쇄과정을 거치면서 많은 미분이 발생하게 되어, 흐름성이 나빠지고 타정시 라미네이션(lamination) 현상이 나타났다. 반면, 에탄올의 함량비가 가장 높은 실시예1의 경우, 과립자체의 결합력이 부족하여 미분이 많이 발생하며, 원인은 다르지만 흐름성 및 타정성에 있어서 실시예4와 유사하게 나타났다.

	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4
과립상태	funicular state	capillary state	capillary state	droplet state
bulk density	0.444 g/ml	0.476 g/ml	0.512 g/ml	0.408 g/ml
tap density	0.586 g/ml	0.571 g/ml	0.606 g/ml	0.541 g/ml
흐름성 ( Hausner ratio)	1.32	1.199	1.183	1.325
경도	5~6 kp	7~8 kp	5~6 kp	5~6 kp
마손도 ( % )	lamination	0.325	0.387	0.513 (lamination)

실시예 5 ~ 8. 코포비돈 첨가 방법에 따른 제조

상기 실시예 1 ~ 4와 동일한 조성 및 제조방법에 의해 제조하되, 결합제인 코포비돈을 결합액 조제 단계(상기 a 단계)와 후혼합부 제조 단계(상기 g, h 단계)로 나누어 첨가하였으며, 각각의 경우 결합액과 후혼합부에 첨가되는 비율을 달리하였다.

완성된 정제의 두께를 동일하게 조절하여 경도 및 마손도 등 타정 파라미터를 비교하였으며, 그 결과를 하기 [표 4]에 나타내었다.

항 목	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8
두께	8.2 mm	8.2 mm	8.2 mm	8.2 mm
경도	5~7 kp	7~9 kp	6~8 kp	5~7 kp
마손도	0.48%	0.36%	0.38%	0.41%
붕해시간	15분 이하	15분 이하	15분 이하	15분 이하

[표 4]에 나타난 바와 같이 전체 코포비돈에 대해 결합액에 투입되는 코포비돈의 비율이 70내지 80% 일 때(실시예 6 및 7) 최적의 타정성을 보였으며, 결합액에 투입되는 코포비돈이 전체 코포비돈의 60%가 되는 실시예 8의 경우 경도가 약해지고 마손도가 증가되는 경향을 보이는 것을 알 수 있었다.

실시예 9 ~ 14. 안정화제 종류에 따른 제조

DPP-4억제제의 안정화제(알킬화제)로서 적합한 완충제를 설정하기 위해 정제를 조제하여 실제 안정성을 테스트하였다. 과립은 상기 실시예 1 ~ 4와 동일한 제조방법으로 제조하되, 하기 [표 5]의 조성에 따라 안정화제로서 메글루민, 무수인산칼슘, 탄산마그네슘 중 하나를 선택하고 함량비를 조절하였다. 정제의 타정은 상기 실시예6과 같은 두께 및 경도로 실시하였다.

조제된 정제를 유리병(vial) 에 밀봉하여 60℃ 건조기에서 보관하면서 2주, 4주에 안정성 테스트를 진행하였으며, 그 결과를 하기 [표 6]에 나타내었다.

하기 [표 6]에 나타난 바와 같이, 알칼리화제의 종류 및 첨가비율에 따라 DPP-4 억제제의 안정성에 많은 차이를 보였으며, 종합적으로 무수인산칼슘이 가장 적합한 안정화제인 것을 확인하였다.

초기(glass vial / 60℃)
항 목	실시예9	실시예10	실시예11	실시예12	실시예13	실시예14
리나글립틴 분해산물(%)	<0.2	<0.2	<0.2	<0.2	<0.2	<0.2
기타 미지 유연물질 (%)	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1
총 유연물질 (%)	<0.25	<0.25	<0.25	<0.25	<0.25	<0.25
2 주후 (glass vial / 60℃)
항 목	실시예9	실시예10	실시예11	실시예12	실시예13	실시예14
리나글립틴 분해산물(%)	0.126	0.106	0.093	0.042	0.214	0.153
기타 미 지유연물질 (%)	0.094	0.062	0.052	0.09	0.054	0.049
총 유연물질 (%)	0.22	0.168	0.145	0.132	0.268	0.202
4주후 (glass vial / 60℃)
항 목	실시예9	실시예10	실시예11	실시예12	실시예13	실시예14
리나글립틴 분해산물(%)	0.414	0.214	0.248	0.178	0.819	0.422
기타 미 지유연물질 (%)	0.765	0.205	0.265	0.279	0.926	0.421
총 유연물질 (%)	1.179	0.419	0.513	0.457	1.745	0.843

실시예 15 ~ 17. 파트너 약물의 용량에 따른 제조(피복된 정제)

최종적으로 파트너 약물의 용량에 따라 안정화제의 첨가비율이 적정한지 확인하기 위해 하기 [표 7]의 조성에 따라 피복된 정제를 제조하였다.

코어 과립은 상기 실시예 1 ~ 4와 동일한 제조방법으로 제조하였으며, 정제의 타정은 실시예6과 같은 두께 및 경도로 실시하였다.

필름 피복 제조를 위해서 먼저, 프로펠러 믹서를 사용하여 필름 형성제인하이프로멜로오스 및 가소제인 폴리에틸렌 글리콜을 정제수에 용해시켰다. 다음으로 호모-믹서를 사용하여 유동촉진제인 탈크, 안료인 산화티탄 및 산화철(황색, 적색)을 정제수에 분산시켰다. 이 현탁액을 하이프로멜로오스 용액에 첨가하고, 상온에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 피복 현탁액을 제조하였다. 상기 피복 현탁액으로 목표 중량 증가까지 정제 코어를 피복하여 필름이 피복된 정제를 제조하였다.

	실시예15		실시예 16		실시예 17
성분	분량 (mg)	조성비 (%)	분량 (mg)	조성비 (%)	분량 (mg)	조성비 (%)
메트포르민염산염	1000	83.3	850	85.0	500	83.3
리나글립틴	2.5	0.2	2.5	0.3	2.5	0.4
무수인산칼슘	40	3.3	30	3.0	20	3.3
전호화전분	30	2.5	16.5	1.7	12.5	2.1
코포비돈	100	8.3	80	8.0	52	8.7
콜로이드성이산화규소	7.5	0.6	6	0.6	4	0.7
스테아릴푸마르산나트륨	20	1.7	15	1.5	9	1.5
에탄올	90		90		90
정제수	30		30		30
총 질량(정제 코어)	1200	100.0	1000	100.0	600	60.0
하이프로멜로오스 (6 mpa.s)	12.00	50.00	10.00	50.00	6.00	50.00
폴리에틸렌글리콜	1.20	5.00	1.00	5.00	0.60	5.00
탈크	4.50	18.75	3.70	18.50	2.25	18.75
산화티탄	6.00	25.00	5.00	25.00	3.00	25.00
황색산화철	-	-	0.25	1.25	0.15	1.25
적색산화철	0.30	1.25	0.05	0.25	-	-
정제수	132.0	-	117.0	-	88.0	-
총 질량(필름 코트)	24.000	100.0	20.000	100.0	12.000	100.0
총 질량(피복된 정제)	1224.0		1020.0		612.0

각 정제의 물리적 특성은 하기 [표 8]에 나타내었다.

항목	실시예15	실시예16	실시예17
색상	밝은 적색	밝은 오렌지색	밝은 황색
중량	1224.0 mg	1040.0 mg	625.0 mg
두께 (평균)	8.2±0.2 mm	7.9±0.3 mm	6.5±0.3 mm
경도	8~10 kp	8~10 kp	9~11 kp
붕해시간	15분 이내	15분 이내	15분 이내

상기 실시예 15 내지 17에서 제조한 정제의 정확한 안정성 테스트를 위해 수분 투과율이 낮고 차광이 가능한 불투명 PTP(PVDC/Alu)로 포장하여 가속조건(40℃/75%RH)에서 8주간 보관하면서 테스트를 진행하였다. 제조 후 2주, 4주, 8주에 각각 테스트한 결과는 하기 [표 9]와 같다.

초기
항 목	실시예15	실시예16	실시예17	판정	기준
리나글립틴 분해산물(%)	<0.2	<0.2	<0.2	적합	0.5% 이하
기타 미지 유연물질 (%)	<0.1	<0.1	<0.1	적합	개별 0.4% 이하
총 유연물질 (%)	<0.25	<0.25	<0.25	적합	총 1.0% 이하
2주
항 목	실시예15	실시예16	실시예17	판정	기준
리나글립틴 분해산물(%)	<0.2	<0.2	<0.2	적합	0.5% 이하
기타 미 지유연물질 (%)	<0.1	<0.1	<0.1	적합	개별 0.4% 이하
총 유연물질 (%)	<0.25	<0.25	<0.25	적합	총 1.0% 이하
4주
항 목	실시예15	실시예16	실시예17	판정	기준
리나글립틴 분해산물(%)	0.152	0.146	0.186	적합	0.5% 이하
기타 미지유연물질 (%)	0.223	0.208	0.241	적합	개별 0.4% 이하
총 유연물질 (%)	0.375	0.354	0.427	적합	총 1.0% 이하
8주
항 목	실시예15	실시예16	실시예17	판정	기준
리나글립틴 해산물(%)	0.182	0.172	0.203	적합	0.5% 이하
기타 미 지유연물질 (%)	0.267	0.232	0.259	적합	개별 0.4% 이하
총 유연물질 (%)	0.449	0.404	0.462	적합	총 1.0% 이하

상기의 [표9]에 나타난 바와 같이 메트포르민염산염의 용량이 증가하여도 코어 정제의 중량대비 알칼리화제(무수인산칼슘)의 조성비가 약 3% 대로 일정하다면 리나글립틴의 안정성을 확보할 수 있다는 것을 확인하였다.

Claims

DPP-4 억제제;
인슐린 저항성 개선제;
안정화제; 및
충전제, 결합제, 윤활제 및 유동촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 부형제;
를 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 인슐린 저항성 개선제는 N,N-디메틸이미도디카르보니미딕 디아마이드 염산염인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 안정화제는 DPP-4 억제제를 안정화하기 위한 친핵성 제제, 염기성 제제, 친핵성 및 염기성 제제 또는 완충제인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 안정화제는 메글루민, 무수인산칼슘 및 탄산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 부형제는
D-만니톨, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분 또는 전호화 전분을 포함하는 충전제;
코포비돈을 포함하는 결합제;
스테아르산마그테슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 윤활제; 및
콜로이드성 이산화규소를 포함하는 운동촉진제로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 DPP-4 억제제가 0.5 mg 내지 10 mg의 용량 범위로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 DPP-4 억제제가 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 또는 10 mg의 용량 강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 인슐린 저항성 개선제가 500 mg 내지 1000 mg의 용량 범위로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 인슐린 저항성 개선제가 500 mg, 850 mg 또는 1000 mg의 용량강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 안정화제가 1 ~ 6중량%로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 정제(tablet)인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제12항에 있어서,
상기 정제는 단층 정제, 2층 정제, 압축 피복된 정제 및 필름 피복된 정체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물이 정제의 총 중량을 기준으로
0.15 내지 0.5중량% DPP-4 억제제;
60 내지 90중량% 인슐린 저항성 개선제;
2 내지 5중량% 안정화제;
2.5 내지 5중량% 충전제;
5 내지 10중량% 결합제;
1 내지 2 중량% 윤활제; 및
0.5 내지 1 중량% 유동촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 단층 정제인, 약제학적 조성물.
제14항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 필름 피복된 정제이고, 코어가 되는 나정의 중량을 기준으로 조성물의 혼합 비율이 결정되는 것인, 약제학적 조성물.
제14항에 있어서,
상기 인슐린 저항성 개선제는 메트포르민염산염이고,
상기 안정화제는 메글루민, 무수인산칼슘 및 탄산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제14항에 있어서,
상기 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 용출 실험에서 30분 후 활성 성분들 각각의 80중량% 이상이 용해되는 것을 특징으로 하는 신속 방출 형태인, 약제학적 조성물.
(a) 결합제를 용제에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계;
(b) 인슐린 저항성 개선제, DDP-4 억제제, 안정화제 및 충전제를 체로 거른 후 혼합하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 상기 결합액과 혼합하여 과립물을 제조하는 단계;
(d) 상기 과립물을 건조시키는 단계; 및
(e) 운동촉진제 및 윤활제를 체로 거른 후 상기 과립물과 혼합하는 후혼합단계;
를 포함하는 습식과립 조제법을 이용한, 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조 방법.
제20항에 있어서,
상기 용제는 60 내지 80중량%의 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
제20항에 있어서,
상기 후혼합 단계에서 결합제를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
제22항에 있어서,
상기 약제학적 조성물에 첨가되는 전체 결합제에 대하여 후혼합 단계에 첨가되는 결합제는 20 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.