KR20160042174A - 추가의 항당뇨병제와 병용된 ｄｐｐ-ｉｖ 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 DPP-4 억제제 약물 및 파트너 약물의 고정 용량 병용물(fixed dose combination)을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법 및 특정 질환을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

추가의 항당뇨병제와 병용된 ＤＰＰ-ＩＶ 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법{DPP-IV Inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation}
본 발명은 DPP-4 억제제 약물 및 파트너 약물의 고정 용량 병용물(fixed dose combination)을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법 및 특정 질환을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
더 상세한 측면에서, 본 발명은 선택되는 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제 약물 및 특정 파트너 약물의 고정 용량 병용물(FDC)에 대한 경구 고체 용량형에 관한 것이다. FDC 제형은 화학적으로 안정하며, a) 시험관내 용해 프로파일들의 유사성을 나타내고/내거나 유리 병용물과 생물학적으로 동등하거나, b) 시험관내 및 생체내 성능을 원하는 수준으로 조정하는 것을 가능하게 한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 합리적인 정제 크기로, 각각의 개별적인 독립체(entity)의 상응하는 단일 정제(mono tablet)들의 원래의 용해 프로파일들을 유지하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
CD26으로도 알려진 효소 DPP-4는 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩티드의 분리로 야기되는 것으로 알려진 세린 트로테아제이다. 이러한 특성으로 인해, DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩티드의 혈장 수준을 방해하고, 당뇨병 치료에 유망한 약물인 것으로 여겨진다.
예를 들면, DPP-4 억제제 및 이들의 용도가 국제 공개 공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018467호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2004/018469호, 제WO 2004/041820호, 제WO 2004/046148호, 제WO 2005/051950호, 제WO 2005/082906호, 제WO 2005/063750호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/027204호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO2007/014886호; 또는 제WO 2004/050658호, 제WO 2004/111051호, 제WO 2005/058901호, 제WO 2005/097798호; 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호, 제WO 2008/017670호; 제WO 2007/128721호 또는 제WO 2007/128761호에 개시되어 있다.
추가의 DPP-4 억제제로서, 하기의 화합물이 언급될 수 있다:
- 하기의 구조식 A를 갖는 시타글립틴(MK-0431)은 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이며, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민으로도 명명된다:
화학식 A
Figure pat00001
한 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정 무수물 또는 1수화물의 형태이다. 이 양태의 부류는 시타글립틴 포스페이트 1수화물로 지칭된다. 시타글립틴 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 미국 특허 제6,699,871호 및 국제 공개 공보 제WO 03/004498호의 실시예 7에 개시되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 1수화물은 국제 공개 공보 제WO 2005/003135호 및 제WO 2007/050485호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- 하기의 구조식 B를 갖는 빌다글립틴(LAF-237)은 (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴이며, (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘으로도 명명된다:
화학식 B
Figure pat00002
빌다글립틴은 미국 특허 제6,166,063호 및 국제 공개 공보 제WO 00/34241호의 실시예 1에 구체적으로 개시되어 있다. 빌다글립틴의 특정 염은 국제 공개 공보 제WO 2007/019255호에 개시되어 있다. 빌다글립틴의 결정성 형태는 국제 공개 공보 제WO 2006/078593호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
하기의 구조식 C를 갖는 삭사글립틴(BMS-477118)은 (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴이며, (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴로도 명명된다:
화학식 C
Figure pat00003
삭사글립틴은 미국 특허 제6,395,767호 및 국제 공개 공보 제WO 01/68603호의 실시예 60에 구체적으로 개시되어 있다. 한 양태에서, 삭사글립틴은 국제 공개 공보 제WO 2004/052850호에 개시된 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 또 다른 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 국제 공개 공보 제WO 2004/052850호에 개시된 유리 염기의 1수화물 형태이다. 삭사글립틴의 HCl 염 및 유리 염기의 결정성 형태는 국제 공개 공보 제WO 2008/131149호에 개시되어 있다. 삭사글립틴의 제조 방법은 또한 국제 공개 공보 제WO 2005/106011호 및 제WO 2005/115982호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- 하기의 구조식 D를 갖는 데나글립틴(GSK-823093)은 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴이며, (2S,4S)-4-플루오로-1-[4-플루오로-베타-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]-2-피롤리딘카보니트릴로도 명명된다:
화학식 D
Figure pat00004
데나글립틴은 미국 특허 제7,132,443호 및 국제 공개 공보 제WO 03/002531호에 구체적으로 개시되어 있다. 한 양태에서, 데나글립틴은 국제 공개 공보 제WO 03/002531호의 실시예 2에 개시된 이의 하이드로클로라이드 염 또는 국제 공개 공보 제WO 2005/009956호에 개시된 이의 토실레이트 염의 형태이다. 이 양태의 부류는 데나글립틴 토실레이트로 지칭된다. 결정성 무수 데나글립틴 토실레이트는 국제 공개 공보 제WO 2005/009956호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
하기의 구조식 E를 갖는 알로글립틴(SYR-322)은 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다:
화학식 E
Figure pat00005
알로글립틴은 미국 특허 출원 제2005/261271호, 유럽 특허 제EP 1586571호 및 국제 공개 공보 제WO 2005/095381호에 구체적으로 개시되어 있다. 한 양태에서, 알로글립틴은 국제 공개 공보 제WO 2007/035629호에 각각 개시된 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태이다. 이 양태의 부류는 알로글립틴 벤조에이트로 지칭된다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체는 국제 공개 공보 제WO 2007/035372호에 개시되어 있다. 알로글립틴의 제조 방법은 국제 공개 공보 제WO 2007/112368호, 및 구체적으로 국제 공개 공보 제WO 2007/035629호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pat00006
이 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개 공보 제WO 2005/000848호에 개시되어 있다. 이 화합물(특히, 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조 방법은 또한 국제 공개 공보 제WO 2008/031749호, 제WO 2008/031750호 및 제WO2008/055814호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pat00007
이 화합물 및 이의 제조 및 용도는 국제 공개 공보 제WO 2005/095381호, 미국 특허 출원 제2007060530호, 국제 공개 공보 제WO 2007/033350호, 제WO 2007/035629호, 제WO 2007/074884호, 제WO 2007/112368호 및 제WO 2008/033851호에 개시되어 있다. 구체적으로 청구된 염은 석시네이트(국제 공개 공보 제WO 2008/067465호), 벤조에이트, 벤젠-설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내에 DPP-4 억제제와 병용되는 파트너 약물은 비구아니드(예: 메트포르민, 예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드), 티아졸리디논(예: 피오글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 하이드로클로라이드), 스타틴(예: 아토르바스타틴) 또는 ARB(예: 텔미사르탄)이다.
비아구니드 항고혈당제 메트포르민은 미국 특허 제3,174,901호에 개시되어 있다. 메트포르민(디메틸디구아니드) 및 이의 하이드로클로라이드 염의 제조는 최신 기술이며, 문헌[참조: Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794]에서 최초로 개시되었다. 메트포르민의 다른 약제학적으로 허용되는 염은 1999년 3월 4일자로 출원된 미국 출원 연속 제09/262,526호 또는 미국 특허 제3,174,901호에서 찾을 수 있다. 본 발명에 이용되는 메트포르민은 메트포르민 하이드로클로라이드 염인 것이 바람직하다.
구체적으로 기재되지 않은 한, 본 내용에서, 용어 "DPP-4 억제제(들)", "비구아니드(들)", "티아졸리디논(들)", "스타틴(들)", "ARB(들)" 또는, "메트포르민", "피오글리타존"과 같은 이들의 임의의 종은 또한 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 결정성 형태, 수화물, 용매화물, 부분입체이성체 또는 에난티오머를 포함하고자 한다.
어떠한 오해도 피하기 위해서, 위에 인용된 상기의 문헌들 각각의 개시 내용은 전문이 본 명세서에 참조로 구체적으로 포함된다.
선택되는 DPP-4 억제제의 약제학적 조성물을 제조하기 위한 시도에서, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제는 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 타르타르산, 시트르산, 글루코스, 프룩토스, 사카로스, 락토스, 말토덱스트린과 같은 다수의 통상의 부형제와 관련하여 비상용성, 분해 문제 또는 추출 문제를 나타냄이 관찰되었다. 이들 화합물 자체는 매우 안정하더라도, 이들은 비상용성 파트너 약물 또는 이의 불순물과 반응하고/하거나, 특히 정제에 제공되는 밀착 접촉 및 높은 부형제/약물 비에서 고체 용량형에 사용되는 다수의 부형제 및 부형제의 불순물과 반응한다. 아미노 그룹은 환원성 당 및 다른 반응성 카보닐 그룹 및, 예를 들면, 산화에 의해 미세결정질 셀룰로스의 표면에 형성되는 카복실산 작용성 그룹과 반응하는 것으로 나타난다. 이러한 예측하지 못한 어려움은 사용되는 DPP-4 억제제의 낮은 용량 범위 및/또는 사용되는 파트너 약물의 높은 용량 범위(이의 놀라운 효능으로 인해 요구됨)에서 주로 관찰된다. 따라서, 약제학적 조성물은 선택되는 DPP-4 억제제 화합물의 예기치 않은 효능과 관련될 수 있는, 이들 기술적 문제를 해결할 것을 필요로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 및 하기의 설명으로부터 당업자에게 명확해질 것이다.
본 명세서에서 더 상세히 설명될 이들 약제학적 조성물이 놀랍고 특히 유리한 특성을 가짐이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
특히, 이들 약제학적 조성물 내에, 예를 들면, 안정화제로서 적합한 완충제와 같이, 안정화하는데 적합할 수 있는 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제의 사용에 의해, 이들 문제, 예를 들면, 비상용성 및 불량한 안정성, 특히 분해 및/또는 "검정 감소(assay decrease)" - 이는, 예를 들면 비상용성 파트너 약물 또는 이의 불순물 생성물 및/또는 이러한 작용성 그룹(예를 들면, 당의 환원성 말단 또는 아실 그룹, 예를 들면, 아세틸 또는 카바모일 그룹)을 갖는 약제학적 부형제와 배합될 때 유리 염기 유형 DPP-4 억제제의 반응에 의해(예: 아실화, 우레아 형성 또는 마일라드 반응(Maillard reaction) 등에 의해) 유리 염기 유형 DPP-4 억제제와의 유도체, 예를 들면, N-아세틸 또는 N-카바모일 유도체를 형성함으로써 야기될 수 있음 - 의 문제를 극복할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 이들 약제학적 조성물 내에 적합한 친핵성 물질 및/또는 염기성 제제(예: 완충제 및/또는 pH 조절제)의 사용에 의해, 분해 및 열화에 대한 보호가 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 DPP-4 억제제, 파트너 약물 및 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제를 포함하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물 및 적합한 완충제를 포함하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물 및 pH 조절제를 포함하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는 제한 없이, 상기 및 하기에 언급되는 DPP-4 억제제들 중 임의의 것, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 포함한다.
더 가까운 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는 아미노 그룹, 특히 유리 또는 1급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제를 포함한다.
또 다른 더 가까운 양태에서, 본 발명과 관련하여 DPP-4 억제제는 1급 아미노 그룹을 갖는, 특히 유리 1급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제이다.
사용되는 파트너 약물은 비구아니드(예: 메트포르민, 예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드), 티아졸리디논(예: 피오글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 하이드로클로라이드), 스타틴(예: 아토르바스타틴) 및 ARB(예: 텔미사르탄)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 의미 내에서 바람직한 파트너 약물은 메트포르민, 특히 메트포르민 하이드로클로라이드(1,1-디메틸비구아니드 하이드로클로라이드 또는 메트포르민 HCl)이다.
사용되는 완충제는 분자내 아미노 그룹 및 알칼리 특성(등전점, pI: 7.59 내지 10.76)을 갖는 염기성 아미노산, 예를 들면, L-아르기닌, L-리신 또는 L-히스티딘일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서 바람직한 완충제는 L-아르기닌이다. L-아르기닌은, 예를 들면, 파트너 약물의 존재 하에서의 DPP-4의 분해를 억제함으로써, 본 발명의 조성물에 대하여 특히 적합한 안정화 효과를 갖는다.
본 발명은 DPP-4 억제제, 파트너 약물, 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물, 적합한 완충제 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물, pH 조절제 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 DPP-4 억제제; 파트너 약물(특히, 메트포르민); 및 특히 조성물 및/또는 DPP-4 억제제를 화학적 분해에 대하여 안정화하기 위한 L-아르기닌; 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(예: 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 DPP-4 억제제; 파트너 약물(특히, 메트포르민); 및 특히 조성물 및/또는 DPP-4 억제제를 화학적 분해에 대하여 안정화하기 위한 L-아르기닌; 및 하나 이상의 약제학적 부형제로부터 수득가능한 약제학적 조성물(예: 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
일반적으로, 사용될 수 있는 약제학적 부형제는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제 또는 희석제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 붕해제, 및 하나 이상의 유동촉진제(glidant), 하나 이상의 필름-피복제, 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 안료 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물(정제)은 대개 결합제를 포함한다.
더 상세하게는, 본 발명의 약제학적 조성물(정제)은 대개 하나 이상의 충전제(예: D-만니톨, 옥수수 전분 및/또는 전젤라틴화 전분), 결합제(예: 코포비돈), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 및 유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카)를 포함한다.
적합하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적 부형제는 충전제로서 D-만니톨, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 결합제로서 코포비돈, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 유동촉진제로서 콜로이드성 무수 실리카, 필름-피복제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 안료로서 이산화티타늄, 산화철 레드/옐로우 및 활석 등과 같은 통상의 재료이다.
본 발명에 따른 대표적인 조성물은 결합제 코포비돈(코폴리비돈 또는 콜리돈(Kollidon) VA64로도 알려짐)을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 대표적인 조성물은 충전제 옥수수 전분, 결합제 코포비돈, 윤활제 마그네슘 스테아레이트 및 유동촉진제 콜로이드성 무수 실리카를 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 약제학적 조성물은 당뇨병을 치료하고/하거나 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 달성하기 위한 것이며, 본 명세서에 기재된 고정 용량 병용물 제형을 적합한 약제학적 부형제와 함께 포함한다. 추가적으로, 당해 조성물은 류마티스 관절염, 비만 및 골다공증을 치료하는데, 그리고 동종 이식을 지원하는데 사용될 수 있다.
따라서, 특히, 본 발명은 DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌 및 하나 이상의 약제학적 부형제, 특히 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 유동촉진제 및/또는 하나 이상의 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
더 특별하게는, 본 발명은 DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌, 결합제로서 코포비돈 및 하나 이상의 추가의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 총 DPP-4 억제제 부분의 중량을 기준으로, 0.1 내지 10%의 L-아르기닌(예를 들면, 약 0.1%, 0.25%, 0.556%, 2.12%, 2.22% 또는 10%)을 DPP-4 억제제 부분에 포함할 수 있고, 특히 특히 약 2%(예를 들면, 더 구체적으로는, 피복되지 않은 단층 정제의 총 정제 코어의 중량을 기준으로 2.12%)를 포함할 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 DPP-4 억제제 부분에 하기의 것을 포함할 수 있다(총 DPP-4 억제제 부분의 중량을 기준으로 한 %):
0.2 내지 10%의 DPP-4 억제제 및
0.1 내지 10%의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 DPP-4 억제제와 L-아르기닌을 약 1:20 내지 약 10:1 또는 약 1:15 내지 약 10:1 또는 약 1:10 내지 약 10:1, 특히 1:10 내지 5:2의 중량비로, 예를 들면, 1:10, 1:8.5, 1:5, 1:1 또는 1:0.4의 중량비로, 더 상세하게는 2.5mg:25mg, 2.5mg:21.2mg, 2.5mg:12.5mg, 2.5mg:2.5mg 또는 2.5mg:1mg의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 메트포르민 하이드로클로라이드와 L-아르기닌을 약 40:1 내지 약 1000:1의 중량비로, 예를 들면, 40:1, 200:1, 340:1, 400:1, 500:1, 850:1 또는 1000:1의 중량비로, 더 상세하게는 500mg:12.5mg, 850mg:21.2mg, 1000mg:25mg, 500mg:2.5mg, 850mg:2.5mg, 1000mg:2.5mg, 500mg:1mg, 850mg:1mg 또는 1000mg:1mg의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 DPP4-억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드 및 L-아르기닌을 약 1:200:0.4 내지 약 1:200:5(예: 1:200:0.4, 1:200:1, 1:200:5) 또는 약 1:340:0.4 내지 약 1:340:8.5(예: 1:340:0.4, 1:340:1, 1:340:8.5) 또는 약 1:400:0.4 내지 약 1:400:10(예: 1:400:0.4, 1:400:1, 1:400:10)의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 전형적인 약제학적 조성물은 하기의 양 중 하나 이상을 포함할 수 있다(총 피복된 정제 매쓰(mass)의 중량을 기준으로 한 %):
0.1 내지 0.5% DPP-4 억제제,
47 내지 85% 메트포르민 HCl,
0.07 내지 2.2% L-아르기닌,
3.9 내지 8.1% 결합제(예: 코포비돈),
2.3 내지 5.9% 충전제 1(예: 옥수수 전분),
0 내지 4.4% 충전제 2(예: 전젤라틴화 전분),
0 내지 33% 충전제 3(예: D-만니톨),
0.7 내지 1.5% 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 및
0.1 내지 0.5% 유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카).
본 발명의 FDC 제형에 대한 추가의 상세한 사항, 예를 들면, 특히 본 발명에 사용되는 특정 용량형(정제) 및 이들의 제조에 관하여 성분, 성분비(예를 들면, DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌 및/또는 부형제의 비)는 상기 및 하기의 개시 내용(예로서의 하기의 실시예 및 특허청구범위를 포함함)으로부터 당업자에게 명백해진다.
제1 양태(양태 A)에서, 본 발명과 관련하여 DPP-4 억제제는 하기의 화학식 I, II 및 III의 임의의 DPP-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
Figure pat00008
화학식 II
Figure pat00009
화학식 III
Figure pat00010
위의 화학식 I, II 및 III에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고, R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.
제2 양태(양태 B)에서, 본 발명과 관련하여 DPP-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 DPP-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
제1 양태(양태 A)에 관하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 임의의 또는 모든 하기의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다:
ㆍ1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(142)와 비교한다):
Figure pat00011
ㆍ1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(252)와 비교한다):
Figure pat00012
ㆍ1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(80)와 비교한다):
Figure pat00013
ㆍ2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(국제 공개 공보 제WO 2004/050658호, 실시예 136과 비교한다):
Figure pat00014
ㆍ1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(1)와 비교한다):
Figure pat00015
ㆍ1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(30)과 비교한다):
Figure pat00016
ㆍ1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(39)과 비교한다):
Figure pat00017
ㆍ1-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(4)와 비교한다):
Figure pat00018
ㆍ1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(52)과 비교한다):
Figure pat00019
ㆍ1-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(81)과 비교한다):
Figure pat00020
ㆍ1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(82)과 비교한다):
Figure pat00021
ㆍ1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(83)과 비교한다):
Figure pat00022
이들 DPP-4 억제제는 구조적으로 비교될 만한 DPP-4 억제제와 구별되는데, 이는 이들이 이례적인 효능 및 장기간 지속 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일을 겸비하거나, 다른 약제학적 활성 물질과 병용될 때 예기치 않은 치료학적 이점 또는 개선을 가져오기 때문이다. 이들의 제조는 언급된 공보에 개시되어 있다.
본 발명의 양태 A의 위에 언급된 DPP-4 억제제 중에서 특히 더 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(이는 BI 1356으로도 알려짐)이다.
제2 양태(양태 B)에 관하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
달리 기재되지 않은 한, 본 발명에 따라, 위에 열거된 DPP-4 억제제의 정의는 또한 이들의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이들의 수화물, 용매화물 및 다형체 형태도 포함함이 이해되어야 한다. 이들의 염, 수화물 및 다형체 형태에 관해서는, 상기 및 하기에 언급되는 것들을 특히 참조한다.
양태 A에 관해서, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제는 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 푸린 유도체는 국제 공개 공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2006/048427호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이들의 개시 내용이 본 명세서에 포함된다. 화학식 II의 푸린 유도체는, 예를 들면, 국제 공개 공보 제WO 2004/050658호 또는 제WO 2005/110999호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에 포함된다. 화학식 III의 푸린 유도체는, 예를 들면, 국제 공개 공보 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에 포함된다. 상기에 구체적으로 언급된 DPP-4 억제제의 제조는 그와 관련되어 언급된 공보에 개시되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형체 결정성 변형물 및 제형이 국제 공개 공보 제WO 2007/128721호 및 제WO 2007/128724호에 각각 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 전문이 본 명세서에 포함된다.
양태 B에 관하여, 양태 B의 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법이 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문헌, 특히 거기에 인용된 것들에 기재되어 있다.
제1 양태(양태 A)에 관하여, 양태 A에서 본 명세서에 언급된 DPP-4 억제제가 경구 투여될 때 통상적으로 필요한 용량은 0.5mg 내지 100mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg 또는 0.5mg 내지 10mg, 더 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이며, 각각의 경우에 일일 1 내지 4회이다. 따라서, 경구 투여될 때, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 필요 용량은 환자당 일일 0.5mg 내지 10mg, 바람직하게는 환자당 일일 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이다.
양태 A에서 본 명세서에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조되는 용량형은 활성 성분을 0.1 내지 100mg, 특히 0.5 내지 10mg의 용량 범위로 함유한다. 따라서, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 용량 강도(dosage strength)는 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 및 10mg이다. 본 발명의 고정 용량 병용물 약제학적 조성물 내로의 혼입을 위한 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 더 특정한 단위 제형 강도는 2.5mg이다.
제2 양태(양태 B)에 관하여, 포유동물, 예를 들면, 사람, 예를 들면, 약 70kg 체중의 사람에게 투여되는, 양태 B에서 본 명세서에 언급된 DPP-4 억제제의 용량은 일반적으로 개인당 일일 약 0.5mg 내지 약 350mg, 예를 들면, 약 10mg 내지 약 250mg, 바람직하게는 20 내지 200mg, 더 바람직하게는 20 내지 100mg의 활성 부분(active moiety)으로, 이는, 바람직하게는 1 내지 4회의 단회 용량으로 나누어지며, 이러한 단회 용량은, 예를 들면 동일한 크기를 가질 수 있다. 단회 용량 강도는, 예를 들면, 2.5, 5, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200mg의 DPP-4 억제제 활성 부분을 포함한다.
DPP-4 억제제 시타글립틴의 용량 강도는 대개 25 내지 200mg의 활성 부분이다. 일일 1회 활성 부분(유리 염기 무수물)에 대하여 계산된 시타글립틴의 권장 용량은 100mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 부분)의 단위 용량 강도는 25, 50, 75, 100, 150 및 200mg이다. (예를 들어, 정제 1개당) 시타글립틴의 특정 단위 용량 강도는 25, 50 및 100mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물과 등가량의 시타글립틴 포스페이트 1수화물이 약제학적 조성물에 사용되며, 즉 각각 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 및 257mg이다. 25 및 50mg의 조정된 용량의 시타글립틴이 신부전을 가진 환자에 사용된다.
DPP-4 억제제 빌다글립틴의 용량 범위는 대개 일일 10 내지 150mg, 특히 일일 25 내지 150mg, 25 내지 100mg 또는 25 내지 50mg 또는 50 내지 100mg이다. 일일 경구 용량의 특정 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150mg이다. 더 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 일일 용량은 25 내지 150mg 또는 50 내지 100mg이다. 또 다른 더 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 일일 용량은 50 또는 100mg이다. 활성 성분의 적용은 일일 최대 3회까지, 바람직하게는 일일 1회 또는 2회 일어날 수 있다. 특정 용량 강도는 50mg 또는 100mg의 빌다글립틴이다.
메트포르민은 각종 용량 용법을 사용하여 대개 일일 약 250mg부터 3000mg까지, 특히 500mg부터 2000mg까지 최대 2500mg까지 변하는 용량으로 주어진다. 파트너 약물 메트포르민의 용량 범위는 대개 100mg 내지 500mg 또는 200mg 내지 850mg(일일 1 내지 3회), 또는 일일 1회 또는 2회 300mg 내지 1000mg이다. 본 발명에 사용하기 위한 메트포르민 하이드로클로라이드의 단위 용량 강도는 100mg 내지 2000mg 또는 250mg 내지 2000mg, 바람직하게는 250mg 내지 1000mg일 수 있다. 특정 용량 강도는 250, 500, 625, 750, 850 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다. 이들 메트포르민 하이드로클로라이드의 단위 용량 강도는 제2형 당뇨병 치료를 위한 시판을 위해 미국에서 승인된 용량 강도를 나타낸다. 본 발명의 고정 용량 병용물 약제학적 조성물 내로의 혼입을 위한 메트포르민 하이드로클로라이드의 더 특정한 단위 용량 강도는 500, 850 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
파트너 약물 피오글리타존의 용량은 대개 일일 1회 1 내지 10mg, 15mg, 30mg 또는 45mg이다.
파트너 약물 텔미사르탄의 용량은 대개 일일 20mg 내지 320mg 또는 40mg 내지 160mg이다.
파트너 약물 아토르바스타틴의 용량은 대개 일일 1회 1mg 내지 40mg 또는 10mg 내지 80mg이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내의 DPP-4 억제제 및 파트너 약물의 양은 상기에 제공된 각각의 용량 범위에 상응한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 0.5mg 내지 10mg(즉, 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 또는 10mg)의 양으로, 그리고 메트포르민 하이드로클로라이드를 250mg 내지 1000mg(즉, 250, 500, 625, 750, 850 또는 1000mg)의 양으로 포함한다.
본 발명의 고정 용량 병용물 내의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 및 메트포르민 하이드로클로라이드에 대한 용량 강도의 특정 양태는 하기와 같다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기 및 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기 및 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드.
본 발명의 BI 1356 및 메트포르민의 특정한 고정 용량 병용물은 환자에게 일일 1회 또는 2회, 특히 일일 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 본 발명은
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 DPP-4 억제제,
메트포르민 하이드로클로라이드,
L-아르기닌 및
예를 들면, 본 명세서에 기재된 것들과 같은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하거나 이로부터 수득가능한 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356으로도 알려짐)이다.
특히, L-아르기닌이 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기와 메트포르민 HCl의 FDC 병용물의 안정화제로서 효과적임이 밝혀졌다. 가속화된 조건에서 6개월 보관 후에도, L-아르기닌은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기의 분해를 효과적으로 억제할 수 있다. 이러한 효과는 농도 의존성으로 여겨진다. 따라서, L-아르기닌은 이 제형에서 안정화제 및 완충제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 더 바람직한 측면에서, 본 발명은
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356),
메트포르민 하이드로클로라이드,
L-아르기닌 및
예를 들면, 본 명세서에 기재된 것들과 같은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하거나 이로부터 만들어진 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물은 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하거나 이를 배합하여 포함함으로써 만들어진다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg 내지 12.5mg의 L-아르기닌(특히, 1.0mg, 2.5mg 또는 12.5mg의 L-아르기닌);
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg 내지 21.2mg의 L-아르기닌(특히, 1.0mg, 2.5mg 또는 21.2mg의 L-아르기닌);
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg 내지 25.0mg의 L-아르기닌(특히, 1.0mg, 2.5mg 또는 25mg의 L-아르기닌).
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은, 예를 들면, 당업자에게 공지된 방법을 사용함으로써 및/또는 본 명세서에 기재된 방법으로 본 발명의 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형의 제조 방법을 제공하는데, 예를 들면, 이들은 상기 및 하기에 언급된 요소 및/또는 성분, 또는 이의 사전-혼합물을 사용(예: 혼합, 배합, 블렌딩 및/또는 구성(composing))하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있으며, 뿐만 아니라 본 발명은 이들 방법 또는 공정에 의해 수득가능하거나/하고 이상 또는 이하에 언급된 요소, 성분, 사전-혼합물 및/또는 혼합물로부터 수득가능한 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 불순물 및/또는 분해 생성물이 사실상 없거나 이를 아주 조금만 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형을 제공하는데; 이는, 예를 들면, 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형이 총 중량을 기준으로 약 5% 미만 또는 약 4% 미만 또는 약 3% 미만 또는 약 2% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만, 더 바람직하게는 약 0.5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 0.2% 미만의 임의의 개별 또는 전체 불순물 또는 분해 생성물(들), 예를 들면, 유리 염기 유형 DPP-4 억제제의 N-아세틸 및/또는 N-카바모일 유도체를 포함함을 의미한다. 함량 및/또는 분해는 익히 공지된 분석적 방법에 의해, 예를 들면, HPLC 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 언급된 아미노 그룹, 특히 유리 1급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제의 유도체를 제공하며, 상기 유도체는 아미노 그룹의 아세틸화에 의해 (예를 들면, 그룹 -NHC(O)CH3를 수득하기 위해) 또는 아미노 그룹의 카바모일화에 의해 (예를 들면, 그룹 -NHC(O)NH2를 수득하기 위해) 수득가능하다.
본 발명의 FDC 제형의 용량형:
본 발명의 또 다른 목적은 합리적인 정제 크기로, 우수한 정제 특성(예: 안정성, 경도, 마손도(friability), 붕해, 함량 균일성(content uniformity) 등)을 갖는 본 발명의 FDC 제형을 개발하는 것이며, 바람직한 양태에서는, 최소한의 실패 위험을 갖는 원하는 내성의 생물학적 동등성의 경우 각각의 단일 정제의 원래의 용해 프로파일을 방해함 없게 하는 것이다.
용량형의 설계는 정제 크기 및 용해 프로파일을 최적화하는 것뿐만 아니라 안정화제의 양을 최소화하는 것도 중요한 사항인데, 이는 완충제의 용해에 의한 pH 변화가 DPP-4 억제제 또는 파트너 약물의 용해 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 용량형의 선택은 사용되는 활성 성분의 용량 강도 및 활성 성분의 물리화학적 및 고체 상태 특성에 의존한다.
통상의 접근법(즉, 물리적 분리)은 본 발명의 특정 DPP-4 억제제의 안정화에 유용하지 않을 수 있다. L-아르기닌과 같은 완충제가 분해 억제를 위해 제형 내로 첨가되는 것이 필요하지만, L-아르기닌의 양을 최소화하는 것이 필요할 수 있는데, 이는 이의 알칼리 특성이 DPP-4 억제제 또는 파트너 약물의 용해 프로파일이나 안정성에 부정적인 영향을 주기 때문이다.
따라서, 본 발명의 FDC 제형에 적합한 용량형은 필름-피복된 정제(약물 적재를 위한 필름-피복, 예를 들면, 특히 파트너 약물을 함유하는 정제 코어 상 필름 피복에 의한 DPP-4 억제제 약물 적재), 단층 정제, 2층 정제, 3층 정제 및 압축-피복된 정제(press-coated tablet)(예: DPP-4 억제제 코어를 갖는 정제-내-정제(tablet-in-tablet) 또는 불스 아이 정제(bull's eye tablet))임이 밝혀졌으며, 이러한 용량형은 사용되는 DPP-4 억제제 및 파트너 약물의 원하는 약제학적 프로파일 및 특성의 고려 하에 목적을 달성하기 위한 우수한 조치이다. 상기 용량형은 각각의 단일 제형의 원래의 용해 프로파일을 유지하거나, 예를 들면, 연장 방출 특성 및 합리적인 정제 크기를 포함하는 원하는 수준으로의 프로파일을 조정하는 FDC 제형에 적용가능함이 밝혀졌다.
본 발명의 대표적인 단층 정제는 DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명은
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356로도 알려짐, 예를 들면, 2.5mg의 양으로),
메트포르민(특히, 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 500mg, 850mg 또는 1000mg의 양으로),
L-아르기닌 및
하나 이상의 약제학적 부형제, 특히 하나 이상의 충전제(예: 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예: 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카) 및/또는 하나 이상의 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 뿐만 아니라,
임의로, 예를 들면, 하나 이상의 필름-피복제(예: 하이프로멜로스), 하나 이상의 가소제(예: 프로필렌 글리콜), 하나 이상의 안료(예: 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우) 및/또는 하나 이상의 유동촉진제(예: 활석)를 포함하는 필름 코트를 포함하거나 이로부터 만들어진 경구 고체 약제학적 조성물, 바람직하게는 정제, 특히 단층 정제에 관한 것이다.
본 발명의 정제의 제조 방법은 하나 이상의 최종 블렌드를 과립 형태로 정제화(예: 압축)하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 (최종) 블렌드(들)의 과립은 당업자에게 익히 공지된 방법(예: 고전단 습식 과립화 또는 유동층 과립화)에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 과립 및 본 발명의 과립을 제조하기 위한 (이들의 개별 단계를 포함한) 과립화 공정의 상세한 사항이 하기 실시예에서 예로서 기재된다.
단층 조성물을 포함하는 과립의 제조를 위한 예시적인 과립화 공정은
i.) L-아르기닌, 결합제(예: 코포비돈) 및, 임의로, DPP-4 억제제(예: BI 1356)를 주위 온도에서 정제수와 같은 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 배합하여(예를 들면, 용해 또는 분산시켜) 과립화 액체를 생성하는 단계;
ii.) 메트포르민 HCl, 충전제(예: 옥수수 전분) 및, 임의로, DPP-4 억제제(예: BI 1356)를 적합한 믹서(예: 유동층 과립화기) 내에서 블렌딩하여 프리-믹스(pre-mix)를 생성하는 단계 [여기서, DPP-4 억제제(예: BI 1356)는 i.)에서 수득된 과립화 액체 또는 ii.)에서 수득된 프리-믹스 중 어느 하나에 포함될 수 있으며, 바람직하게는 BI 1356은 과립화 액체에 분산되며, 프리-믹스에는 부재한다];
iii.) 과립화-액체를 프리-믹스 내로 분무하고, 혼합물을, 예를 들면, 유동층 과립화기 내에서, 바람직하게는 건조 조건 하에서 과립화하는 단계;
iv.) 과립물을, 예를 들면, 약 70℃의 입구 공기 온도에서, 1 내지 2% 범위의 원하는 건조 감량(loss on drying) 값이 수득될 때까지 건조시키는 단계;
v.) 건조된 과립물을, 예를 들면, 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0mm인 체를 통해 체질함으로써 덩어리를 제거하는 단계(delumping);
vi.) 체질된 과립물 및 바람직하게는 체질된 유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카)를 적합한 블렌더 내에서 블렌딩하는 단계;
vii.) 바람직하게는 체질된 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)를, 예를 들면, 자유낙하 블렌더 내에서 최종 블렌딩을 위한 과립물에 첨가하는 단계를 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 단층 정제는 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 12.5mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 21.2mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 25mg의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 2층 정제는
DPP-4 억제제, L-아르기닌, 하나 이상의 충전제(예를 들면, D-만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 DPP-4 억제제 부분 및
메트포르민 하이드로클로라이드, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 메트포르민 HCl 부분을 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 2층 정제는 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 압축-피복된 정제(정제-내-정제 또는 불스 아이 정제)은
DPP-4 억제제, L-아르기닌, 하나 이상의 충전제(예를 들면, D-만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 DPP-4 억제제 코어 부분 및
메트포르민 하이드로클로라이드, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 메트포르민 HCl 부분을 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 압축-피복된 정제(정제-내-정제 또는 불스 아이 정제)은 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 필름-피복된 정제(메트포르민 HCl 정제 상 DPP-4 억제제 피복, 즉 약물 적재를 위한 필름-피복에 의한 약물 적층(layering))는
메트포르민 하이드로클로라이드, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 메트포르민 HCl 코어 부분 [여기서, 상기 코어 부분은 하나 이상의 필름-피복제(예를 들면, 하이프로멜로스), 하나 이상의 가소제(예를 들면, 프로필렌 글리콜), 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우) 및 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 활석)를 포함하는 필름 코트로 밀봉-피복된다] 및
DPP-4 억제제, L-아르기닌, 하나 이상의 필름-피복제(예를 들면, 하이프로멜로스) 및 하나 이상의 가소제(예를 들면, 프로필렌 글리콜)를 포함하는 DPP-4 억제제 층을 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 필름-피복된 정제(DPP4-억제제 약물 적재)는 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌.
바람직하게는, 위에 언급된 이들 정제(단층 정제, 2층 정제, 압축-피복된 정제 및 약물-피복된 정제)는 추가로 최종 필름 코트로 오버-코팅되며, 이러한 최종 필름 코트는 필름-피복제(예를 들면, 하이프로멜로스), 가소제(예를 들면, 프로필렌 글리콜), 안료(예를 들면, 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우) 및 유동촉진제(예를 들면, 활석)를 포함한다. 통상적으로, 이 추가의 필름 오버-코트는 조성물의 총 질량의 1 내지 4%, 우선적으로는 1 내지 2%를 나타낼 수 있다.
본 발명의 하기의 용량형이 약물 물질의 특성 및 원하는 약제학적 프로파일의 요건에 기초하여 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356) 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 FDC 제형에 적용될 수 있다.
a) 단층 정제
L-아르기닌을 갖는 단층 정제는 만족스러운 안정성 결과, 우수한 용해 특성 및 우수한 함량 균일성(CU)을 나타낸다. 단층 정제는 (예를 들면, 분말로서의 또는 과립화 액체 중의 수성 현탁액으로서의 DPP-4 억제제를 유동층 과립화기에 첨가하는 단계를 포함하는, DPP-4 억제제 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 유동층 과립화를 포함한) 통상의 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
b) 2층 정제
L-아르기닌을 갖는 2층 정제는 유망한 안정성 결과, 우수한 용해 특성 및 우수한 CU를 나타낸다. 2층 정제는 통상의 2층 정제화 기술(예: 회전 2층 정제화 기계)을 사용하여 제조될 수 있다.
c) 압축-피복된 정제
압축-피복된 정제(정제-내-정제 및 발전된 프레스-코팅된 불스 아이 정제)는 유망한 안정성, 우수한 CU 및 용해를 나타낸다. 압축-피복된 정제는 통상의 프레스-코팅 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들면, 킬리안(Kilian) 정제 프레스 상에서 정제-내-정제를 수득하거나, 다른 통상의 프레스-코터 상에서 불스 아이 정제를 수득한다. 이 접근법의 이점으로서, 제형 내의 L-아르기닌의 양을 최소화하고, DPP-4 억제제 부분(아주 소량의 약물 적재; 2.5mg/정제(여기서, 메트포르민 HCl의 용량 강도는 500, 850 및 1000mg/정제임)의 검정 및 CU를 제어하는 것이 용이하다. 또 다른 이점은 DPP-4 억제제- 및 메트포르민 HCl-부분이 정제 크기를 최소화하도록 유연하게 설계될 수 있는 것이다. "불스 아이 정제"로 명명되는 변형된 압축-피복된 정제는 잠재적으로 2층 정제뿐만 아니라 다른 FDC에 대해서도 보편적인 용량형이 될 수 있다. 불스 아이 정제는 (2층 정제화에서와 같은) 별도의 코어 형성의 필요 없이 1단계 프레스-코팅으로 제조될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 당업자는 본 명세서에 사용되는 어구 "불스 아이 정제"가 의미하는 것에 대하여 인식하고 있음을 알아야 한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 이 정제(인레이(inlay) 정제 또는 도트(dot)로도 지칭됨)는 외부 코트 및 내부 코어로 구성되며, 여기서는, 내부 코어 영역이 외부 코트에 의해 완전히 둘러싸이는 대신에, 내부 코어 영역에 상응하는 영역의 한 표면이 노출된다.
d) 필름-피복된 정제(약물 적재를 위한 필름-피복에 의한 약물 적층)
메트포르민 HCl 정제 상 DPP-4 억제제 약물 물질의 피복은 허용가능한 용해 결과 및 유망한 안정성 데이터를 나타낸다. L-아르기닌은 안정화를 위해 필름-피복 내로 첨가될 필요가 있다. 이 접근법의 이점으로서, 용량형이 조절/제어 방출 제형이더라도, DPP-4 억제제 부분을 파트너 약물 부분 내로 그대로 통합시키는 것이 가능하다. 필름-피복 공정 내에서, 피복 종점 결정은 분석론을 통할 필요가 있다.
(밀봉-피복, 약물-적재 및, 임의의 오버-코팅의 단계들을 포함한) 본 명세서에 기재된 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제의 적층 방법은 활성 성분(예를 들면, 본 명세서에 언급된 파트너 약물)을 포함할 수 있는 임의의 종류의 코어 또는 정제, 예를 들면, 메트포르민 코어 또는 정제, 예를 들면, 즉시 방출 메트포르민 정제, 지속 방출 메트포르민 정제, 연장 방출 메트포르민 정제, 조절 방출 메트포르민 정제, 제어 방출 메트포르민 정제 또는 지연 방출 메트포르민 정제에 적용될 수 있다. 따라서, 추가로 본 발명은 DPP-4 억제제, 필름-형성제(예: 하이프로멜로스), 가소제(예: 프로필렌 글리콜) 및 L-아르기닌을 포함하는 필름-피복 층을 포함하는 정제 또는 본 명세서에 기재된, 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제의 이러한 적층 방법을 사용하는 단계를 포함함으로써 수득가능한 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들면, 각각이 본 명세서에 기재된, 즉시 또는 연장 방출 메트포르민 정제 코어, 밀봉 코트, DPP-4 억제제, 및, 임의로, 오버-코트를 포함하는 필름-피복 층을 포함하는 FDC 정제 및, 예를 들면, 각각의 단계가 본 명세서에 기재된 것과 같은, 메트포르민 정제 코어 상 밀봉-피복 단계, 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제의 적층 단계 및, 임의의, 오버-코팅 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 이러한 FDC 정제에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 즉시 방출 용량형은 바람직하게는, 활성 성분들 각각에 대하여 45분 후에 각 활성 성분 75중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 90% 이상이 용해되는 용해 특성을 갖는다. 특정 양태에서, 특히 (정제 코어 및 필름-피복된 정제를 포함한) 본 발명에 따른 단층 정제의 활성 성분들 각각에 대하여 30분 후에 각 활성 성분 70 내지 75중량% 이상(바람직하게는, 80% 이상)이 용해된다. 추가의 양태에서, 특히 (정제 코어 및 필름-피복된 정제를 포함한) 본 발명에 따른 단층 정제의 활성 성분들 각각에 대하여 15분 후에 각 활성 성분 55 내지 60중량% 이상이 용해된다. 이러한 용해 특성은, 예를 들면, 표준 약전에 따른 표준 용해 시험에서 (예를 들면, 50rpm의 교반 속도, 37℃의 온도에서 용해 매질로서 0.1M 염산 및 샘플의 HPLC(BI 1356) 및 UV(메트포르민) 분석에 의한 패들 방법을 사용하여) 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, BI 1356, 예를 들면 이의 결정성 형태는, 바람직하게는 개별 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 입자 크기가 200㎛ 보다 작고, 즉 X90 < 200㎛, 더 바람직하게는 X90 ≤ 150㎛이도록 하는 입자 크기 분포(바람직하게는 용적 기준)를 갖는다. 더 바람직하게는, 입자 크기 분포는 X90 ≤ 100㎛, 더욱 더 바람직하게는 X90 ≤ 75㎛인 것이다. 추가로, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X90 > 0.1㎛, 더 바람직하게는 X90 ≥ 1㎛, 가장 바람직하게는 X90 ≥ 5㎛인 것이다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 0.1㎛ < X90 < 200㎛, 특히 0.1㎛ < X90 ≤ 150㎛, 더 바람직하게는 1㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛, 더욱 더 바람직하게는 5㎛ ≤ X90 ≤ 100㎛인 것이다. BI 1356의 입자 크기 분포의 바람직한 예는 X90 ≤ 50㎛ 또는 10㎛ ≤ X90 ≤ 50㎛인 것이다. 이상에 나타낸 입자 크기 분포를 갖는 BI 1356을 포함하는 약제학적 조성물은 (예를 들면, 용해, 함량 균일성, 제조 등에 관하여) 원하는 특성을 나타냄이 확인될 수 있다. 표시된 입자 크기 특성은 레이저-회절 방법, 특히 소각(low angle) 레이저 광 관란, 즉 프라운호퍼(Fraunhofer) 회절에 의해 결정된다. 대안적으로, 입자 크기 특성은 또한 현미경법(예: 전자 현미경법 또는 주사 전자 현미경법)에 의해 결정될 수 있다. 상이한 기술에 의해 결정되는 입자 크기 분포의 결과는 서로 상관될 수 있다.
메트포르민 HCl 부분의 최적화된 제형:
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 메트포르민 HCl 부분의 개선된 제형을 제공하는 것이다.
메트포르민 HCl 부분의 경우, 합리적인 작은 정제 크기를 위해 사전-요건으로서 높은 약물 적재(load)가 달성되는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 정제의 메트포르민 HCl의 약물 적재 및 압축성(compactability) (압축력-파쇄 강도(crushing strength) 프로파일)은 수-용해성 중합체, 특히 코폴리비돈에 의한 메트포르민 HCl의 표면 처리에 의해 개선될 수 있음이 밝혀졌다.
폴리비닐 알코올(PVA), 하이프로멜로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스(MC), 포비돈(PVP) 및 코폴리비돈을 포함하는 몇몇 수-용해성 중합체가 압축성(압축력-파쇄 강도 프로파일)의 개선을 위해서 시험될 수 있다. 결과로서, PVA는 압축성의 면에서 최상의 효과를 나타내지만, 제조성은 유동층 과립화 동안 점착성 문제로 인해 불량할 수 있다. 이보다 먼저, PVA는 본 발명의 특정 DPP-4의 안정성에 대한 이의 부정적인 영향으로 인해 최종적으로 선택될 수 없다.
제형 최적화 연구는 수-용해성 중합체 코폴리비돈에 의한 메트포르민 HCl의 표면-처리에 의해 84% 초과의 약물 적재의 메트포르민 HCl 을 함유하고, 개선된 파쇄 강도를 갖는 조성물임을 확인하였다.
따라서, 최종적으로, 코폴리비돈이 선택되고, 그 양은 최적화될 수 있으며, 그 결과 안정한 제형이 유리하게 생성되고, 과립화 용액의 점도는 수용액을 제조하고, 유동층 과립화기에 의한 분무를 조작하기에 충분히 낮다.
임의의 추가로, 메트포르민 HCl 약물 물질의 가열/건조가 메트포르민 HCl과 병용된 본 발명의 특정 DPP-4 억제제의 안정성을 개선하는데 효과적임이 밝혀졌다. 메트포르민 HCl에 대한 사전-처리는 DPP-4 억제제와의 과립화를 시작하기 전에 수행될 필요가 있다. 유동층 과립화기에 의한 80℃에서의 가열/건조는 메트포르민 HCl 내의 과잉량의 휘발성 불순물(이는 우레아일 수 있다)을 감소시키는데 도움이 될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 양태에 의한 범주 내로 제한하지 않는다. 본 명세서에 기재된 것에 더하여 본 발명의 각종 변형이 본 발명으로부터 당업자에게 명백해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 출원은 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 특징 및 이점은 하기의 실시예로부터 명백해질 수 있다. 하기의 실시예는 본 발명을 제한함 없이 본 발명의 원칙을 예로서 보여주는 역할을 한다.
실시예
1. 단층 정제
본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC의 단층 정제(필름-피복된 정제)의 조성이 표 1에 나타나 있다.
Figure pat00023
** 가공 동안 제거되며, 최종 생성물에는 나타나지 않음
제조 절차(단층 정제):
유동층 과립화 공정 및 회전 프레스에 의한 통상의 정제화 공정에 의해 본 발명의 DPP-4 억제제(예: BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC 단층 정제를 생성한다. 임의로, 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분은, 활성 DPP-4 억제제 성분과 혼합하기 전에, 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거함으로써 사전-처리할 수 있다. 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분의 임의의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64), L-아르기닌 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"의 분무에 의해 유동층 과립화를 수행하기 전에, DPP-4 억제제를 분말로서 첨가하거나 사전혼합하거나, "과립화 액체"에 DPP-4 억제제를 직접 분산시킨다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린을 사용하여 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실(Aerosil) 200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 통상의 회전 정제 프레스를 사용하여 최종 혼합물을 정제로 압축시킨다..
정제 코어는 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의해 필름-피복될 수 있다.
단층 정제의 바람직한 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 분배하기 전에 메쉬 크기가 0.5　내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을 체질한다.
b) L-아르기닌, BI 1356 및 최종적으로 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 각각 용해시키고, 분산시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분을 적합한 유동층 과립화기의 챔버 내로 흡인시키고, 약 36℃의 생성물 목표 온도 이하로 예열한다.
d) 생성물 목표 온도에 도달한 직후, 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)에 도달할 때까지, 수득되는 과립물을 약 70℃의 입구 공기 온도에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5　내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실　200은 사용 전에 0.8mm-스크린을 통해 소분획의 체질된 과립물과 사전-체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 자유낙하 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드"를 생성한다.
i) 회전 프레스로 "최종 블렌드"를 정제로 압축한다.
j) 고전단 호모-믹서를 사용하여 이산화티타늄, 프로필렌 글리콜 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 이어서, 하이프로멜로스 및 활석을 첨가하고, 주위 온도에서 호모-믹서 및 프로펠런 믹서로 분산시켜 "피복 현탁액"을 생성한다.
k) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가(target weight gain)까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
단층 정제의 대안적인 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5　내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) L-아르기닌 및 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70　내지　80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) BI 1356을 용기 내로 첨가하고, 이어서 유동층 과립화기 내에서 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분과 블렌딩한다.
e) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
f) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)에 도달할 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
g) 메쉬 크기가 0.5　내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
h) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실　200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
i) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드"를 생성한다.
j) 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드"를 정제로 압축한다.
k) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "피복 현탁액"을 생성한다.
l) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
2. 2층 정제
본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC의 2층 정제(필름-피복된 정제)의 조성이 표 2에 나타나 있다.
Figure pat00024
제조 절차(2층 정제):
고전단 습식 과립화 공정(DPP-4 억제제-과립물을 위해서), 유동층 과립화 공정(메트포르민 HCl-과립물을 위해서) 및 다층 회전 프레스에 의한 2층 정제화 공정에 의해 본 발명의 DPP-4 억제제(예: BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC 2층 정제를 생성한다.
DPP-4 억제제-과립물: 고전단 과립화기를 사용하여, 활성 DPP-4 억제제 성분을 희석제 D-만니톨 및 전젤라틴화 전분과 사전-혼합한다. 혼합물을 정제수 및 결합제로서 코포비돈을 함유하는 과립화 액체로 습윤시킨다. 추가로 혼합하고, 건조시키고, 체질한 후, 건조된 과립물을 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
BI 1356-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a. 코포비돈 및 L-아르기닌을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 생성한다.
b. BI 1356, 만니톨 및 전젤라틴화 전분을 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 프리-믹스를 생성한다.
c. 프리-믹스를 과립화 액체로 습윤시키고, 이어서 과립화한다.
d. 습윤된 과립물을 적합한 체를 통해 체질한다.
e. 원하는 건조 감량 값이 얻어질 때까지, 적합한 건조기 내에서 약 50℃ (최대 60℃)에서 과립물을 건조시킨다.
f. 건조된 과립물을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한다.
g. 마그네슘 스테아레이트를 1.0mm 체로 통과시키고, 과립물에 첨가한다.
이어서, 적합한 블렌더 내에서 최종 블렌딩하여 "최종 블렌드 A"를 생성한다.
메트포르민 HCl-과립물: 메트포르민 Cl 및 옥수수 전분을 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열함으로써 사전-처리하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거한다. 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64) 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"를 분무함으로써 유동층 과립화를 수행한다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린으로 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
메트포르민 HCl-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5　내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70　내지　80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)이 될 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5　내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실　200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드 B"를 생성한다.
다층 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드 A" 및 "최종 블렌드 B"를 2층 정제로 압축한다. 정제 코어는 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의해 필름-피복될 수 있다.
필름-피복의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "피복 현탁액"을 생성한다.
b) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 코팅(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
3. 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제
본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC의 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제(필름-피복된 정제)의 조성이 표 3에 나타나 있다.
Figure pat00025
제조 절차(정제-내-정제 또는 불스 아이 정제):
고전단 습식 과립화 공정(DPP-4 억제제-과립물을 위해서), 회전 프레스(DPP-4 억제제 코어-정제를 위해서), 유동층 과립화 공정(메트포르민 HCl-과립물을 위해서) 및 프레스-코터에 의한 프레스-피복 공정에 의해 본 발명의 DPP-4 억제제(예: BI　1356)　+　메트포르민　HCl FDC 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제를 생성한다.
DPP-4 억제제 코어-정제: 고전단 과립화기를 사용하여, 활성 DPP-4 억제제 성분을 희석제 D-만니톨 및 전젤라틴화 전분과 사전-혼합한다. 혼합물을 정제수 및 결합제로서 코포비돈을 함유하는 과립화 액체로 습윤시킨다. 추가로 혼합하고, 건조시키고, 체질한 후, 건조된 과립물을 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
BI 1356 코어-정제의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a. 코포비돈 및 L-아르기닌을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 생성한다.
b. BI 1356, 만니톨 및 전젤라틴화 전분을 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 프리-믹스를 생성한다.
c. 프리-믹스를 과립화 액체로 습윤시키고, 이어서 과립화한다.
d. 습윤된 과립물을 적합한 체를 통해 체질한다.
e. 원하는 건조 감량 값이 얻어질 때까지, 적합한 건조기 내에서 약 50℃ (최대 60℃)에서 과립물을 건조시킨다.
f. 건조된 과립물을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한다.
g. 마그네슘 스테아레이트를 1.0mm 체로 통과시키고, 과립물에 첨가한다. 이어서, 적합한 블렌더 내에서 최종 블렌딩하여 "최종 블렌드"를 생성한다.
h. 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드"를 "BI 1356 코어-정제"로 압축한다.
메트포르민 HCl-과립물: 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열함으로써 사전-처리하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거한다. 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64) 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"를 분무함으로써 유동층 과립화를 수행한다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린으로 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
메트포르민 HCl-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5　내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70　내지　80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)이 될 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5　내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실　200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "메트포르민 HCl-과립물"(최종 블렌드)을 생성한다.
프레스-코터를 사용하여 "DPP-4 억제제 코어-정제" 및 "메트포르민 HCl-과립물"을 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제로 압축한다. 정제-내-정제와 불스 아이 정제 사이의 차이는 코어 정제의 위치이다.
정제-내-정제의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 다이 안에 메트포르민 HCl-과립물의 절반을 채운다.
b) 메트포르민 HCl-과립물의 표면 상에 BI 1356 코어-정제를 놓는다.
c) 나머지 절반의 메트포르민 HCl-과립물로 코어-정제를 덮고, 정제로 압축한다(정제-내-정제).
불스 아이 정제의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 다이 안에 메트포르민 HCl-과립물을 채운다.
b) 다이 안의 메트포르민 HCl-과립물 상에 BI 1356 코어-정제를 놓고, 이어서 정제로 압축한다(불스 아이 정제).
이들 정제는 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의해 필름-피복될 수 있다.
필름-피복의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "피복 현탁액"을 생성한다.
b) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
4. DPP-4 억제제 - 메트포르민 HCl 정제 상 약물 적층(약물-적재를 위한 필름-피복)
메트포르민 HCl 정제 상 필름 피복에 의해 약물 적재함으로써 제조된 본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC(필름-피복된 정제)의 조성이 표 4에 나타나 있다.
Figure pat00026
제조 절차(메트포르민 HCl 정제 상 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제-약물 적층):
유동층 과립화 공정, 통상의 정제화 공정, 및 밀봉-피복 단계, 약물-적재 단계 및 오버-코팅 단계의 3단계를 갖는 필름-피복 공정에 의해, 약물 피복을 갖는 DPP-4 억제제(예: BI 1356)　+　메트포르민　HCl FDC를 생성한다. 안정성이 허용된다면, 오버-코팅 단계는 약물-적재 단계와 조합함으로써 생략할 수 있다.
메트포르민 HCl 정제: 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열함으로써 사전-처리하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거한다. 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64) 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"를 분무함으로써 유동층 과립화를 수행한다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린으로 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 통상의 회전 프레스를 사용하여 최종 블렌드를 정제로 압축한다.
메트포르민 HCl-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5　내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민　HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70　내지　80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)이 될 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5　내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실　200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실　200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드"를 생성한다.
i) 통상의 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드"를 정제로 압축한다.
필름-피복: (1) 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의한 밀봉 코팅, (2) 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 약물 물질로서 BI 1356 및 안정화제로서 L-아르기닌을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의한 약물-적재 및 (3) 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의한 오버-코팅에 의해 정제를 필름-피복한다.
피복 기계에 의한 필름-피복의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 용해시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "밀봉-피복" 및 "오버-코팅"을 위한 "피복 현탁액"을 생성한다.
b) 프로필러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스, 프로필렌 글리콜 및 L-아르기닌을 정제수에 용해시킨다. BI 1356(활성 약물)을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "약물-적재"를 위한 "약물 현탁액"을 생성한다.
c) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 메트포르민 HCl 정제를 피복하여 "밀봉-코트"를 형성한다. "피복 현탁액"은 사용 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
d) 밀봉-피복 후, 메트포르민 HCl 정제의 표면에 "약물 현탁액"을 적용시켜 "약물 층"을 형성한다(약물 적재). "약물 현탁액"은 사용 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다. 피복 종점은 이용가능한 PAT(Process Analysis Technology, 공정 분석 기술)에 의해 결정할 수 있다.
e) 약물 적재 후, BI 1356 약물-적재된 정제에 "피복 현탁액"을 적용시켜 "오버-코트"를 형성하고, "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
생성물 설명:
BI 1356 + 메트포르민 HCl FDC 단층 정제(정제 코어 및 필름-피복된 정제)의 생성물 설명이 각각 표 8 및 표 9에 나타나 있다.
Figure pat00027
Figure pat00028
안정성 데이터:
L-아르기닌을 함유하거나 함유하지 않는 BI 1356 + 메트포르민 HCl FDC 단층 정제(정제 코어)의 안정성 데이터가 하기 표에 나타나 있다(2주, 1개월 및 3개월 동안).
2.5+500mg의 정제 + 12.5mg의 아르기닌:
Figure pat00029
2.5+500mg의 정제 + 0mg의 아르기닌:
Figure pat00030
2.5+1000mg의 정제 + 25mg의 아르기닌:
Figure pat00031
2.5+1000mg의 정제 + 0mg의 아르기닌:
Figure pat00032

Claims (31)

  1. DPP-4 억제제, 파트너 약물, 및 하나 이상의 약제학적 부형제, 및 분해에 대하여 상기 DPP-4 억제제를 안정화하기 위한 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제를 포함하거나 이로부터 만들어진 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, DPP-4 억제제, 파트너 약물, 하나 이상의 약제학적 부형제, 및 분해에 대하여 상기 DPP-4 억제제를 안정화하기 위한 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 화학적 분해에 대하여 안정화되는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파트너 약물이 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 비구아니드, 피오글리타존 하이드로클로라이드를 포함하는 티아졸리디논, 아토르바스타틴을 포함하는 스타틴 및 텔미사르탄을 포함하는 ARBs로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제 또는 상기 완충제가 L-아르기닌, L-리신 및 L-히스티딘을 포함하는, 분자내 아미노 그룹 및 알칼리 특성을 갖는 염기성 아미노산인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 분자내 유리 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 약 0.5mg 내지 약 20mg, 특히 약 0.5mg 내지 약 10mg의 용량 범위로 존재하는, 약제학적 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 0.5, 1, 2.5, 5 또는 10mg의 용량 강도(dosage strength)로 존재하는, 약제학적 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 2.5mg의 용량 강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파트너 약물이 메트포르민 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 메트포르민 하이드로클로라이드가 약 100mg 내지 약 1500mg의 용량 범위로 존재하는, 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 메트포르민 하이드로클로라이드가 250, 500, 625, 750, 850 또는 1000mg의 용량 강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 하이드로클로라이드가 500mg, 850mg 또는 1000mg의 용량 강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제 또는 상기 완충제가 L-아르기닌인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, L-아르기닌이 약 1mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제와 L-아르기닌이 약 1:20 내지 약 10:1, 또는 약 1:15 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 존재하는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제가 D-만니톨, 옥수수 전분 및 전젤라틴화 전분을 포함하는 하나 이상의 충전제; 코포비돈을 포함하는 결합제; 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 윤활제; 및 콜로이드성 무수 실리카를 포함하는 유동촉진제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제로서 코포비돈을 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 충전제 옥수수 전분, 윤활제 마그네슘 스테아레이트 및 유동촉진제 콜로이드성 무수 실리카 중 하나 이상을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 용량형인, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 정제가 단층 정제, 2층 정제, 압축-피복된 정제(정제-내-정제(tablet-in-tablet) 및 불스 아이 정제(Bull's eye tablet)를 포함함) 및 약물-적재를 위해 필름-피복된 정제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 정제가 필름-피복을 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 필름-피복이 하이프로멜로스와 같은 필름-피복제; 프로필렌 글리콜과 같은 가소제; 임의로, 활석과 같은 유동촉진제, 및 임의로, 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우와 같은 하나 이상의 안료를 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 단층 정제이고, 하기의 것 중 하나 이상이 적용될 수 있는 약제학적 조성물:
    - 메트포르민 하이드로클로라이드의 백분율이 총 정제 코어의 약 85중량%임,
    - DPP-4 억제제의 백분율이 총 정제 코어의 약 0.2 내지 0.4중량%임,
    - L-아르기닌의 백분율이 총 정제 코어의 약 2중량%임,
    - 정제 파쇄 강도(crushing strength)가 100 N 이상임,
    - 정제 마손도(friability)가 0.5% 이하임,
    - 정제 두께가 약 5.7 내지 약 8.4mm임,
    - 정제 코어 중량이 약 590 내지 약 1180mg임, 및
    - 정제 붕해 시간이 15분 이하임.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 시험에서 45분 후, 상기 활성 성분들 각각의 75중량% 이상이 용해되는 것을 특징으로 하는 즉시 방출 용량형인, 약제학적 조성물.
  28. 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    메트포르민 하이드로클로라이드,
    L-아르기닌 및
    하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 유동촉진제 및/또는 하나 이상의 윤활제를 포함하거나 이로부터 만들어진 고체 약제학적 조성물.
  29. 제8항 또는 제28항에 있어서, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴이 X90 < 200㎛의 입자 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  30. D-만니톨, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 무수 실리카로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적 부형제와 같은 하나 이상의 약제학적 부형제 내에 상기 활성 성분들 및 L-아르기닌을 혼입시키는 단계를 포함하는, 제1항, 제2항, 제19항 또는 제28항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분들을 배합하는 단계를 포함함으로써 만들어지는, 약제학적 조성물.
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