MXPA05003252A - Farmaco de combinacion. - Google Patents

Farmaco de combinacion.

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MXPA05003252A
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piperazin
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Yasuda Nobuyuki
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Abstract

La presente invencion proporciona agentes farmaceuticos que contienen un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV) y un agente biguanida en combinacion, los cuales aumentan los efectos del peptido 1 similar a glucagon de circulacion activa (GLP-1) y/o del peptido 2 similar a glucagon de circulacion activa (GLP-2).

Description

FÁRMACO DE COMBINACIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos que contienen un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV) y un agente biguanida, el cual amplía los efectos del péptido 1 similar a glucagón de circulación activa (GLP-1) y/o el péptido 2 similar a glucagón de circulación activa (GLP-2).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) es una hormona que se sabe que se secreta en respuesta a la absorción de alimentos desde las células L en la parte distal del intestino delgado. Ella aumenta la secreción de insulina desde las células ß pancreáticas en una forma dependiente de glucosa. El GLP-1 es degradado e inactivado rápidamente por la dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV). Así, los inhibidores de DPPIV pueden usarse como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades tales como diabetes (particularmente diabetes de tipo II) y obesidad, con las cuales están asociados los niveles de GLP-1. Los inhibidores de DPPIV han estado bajo desarrollo en pruebas clínicas y se discuten en los documentos 1, 2 y 3, patentes. La metformina, un agente biguanida, ha sido usada comúnmente como un agente preventivo y/o terapéutico para la diabetes. En años recientes, se han reportado nuevos hallazgos sucesivamente: los niveles de GLP-1 están aumentados en pacientes obesos no diabéticos a los cuales se administra metformina (documento 1, no patente); y una combinación de metformina y GLP-1 es efectiva para tratar la diabetes tipo II (documento 2, no patente). Sin embargo, aún si el nivel de GLP-1 es elevado transitoriamente por la metformina, el GLP-1 es degradado e ¡nactivado rápidamente por la DPPIV según se describe más adelante. En consecuencia, el nivel elevado de GLP-1 no tiene una larga duración, y por eso los efectos del GLP-1 son extremadamente reducidos. Este es un problema que requiere solución. Los documentos 3 y 4, no patentes, sugieren la aplicabilidad del uso combinado de un inhibidor de DPPIV y metformina. Los documentos 4 a 8, patentes, describen el uso combinado de un inhibidor de DPPIV y un agente biguanida. Sin embargo, estos documentos no han discutido resultados de pruebas particulares para el uso combinado de estos agentes. En otras palabras, no hay fármacos de combinación que contengan un inhibidor de DPPIV y metformina, los cuales se conoce que aumentan los efectos del GLP-1. Se ha reportado que el péptido 2 similar a glucagón (GLP-2) es una hormona secretada en respuesta a la absorción de alimentos desde las células L en la parte distal del intestino delgado similar al GLP-1, y que puede usarse para prevenir y/o tratar enfermedades gastrointestinales (documentos 5 a 9, no patentes). Sin embargo, al igual que el GLP-1, el GLP-2 es degradado e inactivado rápidamente por la DPPIV. En consecuencia, ha habido demanda para el desarrollo de agentes que supriman la degradación del GLP-2, y en consecuencia aumentar los efectos del GLP-2. Sin embargo, no hay reportes que describan aumentos en el nivel de GLP-2 bajo administración de metformina o el aumento de los efectos de GLP-2 por el uso combinado de un inhibidor de DPPIV y metformina. [Documento 1, patente] Patente estadounidense número 6166063 [Documento 2, patente] Patente estadounidense número 6011155 [Documento 3, patente] Patente estadounidense número 6548481 [Documento 4, patente] WO 01/52825 [Documento 5, patente] WO 01/97808 [Documento 6, patente] Solicitud de patente estadounidense número 2002/0161001 [Documento 7, patente] Solicitud de patente estadounidense número 2002/0198205 [Documento 8, patente] Solicitud de patente estadounidense número 2003/0105077 [Documento 1, no patente] Edoardo Mannucci, y otros ocho autores, "Diabetes Care, 24(3): 489-494 (2001 ) Mar. [Documento2, no patente] Mette Zander, y otros cuatro autores, "Diabetes Care", 24(4): 720-725 (2001 ) Abr. [Documento 3, no patente] Simón A. Hinke, y otros cinco autores. "Biochemical and Biophysical Research Communications", 291(5): 1302-1308 (2002) Mar. [Documento 4, no patente] Simón A. Hinke y otros nueve autores, "Diabetes Care", 25(8): 1490-1491 (2002) Ago. [Documento 5, no patente] Robín P. Boushey, y otros dos autores, "American Journal of Physiology", 277(8): E937-E947 (1999). [Documento 6, no patente] D.L. Sigalet, "Current Opinión in Investigational Drugs", 2(4): 505-509 (2001) Abr. [Documento 7, no patente] Daniel J. Drucker, "Gut", 50(3): 428-435 (2002).
[Documento 8, no patente] Daniel J. Drocker "Gastroenterology", 122(2): 531-544 (2002) Feb. [Documento 9, no patente] Robín P. Boushey, y otros dos autores, "Cáncer Research", 61: 687-693 (2001 ) Ene.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar agentes farmacéuticos que aumenten las acciones farmacológicas del GLP-1 de circulación activa y/o el GLP-1 de circulación activa. Esto es debido a que el inhibidor de DPPIV suprime la degradación de GLP-1 de circulación activa y/o GLP-2 de circulación activa, cuando los niveles son aumentados por el agente biguanida. Por ello, los inventores realizaron la presente invención. Específicamente, la presente invención proporciona: 1. Un agente farmacéutico que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y un agente biguanida en combinación; 2. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 1, el cual mejora los efectos del péptido 1 similar a glucagón de circulación activa (GLP-1) y/o del péptido 2 similar a glucagón de circulación activa (GLP-2); 3. Un agente farmacéutico que aumenta los efectos del GLP-2 de circulación activa; 4. Un agente farmacéutico que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y el agente farmacéutico de acuerdo con el punto 3 en combinación; 5. El agente farmacéutico de acuerdo con los puntos 1 o 4, caracterizado porque el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es cualquier compuesto seleccionado de: (S)-1-((3-hidroxi-1-adamantil)amino)acetil-2-cianopirrolidina; (S)-1-(2-((5-cianop¡ririn-2-il)amino)etil-aminoacetil)-2-cianopirrolidina; isoleucina-tiazolidida; isoleucina-pirrolidida, y valina-pirrolidida, o una sal o hidrato de los mismos; 6. El agente farmacéutico de acuerdo con los puntos 1 o 4, caracterizado porque el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo, en donde: T1 representa un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que puede tener uno o más sustituyentes; X representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo hetaroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes; Z1 y Z2 representan cada uno independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR2 = ; R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo de acuerdo con la fórmula -A°-A1-A2 (en donde A° representa un enlace simple o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B que consiste en los sustituyentes descritos más adelante; A1 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-O, un grupo representado por la fórmula -NRA-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA-, un grupo representado por la fórmula -NRA-CO-, un grupo representado por la fórmula -S02-NRA-, o un grupo representado por la fórmula - NRA-S02-; A2 y RA representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo hetaroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono; sin embargo, A2 y RA pueden tener cada uno independientemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente B que se describe más adelante: cuando Z2 es un grupo representado por la fórmula - CR2=, R1, y R2 puede formar en combinación un anillo de 5 a 7 miembros; excepto en los casos en donde: (1) R es un átomo de hidrógeno; Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -CH = ; y (2) Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -C(OH) = ; Grupo sustituyente B El grupo sustituyente B representa el grupo que consiste en: un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo representado por la fórmula -S02-N RB -RB2, un grupo representado por la fórmula -NRB1-CO-R62, un grupo representado por la fórmula -NRB1-RB2 (en donde RB1 y RB2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo representado por la fórmula -CO-RB3 (en donde RB3 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros), un grupo representado por la fórmula -CO-RB4RB5 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RB4-RB5 (en donde RB4 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRB6-; RB5 y R86 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros; 7. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 6, caracterizado porque T es un grupo piperazin-1 -ilo o un grupo 3-amino-piperidin-1 -ilo; 8. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 6, caracterizado porque T1 es un grupo piperazin-1 -ilo; 9. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 8, caracterizado porque X es un grupo 3-metil-2-buten-1-ilo, un grupo 2-butinilo, un grupo bencilo, o un grupo 2-clorofenilo; 10. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 8, caracterizado porque X es un grupo 3-metil-2-buten-1-ilo, o un grupo 2-butin-1 -ilo; 11. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 8, caracterizado porque X es un grupo 2-butin-1 -ilo; 12. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 11, en donde: Z1 es un átomo de nitrógeno, y Z2 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se definió en el punto 6); 13. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 11, en donde: Z2 es un átomo de nitrógeno, y Z1 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se definió en el punto 6); 14. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 13, en donde R1 es un grupo metilo, un grupo cianobencilo, un grupo fluorocianobencilo, un grupo fenetilo, un grupo 2-metoxietilo, o un grupo 4-metox¡carbon¡lpiridin-2-ilo; 15. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 13, en donde R1 es un grupo metilo, o un grupo 2-cianobencilo; 16. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 15, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo metoxi, un grupo carbamoilfeniloxi, o un grupo representado por la fórmula: en donde: A27 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o -NH; A28 y A29 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 17. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 6 a 15, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo 2-carbamoilfeniloxi; 18. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 6, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) es cualquier compuesto seleccionado de: (1 ) 7-(2-butinil)-2-ciano-1-metil-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-d¡h¡dropurin-6-ona; (2) 3-(2-butinil)-5-met¡l-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidro¡midazo[4,5-d]piridazin-4-ona; (3) 2-(3-aminopiperid¡n-1 -il)-3-(2-butin il)-5-meti 1-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridaz¡n-4-ona; (4) 2-[7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxi]benzamida; (5) 7- (2-butinil)-1-(2-cianobencil) -6-0X0-8- (pipe ra zin-1 - il)-6,7-dihidro-1H-purina-2-carbonitrilo; y (6) 2-[3-(2-butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-5-ilmetil]benzonitrilo; o una sal o hidrato de los mismos; 19. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 1 o 4, caracterizado porque el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo, (en donde T , X, R1 y R2 son como se definen en el punto 6); 20. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 19, en donde T1 es un grupo piperazin-1 -ilo; 21. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 19 o 20, en donde X es un grupo 2-butinilo o un grupo 2-clorofenilo; 22. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 19 o 20, en donde X es un grupo 2-butinilo; 23. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 19 a 22, en donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo cianometilo, un grupo fenetilo, un grupo fenoxietilo, o un grupo representado por la fórmula; (en donde R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo); 24. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de los puntos 19 a 23, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo etoxietilo, un grupo tetrahidrofuranmetilo, o un grupo representado por la fórmula: (en donde: R4 y R5 son idénticos o diferentes uno del otro, y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo fenilo; y R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo), o un grupo representado por la fórmula: 25. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 19, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (II) es cualquier compuesto seleccionado de: (1 ) 7-(2-butinil)-1 ,3-dimetil-8-(piperazin-1 -¡O-S -dihidropurina^.e-diona; (2) 7-(2-butinil)-3-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; (3) [7-(2-butin¡l)-3-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-¡l)-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -il]acetato de metilo (4) 7-(2-butinil)-3-metil-8-(piperazin-1-il)-1-(2-propinil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (5) 1,7-bis(2-butinil)3-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (6) [7-(2-butinil)-3-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-il)-2,3,6,7-tetrah¡dropurin-1-il]acetonitrilo; (7) 7-(2-butin¡l)-3-metil-1 -[(2-oxo-2-fen¡l)et¡l]-8-(piperazin- 1-¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (8) 7-(2-butin¡l)-3-etil-1 -metil-8-(pi erazin-1-¡l)-3>7-d¡hidropur¡na-2,6-d¡ona; (9) [7-(2-butin¡l)-1-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-il)-1 ,2,6,7-tetrah¡dropurin-3-il] acetato de metilo; (10) 7-(2-butinil)-3-(2-tetrahidrofuranil)metil-1 -metil-8-(piperazin-1 - il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (11) [7-(2-butinil)-1-met¡l-2,6-d¡oxo-8-(piperaz¡n-1-il)-1 ,2,6,7-tetahidropur¡n-3-il]fen¡lacetato de metilo; (12) 7-(2-butinil)-3-propil-1-metil-8-(piperazin-1-¡l)-3,7-dih¡dropurina-2,6-diona; (13) 7-(2-butinil)-3-(2-oxo-2-fenetil)-1-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dih¡dropurina-2,6-diona; (14) 2-[7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-il)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]propionato de etilo; (15) 7-(2-butinil)-3-(2-etoxietil)-1-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (16) 7-(2-but¡nil)-3-isopropil-1-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (17) 7-(2-butinil)-3-(3,3-d¡metil-2-oxobutil)-1-metil-8- (piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (18) 7-(2-butinil)-1-metil-3-(2-oxop¡rrolidin-3-il)-8 (p¡peraz¡n-1-il)-3,7-d¡hidropurina-2,6-d¡ona; (19) 7-(2-but¡n¡l)-3-(2-etoxietil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8 (piperazin-1 - il)-3, 7- dihidropur¡na-2,6-diona; (20) [7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8 (piperazin-1 - i l)-1 ,2,6,7-tetrah id ropur¡n-3-il]acetato de metilo; (21 ) [7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il] acetato de etilo; (22) [7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il] acetato; (23) 7-(2-butinil)-3-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-1-(2 fenetil)-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (24) 2-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-fenetil)-8-( piperazin-1 il)-1 ,2,6, 7- tetra hidropurin-3- il]-N- me tilacet amida; (25) 2-[7-(2-but in i I )-2, 6-d i oxo-1-(2-f en etil)-8-( piperazin-1 il)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-N-ciclopropilacetamida; (26) 2-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-fenetil)-8-( piperazin-1 il)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-N-fenilacetamida; y (27) 2-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1 ,2,6, 7-tetrahidropurin-3-il]-N-(2-propinil)aceta mida; o una sal o hidrato de los mismos; 26. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 1 caracterizado porque el agente biguanida es metformina; 27. El agente farmacéutico de acuerdo al punto 1 o 2 caracterizado porque es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con el GLP-1 de circulación activa y/o el GLP-2 de circulación activa; 28. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 27, caracterizado porque la enfermedad es al menos cualquiera seleccionada del grupo que consiste en: diabetes, obesidad, hiperlipidemia, y enfermedades gastrointestinales; 29. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 3 o 4, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con GLP-2 de circulación activa; 30. El agente farmacéutico de acuerdo con el punto 29, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad gastrointestinal; 31. Un método para prevenir o tratar una enfermedad que está asociada con GLP-1 de circulación activa y/o GLP-2 de circulación activa, que comprende administrar el agente farmacéutico de acuerdo con el punto 1 o 2 en una cantidad efectiva; 32. El uso de un agente farmacéutico de acuerdo con el punto 1 o 2, para producir un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con GLP-1 de circulación activa y/o GLP-2 de circulación activa; 33. Un método para prevenir o tratar una enfermedad que está asociada con GLP-2 de circulación activa, que comprende administrar el agente farmacéutico de acuerdo con el punto 3 o 4 en una cantidad efectiva; 34. El uso de un agente farmacéutico de acuerdo con el punto 3 o 4 para producir un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con GLP-2 de circulación activa; 35. Un método para aumentar los efectos del GLP-1 de circulación activa y/o del GLP-2 de circulación activa, que comprende usar el agente farmacéutico de acuerdo con el punto 1 o 2; y 36. Un método para aumentar los efectos del GLP-2 de circulación activa, que comprende usar el agente farmacéutico de acuerdo con el punto 3 o 4. La presente invención también incluye: 37. Un agente para mejorar los efectos del péptido 1 similar a glucagón de circulación activa (GLP-1) y/o del péptido 2 similar a glucagón de circulación activa (GLP-2), el cual contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y un agente biguanida en combinación; 38. Un agente para aumentar los efectos del péptido 2 similar a glucagón de circulación activa (GLP-2), que contiene un agente biguanida como ingrediente activo; 39. Un agente para aumentar los efectos del péptido 2 similar a glucagón de circulación activa (GLP-2), que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y un agente biguanida en combinación; 40. Un agente preventivo o terapéutico para la diabetes, obesidad, hiperlipidemia, o enfermedades gastrointestinales, que aumenta los efectos del péptido 1 similar a glucagón de circulación activa (GLP-1), y que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y un agente biguanida como ingredientes activos; 41. Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades gastrointestinales, que aumenta los efectos del péptido 2 similar a glucagón de circulación activa (GLP-2), y que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y un agente biguanida como ingredientes activos; y 42. Un agente preventivo o terapéutico para la diabetes, obesidad, hiperlipiedemia, o enfermedades gastrointestinales, que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y un agente biguanida como ingredientes activos. En los puntos 37 a 42, se prefiere que el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV sea tal como se define en cualquiera de los puntos 5 a 25 enumerados anteriormente, y el agente biguanida sea tal como se define en el punto 26.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN En la presente solicitud, una fórmula estructural de un compuesto algunas veces representa cierto isómero por conveniencia de descripción. Sin embargo, los compuestos de la presente invención pueden incluir todos los isómeros posibles, tales como isómeros geométricos estructuralmente posibles, isómeros ópticos generados debido a la presencia de carbonos asimétricos, estereoisómeros, tautómeros, y mezclas de isómeros, y no están limitados a las fórmulas que se están usando para conveniencia de la descripción, y pueden ser dos isómeros o una mezcla de ambos isómeros. Por ello, los compuestos de la presente invención pueden ser compuestos ópticamente activos que tienen un átomo de carbono asimétrico en sus moléculas, o sus racematos, y no están restringidos a uno u otro de ellos, pero los incluyen a ambos. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden mostrar polimorfismo cristalino, pero de forma similar no están restringidos a cualquiera de ellos pero pueden estar en cualquiera de estas formas de cristal o existir como una mezcla de dos o más formas de cristal. Los compuestos de la presente invención también incluyen tanto formas anhidras como hidratadas. Las sustancias producidas a través de metabolismo in vivo de compuestos de la invención, también están dentro del alcance de las reivindicaciones. Los términos y símbolos usados en la presente están definidos, y la presente invención está descrita en detalle, más adelante. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es un grupo monovalente obtenido por eliminación de cualquiera de los átomos de hidrógeno a partir de un hidrocarburo alifático que contiene de 1 a 6 carbonos, y específicamente incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1-propilo, un grupo 2- propilo, un grupo 2-met¡l-1 -propilo, un grupo 2-metil-2-propilo, un grupo 1-butilo, un grupo 2-butilo, un grupo 1 -pentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo 2-metil-1 -butilo, un grupo 3-metil-1 -butilo, un grupo 2-metil-2-butilo, un grupo 3-metil-2-butilo, un grupo 2, 2-d i metí I- 1 -propilo, un grupo 1-hexilo, un grupo 2-hexilo, un grupo 3-hexilo, un grupo 2-metil-1 -pentilo, un grupo 3-metil-1-pentilo, un grupo 4-metil-1 -pentilo, un grupo 2-metil-2-pentilo, un grupo 3-metil-2-pentilo, un grupo 4-metil-2-pentilo, un grupo 2-metil-3-pentilo, un grupo 3-metil-3-pentilo, un grupo 2, 3-dimetil-1 -butilo, un grupo 3, 3-dimetil-1 -butilo, un grupo 2, 2-dimetil-1 -butilo, un grupo 2-eti I- 1 -butilo , un grupo 3,3-d imetil-2-butilo, y un grupo 2,3-dimetil-2-butilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 carbonos, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo pentilo, y un grupo hexenilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 carbonos, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, y un grupo hexinilo.
Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático cíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo divalente obtenido por eliminación arbitraria de otro átomo de hidrógeno a partir de un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", definido anteriormente, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo 1,2-etileno, un grupo 1,1-etileno, un grupo 1 ,3-propíleno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, y un grupo hexametileno. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono" se refiere a un grupo divalente obtenido por eliminación arbitraria de otro átomo de hidrógeno a partir de un "grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" definido anteriormente. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo oxi unido a un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" definido anteriormente, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo 1-propíloxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo 2-metil-1 -propiloxi, un grupo 2-metil-2-propiloxi, un grupo 1- butiloxi, un grupo 2-butiloxi, un grupo 1 -pentiloxi, un grupo 2-pentiloxi, un grupo 3-pentiloxi, un grupo 2-metil-1 -butiloxi, un grupo 3-metil-1 -butiloxi, un grupo 2-metil-2-butiloxi, un grupo 3-metil-2-butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-1 -propiloxi, un grupo 1-hexiloxi, un grupo 2-hexiloxi, un grupo 3-hexiloxi, un grupo 2-metil-1 -pentiloxi, un grupo 3-metil-1 -pentiloxi, un grupo 4-metil-1 -pentiloxi, un grupo 2-metil-2-pentiloxi, un grupo 3-metil-2-pentiloxi, un grupo 4-metil-2-pentiloxi, un grupo 2-metil-3-pentiloxi, un grupo 3-metil-3-pentiloxi, un grupo 2, 3-d imeti I- 1 -butiloxi, un grupo 3, 3-dimetil-1 -butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-l -butiloxi, un grupo 2-etil-1 -butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-2-butiloxi y un grupo 2,3-dimetil-2-butiloxi. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo tio unido a un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" definido anteriormente, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo 1-propiltio, un grupo 2-propiltio, un grupo butiltio y un grupo pentiltio. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a un grupo carbonilo unido a un "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" definido anteriormente, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxlcarbonilo, un grupo 1-propiloxicarbonilo, y un grupo 2-propiloxicarbonilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a un grupo carbonilo unido a un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" definido anteriormente, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo 1-propilcarbonilo, y un grupo 2-propilcarbonilo. Como se usa en la presente solicitud, el término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático cíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo y un grupo 2-nafti lo. Como se usa en la presente solicitud, el término "heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Como se usa en la presente solicitud, la frase "anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un anillo aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos, e incluye específicamente, por ejemplo, un anillo piridina, un anillo tiofeno, un anillo furano, un anillo pirrol, un anillo oxazol, un anillo isoxazol, un anillo tiazol, un anillo tiadiazol, un anillo isotiazol, un anillo imidazol, un anillo triazol, un anillo pirazol, un anillo furazan, un anillo tiadiazol, un anillo oxadiazol, un anillo piridazina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo triazina, un anillo indol, un anillo isoindol, un anillo indazol, un anillo cromeno, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo cinolina, un anillo quinoxalina, un anillo naftiridina, un anillo ftalazina, un anillo pirina, un anillo pteridina, un anillo tienofurano, un anillo imidazotiazol, un anillo benzofurano, un anillo benzotiofeno, un anillo benzoxazol, un anillo benzotiazol, un anillo benzotiadiazol, un anillo bencimidazol, un anillo imidazopiridina, un anillo pirrolopiridina, un anillo pirrolopirimidina, y un anillo piridopirimidina. Los "anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros" preferibles incluyen un anillo piridina, un anillo tiofeno, un anillo furano, un anillo pirrol, un anillo imidazol, un anillo 1 ,2,4-triazol, un anillo tiazol, un anillo tiadiazol, un anillo pirazol, un anillo furazan, un anillo tiadiazol, un anillo piridazina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo isoquinolina, un anillo benzoxazol, un anillo benzotiazol y un anillo benzimidazol. El ejemplo más preferible es un anillo piridina. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo monovalente o divalente obtenido por eliminación de cualquiera de dos átomos de hidrógeno a partir de un "anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros" descrito anteriormente. Como se usa en la presente solicitud, la frase "anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros" se refiere a un anillo no aromático, en el cual: (i) el número de átomos que constituyen el anillo es de 4 a 8; (ii) los átomos que constituyen el anillo incluyen 1 a 2 heteroátomos; (¡i) el anillo puede contener 1 o 2 enlaces dobles; (iv) el anillo puede contener de 1 a 3 grupos carbonilo; y (v) el anillo es monocíclico. Específicamente, el anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros incluye, por ejemplo, un anillo acetidina, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo azepan, un anillo azocane, un anillo tetrahidrof urano, un anillo tetrahidropirano, un anillo morfolina, un anillo tiomorfolina, un anillo piperazina, un anillo tiazolidina, un anillo dioxano, un anillo imidazolina, un anillo tiazolina, y un anillo representado por uno de la fórmula: (en donde s representa un entero desde 1 hasta 3; T3x representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula -NT4x-, en donde T4x representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente los "anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros" incluyen un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo azepan, un anillo morfolina, un anillo tiomorfolina, un anillo piperazina, un anillo dihidrofuran-2-ona, y un anillo tiazolidina). Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo heterociciico de 4 a 8 miembros" se refiere a un grupo monovalente o divalente obtenido por eliminación de cualquiera de los dos átomos de hidrógeno a partir de un "heterociclo de 4 a 8 miembros" descrito anteriormente. Preferiblemente, los "grupos heterocíclicos de 4 a 8 miembros" incluyen un grupo piperidin-1 -ilo, un grupo pirrolidin-1 -ilo, y un grupo morfolin-4-ilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo obtenido por sustitución de un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono" definido anteriormente por un átomo de hidrógeno arbitrario en un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" definido anteriormente, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo y un grupo 3-feni I- 1 -propilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo obtenido por sustitución de un "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" definido anteriormente por un átomo de hidrógeno arbitrario en un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" definido anteriormente, y específicamente, incluye por ejemplo, un grupo 2-piridimetilo y un grupo 2-tíenilmetilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono heterociciico de 4 a 8 miembros" se refiere a un grupo obtenido por sustitución de un "grupo heterociciico de 4 a 8 miembros" definido anteriormente por un átomo de hidrógeno arbitrario en un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" definido anteriormente. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que puede tener uno o más sustituyentes", se refiere a un grupo cíclico no aromático que puede tener uno o más sustituyentes. En los grupos cíclicos no aromáticos: (i) el número de átomos que constituyen el anillo del grupo cíclico es de 4 a 12; (ii) los átomos que constituyen el anillo del grupo cíclico incluyen uno o dos átomos de nitrógeno; y (iii) el grupo es una estructura monocíclica o bicíclica. Específicamente, el grupo está representado por la fórmula: (en donde n y m representan cada uno independientemente 0 o 1; R31 a R34 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de los sustituyentes a los que se refiere la frase "que puede tener uno o más sustituyentes" (el grupo sustituyente S definido más adelante); cualquiera de dos de R31 a R44 pueden formar en combinación un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono). Como se usa en la presente solicitud, la frase "que puede tener uno o más sustituyentes" significa que un grupo puede tener uno o más sustituyentes en cualquier combinación en posiciones reemplazables. Específicamente, estos sutituyentes incluyen, por ejemplo, un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente S definido más adelante.
GRUPO SUSTITUYENTE S Este grupo consiste en (1) un átomo de halógeno (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo mercapto, (4) un grupo nitro, (5) un grupo ciano, (6) un grupo formilo, (7) un grupo carboxilo, (8) un grupo trifluorometilo, (9) un grupo trifluorometoxi, (10) un grupo amino (11) un grupo oxo, (12) un grupo imino, y (13) un grupo representado por la fórmula T1x-T2x (en donde T1x es un enlace simple, un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula -CO-, un grupo representado por la fórmula -S-, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-O-, un grupo representado por la fórmula -NRT-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRT-, un grupo representado por la fórmula -NRT-CO-, un grupo representado por la fórmula -S02-NRT-, un grupo representado por la fórmula -NRT-S02-, un grupo representado por la fórmula -NHCO-NRT- o un grupo representado por la fórmula -N HCS-N RT-; T2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros; RT representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; siempre que T2x y RT cada uno independientemente puedan tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente T definido más adelante.
GRUPO SUSTITUYENTE T Este grupo consiste en: hidroxilo, ciano, un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, etc. El grupo sustituyente S preferiblemente consta de: (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo ciano, (4) un grupo carboxilo, (5) un grupo trifluorometilo, (6) un grupo trifluorometoxi, (7) un grupo amino, (8) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (9) un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (10) un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (11) un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (12) un grupo fenilo, y (13) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes" en el grupo sustituyente B definido anteriormente se refiere a un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" que puede tener uno o más grupos seleccionados de los sustituyentes a los que se refiere la frase "que puede tener uno o más sustituyentes" en posiciones reemplazables. Preferiblemente, el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes" se refiere a un grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, un grupo representado por la fórmula -NR3TCOR4T, un grupo representado por la fórmula -CONR3TR4T (en donde R3T y R4T representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En la fórmula (I) indicada anteriormente, la frase "cuando Z2 representa un grupo de la fórmula -CR2=, R1 y R2 pueden formar en combinación un anillo de 5 a 7 miembros" significa que los compuestos representados por la fórmula (I) indicados anteriormente incluyen los compuestos (III) representados por la fórmula: (en donde Z X y T son como se define anteriormente; AT representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo metileno que puede tener uno o más sustituyentes, o un átomo de nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes: AT2 representa un grupo alquileno de 2 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes). En la fórmula (III) que se muestra arriba, AT1 preferiblemente representa un átomo de oxígeno, y AT2 preferiblemente representa un grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo cianobencilo" se refiere a un grupo bencilo que tiene un grupo ciano, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo 2-cianobencilo, un grupo 3-cianobencilo, y un grupo 4-cianobencilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo f luorocianobencilo" se refiere a un grupo bencilo que tiene un átomo de flúor y un grupo ciano, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo 2-ciano-4-fluorobencilo y un grupo 2-ciano-6-fluorobencilo. Como se usa en la presente solicitud, la frase "grupo carbamoilfeniloxi" se refiere a un grupo feniloxi que tiene un grupo representado por la fórmula -CONH2, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo 2-carbamoilfeniloxi, un grupo 3-carbamoilfeniloxi y un grupo 4-carbamoilfeniloxi. Como se usa en la presente solicitud, las frases "feniloxi" y "fenoxi" son equivalentes.
En la presente solicitud, no hay limitación del tipo de "sales" mientras las sales sean farmacéuticamente aceptables y se deriven de algún compuesto de la presente invención. Estas sales incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico, sales de ácido orgánico, sales de base inorgánica, sales de base orgánica y sales ácidas o de aminoácidos básicos. Los ejemplos de sales de ácido inorgánico preferidas incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato. Ejemplos de sales orgánicas preferidas incluyen acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactado, estearato, benzoato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de base inorgánica preferidas incluyen: sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio y sales de amonio. Los ejemplos de sales de base orgánica preferidas incluyen sales de dietilamina, sales de dietanolamina, sales de meglumina, y sales de ?,?'-dibenciletilenodiamina. Ejemplos de sales ácidas de aminoácidos incluyen aspartato y glutamato. ejemplos de sales de aminoácidos básicos incluyen sales de arginina, sales de lisina, y sales de ornitina. Como se usa en la presente solicitud, la frase "aumentando los efectos del GLP-1 de circulación activa y o del GLP-2 de circulación activa" significa que los efectos del GLP-1 de circulación activa y/o el GLP-2 de circulación activa aumentan debido a los niveles aumentados en sangre de estos péptidos, lo cual se obtiene como resultado a partir de su secreción aumentada o de su degradación suprimida. Como se usa en la presente solicitud, la frase "aumentando los efectos del GLP-2 de circulación activa" significa que los efectos del GLP-2 de circulación activa aumentan debido al nivel en sangre aumentado de este péptido, lo cual se obtiene como resultado a partir de su secreción aumentada o de su degradación suprimida. Los efectos del GLP-1 de circulación activa incluyen: aumento de la secreción de insulina en una forma dependiente de la glucosa; aumento de la biosíntesis de insulina; supresión de la secreción de glucagón, promoción de la renovación de células ß, activación de glicogen-sintasa en el hígado, supresión de absorción de alimentos, supresión de ganancia de peso; supresión de vacío gástrico, y supresión de secreción de ácido gástrico. Los efectos del GLP-2 de circulación activa incluyen: promoción de crecimiento de células epiteliales intestinales; promoción de crecimiento de células epiteliales en el tracto gastrointestinal, supresión de apoptosis de células epiteliales en el tracto gastrointestinal, mantenimiento de la función de barrera gastrointestinal, aumento de la absorción de glucosa, supresión de la secreción de ácido gástrico, y aumento del flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal. La frase "aumento de los efectos" significa aumento de los efectos descritos anteriormente. Como se usa en la presente solicitud, el "agente biguanida" se refiere, por ejemplo, a fenformina, metformina y buformina, los cuales son agentes que tienen los siguientes efectos: supresión de gluconeogénesis y glicogenólisis en el hígado, potenciación de la susceptibilidad del sistema músculo esquelético a la insulina; supresión de absorción de glucosa en el tracto intestinal, y disminución de peso mediante supresión de la absorción de alimentos. Un agente biguanida preferido es la metformina. En la presente solicitud, la "enfermedad que está asociada con el GLP-1 de circulación activa y/o con el GLP-2 de circulación activa" incluye, por ejemplo, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, arteroesclerosis y enfermedades gastrointestinales. En la presente solicitud, la "enfermedad que está asociada con el GLP-2 de circulación activa" incluye, por ejemplo, enfermedades gastrointestinales. Como se usa en la presente solicitud, la frase "y/o" significa tanto "y" como "o". La (S)-1 -((3-hidroxi-1 -adamantil)amino)acetil-2-ciano-pirrolidina puede ser producida mediante el método descrito en la patente estadounidense número 6166063. La (S)-1-(2-((5-cianopiridin-2-il)amino)etil-aminoacetil)-2-cianopirrolidina puede ser producida mediante el método descrito en la patente estadounidense número 6011155.
La isoleucina-tiazolidida, isoleucina-pirrolidida, y valina-pirrolidida, pueden producirse de acuerdo con el método descrito en la patente estadounidense número 6548481. El compuesto representado por la fórmula (II) indicado en la presente solicitud puede producirse mediante el método descrito en la publicación de solicitud de patente estadounidense número 2002/0161001; publicación de solicitud de patente estadounidense número 2003/0105077, y publicación de solicitud de patente estadounidense número 2002/0198205.
MÉTODOS DE SÍNTESIS TÍPICOS Los métodos representativos para producir compuestos de la presente invención, representados por las fórmulas (I) y (II) anteriores se describen más adelante. Cada símbolo en los métodos de producción se define más adelante. R31 a R42, n, m, R1, R2, X, A°, A1, A2, RA y T son los mismos definidos anteriormente. U1, U3 y Ha1 representan cada uno independientemente un grupo reemplazable tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, o un grupo p-toluenosulfoniloxi. Rp1, Rp2 y Rp3 representan cada uno independientemente un grupo protector de -NH tal como un grupo pivaloiloximetilo y un grupo trimetilsililetoximetilo.
Rp representa un grupo protector de grupo hidroxilo, tal como un grupo t-butildimetilsililo y un grupo t-butildifenilsililo. Rp5 representa un grupo protector de -NH tal como N,N-dimetilsulfamoilo, tritilo, bencilo, y t-butoxicarbonilo. U2 y U4 representan cada uno independientemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo representado por la fórmula -B(OH)2, un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-ilo, o un grupo representado por la fórmula -Sn(R2)3 (en donde Rz representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Rx2 es un grupo representado por la fórmula -O-A2, un grupo representado por la fórmula -S-A2, un grupo representado por la fórmula -N(RA)A2, o un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede tener uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 1-morfolinilo, 1 -piperazinilo, o 1 -piperidilo), etc. Rx3 representa un grupo de la fórmula -A°-A1-A2, tal como un grupo ciano, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, y un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes. A 2COOR representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales contiene un grupo éster. A2C00H representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un grupo alquil de 1 a 6 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales contiene un ácido carboxílico. A2N02 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, o un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales contiene un grupo nitro.
A representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 89 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, o un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales contiene un grupo amino. A2CN representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, o un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales contiene un grupo nitrilo. ACONH2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, o un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales contiene un grupo amida carboxílica. M representa -MgCI, -MgBr, -Sn(Rz)3 (en donde Rz es como se definió anteriormente, etc. El término "temperatura ambiente" se refiere a la temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30°C. T1a se define como el grupo representado por T1, o representa un grupo de la fórmula: (en donde R31 a R44 son como se definió anteriormente, excepto porque cualquiera de R31 a R34 representa -NHRp3), o un grupo representado por la fórmula: (en donde R31 a R40 son como se definió anteriormente, excepto porque cualquiera de R31 a R40 representa -NHRp3). s representa 1 a 4. R5 a R54 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono. En los ejemplos o reacciones representados por los siguientes esquemas de reacción, a menos que se especifique de otra manera, las cantidades de reactivos, catalizadores y otros que se usarán (equivalente, % por peso, y proporción por peso) están representados como proporciones con respecto a un compuesto principal en cada esquema de reacción. Un compuesto principal se refiere a un compuesto representado por una fórmula química en el esquema de reacción y que tiene la estructura principal de los compuestos de la presente invención.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN A PASO A1 En este paso, se hace reaccionar un reactivo protector de -NH con el compuesto (1a) [CAS número 56160-64-6] para obtener el compuesto (2a). Las condiciones de reacción se seleccionan dependiendo del tipo de reactivo protector de -NH que se va a usar. La reacción puede ser realizada bajo condiciones que generalmente se usan para introducir un grupo protector usando el reactivo. Un reactivo protector de -NH puede ser un reactivo que generalmente se usa para introducir un grupo protector de -NH. Específicamente, estos reactivos protectores de -NH incluyen, por ejemplo, pivalato de clorometilo. Es preferible usar 1 o 2 equivalentes de un reactivo protector. Los solventes para la reacción incluyen acetonirilo, ?,?-dimetilformanida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. Preferiblemente se usa N, N-dimetilformamida. La reacción se puede lograr en la presencia de una base. Ejemplos de bases que puede usarse en la reacción incluyen carbonato de cesio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, e hidruro de sodio. Preferiblemente se usa hidruro de sodio. En este caso, preferiblemente se usa una base en una cantidad de 1 a 5 equivalentes. La reacción se puede llevar a cabo en una escala temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C. Una temperatura de reacción preferida es temperatura ambiente.
PASO A2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (2a) con el compuesto (2a-2) para obtener el compuesto (3a). El compuesto (2a-2) puede ser cualquier compuesto que sea un reactivo electrofílico, tal como un haluro de alquilo. Los ejemplos específicos incluyen haluros de alquilo tales como yodometano, yodoetano, yodopropano y bromuro de bencilo; haluros de alquenilo tales como bromuro de alilo y 1 -bromo-3-metil-2-buteno, y haluros de alquinilo tales como bromuro de propargilo y 1 -bromo-2-butino. Preferiblemente se usa uno de dos equivalentes de un reactivo electrofílico. Los solventes para la reacción incluyen, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano y tolueno. La reacción se puede lograr en la presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de bases que pueden usarse en la reacción, incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio, metil-litio, bis(trimet¡lsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, y bis(trimetilsilil)amida de potasio. En este caso, preferiblemente se usa de uno a dos equivalentes de una base. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A3 En este paso, el grupo bencilo en la posición 7 es eliminado del compuesto (3a) para obtener el compuesto (4a).
Específicamente, el compuesto (4a) puede prepararse a partir del compuesto (3a), por ejemplo, por reducción catalítica bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de un catalizador metálico, pero las condiciones de reacción no están limitadas a estas. Los solventes específicos para la reacción incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, ácido acético, sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetílformamída, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano y tolueno. Los ejemplos de catalizadores metálicos incluyen paladío-carbón, óxido de platino y níquel Raney. Un catalizador metálico preferiblemente se usa a 0.5 hasta 50 por ciento por peso. Una presión de hidrógeno preferida es de 1 a 5 atmósferas. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A4 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (4a) con el compuesto (4a-2) para obtener el compuesto (5a). Los ejemplos específicos del compuesto (4a-2) son: haluros de alquilo tales como yodometano, yodoetano, yodopropano, y bromuro de bencilo; haluros de alquenilo tales como bromuro de alilo y 1 -bromo-3-metil-2-buteno; o haluros de alquinilo tales como bromuro de propargilo y 1 -bromo-2-butino. Estos haluros preferiblemente se usan en una cantidad de uno a dos equivalentes.
Los solventes para la reacción incluyen sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de bases que pueden usarse en la reacción incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio, metil-litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, y bis(trimetilsilil)amida de potasio. En este caso, se usa preferiblemente de 1 a 4 equivalentes de una base. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C. El compuesto (5a) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (4a) con el compuesto (4a-2) en la presencia de un catalizador de cobre y una base. En este caso, es preferible usar de 0.1 a 2 equivalentes de un catalizador de cobre y de 1 a 10 equivalentes de una base. En esta reacción, el compuesto (4a-2) puede ser ácido arilbórico, ácido heteroarilbórico, o similar, en el cual X es un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, que puede tener uno o más sustituyentes o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más sustituyentes, y U2 es -B(OH)2 o similar. Preferiblemente se usa uno de tres equivalentes del compuesto (4a-2).
En este caso, los solventes de reacción incluyen diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, piridina, ?,?-dimetilformamida, y N-metilpirrolidona. Las bases incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y ?,?-dimetilaminopiridina. Los catalizadores de cobre incluyen acetato de cobre (II), trif luoroacetato de cobre (II), cloruro de cobre (II), y yoduro de cobre (II). La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A5 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (5a) con un agente halogenante para obtener el compuesto (6a). Los ejemplos específicos de agentes halogenantes incluyen, por ejemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida y N-yodosuccinimida. Preferiblemente se usa un agente halogenante en una cantidad de 1 a 4 equivalentes. Los solventes para la reacción incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformanida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A6 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (6a) con el compuesto (7a) para obtener el compuesto (8a). En este caso, preferiblemente se usa de 1 a 4 equivalentes del compuesto (7a). La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona; metanol, etanol, 1,4-dioxano, tolueno y xileno, o en la ausencia de un solvente. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 200°C en la presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de una base incluyen trietilamina, carbonato de potasio y 1,8-diaza biciclo[5,4,0]undeceno. En este caso, preferiblemente se usa de 1 a 4 equivalentes de una base.
PASO A7 En este paso, se elimina el grupo protector de -NH en la posición 3 del compuesto (8a) para obtener el compuesto (9a). Las condiciones de reacción se seleccionan dependiendo del tipo de grupo protector de -NH que va a ser eliminado. La reacción de desprotección puede realizarse bajo condiciones que generalmente se usan para el grupo protector. Por ejemplo, cuando Rp2 es un grupo pivaliloximetilo, la reacción puede llevarse a cabo en metano, o una solución mezclada de metanol y tetrahidrofurano, usando una base tal como metóxido de sodio, hidruro de sodio, o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno a una temperatura de 0°C a 150°C. En este caso, preferiblemente se usa de 0.1 a 2 equivalentes de una base. Alternativamente, cuando Rp2 es un grupo trimetilsililetoximetilo, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como acetonitrilo, N ,N-d imetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano, usando un reactivo fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de cesio a una temperatura de 0°C hasta 150°C. En este caso, preferiblemente se usa de 1 a 5 equivalentes de un reactivo fluoruro.
PASO A8 En este paso, el compuesto (9a) se clorina para obtener el compuesto (10a). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y la reacción puede realizarse bajo condiciones estándar para clorinación. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C en un solvente tal como oxicloruro de sodio. En este caso, es preferible usar una cantidad de 10 a 200 veces de agente halogenante por peso. Cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo o similar, el cual es eliminado bajo las condiciones descritas anteriormente usando oxicloruro de fósforo o similar, el grupo protector debe ser reintroducido. No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la protección. En el caso del grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo usando un reactivo protector de -NH tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano en la presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, o trietilamina de 0 a 150°C.
PASO A9 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (10a) con el compuesto (11a-2) para obtener el compuesto (11a). El compuesto (11a-2) incluye compuestos de alcohol o compuestos de fenol representados por A2-OH, compuestos de amina representados por A2(RA)NH o similares, y compuestos de tiol representados por A2-SH. En este caso, el compuesto (11a-2) preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 10 equivalentes de 5 a 100 veces por peso. Los solventes para la reacción incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol, y etanol. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Las bases que puede usarse en la reacción incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio, metil-litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, y trietilamina. En este caso, preferiblemente se usa de 1 a 10 equivalentes de una base. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A10 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (10a) con el compuesto (13a) en la presencia de un catalizador metálico para obtener el compuesto (12a). En este caso, preferiblemente se usa de 1 a 50 equivalentes de compuesto (13a). Los solventes para la reacción incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrof urano, dimetoxietano, metanol y etanol. Los catalizadores metálicos incluyen catalizador de paladio y catalizador de cobre. Los catalizadores de paladio incluyen tetracis-trifenilfosfina-paladio, acetato de paladio, y dibenciliden-acetona-paladio. El catalizador de cobre incluye yoduro de cobre. Es preferible usar 0.01 a 2 equivalentes de un catalizador metálico.
La reacción puede realizarse en la presencia de un ligando organofosfórico. Cuando la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ligando organofosfórico, los ejemplos de los ligandos incluyen o-tolil-fosfina y difenilfosfinoferroceno. En este caso, es preferible usar de 1 a 5 equivalentes de un ligando organofosfórico al catalizador metálico. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Las bases que pueden usarse en la reacción incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, fosfato de potasio, bis-trimetilsililamida de litio, bis-trimetilsililamida de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio y trietilamina. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A11 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (10a) con un reactivo de cianidación para obtener el compuesto (14a). Específicamente, los reactivos de cianidación incluyen, por ejemplo, cianuro de sodio y cianuro de potasio. Preferiblemente se usan en una cantidad de 1 a 20 equivalentes. Los solventes para la reacción incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol y etanol. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A12 En este paso el grupo ciano del compuesto (14a) se hidroliza para obtener el compuesto (15a). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones generalmente usadas para la conversión de un grupo ciano a un grupo carbamoil mediante hidrólisis. Los solventes para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol, etanol y un solvente mezclado de tetrahidrofurano y metanol. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia o ausencia de una base. Cuando se usa una base, la reacción se puede llevar a cabo usando una solución acuosa de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, o amonio. La reacción puede lograrse después de añadir una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (preferiblemente una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30%). La reacción puede efectuarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO A13 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (16a) para obtener el compuesto (17a). Los compuestos (11a), (12a), (14a), (15a) y otros pueden usarse como compuesto (16a). La reacción de desprotección para Rp3 puede llevarse a cabo bajo condiciones de reacción estándar para eliminar un grupo protector de -NH. Por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un ácido tal como una solución de cloruro de hidrógeno en metanol anhidro, una solución de cloruro de hidrógeno en etanol anhidro, una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano anhidro, ácido trifluoroacético, o ácido fórmico. Un método alternativo para producir el compuesto (10a) se describe más adelante.
PASO A14 En este paso, se clorina el compuesto (18a) para obtener el compuesto (19a). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y se puede realizar la reacción bajo condiciones estándar para clorinación. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como oxicloruro de fósforo a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C. Preferiblemente, se usa de 10 a 200 veces por peso de agente de clorinación. Cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo o similar, el cual es eliminado bajo la condición descrita anteriormente usando oxicloruro de fósforo o similar, debe reintroducirse el grupo protector. No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la protección, y cuando R 3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción se puede llevar a cabo usando un reactivo de protección de -NH tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano, en la presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, o trietilamina a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150 °C.
PASO A15 En este paso, se hidroliza parcialmente el compuesto (19a) para obtener el compuesto (20a). La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como acetato de sodio, carbonato de potasio, o hidróxido de sodio. Preferiblemente se usa de uno a diez equivalentes de una base. Los solventes de la reacción incluyen sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, tetrahidrof urano, agua, y mezclas de los mismos. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 100°C.
PASO A16 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (20a) con el compuesto (21a) para obtener el compuesto (22a). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones que se usan en el paso A2 del método de producción A. Un método alternativo para producir el compuesto (19a) se describe a continuación.
PASO A17 En este paso, se lleva a cabo una reacción de sustitución usando el compuesto (23a) [CAS No. 1076-22-8] y el compuesto (4a-2) para obtener el compuesto (24a). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO A18 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (24a) con un agente halogenante para obtener el compuesto (25a). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A5 del método de producción A.
PASO A19 En este paso, se clorina el compuesto (25a) para obtener el compuesto (26a). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y el compuesto (25a) puede hacerse reaccionar con oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, o una mezcla de los mismos en un solvente o en la ausencia de un solvente a una temperatura de 0°C a 150°C. Los solventes incluyen, por ejemplo, tolueno, acetonitrilo, y dicloroetano.
PASO A20 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (26a) con el ocmpuesto (7a) para obtener el compuesto (19a). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN B PASO B1 En este paso, se bencila el compuesto (1b) y la cadena de azúcar se divide para obtener el compuesto (2b). No hay limitaciones particulares enlas condiciones de reacción. El compuesto (2b) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (1b) con bromuro de bencilo en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano, tatrahidrofurano, dimetoxietano, metanol o etanol, a una temperatura desde 0°C hasta 150°C, añadiendo de 3 a 10 equivalentes de ácido clorhídrico, e incubando la mezcla a una temperatura de 0°C hasta 150°C para dividir la porción de azúcar. Es preferible usar de 1 a 3 equivalentes de bromuro de bencilo.
PASO B2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (2b) con un agente halogenante para obtener el compuesto (3b). La reacción de halogenación se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A5 del método de producción A.
PASO B3 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3b) con el compuesto (4b) para obtener el compuesto (5b). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO B4 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (5b) con el compuesto (5b-2) para obtener el compuesto (6b). La reacción se puede realizar bajo la misma condición usada en el paso A2 del método de producción A.
PASO B5 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (6b) para obtener el compuesto (7b). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN B-2 El compuesto (9b) representado por la fórmula: 9b puede obtenerse usando el compuesto (8b) representado por H-T1a, en lugar del compuesto (7a) en el paso A6 del método de producción A descrito anteriormente bajo las mismas condiciones de reacción usadas en el paso A6, y luego aplicando apropiadamente del paso A7 al paso A13 descritos anteriormente. El compuesto (10b) representado por la fórmula: puede obtenerse usando el compuesto (8b) representado por H-T1a en lugar del compuesto (3b) en el paso B3 del método de producción B descrito anteriormente bajo las mismas condiciones de reacción usadas en el paso B3 y luego aplicando apropiadamente del paso B4 al paso B6 descritos anteriormente. Los ejemplos preferibles del compuesto (8b) incluyen éster t-butílico de ácido piperidin-3-il-carbámico.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN C ?? PASO C1 En este paso se hace reaccionar el compuesto (1c) con el compuesto (1c-2) para obtener el compuesto (2c). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO C2 este paso, se hace reaccionar el compuesto 1C con etanol para obtener el compuesto (3c). El compuesto (3c) se puede obtener, por ejemplo, calentando una solución del compuesto (2c) en etanol bajo reflujo en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Sin embargo, las condiciones de reacción no se limitan a estas. En esta reacción, es preferible usar uno o dos equivalentes de un ácido.
PASO C3 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (2c) con etanol para obtener los compuestos (4c) y (5c). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso C2 del método de producción C.
PASO C4 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3c) con el compuesto (3c-2) para obtener los compuestos (4c) y (5c). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO C5 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (4c) con el compuesto (6c) para obtener el compuesto (7c). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO C6 En este paso, se tioamida el compuesto (7c) para obtener el compuesto (8c). Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. Los reactivos de tioamidacion incluyen sulfuro de amonio, sulfuro de sodio y sulfuro de hidrógeno. Es preferible usar de 2 a 10 equivalentes de un reactivo de tioamidacion. Cuando se usa sulfuro de hidrógeno como el reactivo de tioamidacion, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina o ?,?-düsopropiletilamina. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO C7 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (8c) con un reactivo metilador para obtener el compuesto (9c). Los reactivos metiladores incluyen tetraf luoroborato de trimetil-oxonio, sulfato de metilo, yoduro de metilo, y trimetil-fosfito. Es preferible usar de 1.0 a 1.5 equivalente del reactivo metilador. Cuando se usa tetafluoroborato de trimetil-oxonio como el reactivo metilador, se puede obtener el compuesto (9c) llevando a cabo la reacción en un solvente halogenado tal como diclorometano a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 50°C. Cuando se usa sulfato de metilo, yoduro de metilo o trimetil-fosfito como el reactivo metilador, se puede obtener el compuesto (9c) llevando a cabo la reacción en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, trietilamina, o N,N-diisopropiletilamina. En este caso, es preferible usar de 1.0 a 1.5 equivalente de una base. Los solventes para la reacción incluyen acetona, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, ,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 100°C.
PASO C8 En este paso, se hidroliza el compuesto (9c) para obtener el compuesto (10c). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidrólisis. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente mezclado de etanol y agua en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, o ácido p-toluenosulfónico, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 80°C. En este caso, es preferible usar de 5 a 50 equivalentes del ácido. Cuando Rp3 es un grupo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, el cual se elimina bajo la condición anteriormente descrita, debe volver a introducirse el grupo protector. No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la introducción de este grupo protector. Cuando R 3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo usando un reactivo tal como dicarbonato de t-butilo en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, en la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, y ?,?-diisopropiletilamina, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 80°C. En este caso, es preferible usar de 2 a 3 equivalentes de una base.
PASO C9 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (10c) con un agente reductor para obtener el compuesto (11c). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la reducción. La reacción puede lograrse haciendo reaccionar el compuesto (10c) con hidrógeno en la presencia de níquel Raney en un solvente tal como benceno, etanol, 2-propanol, o acetona, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 50°C, o alternativamente, haciendo reaccionar el compuesto (10c) con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un solvente tal como metanol, etanol o 2-metil-2-propanol, o en un solvente mezclado de agua y tetrahidrofurano a una temperatura que alcanza desde 0°C hasta 50°C, o alternativamente haciendo reaccionar el compuesto (10c) con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en la presencia de 1 a 5 equivalentes de una sal de mercurio tal como acetato mercúrico en un solvente tal como metanol, etanol o 2-metil-2-propanol a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 50°C. Es preferible usar de dos a tres equivalentes de un agente reductor.
PASO C10 En este paso, se somete el compuesto (11c) a una reacción de oxidación para obtener el compuesto (12c). Cuando se usa un oxidante tal como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio, o dicromato de piridinio en la reacción de oxidación, se puede obtener el compuesto (12c) llevando a cabo la reacción en un solvente tal como diclorometano o cloroformo a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 80°C. Alternativamente, el compuesto (12c) también puede obtenerse llevando a cabo la reacción bajo las condiciones estándar para la oxidación de un alcohol primario a aldehido, tal como oxidación Swern. Es preferible usar de 5 a 20 equivalentes de un oxidante.
PASO C11 En este paso, se hace raccionar el compuesto (12c) con el compuesto (13c) para obtener el compuesto (17c). En este caso, es preferible usar de 2 a 10 equivalentes del compuesto (13c). El compuesto (17c) se puede obtener, por ejemplo, combinando los compuestos (12c) y (13c) en un solvente tal como metanol, etanol, 1 -metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrof urano, o dimetoxietano, o en la ausencia de solvente, y haciendo reaccionar la mezcla a una temperatura de 20°C hasta 150°C. Sin embargo, las condiciones de reacción no están limitadas a estas.
PASO C12 En este paso, el compuesto (12c) se hace reaccionar con hidrazina para obtener el compuesto (15c). La racción se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso C11 del método de producción C. Es preferible usar de 2 a 10 equivalentes de hidrazina.
PASO C13 En este paso, se lleva a cabo una reacción de sustitución usando el compuesto (15c) y el compuesto (16c) para obtener el compuesto (17c). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A2 del método de producción A. Es preferible usar de 1 a 3 equivalentes del compuesto (16c).
PASO C14 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (17c) para obtener el compuesto (14c). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO C15 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (5c) con el compuesto (6c) para obtener el compuesto (18c). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO C16 En este paso, se hidroliza el compuesto (18c) para obtener el compuesto (19c). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidrólisis. Por ejemplo, el compuesto (19c) puede obtenerse incubando el compuesto (18c) en la presencia de una base a una temperatura que alcanza desde 0°C a 100°C. Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o mezclas de los mismos. Las bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Es preferible usar de 1 a 2 equivalentes de una base.
PASO C17 En este paso, el compuesto (19c) se hace reaccionar con un agente reductor para obtener el compuesto (20c). La reducción se puede lograr bajo una condición estándar para la reducción de ácido carboxílico a alcohol metílico. Los agentes reductores incluyen derivados de borano tales como complejo de borano-tetrahidrofurano y complejo de borano-sulfuro de metilo, y borohidruro de sodio. Es preferible usar de 5 a 30 equivalentes de un agente reductor. Cuando se usa un derivado de borano como agente reductor, se puede obtener el compuesto (20c) llevando a cabo la reacción usando un solvente tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano a una temperatura que abarca desde -78°C hasta 35°C. Alternativamente, cuando se usa borohidruro de sodio como agente reductor, primero, el compuesto (19c) se hace reaccionar con un activador tal como cloroformato de isobutilo, a una emperatura que alcanza desde -78°C hasta 35°C, para obtener el compuesto (20c). Los solventes para la reacción incluyen 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano.
PASO C18 En este paso, se tioamida el compuesto (20c) para obtener el compuesto (21c). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso C6 del método de producción C.
PASO C 19 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (21c) con un agente sililante en la presencia de una base para obtener el compuesto (22c). Los solventes para la reacción incluyen diclorometano, ?,?-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. Las bases incluyen imidazol, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, y N , N-diisopropiletilamina. Los agentes sililantes incluyen t-butildimetilclorosilano, y t-butilclorodifenilsilano. Es preferible usar 1.0 a 1.5 equivalente de una base y 1.0 a 1.5 equivalente de un agente sililante. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 80°C.
PASO C20 En este paso, se metila el compuesto (22c) para obtener el compuesto (23c). La reacción se puede realizar bajo la misma condición usada en el paso 7 del método de producción C.
PASO C21 En este paso, se hidroliza el compuesto (23c) para obtener el compuesto (24c). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidrólisis. El compuesto (24c) puede obtenerse llevando a cabo la reacción en un solvente mezclado de etanol y agua en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, o ácido p-toluenosulfónico, a una temperatura que abarca desde 50°C hasta 100°C. Cuando esta reacción da como resultado la eliminación de -Rp3, -NH- es protegido nuevamente a través de una reacción de protección. Específicamente, por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo usando un reactivo tal como dicarbonato de t-butilo, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida, o tatrahidrofurano, en ia presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, o ?,?-diisopropiletilamina, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 80°C. Sin embargo, la reacción no está limitada a esta.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN D PASO D1 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (1d) con el compuesto (1d-2) para obtener el compuesto (2d). Específicamente, el compuesto (1d-2) incluye, por ejemplo, haluros de alquilo tales como yodometano, yodoetano, yodopropano, bromuro de bencilo, 2-bromoacetofenona, éter clorometilbencílico, y bromoacetonitrilo; haluros de alquenilo tales cmo brumuro de a I i I o y 1 -bromo-3-met¡l-2-buteno; y haluros de alquinilo tales como bromuro de propargilo y 1 -bromo-2-buteno. Es preferible usar de 1 a 5 equivalentes del compuesto (1d-2). Los solventes para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y diclorometano. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Las bases que pueden usarse en la reacción incluyen 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, trietilamina, ?,?-düsoprpiletilamina e hidruro de sodio. En este caso, es preferible usar de 1 a 1.5 equivalentes de la base. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO D2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (2d) con una sal de nitrito para obtener el compuesto (3d). Los solventes para la reacción incluyen un solvente mezclado de agua y un solvente de ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, y 1,4-dioxano. Las sales de nitrito incluyen nitrito de sodio y nitrito de potasio. Es preferible usar de 3 a 5 equivalentes de un nitrito. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 120°C.
PASO D3 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3d) con amonio para obtener el compuesto (4d). Es preferible usar de 10 a 20 equivalentes de amonio. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como metanol, etanol, o 1 ,4-dioxano a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 200°C.
PASO D4 En este paso, el compuesto (4d) se somete a reducción catalítica bajo atmósfera de hidrógeno o en la presencia de 2 a 3 equivalenes de hidrazina usando un catalizador metálico para obtener el compuesto (5d). Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, agua o un solvente mezclado de los mismos. Los catalizadores metálicos incluyen paladio-carbono, óxido de platino y níquel Raney. Es preferible usar un catalizador metálico en la cantidad de 0.5% a 10 por ciento por peso. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO D5 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (5d) con un éster de ortoformato para obtener el compuesto (6d). La reacción se lleva a cabo en la presencia de un anhídrido carboxílico tal como anhídrido acético. Los ésteres de ortoformato incluyen ortoformato de metilo y ortoformato de etilo. Es preferible usar de 1 a 20 veces como mucho, de éster de ortoformato por peso, y 3 a 10 equivalentes de anhídrido carboxílico. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 200°C.
PASO D6 En este paso, se protege el grupo NH en la posición 1 del compuesto (6d) para obtener el compuesto (7d). Los reactivos protectores incluyen cloruro de N,N-dimetilsulfamoil, cloruro de trifilo, dicarbonato de di-t-butilo, y bromuro de bencilo. Es preferible usar de 1 a 1.5 de equivalente de un reactivo protector. Los solventes para la reacción incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Las bases incluyen piridina, 4-dimerilaminopiridina, ,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, trietilamina, y ?,?-diisopropiletilamina. En casos típicos, es preferible usar 1.2 equivalentes de una base. Sin embargo, cuando el reactivo protector es carbonato de di-t-butilo, preferiblemene se usa de 0.005 a 0.1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 200°C.
PASO D7 En este paso, se clorina el compuesto (7d) para obtener el compuesto (8d). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo como sigue. El compuesto (7d) se hace reaccionar con una base a una temperatura que abarca desde -100°C hasta 30°C, y luego se hace reaccionar con él un reactivo clorinador. Los solventes para la reacción incluyen, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano. Las bases incluyen n-butil-litio, t-butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, y diisopropilamida de magnesio. Es preferible usar de 1 a 1.5 de qeuivalente de una base. Los reactivos clorinadores incluyen hexacloroetano, y succinimida de N-cloro. Es preferible usar de 1 a 3 equivalentes de un reactivo de clorinación.
PASO D8 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (8d) con el compuesto (9d) para obtener el compuesto (10d). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO D9 En este paso, se lleva a cabo una reacción de sustitución usando el compuesto (10d) y el compuesto (10d-2) para obtener el compuesto ( 11 d ) . La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO D10 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (11d) para obtener el compuesto ( 12 d ) . La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO D11 En este paso, se obtiene el grupo en la posición 5 del compuesto ( 11 d ) mediante desalquilación para obtener el compuesto (13d). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la desalquilación. Por ejemplo, esta reacción puede lograrse como sigue: Cuando R1 es un grupo benciloximetilo, se hace reaccionar el compuesto ( 11 d ) con 3 a 10 equivalentes de tribromuro de boro, tricloruro de boro, o similar en una solución tal como diclorometano a una temperatura que abarca desde -100°C hasta 20°C. Esta reacción produce el compuesto (13d). Cuando esta reacción da como resultado la eliminación de Rp3, se vuelve a proteger el -NH- a través de una reacción de protección. Específicamente, por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción se puede llevar a cabo usando un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como dicloroetano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, en la presencia de una gase tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, o ?,?-diisopropiletilamina, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 80°C. Sin embargo, la reacción no está limitada a ello.
PASO D12 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (13d) con el compuesto (13d-2) para obtener el compuesto (14d). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso D1del método de producción D.
PASO D13 En este paso, se hace elimina Rp3 del compuesto (12d). La racción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A. Un método alternativo para producir el compuesto ( 11 d ) se describe a continuación. lid PASO D14 En este paso, se desprotege el compuesto (8d) para obtener el compuesto (15d). La desprotección puede lograrse bajo condiciones de reacción estándar dependiendo del tipo de grupo protector. Por ejemplo, en el caso de un grupo t-butoxicarbonilo, la desprotección puede lograrse llevando a cabo la reacción usando una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y amonio en tetrahidrofurano, N-N-dimetilformamida, metanol, etanol, agua o un solvente mezclado de los mismos a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 100°C. Cuando se añade un solvente y una base después de la clorinación en el paso previo, puede lograrse la desprotección sin aislar el componente (8d).
PASO D15 En este paso, se introduce X en el compuesto (15d) para obtener el compuesto (16d). La reacción se puede realizar usando X-U2 bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A. Se puede introducir un alcohol (X-OH) usando la reacción de Mitsonobu. Específicamente, el compuesto ( 16d ) se puede obtener haciendo reaccionar un alcohol (X-OH) con un éster dialquílico de ácido azodicarboxílico y trifenilfosfina en un solvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que abarca desde -70 hasta 50°C.
PASO D16 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (16d) con el compuesto (9d) para obtener el compuesto ( 11 d ) . La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN E El compuesto (1e) representado por la fórmula: puede obtenerse usando el compuesto (8b) representado por H-T1a, en lugar del compuesto (6c), en el paso C5 o en el paso C15 del método de producción C descrito anteriormente bajo las mismas condiciones de reacción usadas en el paso C5, y luego aplicando apropiadamente del paso C6 al paso C21 descritos anteriormente. El compuesto (1e) representado por la fórmula: puede obtenerse usando el compuesto (8b) representado por H-T a, en lugar del compuesto (9d), en el paso D8 del método de producción D descrito anteriormente bajo las mismas condiciones de reacción usadas en el paso D8, y luego aplicando apropiadamente del paso D9 al paso D13 descritos anteriormente.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN F PASO F1 En este paso, se hidroliza el grupo éster del compuesto (1f) para obtener el compuesto (2f). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso C16 del método de producción C.
PASO F2 En este paso, se elimina Rp del compuesto (2f) para obtener el compuesto (3f). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
METODO DE PRODUCCION G PASO G1 En este paso, se reduce el grupo nitro del compuesto (1g) para obtener el compuesto (2g). Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanoi, tetrahidrofurano, agua o mezclas de los mismos. Los agentes reductores incluyen hierro, estaño y zinc. Los catalizadores incluyen ácido clorhídrico y sales de amonio tales como cloruro de amonio. La reacción puede realizarse a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 120°C.
PASO G2 En este paso, se elimina Rp del compuesto (2g) para obtener el compuesto (3g). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción MÉTODO DE PRODUCCIÓN H PASO H1 En este paso, se hidroliza el grupo nitrilo del compuesto (1h) para obtener el compuesto (2h). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo como sigue. El compuesto (2h) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (1h) con peróxido de hidrógeno en la presencia de una base a una temperatura que abarca desde -20°C hasta 50°C. Los solventes incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o una mezcla solvente de los mismos. Las bases incluyen amonio y aminas de alquilo, tales como trietilamina.
PASO H2 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (2h) para obtener el compuesto (3h). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN I PASO M En este paso, se hace reaccionar el compuesto (1i) con un agente alquil-metálico o un agente aril-metálico para obtener el compuesto (2i). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo como sigue.
El compuesto (1i) puede hacerse reaccionar con un agente tal como alquil-litio, aril-litio, reactivo de Grignard alquílico, o reactivo de Grignard arílico. En un solvente tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, a una temperatura que abarca desde -100°C hasta 100°C. Alternativamente, el compuesto puede hacerse reaccionar con alquilzinc o arilzinc en un solvente tal como N,N-dimetilformamida o 1 -metil-2-pirrolidona, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 50°C.
PASO 12 En este paso, se oxidiza el compuesto (2i) para obtener el compuesto (3i). Un reactivo típico que generalmente se usa en la oxidación de un alcohol puede usarse como oxidante. Específicamente, por ejemplo, se puede usar dióxido de manganeso como el oxidante en un solvente tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura dentro de la escala de 20°C hasta 100°C. Alternativamente, se puede usar trióxido de azufre-piridina como el oxidante en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo, a una temperatura dentro de la escala de 20°C hasta 100°C. Alternativamente, se puede usar periodinano Dess-Martin en un solvente tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura dentro de la escala de -50°C hasta 50°C.
PASO 13 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3¡) con hidrazina para obtener el compuesto (4¡). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso C12 del método de producción C.
PASO 14 En este paso, se lleva a cabo una reacción de sustitución usando el compuesto (4i) y el compuesto (5i) para obtener el compuesto (6i). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A2 del método de producción A.
PASO 15 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (6i) para obtener el compuesto (7¡). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO 16 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (4i) para obtener el compuesto (7i) cuando R1 del compuesto (7i) es H. La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN J PASO J1 En este paso, se hace reaccionar el compuesto 1j con un agente de cianidación en la presencia de un catalizador para obtener el compuesto (2j). Los agentes de cianidación incluyen cianuro de sodio y cianuro de potasio. Los catalizadores incluyen ácido acético. Los solventes incluyen, por ejemplo, acetonitrilo. La reacción puede ser realizada a una temperatura que alcanza desde 0°C hasta 100°C.
PASO J2 En este paso, se hidroliza el grupo nitrilo del compuesto (2j) para obtener el compuesto (3j). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso H1 del método de producción H.
PASO J3 En este paso, el grupo hidroxilo del compuesto (3j) se oxidiza para obtener el compuesto (4j). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso 12 del método de producción I.
PASO J4 en este paso, se hace reaccionar el compuesto (4j) con el compuesto (5j) para obtener el compuesto (6j). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso C11 del método de producción C.
PASO J5 en este paso, se elimina Rp3 del compuesto (6j) para obtener el compuesto (7j). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO J6 En este paso, se deshidrata el grupo carbamoil del compuesto (6j) en la presencia de una base para obtener el compuesto (8j). Los agentes deshidratadores incluyen, por ejemplo, oxicloruro de fósforo. Las bases incluyen aminas de alquilo, tales como trietilamina. Los solventes incluyen diclorometano y cloroformo. Alternativamente, la reacción se puede realizar en la ausencia de solvente. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 100°C.
PASO J7 En este paso, se elimina R 3 del compuesto (8j) para obtener el compuesto (9j). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN K 1k Paso K2 HNRV 4k Step K2 k 8k 9k X— U¿ Paso K6 10k 12k 11k PASO K1 En este paso, se lleva a cabo una reacción de sustitución usando el compuesto (1k) y el compuesto (2k) para obtener el compuesto (3k). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A2 para el método de producción A.
PASO K2 En este paso, se lleva a cabo una reacción de sustitución usando el compuesto (3k) y el compuesto (4k) para obtener el compuesto (5k). El compuesto (5k) puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar una mezcla de los compuestos (3k) y (4k) en un solvente tal como metanol, etanol, 1 -metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrof urano, o dimetoxietano, o en la ausencia de solvente a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 200°C. Sin embargo, las condiciones de reacción no están limitadas a estas.
PASO K3 En este paso, se clorina el compuesto (5k) para obtener el compuesto (6k). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso D7 del método de producción D.
PASO K4 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (6k) con el compuesto (7k) para obtener el compuesto (8k). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO K5 En este paso, se elimina Rp5 del compuesto (8k) para obtener el compuesto (9k). La reacción de desprotección para R 5 se puede llevar a cabo bajo condiciones de reacción estándar para remover un grupo protector de -NH. Por ejemplo, cuando Rp5 es un grupo bencilo, la reacción se puede lograr usando un metal tal como litio o sodio en amonio líquido a una temperatura dentro de la escala de -78°C hasta -30°C.
PASO K6 En este paso, se lleva a cabo una reacción de sustitución usando el compuesto (9k) y el compuesto (10k) para obtener el compuesto ( 11 k ) . La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO K7 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (11k) para obtener el compuesto (12k). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN L Paso L3 61 51 PASO L1 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (11) con el compuesto (2I) en la presencia de un oxidante para obtener el compuesto (31). Los oxidantes incluyen sales tales como cloruro de hierro (III). Los solventes incluyen metanol, etanol y agua. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 100°C. Cuanto esta reacción da como resultado la eliminación de -Rp3, se vuelve a proteger el -NH- a través de una reacción de protección. Específicamente, por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción se puede llevar a cabo usando un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, en la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, o ?,?-diisopropiletilamina, a una temperatura que alcanza desde 0°C hasta 80°C. Sin embargo, la reacción no está limitada a ello.
PASO L2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (31) con el compuesto (41) para obtener el compuesto (51). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO L3 En este paso, se elimina Rp del compuesto (51) para obtener el compuesto (61). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN M PASO M1 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (1m) con el compuesto (2m) para obtener el compuesto (3m). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO M2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3m) con el compuesto (4m) para obtener el compuesto (5m). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO 3 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (5m) para obtener el compuesto (6m). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN N ?? PASO N1 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (1n) con alilamina para obtener el compuesto (2n). La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 150°C. Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, agua y una solvente mezclado de los mismos.
PASO N2 En este paso, se reduce el compuesto (2n) mientras se clorina para obtener el compuesto (3n). Los agentes de reducción incluyen sales de estaño tales como cloruro de estaño. Los solventes incluyen ácido clorhídrico concentrado. La reacción se puede realizar a una temperatura que alcanza desde 20°C hasta 150°C.
PASO N3 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3n) con carbonato de N.N'-disuccinimidilo para obtener el compuesto (4n). la reacción puede lograrse usando un solvente tal como acetonitrilo o tetrahidrof urano. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 100°C.
PASO N4 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (4n) con el compuesto (5n) para obtener el compuesto (6n). La reacción puede ser realizada bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO N5 En este paso, se elimina el grupo alilo del compuesto (6n) para obtener el compuesto (7n). Se puede obtener el compuesto (7n), por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (6n) con ácido ósmico y periodato de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o agua a una temperatura que abarca desde 20°C hasta 100°C. Sin embargo, las condiciones de reacción no están limitadas a este ejemplo.
PASO N6 En este paso, se clorina el compuesto (7n) para obtener el compuesto (8n). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción. La reacción puede realizarse bajo condiciones de reacción estándar que se usan para clorinación. El compuesto (8n) puede obtenerse, por ejemplo, usando un reactivo tal como pentacloruro de fósforo en un solvente tal como oxicloruro de fósforo, a una temperatura de 0°C a 150°C.
PASO N7 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (8n) con el compuesto (9n) para obtener el compuesto (10n). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO N8 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (10n) para obtener el compuesto (11 n). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN O PASO 01 En este paso, se oxidiza el grupo hidroxilo del compuesto 25 (1o) para obtener el compuesto (2o). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso 12 del método de producción I.
PASO 02 En este paso, el compuesto (2o) se hace reaccionar con dietilfosfonoacetato de etilo en la presencia de una base para obtener el compuesto (3o). La base incluye hidruro de sodio y diisopropilamida de litio. Los solventes incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano y N,N-diformamida. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 100°C.
PASO 03 En este paso, se hidroliza el éster del compuesto (3o) para obtener el compuesto (4o). La reacción se puede realizar bajo la misma condición usada en el paso C16 del método de producción C.
PASO 04 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (4o) con difenilfosforil-azida en la presencia de una base para obtener el compuesto (5o).
Los solventes para la reacción Incluyen tolueno, t-butanol, tetrahidrofurano y diclorometano. Las bases incluyen aminas terciarias tales como trietilamina y diisopropiletilamina. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde -50°C hasta 50°C.
PASO 05 En este paso, se reacomoda el compuesto (5o) para obtener el compuesto (6o). La reacción se puede lograr en t-butanol a una temperatura que abarca desde 50°C hasta 100°C.
PASO 6 En este paso, se hldrollza el grupo nitrilo del compuesto (6o) para obtener el compuesto (7o). La reacción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas en el paso H1 del método de producción H.
PASO 7 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (7o) con un ácido para obtener el compuesto (8o). Los ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético. Los solventes incluyen metanol, etanol, 1,4- dioxano, agua y mezclas de los mismos. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 50°C.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN P PASO P1 En este paso, se protege el compuesto (1p) para obtener el compuesto (2p). Un reactivo protector del grupo NH típico que se usa generalmente para proteger grupos NH puede usarse como reactivo protector del grupo NH. Por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción se puede lograr a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 80°C usando un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida y tetrahidrof urano, en la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina y N,N-düsopropiletilamina.
PASO P2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (2p) con el compuesto (3p) para obtener el compuesto (4p). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A2 del método de producción A.
PASO P3 En este paso, se elimina el Rp3 del compuesto (4p) para obtener el compuesto (5p). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN Q PASO Q1 En este paso, se hidroliza el compuesto (1q) para obtener el compuesto (2q). Los solventes de la reacción incluyen tetrahidrofurano, metanol y etanol. Los ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 100°C.
PASO Q2 En este paso, se oxidiza el grupo hidroxilo del compuesto (2q) para obtener el compuesto (3q). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso 12 del método de producción I.
PASO Q3 En este paso, el compuesto (3q) se hace reaccionar con benciloxicarbonilamino(dimetoxifosforil)acetato de metilo en la presencia de una base para obtener el compuesto (4q). Las bases incluyen hidruro de sodio, t-butóxido de potasio y 8-diazabiciclo[5.4.o]-7-undeceno. Los solventes incluyen diclorometano, tetrahidrofurano y N, N-dimetilformamida. La reacción se puede realizar a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 80°C.
PASO Q4 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (4q) con metóxido de sodio para obtener el compuesto (5q). Se puede usar metanol como solvente. La reacción se puede realizar a una temperatura que alcanza desde 0°C hasta 80°C.
PASO Q5 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (5q) con el compuesto (6q) para obtener el compuesto (7q). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A2 del método de producción A.
PASO Q6 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (7q) con un ácido para obtener el compuesto (8q). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso 07 del método de producción O.
PASO Q7 En este paso, se elimina Rp del compuesto (8q) para obtener el compuesto (9q). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO Q8 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (7q) con amonio para obtener el compuesto (10q). Los solventes de la reacción incluyen metanol, etanol y agua. La reacción se puede realizar a una temperatura que alcanza desde 20°C hasta 150°C.
PASO 9Q En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (10q) para obtener el compuesto (11q). La reacción se puede realizar bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN R PASO R1 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (1r) con el compuesto (2r), para obtener el compuesto (3r). La reacción se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO R2 En este paso, se introduce un sustituyente en el grupo amino en la posición 7 del compuesto (3r), a través de una reacción de sustitución entre el compuesto (3r) y el compuesto (3r-2), y luego se elimina Rp3 para obtener el compuesto (4r). La reacción de sustitución se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A. La reacción de desprotección para Rp3 se lleva a cabo bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN S PASO S1 En este paso, se introduce un sustituyente en el grupo amino en la posición 7 del compuesto (1s), a través de una reacción de sustitución entre el compuesto (1s) y el compuesto (1s-2), para obtener el compuesto (2s). La reacción de sustitución se lleva a cabo bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO S2 En este paso, se hace reaccioar el compuesto (2s) con un agente halogenante, para obtener el compuesto (3s). La reacción de halogenación se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A5 del método de producción A.
PASO S3 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3s) con el compuesto (4s), y luego se elimina Rp3 para obtener el compuesto (5s). La reacción de asociación se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A. La reacción de desprotecicón para Rp3 se puede llevar a cabo bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
METODO DE PRODUCCION T Paso T4 PASO T1 En este paso, se introduce un sustituyente en el grupo amino en la posición 7 del compuesto (1t), a través de una reacción de sustitución entre el compuesto (1t) y el compuesto (1t-2), para obtener el compuesto (2t). La reacción de sustitución se lleva a cabo bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO T2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (2t) con el compuesto (3t) para obtener el compuesto (4t). La reacción se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO T3 En este paso, se alquila el compuesto (4t) en la posición 1, y luego se elimina Rp3 para obtener el compuesto (5t). La reacción de alquilación se lleva a cabo bajo las mismas condiciones usadas en el paso A2 del método de producción A. La reacción de desprotección para R 3 se lleva a cabo bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO T4 En este paso, se elimina R 3 del compuesto (4t) para obtener el compuesto (6t). La reacción de desprotección para Rp3 se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN U PASO U1 En este paso, se introduce un sustituyente en el grupo amino en la posición 7 del compuesto (1u), a través de una reacción de sustitución entre el compuesto (1u) y el compuesto (1u-2), para obtener el compuesto (2u). La reacción de sustitución se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO U2 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (2u) con un agente halogenante, para obtener el compuesto (3u). La reacción de halogenación se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A5 del método de producción A.
PASO U3 En este paso, se hace reaccionar el compuesto (3u) con el compuesto (4u) para obtener el compuesto (5u). La reacción se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO U4 En este paso, se alquila el compuesto (5u) en la posición 1, y luego se elimina Rp3 para obtener el compuesto (6u). La reacción de alquilación se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN V (en donde cada símbolo es según se define anteriormente, y "Alquilo" representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).
PASO VI En este paso, el compuesto (1v) se alquila en la posición 1, y luego se hidroliza para obtener el compuesto (2v). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la alquilación. Por ejemplo, el compuesto alquilado puede obtenerse incubando un compuesto representado por la fórmula (1v-2), tal como bromoacetato de metilo o bromoacetato de etilo, en la presencia de una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio, metil-litio, bis-trimetilsllilamlda de litio, bis-trimetilsililamida de sodio, o bis-trimetilsililamida de potasio en un solvente, tal como sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrof urano, o tolueno, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C. No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidrólisis. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo usando una solución acuosa de hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un solvente tal como metanol, etanol, propanol, sulfóxido de dimetilo, , N-dimetilformamida , N-metilpirrolidona , dioxano, o tetrahidrofurano; a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO V2 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (2v) para obtener el compuesto (3v). La reacción de desprotección para Rp3 se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO V3 En este paso, se amida el compuesto (2v) para obtener el compuesto (4v). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la amidación. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo usando un agente acilante tal como cloroformato de etilo o ¡sobutilcloroformato; en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina; con una amina correspondiente a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C.
PASO V4 En este paso, se elimina Rp del compuesto (4v), para obtener el compuesto (5v). La reacción de desprotección para Rp3 se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO V5 En este paso, se alquila el compuesto (5v), y luego se elimina Rp3, para obtener el compuesto (6v). La reacción de alquilación se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A2 del método de producción A. La reacción de desprotección para Rp3 se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO V6 En este paso, se amida el compuesto (2v), y luego se elimina Rp3, para obtener el compuesto (6v). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la amidación. Por ejemplo, la amidación se puede realizar usando un agente de condensación tal como 1,1'-carbodiimidazol o cianofosfonato de dietilo; en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, o tetrahidrofurano. Si se requiere, es posible añadir una base orgánica, tal como trietilamina, a la reacción. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que abarca desde aproximadamente temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente . La reacción de desprotección para Rp3 se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN W PASO W1 En este paso, se hidroxi-imina el compuesto (1w) y el grupo hidroxilo generado se trata por sulfonación, seguido por eliminación de Rp3, para obtener el compuesto (2w). No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidroxi-iminación. Por ejemplo, la reacción de hidroxi-iminación se puede llevar a cabo usando un reactivo tal como clorhidrato de hidroxilamina; en la presencia de una base tal como acetato de potasio o acetato de sodio; en un solvente tal como agua, metanol, etanol, propanol, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano o tolueno. No hay limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la sulfonilación. Por ejemplo, la sulfonilación se puede realizar usando cloruro de metanosulfonilo, cloruro de tosilo, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo o similar, en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o N,N-dimetilaminopiridina; en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno o piridina, a una temperatura que abarca desde 0°C hasta 150°C. La reacción de desprotección para Rp3 se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO W2 En este paso, se elimina Rp3 del compuesto (1w) para obtener el compuesto (3w). La reacción de desprotección para Rp3 se realiza bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción MÉTODO DE PRODUCCIÓN X Se lleva a cabo la reacción de desproteccion para Rp3 bajo las mismas condiciones que se usaron en el paso A13 del método de producción A.
PASO X1 En este paso se reduce el compuesto (1x) para obtener el compuesto (2x). No hay limitaciones particulares para las condiciones de reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la reacción usando un agente reductor, tal como borohidruro de litio, borohidruro de sodio o borohidruro de potasio, en un solvente tal como metanol, etanol, acetonitrilo, N, N-dimetüformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, o en una solución mixta de esos solventes; a una temperatura que varía de 0°C a 150°C.
PASO X3 En este paso se alquila el compuesto (2x) para obtener el compuesto (4x). No hay limitaciones particulares para las condiciones de reacción para la alquilación. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la reacción de alquilación usando un alquilo halogenado, en presencia de una base, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un solvente tal como metanol, etanol, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano.
PASO X5 En este paso se fluora el compuesto (2x) para obtener el compuesto (6x). No hay limitaciones particulares para las condiciones de reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la reacción usando un agente fluorante, tal como trifluoruro de sulfato de tris-dimetilamino, en un solvente tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, N,N-dimet¡lformam¡da, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78°C a 150°C.
PASO X7 En este paso se fluora el compuesto (1x) para obtener el compuesto (8x). No hay limitaciones particulares para las condiciones de reacción. Por ejemplo, se lleva a cabo la reacción usando un agente fluorante, tal como trifluoruro de sulfato de tris-dimetilamino, en un solvente tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78°C a 150°C.
PASO X9 En este paso se somete el compuesto (2x) a la reacción de Wittig-Homer-Emmons, para obtener el compuesto (10x). No hay limitaciones particulares para las condiciones de la reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la reacción usando un reactivo tal como una sal de fosfonio o un éster fosfonato, en presencia de una base, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, terbutóxido de potasio o butil-litio, en un solvente tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, a una temperatura que varía de -78°C a 150°C.
PASO X11 En este paso se reduce el compuesto (10x) para obtener el compuesto (12x). No hay limitaciones particulares para las condiciones de la reacción de reducción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la reducción en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio sobre carbón, óxido de platino o níquel Raney, en un solvente tal como metanol, etanol, propanol, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano o tolueno; en una atmósfera de hidrógeno, a una temperatura que varía de 0°C a 150°C.
PASO X2. PASO X4, PASO X6, PASO X8, PASO X10 Y PASO X12 Se elimina Rp de los compuestos (2x), (4x), (6x), (8x), (10x) y (12x), para dar, respectivamente, los compuestos (3x), (5x), (7x), (9x), (11x) y (13x). Se lleva a cabo la reacción de desprotección para Rp3 bajo las mismas condiciones usadas en el paso A13 del método de producción A.
METODO DE PRODUCCION Y.
PASO Y1 En este paso se hidroliza el compuesto (1y) para obtener el compuesto (2y). No hay limitaciones particulares para las condiciones de reacción de hidrólisis. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la hidrólisis usando una solución acuosa, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, en un solvente, tal como metanol, etanol, acetonitrilo, , N-dimetilformamida , N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano; a una temperatura que varía de 0°C a 150°C.
PASO Y3 En este paso se amida el compuesto (2y) para obtener el compuesto (4y). Se lleva a cabo la reacción de amidación bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso V6 del método de producción V.
PASO Y2 Y PASO Y4 En este paso se elimina Rp de los compuestos (2y) y (4y), para dar los compuestos (3y) y (5y), respectivamente.
La reacción de desprotección para Rp se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN Z Esta es una alternativa al método para producir el compuesto (2u), descrito en el método de producción U.
PASO Z1 En este paso se protege el compuesto (1z) en el grupo amino de la posición 7, para obtener el compuesto (2z). No hay limitaciones particulares para los tipos de grupos que van a ser usados para proteger el grupo amino, para las condiciones de reacción ni para otras variables. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo bencilo, se puede llevar a cabo la reacción usando un agente alquilante, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, a una temperatura que va de 0°C a 150°C.
PASO Z2 En este paso se protege el compuesto (2z) en la posición 1, para obtener el compuesto (3z). No hay limitaciones particulares para los tipos de grupos que se van a usar para proteger el grupo amino, para las condiciones de reacción ni para otras variables. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo pivaliloximetilo, se puede llevar a cabo la reacción usando un agente alquilante, tal como pivalato de clorometilo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona , 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, a una temperatura que va desde 0°C a 150°C.
PASO Z3 En este paso se desprotege el compuesto (3z) en el grupo amino de la posición 7, para obtener el compuesto (4z).
Las condiciones de la reacción varían dependiendo de los tipos de grupos protectores que vayan a ser usados. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo bencilo, se puede llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio sobre carbón, óxido de platino o níquel Raney, en un solvente tal como metanol, etanol, propanol, sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, N-met¡lpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano o tolueno, en una atmósfera de hidrógeno, a una temperatura que varía de 0°C a 150°C.
PASO Z4 En este paso se introduce un sustituyente en el grupo amino, en la posición 7 del compuesto (4z), por medio de una reacción de sustitución entre el compuesto (4z) y el compuesto (4z-2), para obtener el compuesto (5z). Se lleva a cabo la reacción de sustitución bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO Z5 En este paso se retira el grupo protector en la posición 1 , del compuesto (5z), para obtener el compuesto (6z)( = 2u). Las condiciones de la reacción varían, dependiendo de los tipos de grupos protectores que se vayan a usar. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo pivaliloximetilo, la reacción puede usar una base, tal como metóxido de sodio, hidruro de sodio o un diazabiciclo-undec-7-eno; un solvente tal como metanol, o un solvente mixto, tal como metanol y tetrahidrofurano; a una temperatura que varía de 0°C a 150°C.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN AA PASO AA1 En este paso se hace reaccionar el compuesto (1aa) con un agente halogenante, para obtener el compuesto (2aa). Se lleva a cabo la reacción de halogenación bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A5 del método de producción A. PASO AA2 En este paso se hace reaccionar el compuesto (2aa) con el compuesto (3aa) para obtener el compuesto (4aa). Se lleva a cabo la reacción bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO AA3 En este paso se retira el grupo protector en el grupo amino de la posición 7, del compuesto (4aa), para obtener el compuesto (5aa). Se lleva a cabo la reacción de desprotección bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso Z3 del método de producción Z.
PASO AA4 En este paso se introduce un sustituyente en el grupo amino en la posición 7 del compuesto (5aa), por medio de una reacción de sustitución entre el compuesto (5aa) y el compuesto (5aa-2), para obtener el compuesto (6aa). Se lleva a cabo la reacción de sustitución bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO AA5 En este paso se retira el grupo protector de la posición 1 del compuesto (6aa), para obtener el compuesto (7aa). Se lleva a cabo la reacción de desprotección bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso Z5 del método de producción Z.
PASO AA6 En este paso se elimina Rp3 del compuesto (7aa) para obtener el compuesto (8aa). Se lleva a cabo la reacción de desprotección para Rp3 bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN BB PASO BB1 25 este paso se protege el compuesto (1bb) en los grupos que se encuentran en las posiciones 1 y 3, para obtener el compuesto (2bb). Se lleva a cabo la reacción bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso Z2 del método de producción Z.
PASO BB2 En este paso se elimina el grupo protector del grupo amino en la posición 7, del compuesto (2bb), para obtener el compuesto (3bb). Se lleva a cabo la reacción de desprotección bajo las mismas condiciones usadas en el paso Z3 del método de producción Z.
PASO BB3 En este paso se introduce un sustituyente en el grupo amino en la posición 7 del compuesto (3bb), por medio de una reacción de sustitución entre el compuesto (3bb) y el compuesto (3bb-2), para obtener el compuesto (4bb). Se lleva a cabo la reacción de sustitución bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO BB4 En este paso se hace reaccionar el compuesto (4bb) con un agente halogenante, para obtener el compuesto (5bb). Se lleva a cabo la reacción de halogenación bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A5 del método de producción A.
PASO BB5 En este paso se hace reaccionar el compuesto (5bb) con el compuesto (6bb), para obtener el compuesto (7bb). Se lleva a cabo la reacción bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A6 del método de producción A.
PASO BB6 En este paso se retira el grupo protector de la posición 3 del compuesto (7bb) para obtener el compuesto (8bb). Se lleva a cabo la reacción de desprotección bajo las mismas condiciones usadas en el paso Z5 del método de producción Z.
PASO BB7 En este paso se introduce un sustituyente en el grupo de la posición 3 del compuesto (8bb), por medio de una reacción de sustitución entre el compuesto (8bb) y el compuesto (8bb-2), para obtener el compuesto (9bb). Se lleva a cabo la reacción de sustitución bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO BB8 En este paso se retira el grupo protector de la posición 1 del compuesto (9bb) para obtener el compuesto (10bb). Se lleva a cabo la reacción de desprotección bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso Z5 del método de producción Z.
PASO BB9 En este paso se elimina Rp3 del compuesto (10bb) para obtener el compuesto (11bb). La reacción de desprotección para Rp3 se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A13 del método de producción A.
PASO BB10 En este paso se introduce un sustituyente en el grupo de la posición 3 del compuesto (10bb), por medio de una reacción de sustitución entre el compuesto (10bb) y el compuesto (10bb-2), y luego se retira R 3 para obtener el compuesto (12bb). Se lleva a cabo la reacción de sustitución bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A4 del método de producción A. Se lleva a cabo la reacción de desprotección para Rp3 bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A13 del método de producción A.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN CC PASO CC1 En este paso se introduce un sustituyente en el grupo de la posición 3 del compuesto (1cc), por medio de una reacción de sustitución entre el compuesto (1cc) y el compuesto (1cc-2), para obtener el compuesto (2cc). Se lleva a cabo la reacción de sustitución bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A4 del método de producción A.
PASO CC2, PASO CC3 En estos pasos se elimina Rp de los compuestos (1cc) y (2cc), para dar, respectivamente, los compuestos (3cc) y (4cc). Se lleva a cabo la reacción de desprotección para Rp3 bajo las mismas condiciones que fueron usadas en el paso A13 del método de producción A. Los métodos descritos en lo que antecede son métodos representativos para producir los compuestos (I) y (II) de la presente invención. Los compuestos de partida y diversos reactivos que van a ser usados en los métodos para producir los compuestos de la presente invención pueden ser sales, hidratos o solvatos, dependiendo del tipo de materiales de partida y solventes que van a ser usados, y no están limitados, siempre y cuando no inhiban las reacciones. Los tipos de solventes que van a ser usados dependen de los tipos de compuestos de partida y de los reactivos que van a ser usados, y no están limitados siempre y cuando disuelvan los materiales de partida en alguna medida, y no inhiban las reacciones. Cuando se obtienen los compuestos (I) y (II) de la presente invención en las formas libres, dichos compuestos pueden ser convertidos a sales o hidratos, que son formas posibles de los compuestos (I) y (II) descritos más atrás, de acuerdo con un método convencional. Cuando se obtienen los compuestos (I) y (II) de la presente invención como sales o como hidratos, dichos productos pueden ser convertidos a las formas libres de los compuestos (I) y (II), como se describió anteriormente, de acuerdo con un método convencional. Adicionalmente se pueden purificar varios isómeros de los compuestos (I) y (II) de la presente invención (por ejemplo, isómeros geométricos, enantiómeros, con base en el átomo de carbono asimétrico; rotámeros, estereoisómeros y tautómeros), y se pueden purificar y aislar mediante técnicas de aislamiento típicas, que incluyen: recristalización, método de la sal diastereomérica, método de resolución con base en enzima, y diversos métodos cromatográficos (por ejemplo, cromatografía en capa delgada, cromatografía en columna y cromatografía en gas). Se pueden obtener los agentes farmacéuticos de la presente invención combinando ingredientes activos, es decir, un inhibidor de DPPIV y un agente de biguanida, o un agente farmacéutico que sea capaz de incrementar los efectos de circulación activa de GLP-2. Los ingredientes activos descritos más atrás pueden ser formulados separadamente o en combinación, y pueden ser mezclados con portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, aglutinantes y similares. La forma de dosis de los agentes farmacéuticos descritos más arriba incluye preparaciones orales, por ejemplo, gránulos, microgránulos, polvos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas y jarabes; y preparaciones no orales, por ejemplo, inyecciones (inyecciones intravenosas, inyecciones subcutáneas, inyecciones intramusculares, etc.); supositorios y preparaciones externas (terapéuticos transdérmicos, ungüentos, etc.). Se pueden obtener dichas formulaciones utilizando excipientes, aglutinantes, agentes desintegradores, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes, típicos; y de ser necesario, estabilizantes, emulsificantes, absorbefacientes, detergentes, ajustadores de pH, conservadores, antioxidantes, etc.; y materiales usados comúnmente como ingredientes de preparaciones farmacéuticas, de acuerdo con un método convencional. Estos materiales incluyen, por ejemplo: (1) aceites animales y vegetales, tales como aceite de frijol soya, sebo de res, triglicéridos sintéticos; (2) hidrocarburos, tales como parafina líquida, escualano, y parafina sólida; (3) aceites de éster, tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; (4) alcoholes superiores, tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; (5) resinas de silicón; (6) aceites de silicón; (7) detergentes, tales como éster de ácido graso de polioxietileno, éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de glicerina, éster de ácido graso de polioxietilen-sorbitán, aceite de ricino polioxietilénico hidrogenado, y copolímero de bloques de polioxieti leno-polioxipropileno; (8) polímeros solubles en agua, tales como hidroxietilcelulosa, ácido poliacrílico, polímero de carboxivinilo, pol ieti leng I i col , polivinilpirrolidona y metilcelulosa; (9) alcoholes inferiores, tales como etanol e isopropanoí; (10) alcoholes polihídricos, tales como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; (11) azúcares, tales como glucosa y sacarosa; (12) polvo inorgánico, tal como ácido silícico anhidro, silicato de magnesio y aluminio, y silicato de aluminio, y (13) agua pura. Los excipientes incluyen, por ejemplo: lactosa, almidón de maíz, azúcar blanca, glucosa, mannitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo: alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, goma de tragacanto, gelatina, Shellac, hidroxípropilcelulosa, hídroxípropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de bloques de polipropilenglicol-polioxietileno; meglumina, citrato de calcio, dextrina y pectina. Los agentes desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa de calcio. Los lubricantes incluyen, por ejemplo: estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceite vegetal hidrogenado. Los colorantes incluyen los que son aceptables para uso farmacéutico. Los agentes saborizantes incluyen: polvo de cacao, menta, alcanfor, polvo aromático, aceite de menta, alcanfor de Borneo y polvo de canela. Los antioxídantes incluyen los que son aceptables para uso farmacéutico, tales como ácido ascórbico y alfa-tocoferol. La preparación oral puede ser producida combinando los ingredientes activos con un excipiente; y de ser necesario, con un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un colorante, un agente saborizante o similares; y formulando la mezcla a polvos, microgránulos, granulos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas o similares; de acuerdo con métodos convencionales. Se pueden revestir las tabletas y los gránulos con azúcar o con gelatina o, de ser necesario, con otros revestimientos apropiados. Se pueden formular las soluciones, tales como jarabes o preparaciones inyectables para ser administradas, combinando un compuesto de la presente invención con un ajustador de pH, un agente solubilizador, un agente de isotonicidad, o similares; y si se requiere, con un agente solubilizante auxiliar, un estabilizante, un regulador, un agente de suspensión, un antioxidante o similares; de acuerdo con métodos convencionales. Se puede secar por congelación la solución. Los ejemplos de agentes de suspensión preferidos son: metilcelulosa, Polysorbate 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, goma de tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa de sodio, y monolaurato de polioxietilensorbitán. Los ejemplos de agentes solubilizantes auxiliares, preferidos, son: aceite de ricino polioxietilénico hidrogenado, Polysorbate 80, nicotinamida y monolaurato de polioxietilensorbitán. Los ejemplos de estabilizantes preferidos son: sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter. Los ejemplos de conservadores preferidos son: para-oxibenzoato de metilo; para-oxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol. No hay limitaciones para los tipos de métodos para producir una preparación externa, y dichas preparaciones pueden ser producidas mediante métodos convencionales. Se pueden incluir como materiales de base diversos materiales usados comúnmente para producir productos farmacéuticos, cuasi-fármacos, cosméticos y otros, incluyendo: aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de éster, cera, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceite de silicón, detergentes, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros solubles en agua, minerales arcillosos y agua pura. Adicionalmente, las preparaciones externas de la presente invención pueden contener ajustadores de pH, antioxidantes, agentes quelatadores, agentes antibacterianos/antifungales, colorantes y agentes saborizantes, según se requiera. Adicionalmente, las preparaciones externas de la presente invención pueden contener también agentes que induzcan la diferenciación, promuevan el flujo sanguíneo, activen las células y, de ser necesario, antímicrobianos, anti-inf lamatorios, vitaminas, aminoácidos, humectantes, queratolíticos, y otros. No hay limitaciones particulares acerca de los tipos de método de administración para los agentes farmacéuticos de acuerdo con la presente invención. Un inhibidor de DPPIV y un agente de biguanida o un agente farmacéutico que incremente los efectos de circulación activa de GLP-2 pueden ser usados en combinación, en el momento de la administración. Por ejemplo, los métodos de administración pueden incluir: (1) la administración de una preparación formulada conjugando un inhibidor de DPPIV y otro agente de biguanida o un agente farmacéutico que incremente los efectos de circulación activa de GLP-2; (2) la administración simultánea de dos tipos de preparaciones, que son obtenidas formulando separadamente un inhibidor de DPPIV y un agente de biguanida o un agente farmacéutico que incremente los efectos de circulación activa de GLP-2; y (3) la administración separada de dos tipos de preparaciones, que son obtenidas formulando separadamente un inhibidor de DPPIV y un agente de biguanida o bien un agente farmacéutico que incremente los efectos de circulación activa de GLP-2, en diferentes momentos (por ejemplo, administrarlos en el siguiente orden: el inhibidor de DPPIV y luego un agente de biguanida o un agente farmacéutico que incremente los efectos de circulación activa de GLP-2, o bien en orden inverso). La dosis de los agentes farmacéuticos de acuerdo con la presente invención se pueden seleccionar con base en la dosis estándar de cada agente. Se puede seleccionar apropiadamente la dosis con base en la edad del paciente, su peso, su sexo, la severidad de los síntomas, la forma de la dosis y el tipo de la enfermedad. Cuando el inhibidor de DPPIV que se va a administrar oral o parenteralmente, es (S)-1 -((3-h id roxi- 1 -adamantil)amino)acetil-2-cianopirrolidina o (S)-1-(2-((5-cianopiridin-2-il)amino)etil-aminoacetil)-2-cianopirrolidina, se puede seleccionar típicamente la dosis de una escala de 0.1 a 250 mg/adulto/día, de preferencia de 1 a 100 mg/adulto/día. Cuando el inhibidor de DPPIV que se va a administrar oral o parenteralmente es isoleucina-tiazolidida, isoleucina-pirrolidida o valina-pirrolidida, se puede seleccionar típicamente la dosis de una escala de 0.01 a 2.0 mg/kg/día, de preferencia 0.01 a 1.0 mg/kg/día. Cuando el inhibidor de DPPIV es un compuesto representado por la fórmula (I) o (II), o una sal o un hidrato de él, y si se va a administrar oralmente a un adulto, la dosis puede ser seleccionada típicamente de una escala de 0.03 a 1000 mg/día, de preferencia de 0.1 a 500 mg/día, más preferible, de 0.1 a 100 mg/día. Cuando el inhibidor de DPPIV es un compuesto representado por la fórmula (I) o (II), o una sal o un hidrato de él, y va a ser administrado parenteralmente a un adulto, la dosis puede ser seleccionada típicamente de una escala aproximada de 1 a 3000 pg/kg/día, de preferencia, aproximadamente de 3 a 1000 pg/kg/día. Cuando se va a usar el inhibidor de DPPIV en combinación con otro agente, por ejemplo, un agente de biguanida, la dosis varía típicamente de 10 a 2500 mg/adulto/día y, de preferencia, varía de 100 a 1000 mg/adulto/día. En la presente invención se puede administrar tanto el inhibidor de DPPIV como el agente de biguanida una vez o varias veces a la dosis diaria descrita anteriormente. La proporción de dosis entre los respectivos agentes en los agentes farmacéuticos de acuerdo con la presente invención puede ser seleccionada apropiadamente con base en la edad del paciente, su peso, su sexo, la severidad de los síntomas, la forma de dosis y el tipo de enfermedad. Por ejemplo, la razón de dosis peso:peso entre el inhibidor de DPPIV y el agente de biguanida puede quedar típicamente dentro de una escala de 1:1 a 1:2500, de preferencia de 1:10 a 1:250. Se puede administrar el (S)-1 -((3-hidroxi-1 -adamantil)-amino)acetilo indicado aquí, a una dosis seleccionada de la escala de 3 a 1000 g/kg. Cuando se usa el inhibidor de DPPIV en combinación con otro agente, por ejemplo, un agente de biguanida, la dosis varía típicamente de 10 a 2500 mg/adulto/día, y de preferencia varía de 100 a 1000 mg/adulto/día. Se pueden producir los compuestos de la presente invención, representados por las fórmulas (I) y (II) indicadas más atrás, mediante los métodos descritos a continuación en los ejemplos. Sin embargo, bajo ninguna circunstancia se debe considerar que los compuestos de la presente invención están limitados a los ejemplos específicos descritos a continuación. ÍEJEMPLOS DE PRODUCCIÓNl EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1 4-ri-(2-BUTINIL)-6-METIL-7-OXO-6,7-DIHIDRO-1H-IMIDAZOr4,5-d1 PIRIDAZIN-2-1L1PIPERAZIN-1-CARB0XILAT0 DE TERBUTILO (a) .- 5-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante la noche una mezcla que consistía de 1.0 g de 5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d] piridazin-4-ona; 16 mg de 4-dimetilaminopiridina, 1,6 g de dicarbonato de diterbutilo y 5 mL de tetrahidrofurano. Luego se añadió a la solución 0.5 mL de una solución en tetrahidrofurano que contenía 300 mg de dicarbonato de diterbutilo, y se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente, durante tres horas. Se añadió 5 mL de éter terbutilmetílico a la mezcla de reacción, y se enfrió con hielo la mezcla. Se recogieron los cristales resultantes por medio de filtración, para dar 1.63 g del compuesto del título. RMN con 1H (CDCI3): d 1.72 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 8.38 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) (b) .- 2-cloro-5-metil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d1 pirida-zin-4-ona Se añadió, a gotas, 8.4 mL de hexametildisilazida de litio (solución 1.0M en tetrahidrofurano) durante una hora, a 300 mL de una solución en tetrahidrofurano que contenía 1.68 g de 5-met¡l-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo y 4.15 g de hexacloroetano, bajo atmósfera de nitrógeno, a 0°C. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. Se añadió a la solución agua amoniacal 2N y se agitó la mezcla durante tres horas. Luego se concentró la solución de reacción a 50 mL y se lavó con 20 mL de éter terbutilmetílico. Se acidificó la solución con ácido clorhídrico concentrado. Se recogió por filtración el precipitado resultante y se lavó sucesivamente con 10 mL de agua y con 10 mL de éter terbutilmetílico. De esta manera se obtuvo 1.03 g del compuesto del título. RMN con 1H (DMSO-d6): d 1.45 (s, 9H) 3.72 (s, 3H) 8.33 (s, 1H) (c).- 3-(2-butiril)-2-cloro-5-metil-2,5-dihidroimidazo[4, 5-d1piridazin-4-ona Se suspendieron 7.72 g de 2-cloro-5-metil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona en 400 mL de tetrahidrof urano, bajo atmósfera de nitrógeno, y se le añadió 14.22 g de trifenilfosfina y 3.85 g de 2-butin-1 -ol. Se enfrió a 0°C la mezcla resultante. Se añadió a gotas 100 mL de una solución en tetrahidrofurano que contenía 12.55 g de éster diterbutílico del ácido azodicarboxílico; y se agitó la mezcla de reacción durante tres horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo 50 mL de diclorometano y 50 mL de ácido trifluoroacético; y se agitó la mezcla durante 15 horas. Se concentró a presión reducida la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo resultante en 400 mL de acetato de etilo y se lavó con 200 mL de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. Se extrajo la capa acuosa con 100 mL de acetato de etilo. Se combinaron entre sí las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvo 8.78 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (4:1). RMN con 1H (CDCI3): d 1.82 (t, J= 2.3Hz, 3H) 3.87 (s, 3H) 5.32 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.19 (s, 1H). (d).- 4-ri-(2-but¡n¡n-6-met¡l-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4.5-d]p¡ridazin-2-il1piperazin-1-carbox¡lato de terbutilo. Se añadió 5 mL de 1 -metil-2-pirrolidona a una mezcla que consiste de 1.183 g de 3-(2-butinil)-2-cloro-5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 0.829 g de carbonato de potasio y 1.395 g de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla resultante a 130°C durante seis horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se le añadió 50 mL de agua. A continuación se extrajo la mezcla con 100 mL de acetato de etilo. Se lavó dos veces la capa orgánica con 50 mL de agua y luego con 50 mL de una solución acuosa, saturada con cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvo 1.916 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:4). RMN con 1H (CDCI3) d 1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61-3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2 4-f7-(2-BUTINIL)-2,6-DICLORO-7H-PURIN-8-IL1PIPERAZIN-1- CARBOXILATO DE TERBUTILO (a).- 7-(2-butinil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-d¡ona Se añadió 55.3 mL de 1 -bromo-2-butina y 84.9 g de carbonato de potasio anhidro, a una mezcla de 100 g de 3-metil-xantina [CAS No. 1076-22.-8] y 1,000 mL de ?,?-dimetilformamida. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 18 horas; Se añadió 1,000 mL de agua a la solución de reacción y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se recogió por filtración el precipitado blanco resultante. Se lavó con agua el sólido blanco y luego con éter terbutilmetílico. De esta manera se obtuvieron 112 g del compuesto del título. RMN con 1H (DMSO-de) 5 1.82 (t, J = 2.2Hz,3H) 3.34 (s, 3H) 5.06 (q, J = 2.2Hz, 2H) 8.12 (s, 1H) 11.16 (br.s, 1H). 7-(/2-butiril)-8-cloro-3-metil-3.7-dihidropurina- 2,6-diona Se disolvió 112 g de 7-(2-butin¡l)-3-met¡l-3,7-dihidropurina-2,6-diona en 2,200 mL de N.N-dimetilformamida y se le añadió 75.3 g de N-clorosuccinimida. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla resultante durante cinco horas. Se añadió a la solución de reacción 2,200 mL de agua y se agitó a la temperatura ambiente la mezcla durante 1.5 horas. Se recogió por filtración el precipitado blanco y se lavó con agua el sólido blanco y con éter terbutilmetílico. De esta manera se obtuvieron 117 g del compuesto del título. RMN con 1H (DMSO-d6) d 1.78 (t, J = 2.0 Hz,3H) 3.30 (s, 3H) 5.06 (q, J = 2.0 Hz, 2H) 11.34 (br.s, 1 H). (c).- 7-(2-butiníl)-2,6.8-tricloro-7H-purina. Se agitó a 120°C durante 14 horas una mezcla de 2.52 g de 7-(2-butinil)-8-cloro-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona y 100 mL de oxicloruro de fósforo. Después que se hubo enfriado la mezcla de reacción, se añadió a la solución 4.15 g de pentacloruro de fósforo. Se agitó la mezcla resultante a 120°C durante 24 horas. Después que se hubo enfriado la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se evaporó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano. Se vertió la solución en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica resultante, luego con salmuera saturada y a continuación se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3), para dar 2.40 g del compuesto del título. RMN con 1H (CDCI3) 5. 1.82 (t, J = 2.4Hz,3H) 5.21 (q, J = 2.4Hz, 2H). (d).- 4-[7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y 20 minutos, una mezcla de 2.4 g de 7-(2-butinil)-2,6,8-tricloro-7H-purina, 1,46 g de bicarbonato de sodio, 2.43 g de piperazin-1-carboxilato de terbutilo y 45 mL de acetonitrilo. A continuación se añadió 0.73 g de bicarbonato de sodio y 1.21 g de piperazin-1-carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente, durante una hora. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo-agua, y se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico. Se recogieron por filtración los cristales y se lavaron con éter dietílico. De esa manera se obtuvieron 3.0 g del compuesto del título, como un sólido blanco. RMN con 1H (DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2Hz, 3H) 3.48-3.55 (m, 4H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.89 (q, J = 2Hz, 2H).
G? JEMPLOS EJEMPLO 1 TRIFLUOROACETATO DE í7-(2-CLOROFENIL)-1 -M ETI L-6-OXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-6,7-DIHIDRO-1 H-PURIN-2-I LOXIl ACETATO DE ETILO (a).- 2,2-dimetilpropionato de [7-bencil-2.6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il1metilo Se disolvió 8.66 g de 7-bencilxantina en 300 mL de N,N-dimetilformamida, y se le añadió 1.57 g de hidruro de sodio y 7.7 mL de pivalato de clorometilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante la noche la mezcla resultante. Se diluyó con acetato de etilo la solución de reacción y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro la capa orgánica y a continuación se filtró. Se evaporó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 2.66 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:1). RMN con H (CDCI3) d 1.18 (s, 9H) 5.45 (s, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.34-7.39 (m, 5H) 7.58 (s, 1H) 8.18 (s, 1H). 2,2-dimetilpropionato de r7-bencil-1 -metil-2,6- dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il1metilo. Se disolvió 2.66 g de 2,2-dimetilpropionato de [7-bencíl-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo en 30 mL de N,N-dimetilformamida y se le añadió 1.6 g de carbonato de potasio y 1 mL de yoduro de metilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se filtró. Se evaporó el solvente a presión reducida. Se trituró el residuo con tolueno. De esta manera se obtuvieron 2.16 g del compuesto del título. RMN con 1H (CDCI3) d 1.18 (s, 9H) 3.41 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.26-7.39 (m, 5H) 7.57 (s, 1H). (c) .- 2,2-dimetilpropionato de [1 -metil-2,6-dioxo- 1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-illmetilo Se disolvieron 2.349 g de 2,2-dimetílpropíonato de [7-bencil-1 -met¡l-2,6-dioxo-1 ,2,6, 7-tetrahidropur¡n-3-M]metilo en 100 mL de ácido acético y se le añadió 1 g de paladio sobre carbón al 10 por ciento. Se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró para dar 1.871 g del compuesto del título. RMN con 1H (CDCI3) d 1.19 (s, 9?) 3.48 (s, 3H) 6.17 (s, 2H) 7.83 (s, 1H). (d).- 2,2-dimetilpropionato de f7-(2-clorofenil)-1 -metil-2,6-dioxo-1,2,6.7-tetrahidropurin-3-il]metilo Se suspendieron 1.60 g de 2,2-dimetilpropionato de [1-metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo, 1.83 g de ácido 2-clorofenilborónico y 1.5 g de acetato de cobre(ll), en 30 mL de N,N-dimetilformamida y se le añadió 3 mL de piridina. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante tres días. Se filtró la mezcla de reacción a través de una columna corta llena con gel de sílice, y se diluyó el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1N, con agua y con salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación se filtró. Se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvieron 724 mg del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). (e) 4-[7-(2-clorofenil)-3-(2,2-dimetilpropion¡loximetil)-(e).- 1 -metil-2,6-dioxo-2.3,6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]p¡perazin-1-carboxilato de terbutilo. Se suspendieron 72 mg de 2,2-dimetilpropionato de [7-(2-clorofen¡l)-1-metil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo en 15 mL de ?,?-dimetilformamida y se le añadió 760 mg de N-clorosuccinimida . Se agitó durante la noche la solución de reacción y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con agua la solución y con ácido clorhídrico 1N, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; luego se filtró. Se concentro el filtrado. De esta manera se obtuvieron 764 mg de 2,2-dimetilpropionato de [8-cloro-7-(2-clorofenil)-1 - metil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo. Se mezcló este compuesto con 4 g de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se calentó la mezcla a 150°C y se agitó durante tres horas. Se añadió acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y se separó la mezcla. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; luego se filtró. Se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvieron 724 mg del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). (f).- r7-(2-clorofenin-1-metil-2.6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-pur¡ n-8-il| piperazin-1 -carboxilato de terbutilo Se disolvió 4-[/-(2-clorofenil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-1-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en una mezcla de 10 mL de metanol y 20 mL de tetrahidrofurano, y se le añadió 200 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro; luego se filtró. Se concentró el filtrado. Se suspendió el residuo en éter y se filtró la mezcla. De esta manera se obtuvieron 450 mg del compuesto del título. RMN con 1H (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H) 3.04 (s, 3H) 3.06-3.12 (m, 4H) 3.17-3.22 (m, 4H) 7.48 (dt, J = 1.6, 7.6Hz, 1H) 7.53 (dt, J = 2.0, 7.6Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H) 7.65 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H). (g).- 4-[2-cloro-7-(2-clorofenil)-1 -metil-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo (q-P y 4-f2.6-dicloro-7-(2-clorofenil)-7H-purin-8-¡l)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (g-2). Se disolvieron 78 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-1 -metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 3 mL de oxicloruro de fósforo, y se agitó la mezcla a 120°C durante la noche. Se concentró la solución de reacción y se disolvió el residuo en 1 mL de tetrahidrofurano. Se vertió esta solución en una suspensión que consistía de 50 mg de dicarbonato de diterbutilo, 1 mL de tetrahidrofurano y 0.5 mL de agua que contenía 100 mg de bicarbonato de sodio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente, durante tres horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro; luego se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvo 16 mg de 4-[2,6-dicloro-7-(2-clorofenil)-7H-purin-8- ¡l]piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2), y 10 mg de 4-[2-cloro-7-(2-clorofenil)-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]p¡perazin-carboxi-lato de terbutilo, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:9). (h).- Trif luoroacetato de [7-(2-clorofenil)- -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6.7-dihidro-1H-purin-2-ilox¡1acetato de etilo Se disolvió 10 mg de 4-[2-cloro-7-(2-clorofenil)-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo y 10 mg de glicolato de etilo en 0.2 mL de N-metilpirrolidona, y se le añadió 10 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante dos horas. Se disolvió la solución de reacción en acetato de etilo y se lavó la mezcla con ácido clorhídrico 1N. De esta manera se obtuvieron 24 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-2-etoxicarbonilmetoxi-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvió 8 mg de este compuesto en ácido trifluoroacético y se concentró la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa, en líquido, de alto rendimiento (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 2.11 mg del compuesto del titulo. MS míe (ESI) 447(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 4 TRI FLUORO ACETATO DE 2-f7-(2-BUTI NI U-1 -M ETI L-6-OXO-8- ÍPIPERAZIN-1-ID-6.7-DIHIDRO-1 H-PURIN-2-ILOXI1FENILACETATO DE METILO (a).- 2,2-dimetilpropionato de [7 -( 2 -b u t ¡ n i I ) -1 -metil-2.6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-tl]metilo Se disolvió 1.871 g de 2,2-dimetilpropionato de [1-metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrah¡dropurin-3-il]metilo en 30 mL de N,N-dimetilformamida y se le añadió 1.5 g de carbonato de potasio y 0.7 mL de bromuro de 2-butinilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró. Se evaporó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvieron 2.12 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). (b).- 7-(2-butinil)-1 -metil-3,7-d¡ hidropurina-2,6-diona. Se obtuvo el compuesto del título tratando 2,2-dímetilpropionato de [7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metílo mediante el mismo método usado en el ejemplo (1f). RMN con 1H (CDCI3) d 1.91 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.39 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 7.93 (s, 1H) 10.62 (s, 1 H) (c).- 4-r7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-2.3,6,7-tetrahi-dro-1 H-purin-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título tratando la 7-(2-butinil)- 1 -metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona mediante el mismo método utilizado en el ejemplo (1e). RMN con 1H (CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.58-3.60 (m, 4H) 4.87 (s, 2H) 9.68 (s, 1H). (d).- Trifluoroacetato de 2-[7-(2-butinil)-1 -metil-6-???- 8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilox¡1fenilacetato de metilo. Se disolvieron 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-1 -metil-2,6-dioxo- 2, 3, 6, 7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo y 10 mg de 2-bromofenilacetato de metilo, en 0.2 ml_ de N,N-dimetilformamida y se le añadió 10 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a 50°C durante la noche. Se añadió a la solución de reacción acetato de etilo y se lavó con agua la mezcla y con ácido clorhídrico 1N. Se concentró la capa orgánica. Se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético y se concentró la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 1.07 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 451 (MH + -CF3COOH) EJEMPLO 7 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-2-CICLOPENTILOXI-1 - ETIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.7-DIHIDROPURIN-6-ONA Usando bromociclopentano en lugar de 2-bromofenilacetato de metilo en el ejemplo (4d), se obtuvo el compuesto del título mediante el mismo método que fue usado en el ejemplo 4. MS míe (ESI) 371 (MH*-CF3COOH).
EJEMPLO 9 2-F7-(2-BUTI IL)-1-METIL-6-OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO- 1H-PURIN-2-ILOXnPROPIONATO DE ETILO Usando 2-bromopropionato de etilo en lugar del 2-bromofenilacetato de metilo, en el ejemplo (4d), se obtuvo el trif luoroacetato del compuesto del título, mediante el mismo método que fue usado en el ejemplo 4. Se purificó el compuesto mediante cromatografía, usando NH-gel de sílice (gel de sílice cuya superficie había sido modificada con grupos amino: Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM 2035). De esta manera se obtuvo el compuesto del título a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20:1).
MS m/e (ESI) 404 MH + ).
EJEMPLO 11 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-B UTI N I U-2-M ETOXI-1 -M ETIL-8- (PIPERAZIN-1-IU-1.7-DIHIDROPURIN-6-ONA (a).- 4-f7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo (a-1) y 4-[7-(2-butinil) -2 ,6-dicloro-7H-purin-8-inpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo (a-2). Se disolvió 5.127 g de 4 - [7 - ( 2- b u t i n M ) - -metil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 75 mL de oxicloruro de fósforo, y a continuación se agitó la mezcla a 120°C durante la noche. Se concentró la solución de reacción y se disolvió el residuo en 50 mL de tetrahidrofurano. Se vertió esta solución en una suspensión que consistía de 7 g de dicarbonato de diterbutilo, 50 mL de tetrahidrofurano, 100 g de bicarbonato de sodio y 200 mL de agua, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó con acetato de etilo la mezcla de reacción y se lavó con agua la mezcla. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro; luego se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 1.348 g de 4-[7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-il] pipe ra zin-1 -carboxilato de terbutilo [RMN con 1H (CDCI3), d 1.50 (s, 9H), 1.87 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 3.64 (m, 8H), 4.81, (q, J = 2.4 Hz, 2H)], a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:1) y se obtuvo 1.238 g de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo [RMN con 1H (CDCI3) d 1.49 (s, 9H), 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 3.42-3.44 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.93 (q, J = 2.4 Hz, 2H)], de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:9). (b).- Trifluoroacetato de 7-(2-butinil)-2-metoxi-1 -metil-8-(piperazin-1-il)-1.7-d¡hidropurin-6-ona. Se disolvieron 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.2 mL de metanol y se le añadió 10 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico 1N a la solución de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)), para dar 1.72 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 317(M H + -CF3COOH).
EJEMPLO 12 7-(2-BUTINIU-2-ETOXI-1-METIL-8-(PIPERAZIN-1-I -1.7- DIHIDROPURIN-6-??? Usando etanol en lugar de metanol, en el ejemplo (11b), se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto del título, mediante el mismo método que se utilizó en el ejemplo 11. Se purificó este compuesto mediante cromatografía, usando NH-gel de sílice. De esta maneara se obtuvo el compuesto del título a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20:1). RMN con 1H (CDCI3) d 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.82 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.40-3.42 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 4.51 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J = 2.4Hz, 2H). MS míe (ESI) 331 (MH + ) EJEMPLO 13 r7-(2-BUTINIL)-1-METIL-6-OXO-8-ÍPIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO- 1H-PURIN-2-ILOXMACETATO DE ETILO EJEMPLO 14 ÁCIDO r7-(2-BUTINIL)-1-METIL-6-OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7- DIHIDRO-1H-PURIN-2-ILOXn ACÉTICO Se obtuvo [7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxi]acetato de etilo y trifluoroacetato del ácido [7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1 - ¡ I )-6 , 7-d ¡h id ro- 1 H- pur¡n-2-iloxi]acét¡co [MS m/e (ESI 361 (MH + -CF3COOH)], tratando 4-[/-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo mediante el uso de 2-hidroxiacetato de tilo, en lugar de etanol, mediante el mismo método que se usó en el ejemplo 11. Se purificó el trifluoroacetato de [7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-d¡hidro-1H-purin-2-iloxi]acetato de etilo mediante cromatografía, usando NH-gel de sílice. De esta manera se obtuvo [7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡l)-6,7-dihidro-1H-purin-2-iloxi]acetato de etilo, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.38-3.41 (m, 4H) 3.55 (s, 3H) 4.22 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J = 2.4Hz, 2H) 5.03 (s, 2H). MS m/e (ESI) 389 (MH + ).
EJEMPLO 16 1 -r7-(2-BUTINIL)-1-METIL-6-OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO- 1H-PURIN-2-ILOXnCICLOPROPAN-CARBOXILATO DE ETILO Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto del título usando 1 -hidroxiciclopropancarboxilato de etilo en lugar de 2-hidroxiacetato de etilo en el ejemplo 13, mediante el mismo método que se utilizó en el ejemplo 13. Se purificó el compuesto mediante cromatografía, usando NH-gel de sílice. De esta manera se obtuvo el compuesto del título a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20:1). 1 H-NMR(CDCI3) d 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.39-1.42 (m, 2H) 1.67-1.71 (m, 2H) 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.37-3.40 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 4.14 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J = 2.4Hz, 2H) MS mle (ESI) 415(MH + ) EJEMPLO 20 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-B UTI N I L)-1 -METIL-2-FENOX1-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1.7-DIHIDROPURIN-6-ONA Se obtuvo el compuesto del título usando fenol en lugar de 2-hidrox¡acetato de etilo en el ejemplo 13, mediante el mismo método que se utilizó en el ejemplo 13. MS m/e (ESI) 379 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 22 TRIFLUOROACETATO DE 7-Í2-BUTINILM .2-DIMETIL-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1,7-DIHIDROPURIN-6-ONA Se disolvió 1 -carboxilato de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-¡l]piperazina y 2 mg de tetraquis(trtfenilfosfina)paladio, en 0.2 mL de dioxano y se le añadió 0.2 mL de cloruro de metil-zinc (solución 1.5 M en tetrahidrofurano). Se agitó la mezcla a 50°C durante 0.5 hora. Se concentró la solución de reacción y se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonítrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 4.56 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 301 (MH + -CF3COOH) EJEMPLO 29 TRIFLUORQACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-1 -METIL-2-DIMETILAMINO- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.7-DIHIDROPURIN-6-ONA Se disolvió 8 mg de 4-[/-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-???-6,7-díhidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.2 mL de una solución acuosa de dimetilamina al 40 por ciento, y se agitó la mezcla a 80°C durante 5 horas. Se concentró la solución de reacción y se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa (usando una fase móvil de acetonítrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 6.95 mg del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1.82 (t, J = 2.4Hz, 3H) 2.83 (s, 6H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.39-3.42 (m, 4H) 3.56 (s, 3H) 4.90 (d, J = 2.4Hz, 2H) MS míe (ESI) 330(MH + -CF3COOH) EJEMPLO 41 TRI FLUORO ACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-2-(2-ETOXIETILAMINO)-1 - METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL¾-1.7-DIHIDRO-PURIN-6-ONA Se disolvió 10 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.15 mL de 1 -metil-2-pirrolidona y se le añadió 20 µ?_ de 2-etoxietilamina. Después que se hubo agitado la mezcla a 80°C durante 12 horas se concentró la solución de reacción inundando con nitrógeno. Se disolvió el residuo resultante en 0.40 mL de ácido trifluoroacético y se concentró la mezcla inundando con gas nitrógeno. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando la fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)), para dar 6.95 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 374(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 53 TRIFLUOROACETATO DEL ÁCIDO (S)-1 -Í7-Í2-BUTI I Ll-1 -M ETI L-6-OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6,7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-IL1PIRROLIDIN- 2-CARBOXÍLICO Se obtuvieron 4.07 mg del compuesto del título usando éster terbutílico de L-prolina, en lugar de 2-etoxietilamina, en el ejemplo 41, y utilizando el mismo método que se usó en el ejemplo 41.
MS míe (ESI) 400(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 63 TRI FLUORO ACETATO DEL ÁCIDO (R) -1 -f 7-Í2-B UTI N I L)-1 -METI L-6- OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-IL1PIRROLIDIN- 2-CARBOXÍLICO Se disolvió 6 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro- 1 -metil-6-???-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.15 mL de 1 -metil-2-pirrolidona y se le añadió 15 mg de clorhidrato del éster metílico de D-prolina, y 50 gL de trieti lamina. Después que se hubo agitado la mezcla resultante a 80°C durante doce horas, se concentró la solución de reacción inundando con gas nitrógeno. Se disolvió el residuo en una solución que consistía de 0.20 mL de etanol y 0.20 mL de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante cinco horas, y luego se concentró inundando con nitrógeno. Se disolvió el residuo en 0.40 mL de ácido trifluoroacético y se concentró la mezcla inundando con gas nitrógeno. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 3.42 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 400(M H + -CF3COOH).
EJEMPLO 64 TRIFLU ORO ACETATO DEL ÁCIDO 2-f7-(2-B UTI N I U-1 -M ETI L-6- OXO-8-(PIPERAZIN-1-IU-6,7-DIHIDRO-1 H-PURI -2-ILAMINOI PROPIÓNICO Se obtuvo 1.12 mg del compuesto del título utilizando clorhidrato del éster metílico de DL-alanina en lugar del clorhidrato del éster metílico de D-prolina del ejemplo 63, mediante el mismo método que se utilizó en el ejemplo 63. MS míe (ESI) 374(MH + -CF3COOH) EJEMPLO 68 TRIFLUOROACETATO DE G7-(2-????????·1 -METIL-6-OXO-8- (PIPERAZIN-1 - IL)-6.7-DIHIDRO-1 H-PURIN-2-ILSULFANILT ACETATO DE METILO Se disolvió 6 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-???-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.15 mL de 1 -metil-2-pirrolidona y se le añadió 20 pL de mercaptoacetato de metilo y 6 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante cinco horas. Se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada con cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en 0.40 mL de ácido trifluoroacético. Se concentró la solución inundando con gas nitrógeno. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (utilizando una ase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 4.83 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 391 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 73 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-1 -METIL-8-(PIPERAZIN-1 - IL)-2-(PIRIDIN-2-ILSULFANIL)-1.7-DIHIDROPURIN-6-O A Se obtuvo 4.66 mg del compuesto del título usando 2-mercaptopiridina en lugar del mercaptoacetato de metilo en el ejemplo 68, mediante el mismo método que se utilizó en el ejemplo 68. MS míe (ESI) 396(MH*-CF3COOH).
EJEMPLO 76 TRI FLUORO ACETATO DE 7-Í2-B UTI N I L) -2 -I SO P RO Pl LS U L F AN I L-1 - METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1,7-DIHIDROPURIN-6-ONA Se disolvió 6 mg de 4-[7-(2-butin¡l)-2-cloro-1 -metil-6-???-6, 7-d i h idro- 1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.15 mL de 1 -metil-2-pirrolidona y se le añadió 15 mg de la sal de sodio de propano-2-tiol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante cinco horas. Se añadió a la solución de reacción una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentro la capa orgánica y se disolvió el residuo en 0.40 mL de ácido trifluoroacético. Se concentró la solución inundando con gas nitrógeno. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonítrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 4.56 mg del compuesto del título. S míe (ESI) 361 (MH + -CF3COOH) EJEMPLO 79 TRI FLUORO ACETATO DEL ÁCIDO r7-(2-BUTINIU-1 -M ETI L-6-OXO- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-ILSULFANIL1 ACÉTICO Se disolvió 6 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-???-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, en 0.15 mL de N-metilpirrolidona, y se le añadió 20 pL de mercaptoacetato de metilo y 6 mg de carbonato de potasio. Después que se hubo agitado la mezcla a la temperatura ambiente durante cinco horas, se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada con cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica. Se disolvió el residuo resultante en una solución que consistía de 0.20 mL de etanol y 0.20 mL de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró inundando con gas nitrógeno. Se disolvió el residuo en 0.40 mL de ácido trif luoroacético y se concentró la solución inundando con gas nitrógeno. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 0.96 mg de trifluoroacetato de 7-(2-butiril)-2-mercapto-1-metil-8-(piperazin-1-il)-1,7-dihidropurin-6-ona [MS m/e (ESI) 319 (MH + -CFcCOOH], y 0.61 mg de trifluoroacetato del ácido [7-(2-butin¡l)-1-met¡l-6-oxo-8-(piperazin-1-U)-6,7-dihidro-1H-purin-2-ilsulfanil]acét¡co [MS m/e (ESI) 377 (MH + -CF3COOH)].
EJEMPLO 82 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTIRIU-2-CIANO-1 -METIL-8- (PIPERAZI -1-)L)-1,7-DIHIDROPURlN-6-ONA Se disolvió 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-???- 6 , 7-d i h id ro- 1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.2 mL de N-metilpirrolidona y se le añadió 10 mg de cianuro de sodio. Se agitó la mezcla a 50°C durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica para dar 14 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-ciano-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]pipe ra zin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvieron cinco miligramos de este compuesto en ácido trifluoroacético y se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trif luoroacético)) para dar 4.12 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 312(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 83 7-(2-BUTINIL)-1-METIL-6-OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6,7-DIHIDRO-1 H- PURIN-2-CARBOXIAMIDA (a).- 4-[7(2-butinil)-2-carbamo¡l-1 - met¡l-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperazin-l -carboxilato de terbutilo. Se disolvió 176 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, en 2 mL de N-metilpirrolidona, y se le añadió 100 mg de cianuro de sodio. Se agitó la mezcla a 50°C durante 0.5 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica para dar 170 mg de 4-[7-(2-butinil-2-ciano-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1- carboxilato de terbutilo. Se disolvieron 98 mg de este compuesto en una mezcla de 3 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de metanol, y se le añadió 0.5 mL de una solución acuosa de amoníaco al 20 por ciento y 0.5 mL de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y se lavó la mezcla con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró. Se evaporó el solvente a presión reducida.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvieron 77 mg del compuesto del título a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol. d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J = 1.2Hz, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.58- 3.65 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 5.01 (d, J = 2.4Hz, 2H) 5.54 (br, 1H) 7.61 (br, 1H) (b).- 7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1H-purin-2-carbox ¡amida Se disolvieron 77 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-carbamoil-1 -met¡l-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-¡l]piperazin-1-carboxilato de ter-butilo en 1 mL de ácido trifluoroacético, y se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía, usando NH-gel de sílice. De esta manera se obtuvo 49 mg del compuesto del título a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (5:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.05-3.07 (m, 4H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.94 (s, 3H) 4.98 (s, 2H) 5.57 (br, 1H) 7.65 (br, 1H).
EJEMPLO 86 CLORHIDRATO DE 7-(2-BUTINIL)-2-METOXI-1 - Í2-FENILETID-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1,7-DIHIDROPURIN-6-ONA (a).- 2,2-dimetilpropionato de 7-bencil-2,6-dioxo-1 -(2- feniletil)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il1metilo Se agitó en un baño de aceite a 50°C, durante dos horas, una mezcla que consistía de 500 mg de 2,2-dimetilpropionato de [7-bencil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo, 0.38 mL de 2-bromoetilbenceno, 390 mg de carbonato de potasio anhidro y 5 mL de ?,?-dimetilformamida. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua, y se lavó con agua la capa orgánica y luego con salina saturada. Se secó el líquido orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. Se cristalizó el residuo con acetato de etilo-hexano para dar 540 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.19 (s, 9H) 2.92-2.98 (m, 2H) 4.19-4.25 (m, 2H) 5.48 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.17-7.40 (m, 10H) 7.54 (s, 1H) (b).- 2,2-dimetilpropionato de 7-(2-butinil)-8-cloro-2,6-dioxo-1 -(2-feniletil)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-¡l1metilo Se agitó bajo atmósfera de hidrógeno y a la temperatura ambiente, durante la noche, una mezcla que consistía de 540 mg de 2,2-dimetilpropionato de [7-bencil-2,6-dioxo-1-(2-feniletil)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo, 50 mg de paladio sobre carbón al 10 por ciento y 8 mL de ácido acético. Se filtró la mezcla de reacción y luego se concentró a presión reducida para dar 410 mg de residuo. Se combinó todo el residuo con 0.15 mL de 1-bromo-2-butina, 300 mg de carbonato de potasio anhidro y 5 mL de N,N- dimetilformamida. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y agua. Se lavó con agua la capa orgánica y luego con salmuera saturada. Se secó el líquido orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 470 mg de residuo. Se combinó todo el residuo con 180 mg de N-clorosuccinimida y 5 mL de ?,?-dimetilformamida. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante dos horas. Después de que se hubo añadido a la solución de reacción 0.5 mL de una solución acuosa de tiosulfato de sodio 1M, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con agua y luego con salmuera saturada. Se secó el líquido orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 380 mg del compuesto del título, mediante cristalización, usando acetato de etilo-hexano. 1H-NMR(CDCI3) d 1.21 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2Hz, 3H) 2.92-2.98 (m, 2H) 4.19-4.25 (m, 2H) 5.11 (q, J = 2Hz, 2H) 6.05 (s, 2H) 7.18-7.32 (m, 5H). (c).- 4-r7-(2-butinil)-2.6-dioxo-1 -í2-f e n i I eti I) -2.3.6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó en un baño de aceite a 150°C, durante 15 minutos, una mezcla que consistía de 380 mg de 2,2-dimetilpropionato de [7-(2-butinil)-8-cloro-2,6-dioxo-1 -(2-feniletil)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo; 460 mg de piperazin- -carboxilato de terbutilo y 0.5 ml_ de N-metilpirrolidona. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua, y se lavó con agua la capa orgánica y luego con salmuera saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo/hexano (1/1). Se filtró la solución a través de una cantidad pequeña de gel de sílice, y luego se lavó con acetato de etilo/hexano (1/1). Se combinó el filtrado con la solución de lavado. Se concentró la solución mixta a presión reducida, para dar 570 mg de residuo. Se combinó todo el residuo con 5 ml_ de tetrahidrofurano y 2.5 mL de metanol. Se añadió a la mezcla 33 mg de hidruro de sodio y se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se añadió a la solución de reacción 1 mL de ácido clorhídrico 1N, y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo y agua; luego se lavó con agua y a continuación con salmuera saturada. Se secó el líquido orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 350 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.85 (t, J = 2Hz, 3H) 2.91-2.98 (m, 2H) 3.37 (br.s, 4H) 3.56-3.62 (m, 4H) 4.15-4.22 (m, 2H) 4.87 (q, J = 2Hz, 2H) 7.18-7.35 (m, 5H). 4-f7-(2-but¡nil)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-fenilet¡l)-6.7- dihidro-1 H-purin-8-M]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se calentó una mezcla que consistía de 290 mg de 4-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1 - (2-feniletil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-i l]pi perazin- 1 -carboxilato de terbutilo y 4 mL de oxicloruro de fósforo, y se agitó en un baño de aceite a 120°C durante ocho horas. Se concentró la solución de reacción a presión reducida y se disolvió el residuo en 5 mL de tetrahidrofurano. Se añadió a gotas esta solución a una mezcla que consistía de 250 mg de dicarbonato de diterbutilo, 10 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 10 mL de tetrahidrofurano, mientras se agitaba la mezcla y se enfriaba con hielo. Se incubó la mezcla a la temperatura ambiente durante cuatro horas; luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica, luego con salmuera saturada; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano de 30 a 50 por ciento. Luego se purificó adicionalmente el material mediante cromatografía en columna usando metanol/agua de 50 a 100 por ciento, para dar 60 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2Hz, 3H) 3.10-3.16 (m, 2H) 3.40-3.46 (m, 2H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.42-4.49 (m, 4H) 4.94 (q, J = 2Hz, 2H) 7.21-7.34 (m, 5H). (e).- Clorhidrato de 7-(2-bu tinil)-2-metoxi-1 -(2- feniletil)-8-(piperazin-1-il)-1,7-dihidropurin-6-ona. Se añadió 10 mg de hidruro de sodio (oleoso, al 60 por ciento), a una mezcla que consistía de 7 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro- 6-???-1 -(2-f e ni letil )-6 , 7-dihidro-1H-purin-8-il]pipe ra zin-1 -carboxilato de terbutilo y 0.5 ml_ de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica y luego con salmuera saturada y se concentró. Se añadió al residuo 0.5 ml_ de ácido trifluoroacético. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla durante treinta minutos, y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, usando de 20 por ciento a 80 por ciento de metanol/agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido clorhídrico concentrado, para dar 4.3 mg del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.80 (br.s, 3H) 2.85 (t, J = 7Hz, 2H) 3.28 (br.s, 4H) 3.48-3.54 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 4.15 (t, J = 7Hz, 2H) 4.97 (br.s, 2H) 7.16-7.24 (m, 3H) 7.29 (t, J = 8Hz, 2H) 9.08 (br.s, 2H). EJEMPLO 88 CLORHIDRATO DE f7-(2-BUTINIL)-6-OXO-1-(2-FENILETIL)-8- (PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-ILSULFANILlACETATO DE METILO Se sintetizó el compuesto del título usando tioglicolato de metilo en lugar de metanol, y usando carbonato de potasio como base, en el ejemplo 86(e), mediante el mismo método usado en el ejemplo 86. H-NMR(DMSO-d6) d 1.80 (s, 3H) 2.96 (t, J = 8Hz, 2H) 3.29 (br.s, 4H) 3.50-3.56 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.16 (s, 2H) 4.23 (t, J = 8Hz, 2H) 4.99 (s, 2H) 7.24-7.38 (m, 5H) 8.96 (br.s, 2H).
EJEMPLO 95 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-2-CLORO-8-(PIPERAZIN-1 - ID-1.7-DIHIDROPURIN-6-ONA (a).- 4-r7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6.7-dihidro-1H-purin-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó una mezcla que consistía de 1.0 g de 4-[7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, 580 mg de acetato de sodio y 10 mL de sulfóxido de dimetilo, en un baño de aceite a 80°C durante 24 horas. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y agua. Se lavó con agua la capa orgánica y luego con salmuera saturada; a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 50 a 70 por ciento de acetato de etilo/hexano y se cristalizó con acetato de etilo-hexano para dar 800 mg del compuesto del título. RMN con 1H (CDCI3) d 1.49 (s, 9?) 1.83 (t, J = 2Hz, 3H) 3.44 (br.s, 4H) 3.56-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, J = 2Hz, 2H) (b).- Trifluoroacetato de 7-(2-butinil)-2-cloro-8-(piperazin-1-il)-1,7-dihidropurin-6-ona Se disolvió 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en ácido trifluoroacético y se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, de fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético), para dar 3.45 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 307(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 96 CLORHIDRATO DE 2-r7-(2-BUTINIL)-2-DIMETILAMINO-6-OXO-8- (PlPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDROPURIN-1-ILMETILlBENZONITRILO (a).- 4-f7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente, durante cuatro horas, una mezcla que consistía de 100 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6, 7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, 60 mg de bromuro de 2-cianobencilo, 68 mg de carbonato de potasio anhidro y 1 ml_ de ?,?-dimetilformamida. Se añadió a la solución de reacción acetato de etilo/hexano (1/1) y agua. Se eliminó el material insoluble por medio de filtración. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y a continuación con salmuera saturada; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 30 a 50 por ciento de acetato de etilo/hexano para dar 50 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2Hz, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.95 (q, J = 2Hz, 2H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J = 8Hz, 1H) 7.39 (t, J = 8Hz, 1H) 7.51 (t, J = 8Hz, 1H) 7.71 (d, J = 8Hz, 1H). (b).- 4-[7-(2-butinil)-1-(2-cianobenc¡l)-2-dimetilamino-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperaz¡n-1 -carboxilato de ter-buti lo. Se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas una mezcla que consistía de 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobenc¡l)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-pur¡n-8-il]piperazin-1- carboxilato de terbutilo, 20 µ?_ de una solución acuosa de dimetilamina al 50 por ciento, y 0.2 ml_ de N,N-dimet¡lformamida. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y agua. Se lavó con agua la capa orgánica y luego con salmuera saturada, y se concentró. Se separó el residuo mediante cromatografía en capa delgada sobre gel de sílice, usando 70 por ciento de acetato de etilo/hexano, para dar 6.5 mg del compuesto del título. 'H- MRÍCDCIs) d 1.50 (s, 9H) 1.81 (t, J = 2Hz, 3H) 2.73 (s, 6H) 3.38-3.45 (m, 4H) 3.56-3.64 (m, 4H) 4.91, (q, J = 2Hz, 2H) 5.55 (s, 2H) 7.07 (d, J = 8Hz, 1H) 7.32 (t, J = 8Hz, 1H) 7.46, (t, J = 8Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8Hz, 1 H). (c).- Clorhidrato de 2-[7-(2-butin¡l)-2-d¡metilamino-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6.7-dihidropur¡n-1-ilmetil]benzonitrilo Se disolvió 6.5 mg de 4-[7-(2-butinil)-1 -(2-cianobencil)-2-dimetilamino-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 0.5 mL de ácido trif luoroacético, y se dejó reposar la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, utilizando 20 a 80% de metanol/agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido clorhídrico concentrado), para dar 6.4 mg del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.76 (s, 3H) 2.69 (s, 6H) 3.28 (br.s, 4H) 3.51 (br.s, 4H) 4.91 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 7.04 (d, J = 8Hz, 1H) 7.43 (t, J = 8Hz, 1H) 7.60 (t, J = 8Hz, 1H) 7.83 (d, J = 8Hz, 1H) 8.90 (br.s, 2H).
EJEMPLO 98 CLORHIDRATO DE 2-f7-(2-BUTINIL)-2-METOXI-6-OXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-6,7-DIHIDROPURI -1-ILMETILlBENZONITRILO Se sintetizó el compuesto del título usando metanol en lugar de dimetilamina, y usando carbonato de potasio anhidro como base en el ejemplo 96(b), mediante el mismo método que se utilizó en el ejemplo 96. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.79 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.97 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 7.19 (d, J = 8Hz, 1H) 7.48 (t, J = 8Hz, 1H) 7.63 (t, J = 8Hz, 1H) 7.87 (d, J = 8Hz, 1H) 9.05 (br.s, 2H).
EJEMPLO 109 TRIFLU ORO ACETATO DE 7-BEN Cl L-1 -M ETI L-8-(PI PERAZI -1 -I U- 1.7-DIHIDROPURIN-6-ONA (a).- 7-bencil-1.7-dih¡dropurin-6-ona Se disolvieron 18.23 g de inosina en 90 mL de sulfóxido de dimetilo y se le añadieron 16 mL de bromuro de bencilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la solución de reacción en 3 L de acetato de etilo. Se eliminó el sobrenadante resultante y se disolvió el aceite precipitado en 135 mL de ácido clorhídrico al 10 por ciento. Se calentó la solución a 70°C con agitación durante cuatro horas. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente y luego se neutralizó a pH 7, usando una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. Se recogió por filtración el sólido precipitado y se secó para dar 12.748 g del compuesto del título. (b) .- 4-(7-bencil-6-oxo-6,7-dihídro-1 H-purin-8-il)-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvieron 12.748 g de 7-bencil-1 ,7-dihidropurin-6-ona en 150 mL de ?,?-dimetilformamida y se le añadió 7.9 g de N-clorosuccinimida . Se agitó durante la noche la solución de reacción y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con agua la solución y con ácido clorhídrico 1N, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró la solución y se concentró el filtrado para dar 6.103 g de 7-bencil-8-cloro-1 ,7-dihidropurin-6-ona. Se combinó este compuesto con 20 g de piperazin- 1 -carboxilato de terbutilo y se calentó la mezcla a 150°C. Después de agitar durante una hora, se combinó la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua, y se dividió. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 1.539 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (10:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.39 (s, 9H) 3.07-3.10 (m, 4H) 3.35-3.39 (m, 4H) 5.44 (s, 2H) 7.16-7.18 (m, 2H) 7.22-7.32 (m, 3H) 7.91 (s, 1H) 12.18 (s, 1H) (c) Trif luoroacetato de 7-bencil-1 -metil-8-(piperaz¡n-1-il)-1,7-dihidropurin-6-ona.
Se disolvieron 15 mg de 4-(7-bencil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 1 ml_ de N,N-d imetilformamida y se le añadió 10 mg de hidruro de sodio y 10 pide yoduro de metilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante tres días; luego se añadió acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en ácido trif Iuoroacético. Se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trif Iuoroacético)) para dar 4.31 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 325(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 115 TRI FLUORO ACETATO DE 3-(2-BUTINIL)-5-METIL-2-fPIPERAZIN-1 - IL)-3,5-DIHIDROIMIDAZOr4.5-D1PIRIDAZIN-4-ONA (a).- 2-bromo-3-(2-butinil)-5-ciano-3H-imidazol-4-carboxilato de etilo. Se añadió 4.56 mL de ácido sulfúrico a 170 mL de etanol que contenía 16.80 g de 2-bromo-1 H-imidazol-4,5-dicarbonitrilo [CAS No. 50847-09-1] y se calentó al reflujo la mezcla durante 48 horas. Se enfrió la solución y luego se le añadió 500 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se disol ió el residuo en ?,?-dimetilformamida y se le añadió 14.1 g de carbonato de potasio y 8.6 mL de bromuro de 2-butinilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió a la solución 500 mL de acetato de etilo y se lavó tres veces la mezcla con 300 mL de agua y luego con 300 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. A continuación se secó la solución sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvieron 4.09 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (9:1). H-NMR(CDCI3) d 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.81 (s, 3H) 4.47 (q, J = 7.2Hz, 2H) 5.16 (s, 2H). (b).- 4-[1-(2-butin¡l)-4-ciano-5-etoxicarboxil-1H-imida-zol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo Se combinó 4.09 g de 2-bromo-3-(2-butinil)-5-ciano-3H-imidazol-4-carboxilato de etilo con 7.70 g de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo y se calentó la mezcla a 150°C con agitación durante 50 minutos. Se disolvió en tolueno la mezcla de reacción. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvieron 4.47 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.08-3.13 (m, 4H) 3.57-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J = 2.3Hz, 2H). (c).- 4-[1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-tiocarbamoil-1H-imidazol-2-ill piperazin-1 -carboxilato de terbutilo Se añadió 5 mL de una solución acuosa de sulfuro de amonio al 50 por ciento a 20 mL de una solución que contenía 0.80 g de 4-[1-(2-butinil)-4-ciano-5-etoxicarbonil-1H-imidazol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, y se calentó la mezcla a 60°C durante 14 horas. Se añadió a la mezcla 100 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua; y se lavó la capa orgánica sucesivamente con 50 mL de agua y con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la solución de reacción sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.58 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). 1H-NMR(CDCI3) d 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.12- 3.16 (m, 4H) 3.54-3.59 (m, 4H) 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J = 2.3Hz, 2H) 7.41 (br.s, 1H) 8.88 (br.s, 1H). (d).- 4-[1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-metilsulfanilcar-bonimidoil-1 H-imidazol-2-illpiperazin-1 - carboxilato de terbutilo Se añadió 0.235 mg de tetraf luoroborato de trimetiloxonio a 20 mL de una solución en diclorometano de 0.58 g de 4-[1-(2-but¡n¡l)-5-etoxicarbonil-4-tiocarbamoil-1H-imidazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 50 mL de diclorometano a la solución y se lavó la mezcla con 20 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 0.55 g del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1.41 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.81 (t, J = 2.3Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.56-3.59 (m, 4H) 4.42 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.80 (q, J = 2.3Hz, 2H). (e).- 4-[1-(2-but¡nil)-5-etox¡carbonil-4-metilsulfanilcar-bonil-1 H-¡m¡dazol-2-illp¡perazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 5 mL de una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico a 30 mL de una solución en etanol de 0.55 g de 4-[1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-metilsulfanilcarbonimidoil-1H-imidazol-2-i I] pi perazin- 1 -carboxilato de terbutilo, y se calentó la mezcla durante cinco horas a 60°C. Después de que se hubo concentrado la solución de reacción a presión reducida, se le añadió 25 mL de acetato de etilo y solución 1N de hidróxido de sodio. Se extrajo la capa acuosa con 25 mL de acetato de etilo y se combinaron entre sí las capas orgánicas. Se lavó la mezcla con 10 mL de una solución saturada de cloruro de sodio que contenía 1 mL de solución 1N de hidróxido de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró la solución y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en 10 mL de diclorometano y se le añadió 0.10 mL de trietilamina y 0.256 g de dicarbonato de diterbutilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 horas; y luego se le añadió 25 mL de acetato de etilo. Se lavó la mezcla sucesivamente con 10 mL de ácido clorhídrico 0.1N, 10 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio y 10 mL de una solución saturada de cloruro de sodio; y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la solución a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvieron 0.15 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (4:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.43 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J = 2.3Hz, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.16-3.20 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.35 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.80 (q, J = 2.3Hz, 2H). (f) 4-[1-(2-but¡nil)-5-etoxicarbonil-4-hidrox¡metil-1H-imidazol-2-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.187 g de acetato de mercurio (II) y 0.090 de borohidruro de sodio, a 8 mL de solución etanólica que contenía 0.265 g de 4-[1 -(2-butínil)-5-etox¡carbonil-4-metilsulfanilcarbonil-1 H-imidazol-2-il]píperazin-1 -carboxilato de terbutilo a 0°C, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante cuatro horas. Después que se hubo añadido 0.187 g de acetato de mercurio (II) y 0.090 de borohidruro de sodio a la solución, se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió 100 mL de acetato de etilo y 50 mL de ácido clorhídrico 0.5N a la solución, y se lavó la capa orgánica sucesivamente con 50 mL de agua y con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro la mezcla y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice; se recogió 0.172 g del material de partida de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (4:1). A continuación se obtuvo 0.061 g del compuesto del título de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:4). 1H-NMR(CDCI3) d 1.42 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.17-3.21 (m, 4H) 3.41 (t, J = 4.8Hz, 1H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.75 (d, J = 4.8Hz, 2H) 4.81 (q, J = 2.3Hz, 2H). (g).- 4-[1 -(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-formil-1 H-imidazol-2-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.120 g de dióxido de manganeso a 2 mL de una solución en diclorometano de 0.061 g de 4-[1 -(2-butin il )-5-etox i carbonil-4-h id roximetil-1H-imidazol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvo 0.055 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (7:3). 1H-NMR(CDCI3) d 1.42 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.23- 3.26 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.45 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.89 (q, J = 2.3Hz, 2H) 10.36 (s, 1 H). (h).- 4-M-f2-butinil)-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-imidazof4.5-dlpir¡dazin-2-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.05 ml_ de metilhidrazina a 2.5 ml_ de una solución etanólica de 0.055 g de 4-[1 -(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-formil-1 H-imidazol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutílo. Se agitó la mezcla a 80°C durante 15 horas y a continuación se calentó a 130°C durante 14 horas. Se concentró a presión reducida la solución de reacción. Después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.035 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61-3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H). S míe (ESI) 387.4(MH + ). (i).- Trifluoroacetato de 3-(2-butinil)-5-metil-2- (pipera2in-1-il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-dlpiridazin-4-ona. Se añadió 0.4 mL de ácido trifluoroacético a 0.4 mL de una solución en diclorometano de 0.0351 g de 4-[1-(2-butinil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazin-1-carboxilato de te rb uti lo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se concentró el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 0.0295 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) d 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.15 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H). S míe (ESI) 287.09(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 116 TRIFLU ORO ACETATO DE 5-BENCILOXIMETIL-3-(2-BUTINIL)-2- (PIPERAZIN-1-IL)-3.5-DIHIDRO-IMIDAZOf4,5-d1PIRIDAZIN-4-ONA (a).- Dimetilamida del ácido 5-benciloximet¡l-4-oxo-4,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-1-sulfónico. Se añadió 2.08 g de trietilamina, 2.80 g de cloruro de ,N-dimetilsulfamoílo y 0.22 g de 4-dimetilaminopiridina a 50 mL de una solución en diclorometano de 3.04 g de 5-benciloxi-metilimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona [CAS No. 82137-50-6] (R. Paul Gagnier, Michael J. Halat y Brian A. Otter, Journal of Heterocyclic Chemistry, 21, Pág. 481, 1984), y se calentó al reflujo la mezcla durante cuatro horas. Se añadió 250 mL de acetato de etilo a la solución y se lavó la mezcla sucesivamente con 50 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, 50 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 2.86 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:3). 1H-NMR(CDCI3) d 2.98 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.21 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H). (b).- Dimetilamida del ácido 5-benciloximetil-2-cloro- 4-oxo-4,5-dihidroimidazof4,5-d1p¡ridazin-1-sul fónico. Se añadió 5.3 mL de n-butil-litio (solución 2.0M en ciclohexano) a 150 mL de una solución en tetrahidrofurano de 3.34 g de dimetilamida del ácido 5-benciloximetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-1 -sulfónico, bajo atmósfera de nitrógeno, a -78°C, y se agitó durante una hora la mezcla a -78°C. Después se añadió a esta solución 20 mL de una solución en tetrahidrofurano de 3.26 g de hexacloroetano. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se añadió a la solución 25 mL de una solución acuosa al 5 por ciento de cloruro de amonio, y se extrajo la mezcla con 50 mL de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con 25 mL de agua y 25 mL de una solución saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el líquido orgánico bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 2.31 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:3). 1H-NMR(CDCI3) d 3.12 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.48 (s, 1H). (c).- 4-(6-benciloximetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-¡midazo [4,5-d1piridazin-2-il)piperazin-1-carbox¡lato de terbutilo Se calentó a 150°C, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 2.5 horas, una mezcla que consistía de 2.31 g de dimetilamlda del ácido 5-benciloximetil-2-cloro-4-oxo-4,5-díhidroimidazo[4,5-d] piridazin-1 -sulfónico y 4.49 g de piperazin- 1 -carboxilato de terbutilo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 1.94 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. 1H-NMR(CDCI3) d 3.54-3.58 (m, 4H) 3.71-3.75 (m, 4H) 4.68 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.35 (m, 5H) 8.21 (s, 1H) 12.58 (br.s, 1H). (d).- 4-f 6-benciloximetil-1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-imidazof4,5-d1piridazin-2-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.74 g de carbonato de potasio y 0.078 g de bromuro de 2-butinilo a 20 mL de una solución en N,N-dimetilformamida de 0.216 g de 4-(6-benciloximetil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]piridaz¡n-2-il)piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación se añadió a la solución 50 mL de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica tres veces con 20 mL de agua y después con 10 mL de solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la solución sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esta manera se obtuvieron 0.139 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.38-3.44 (m, 4H) 3.61-3.66 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.10 (q, J = 2.3Hz, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.38 (m, 5H) 8.18 (s, 1H). (e).- Trifluoroacetato de 5-benciloximetil-3-(2-butinil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona Se obtuvo 0.0043 g del compuesto del título tratando 0.0073 g de 4-[6-benciloximetil-1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, y purificando el producto mediante el mismo método que se usó en el ejemplo 115(i). 1H-NMR(CD3OD) d 1.83 (t, J = 2.3Hz, 2H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 4.69 (s, 2H) 5.15 (q, J = 2.3Hz, 2H) 5.64 (s, 2H) 7.17-7.32 (m, 5H) 8.20 (s, 1H). MS míe (ESI) 393.28(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 117 TRI FLUOROACETATO DE 3-(2-BUTINIL)-2-(PIPERAZIN-1 - ID-3.5- DIHI DROIMIDAZOr4,5-dlPIRIDAZIN-4-O A Se enfrió a -78°C, bajo atmósfera de nitrógeno, 8 mL de una solución en diclorometano de 0.123 g de 4-[6-benciloximetil-1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo; y se le añadió 1.9 mL de tricloruro de boro (solución 1.0 M en diclorometano). Se agitó la mezcla a -78°C durante cinco horas, y se le añadió 10 mL de una mezcla de solventes 1:1 de diclorometano-metanol. Se agitó la mezcla a -78°C durante dos horas y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se concentró el solvente a presión reducida y se le añadió 10 mL de metanol. Después se volvió a concentrar la solución a presión reducida. Se disolvió el residuo en 3 mL de piridina y se calentó la mezcla al reflujo durante dos horas. Se concentró 0.3 mL de esta solución a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trif luoroacético)) para dar 0.005 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) d 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 5.16 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.21 (s, 1H). MS míe (ESI) 273.16 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 118 CLORHIDRATO DE 2-G7-(2-? ?????-1 -METIL-6-OXO-8-(PIPERAZIN- 1-IL)-6,7-DIHIDRO- H-PURIN-2-ILOXI1BENZAMIDA (a).- 4-f 7-(2-butinil)-2-(2-carbamoilfenoxi)-1 -metil-6-oxo-6,7-d¡hidro-1H-purin-8-illp¡perazin-1-carboxilato de terbutilo. Se disolvieron 200 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro- 1 -metil-6-0X0-6, 7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 2.0 mL de 1 -metil-2-pirrolidona, y se le añadió 85 mg de salicilamida y 129 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a 100°C durante dos horas. Después que se hubo enfriado la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se le añadió 5.0 mL de agua. Después que se hubo agitado la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora, se recogió por filtración el precipitado blanco. Se lavó con agua el sólido blanco resultante y con éter para dar 221 mg del compuesto del título (89 por ciento). 1H-NMR(D SO-d6) d 1.43 (s, 9H) 1.79 (t, J = 2.5Hz, 3H) 3.23-3.27 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.48-3.52 (m, 4H) 4.95 (q, 2.5Hz, 2H) 6.59 (td, J = 8.0, 1.0Hz, 1H) 6.63 (dd, J = 8.0, 1.0Hz, 1H) 7.14 (ddd, J = 8.0. 7.5, 2.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J = 7.5, 2.0Hz, 1H). MS mle (ESI) 522(MH + ). (b).- Clorhidrato de 2 -G7 -(2-but in i I) -1 -meti l-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1H-pur¡n-2-¡lox¡1benzamida. Se combinó 210 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-(2-carbamoilfenoxi)-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro- H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, con 3.5 mL de metanol y 2.1 ml_ de solución de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo. Después que se hubo agitado la mezcla a la temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró la solución de reacción, inundando con gas nitrógeno. Se lavó el residuo resultante con etanol y con acetato de tilo, para dar 177 mg del compuesto del título (95 por ciento). 1H-NMR(D SO-d6) d 1.82 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.28-3.32 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.54-3.58 (m, 4H) 5.04 (q, 2.3Hz, 2H) 6.96 (br.t, J = 7.0Hz, 1H) 6.99 (br.d, J = 8.0Hz, 1H) 7.46 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.5Hz, 1H) 7.93 (br.d, J = 8.0Hz, 1 H). MS mle (ESI) 422(MH + -HCI).
EJEMPLO 119 3-(2-BUTINI -5-METIL-2-(PIPERAZIN-1-I -3,5-DIHIDROIMIDAZO r4.5-dlPIRIDAZIN-4-ONA (a) .- 5-metil-1-tritil-1,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona. Se suspendió 78.8 g de 5-metil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d] piridazin-4-ona [CAS No. 76756-58-6] (Shih-Fong Chen y Raymond P. Panzica, Journal of Organic Chemistry, 46, p. 2467, 1981), en 2.5 L de diclorometano, a la temperatura ambiente, y se le añadió 78.8 de trietilamina. Se añadió a la mezcla 176 g de cloruro de tritilo, y luego se agitó durante tres horas. Se añadió a la mezcla 7.5 L de acetato de etilo. Después de lavarla sucesivamente con 3 L de agua y con 3 L de solución saturada de cloruro de sodio, se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 136.5 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (20:80 a 0:100). 1H-NMR(CDCI3) d 3.79 (s, 3H) 6.92 (s, 1H) 7.07-7.13 (m, 6H) 7.32-7.40 (m, 9H) 7.87 (s, 1 H). (b) .- 2-cloro-5-metil-1-tritil-1.5-dihidroimidazor4.5-d1 piridazin-4-ona. Se añadió 220 ml_ de hexametildisilazida de litio (solución 1.0 M en tetrahidrof urano) a 4 L de solución en tetrahid rofurano de 68.3 g de 5-metil-1 -tritil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, a -75°C, bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a -75°C durante una hora. A continuación se añadió a la solución 200 mL de una solución en tetrahidrofurano de 82.3 g de hexacloroetano. Se dejó que la mezcla se calentara a -20°C. Se añadió 5 L de cloruro de amonio acuoso al 5 por ciento y se extrajo la mezcla con 4 L de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con 5 L de agua y 5 L de solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la solución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se suspendió el residuo en 150 mL de éter terbutilmetílico, y a continuación se recogió por filtración. Se lavó el sólido dos veces con 100 mL de éter terbutilmetílico para dar 69.7 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 3.78 (s, 3H) 5.81 (s, 1H) 7.25-7.27 (m, 6H) 7.28-7.38 (m, 9H). (c).- 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazof 4.5-dlpiridazin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se combinó 69.7 g de 2-cloro-5-metil-1 -tritil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, con 153.4 g de piperazin-1-carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla y se calentó a 100°C ajo atmósfera de nitrógeno. Cuando la mezcla de reacción se volvió fácilmente agitable, se elevó la temperatura a 150°C. Se mantuvo la mezcla a esa temperatura durante una hora. Se dejó enfriar la solución de reacción y luego se suspendió en 250 mL de éter terbutilmetílico. Se recogió por filtración el material suspendido. Se lavó dos veces el sólido con 200 mL de éter terbutilmetílico y tres veces con 200 mL de agua. Se volvió a lavar el sólido dos veces con 200 mL de éter terbutilmetílico y se secó para dar 50.3 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 3.56-3.62 (m, 4H) 3.73-3.80 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 8.16 (s, 1H) 12.65 (br.s, 1H). (d).- 4-n-(2-butinil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d1piridazin-2-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se añadió sucesivamente 43.9 g de carbonato de potasio y 27.8 mL de bromuro de 2-butinilo, a 5.5 L de una solución en N,N-dimetilformamída, de 88.4 g de 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, a 15°C, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la solución de reacción a la temperatura ambiente durante 22 horas y a continuación se vertió en diez litros de agua. Se extrajo la mezcla con 5 L de acetato de etilo. Se lavó dos veces la capa orgánica sucesivamente con 5 L de agua y con 5 L de una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrajo la capa acuosa dos veces con 3 L de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas entre sí y luego se las secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatog rafia en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 54.3 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2 a 3:7). 1H-NMR(CDCI3) d 1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61- 3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H). (e).- 3-(2-butinil)-5-metil-2-(p¡perazin-1 -il)-3,5-dihidro-imidazo[4.5-dlpiridazin-4-ona Se añadió 200 mL de ácido trifluoroacético a 200 mL de una solución en diclorometano que contenía 54.3 g de 4-[1-(2-butinil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla a presión reducida, se disolvió el residuo en 500 mL de acetato de etilo. Se añadió gradualmente 1 L de una solución acuosa al 10 por ciento de bicarbonato de sodio. A continuación se añadió a la solución 1 L de acetato de etilo y 500 mL de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. Se separó la capa orgánica. A continuación se extrajo la capa acuosa cinco veces con 1 L de diclorometano. Se combinaron entre sí las capas orgánicas, se lavaron con 500 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se las concentró a presión reducida. Se recristalizó el residuo en acetato de etilo para dar 30.5 g del compuesto del título cristalino.
H-NMR(CDCI3) d 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.05-3.09 (m, 4H) 3.38-3.44 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.06 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 3H).
EJEMPLO 119-2 TOLUEN-4-SULFONATO DE 3-(2-BUTINIL)-5-METIL-2-(PIPERAZIN- 1-IL)-3.5-DIHIDROIMIDAZOr4,5-dlPIRIDAZIN-4-ONA Se disolvieron 98.7 mg de 3-(2-butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona en 1 ml_ de etanol, y a continuación se le añadió 1 mL de una solución etanólica de 101 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, mientras se estaba agitando la solución. Se enfrió la mezcla con hielo durante dos horas, mientras se agitaba. Se recogió por filtración el precipitado y se secó a presión reducida a 50°C durante una hora, para dar 153.2 mg del compuesto del título. 1 H-NMR (DMSO-d6) d 1.79 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.25-3.35 (m, 4H) 3.50-3.54(m, 4H) 3.70 (s, 3H) 5.13 (d, J = 2 Hz, 2H) 7.10 (d, J = 8 Hz, 2H) 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H) 8.25 (s, 1H) 8.79 (br.s, 2H). Adicionalmente se recristalizaron 107.95 mg del compuesto del título, en acetona, lo que produjo 84.9 mg del producto cristalino.
EJEMPLO 120 TRI FLUORO ACETATO DE 2-(3-AMINOPIPERIDIN-1 -IL)-3-(2- BUTINIL)-5-METIL-3.5-DIHIDROIMIDAZOr4,5-dlPIRIDAZIN-4-ONA (a) .- 3-terbutoxicarbonilaminopiperidin-1 - carboxilato de 9H-f luoren-9-ilmetilo. Se añadió 1.84 g de düsopropiletilamina y 4.71 g de difenilfosforilazida a 10 mL de una solución en terbutanol de 5.01 g de 3-carbonilpiperidin-1 -carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo, y se calentó la mezcla a 60°C bajo atmósfera de nitrógeno, durante 18 horas. Se enfrió la solución de reacción y se le añadió 150 mL de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con 100 mL de ácido sulfúrico acuoso al 5 por ciento; 100 mL de solución acuosa al 5 por ciento de bicarbonato de sodio, 100 mL de agua y 100 mL de una solución saturada de cloruro de sodio; y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvieron 1.88 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (4:1). H-NMR(CDCI3) d 1.45 (s, 9H) 1.45-1.72 (m, 3H) 1.82-1.87 (br.s, 1H) 3.09-3.30 (br.s, 2H) 3.58 (br.s, 2H) 3.82-3.98 (br.s, 1H) 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) 4.27-4.48 (br.s, 2H) 4.52-4.59 (br.s, 1H) 7.32 (dd, J = 10.3, 10.0 Hz, 2H) 7.39 (t, J = 10.0 Hz, 2H) 7.59 (d, J = 10.0 Hz, 2H) 7.75 (d, J = 10.3 Hz, 2H). (b) .- Piperidin-3-ilcarbamato de terbutilo Se añadieron 25 mL de dietilamina a 250 mL de una solución etanólica de 1.88 g de 3-terbutoxicarbonilam¡nopiperid¡n-1 -carboxilato de 9H-f luoren-9-ilmetilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Después que se hubo concentrado la solución a presión reducida, se disolvió el residuo en una mezcla que consistía en 150 mL de tolueno y 100 mL de solución acuosa al 10 por ciento de ácido cítrico. Se hizo alcalina la capa acuosa con una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, y luego se extrajo dos veces con 100 mL de diclorometano. Se combinaron entre sí las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se las concentró a presión reducida para dar 0.79 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.45 (s, 9H) 1.41-1.53 (m, 2H) 1.65-1.72 (m, 1H) 1.79-1.86 (m, 1H) 2.48-2.56 (m, 1H) 2.64-2.70 (m, 1H) 2.78-2.86 (m, 1H) 3.06 (dd, J = 12.0,4.0 Hz, 1H) 3.48-3.62 (br.s, 1H) 4.71-4.88 (br.s, 1H). (c) .- Trif luoroacetato de 2-(3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-butinil)-5-metil-2,5-d¡h¡droimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona. Se combinaron entre sí 0.020 g de 2-cloro-5-metil-1 -tritil-1 ,5-dihidroimidazol[4,5-d]piridazin-4-ona y 0.040 g de piperidin-3-ilcarbamato de terbutilo; y se calentó la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno a 150°C durante una hora. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.016 g de [1 -(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]pir¡dazin-2-il)piperid¡n-3-il]carbamato de terbutilo, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Se disolvió 0.0080 g de este compuesto en 0.6 mL de ?,?-dimetilformamida, y a continuación se le añadió 0.0038 g de carbonato de potasio y 0.003 mL de bromuro de 2-butinilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre 1 mL de acetato de etilo y 1 mL de agua, y se concentró la capa orgánica. Se disolvió el residuo en 0.5 mL de diclorometano y a continuación se le añadió 0.5 mL de ácido trifluoroacético. Después de una hora se concentró la solución de reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético), para dar 0.0046 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.74-1.80 (br.s, 1H) 1.82 (br.s, 3H) 1.96-2.19 (br.m, 3H) 3.43-3.79 (br.m, 5H) 3.86 (s, 3H) 5.05 (br.d, J = 16.0 Hz, 1H) 5.23 (br.d, J = 16.0 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H).
EJEMPLO 122 2-r7-(2-BUTINIL)-1-METIL-6-OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO- 1H-PURIN-2-ILOXI1BENZAMIDA Se disolvieron 53.0 g de 4-[7-(2-butinil)-2-(2- carbamoilfenoxi)-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 160 mL de ácido trif luoroacético, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió a la solución de reacción, a gotas 1250 mL de una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora y 50 minutos. Se recogió por filtración el precipitado blanco resultante. Se lavó el sólido blanco con agua y luego con etanol, y se secó a 60°C durante la noche, para dar 42.8 g del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.78 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 2.82-2.86 (m, 4H) 3.18-3.22 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 4.91 (q, 2.4 Hz, 2H) 6.58 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) 6.63 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J = 8.0, 7.2, 2.0 Hz, 1H) 7.80 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H). MS míe (ESI) 422(MH + ).
EJEMPLO 126 TRIFLl) ORO ACETATO DEL ÁCIDO 3-f7-(2-BUTINIL)-1 -METIL-6- OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-ILSULFANIL1 PROPIÓNICO Se disolvió 7 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-???-6, 7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.15 mL de 1 -metil-2-p¡rrolidona, y a continuación se le añadió 20 pL de ácido 3-mercaptopropiónico y 6 mg de carbonato de potasio. Se añadió a la solución de reacción una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en 0.40 ml_ de ácido trifluoroacético. Se concentró la solución inundando con nitrógeno gaseoso. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 4.60 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 391 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 129 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTIN I L)-1 -METI L-8-( Pl PE RAZI N-1 - IL)-2-PROPILSULFANIL-1,7-DIHIDROPURIN-6-ONA Se obtuvo 4.61 mg del compuesto del título utilizando propano-1 -tiol en lugar del ácido 3-mercaptopropiónico, mediante el mismo método que se usó en el ejemplo 126. MS míe (ESI) 361 (M H + -CF3COOH). EJEMPLO 142 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINI L)-1 -METI L-8-(PI PERAZI N -1 - IL)-2-(TIAZOL-2-ILSULFANIL)-1,7-DIHIDROPURIN-6-ONA Se obtuvo 3.86 mg del compuesto del título utilizando tiazol-2-tiol en lugar del ácido 3-mercaptopropióníco, mediante el mismo método que se usó en el ejemplo 126.
MS míe (ESI) 402(MH*-CF3COOH).
EJEMPLO 146 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-BUTI N I L)-1 -METI L-8-(PI P E RAZI N-1 - IL)-2-n-(TIOFEN-2-IL)ETILSULFANILl-1.7-DIHIDROPURIN-6-ONA Se obtuvo 0.51 mg del compuesto del título usando 1-(tiofen-2-il)etanotiol en lugar del ácido 3-mercaptopropiónico, mediante el mismo método que se usó en el ejemplo 126. MS míe (ESI) 429(MhT-CF3COOH).
EJEMPLO 147 TRI FLUORO ACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-1 -METIL-2-M -METIL-1 H- IMIDAZOL-2-ILSULFANIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1 ,7-DIHIDROPURIN- 6-ONA Se disolvió 5 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-???-6, 7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.15 mL de 1 -metil-2-pirrolidona, y a continuación se le añadió 10 mg de 1 -metil-1 H-imidazol-2-tiol y 8 mg de carbonato de potasio. Se añadió a la solución de reacción una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en 0.40 mL de ácido trif luoroacético. Se concentró la solución inundando con gas nitrógeno. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 3.75 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 399(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 159 TRI FLUORO ACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-1 -METIL-2-Í4- METILTIAZOL-2-ILSULFANIU-8-(PIPERAZIN-1-IU-1.7- DIHIDROPURIN-6-??? Se obtuvo 4.01 mg del compuesto del título usando 4-metíltiazol-2-tiol en lugar de 1 -metil- H-imidazol-2-tiol, mediante el mismo método usado en el ejemplo 147. MS míe (ESI) 416(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 229 CLORHIDRATO DE 7-(2 -BUTI N I L) -1 -f 2 -C I AN O B EN C I D-6-OXO-8- (PIPERAZlN-1-IL)-6.7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-CARBONITRILO (a).- 4-[7-(2-butinil)-2-ciano-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante cuatro horas una mezcla que consistía de 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-c¡anobencil)-6-oxo-6,7-d¡hidro-1H-purin-8-il]piperazin-1 - carboxilato de terbutilo, obtenido en el ejemplo 96(a), 10 mg de cianuro de sodio y 0.3 mL de ?,?-dimetilformamida. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo-agua, y se lavó la capa orgánica con agua y luego con salmuera saturada. Se concentró la capa orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa delgada (50 por ciento de acetato de etilo/hexano) para dar 6.1 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.83 (s, 3H) 3.50 (s, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.99 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 8 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H). (b).- Clorhidrato de 7-(2-butinil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperaz¡n-1-il)-6,7-dih¡dro-1H-purin-2-carbonitrilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos una mezcla consistente de 6.1 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-ciano-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo y 0.2 ml_ de ácido trifluoroacético. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, usando un gradiente de 20 por ciento a 60 por ciento de metanol/agua (0.1 por ciento de ácido clorhídrico concentrado), para dar 5.0 mg del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.80 (s, 3H) 3.30 (s, 4H) 3.60-3.70 (m, 4H) 5.09 (s, 2H) 5.60 (s, 2H) 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.54 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.68 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H) 9.36 (br.s, 2H).
EJEMPLO 230 TRIFLU ORO ACETATO DE AMIDA 3-F7-(2-BUTINIL)-1 -(2-CIANOBENCIL)-6-OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6,7-DIHIDRO-1H-PURIN- 2-ILOXI1PIRIDIN-2-CARBOXÍLICA Se disolvió 7 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 0.2 mL de 1 -metil-2-pirrolidona, y a continuación se le añadió 8 mg de amida 3-hidroxipiridin-2-carboxílica y 8 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a 100°C durante dos horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 2.93 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 524(MH + -CF3COOH). EJEMPLO 234 TRIFLUORO ACETATO DE 2-í7-(2-BUTINIL)-1 -(2-CIANOBENCID-6- OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO-1H-PURIN-2- ILOXIIBENZAMIDA Se obtuvo 3.74 mg del compuesto del título usando salicilamida en lugar de la amida 3-hidroxipiridin-2-carboxílica, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 230 MS míe (ESI) 523(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 235 TRIFLUORO ACETATO DE 2-r7-(2-BUTINIL)-1-(4-CIANOBENCIL)-6- OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6,7-DIHIDRO-1 H-PURI -2-I LOXI1 BENZAMI DA (a).- 4-f7-(2-butinil)-2-cloro-1-(4-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperaz i n-1 - carboxilato de terbutilo. Se disolvió 100 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo en 1.2 mide N,N-dimetilformam¡da, y a continuación se le añadió 97 mg de bromuro de 4-cianobencilo y 68 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante cuatro horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para dar 71 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.5 Hz, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, 2.5 Hz, 2H) 5.53 (s, 2H) 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H). (b).- Trifluoroacetato de 2-r7-(2-butin¡n-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1H-purin-2-iloxi] benzamida. Se disolvió 12 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 0.3 mL de 1 -metil-2-pirrolidona, y a continuación se le añadieron 10 mg de salicilamida y 10 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a 100°C durante 12 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N a la solución de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético) para dar 6.69 mg del compuesto del título. S míe (ESI) 523(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 238 TRIFLUORO ACETATO DE 2-G7-(2-???????_)-1 -(3-CIANOBENCIU-6- OXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDRO-1 H-PURIN-2- ILOXI1BENZAMIDA (a).- 4-r7-(2-butinil)-2-cloro-1-(3-cianobencil)-6-oxo- 6,7-dihidro-1 H-purin-8-il1piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo Se disolvieron 100 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo- 6,7-d¡hidro-1 H-purin-8-¡l]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 1.2 ml_ de ?,?-dimetilformamida, y a continuación se le añadió 97 mg de bromuro de 3-cianobencilo y 68 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después se añadió a la solución de reacción una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, para dar 71 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.5 Hz, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, 2.5 Hz, 2H) 5.53 (s, 2H) 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H). (b).- Trifluoroacetato de 2 - G7 - f 2 - b u t i n i I ) - 1 -(3-ciano-bencil)-6-oxo-8-(p¡perazin-1-il)-6,7-dihidro-1H-pur¡n-2-ilox¡l-benzamida Se disolvió 12 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-(3-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 - carboxilato de terbutilo en 0.3 ml_ de 1 -metil-2-pirrolidona, y luego se le añadió 10 mg de salicilamida y 10 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a 100°C durante cinco horas. Se añadió a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentro la capa orgánica y se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 8.76 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 523(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 242 CLORHIDRATO DE 8-(3-AMINOPIPERIDIN-1 -IL)-7-(2-BUTINIL)-1 -(2- CIANOBENCIL)-6-OXO-6,7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-CARBONITRILO (a).- 3-terbutoxicarbon¡laminopiperidin-1-carboxilato de bencilo. Se añadió a gotas 88 g de cloroformiato de bencilo (solución al 30 por ciento en tolueno) a una mezcla que consistía de 24.3 g de piperidin-3-carboxilato de etilo, 26 mL de trietilamina y 300 mL de acetato de etilo, durante 30 minutos, mientras se enfriaba la mezcla con hielo. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar el material insoluble. Se volvió a filtrar el filtrado a través de una pequeña cantidad de gel de sílice. Se concentró el filtrado. Se añadió al residuo 200 mL de etanol y 40 mL de una solución acuosa 5M de hidróxído de sodio. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla durante la noche. Se concentró la solución de reacción y se añadió al residuo 200 mL de agua. Se extrajo la mezcla con éter terbutilmetílico. Se añadió a la capa acuosa ácido clorhídrico acuoso 5M, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
Se lavó con agua la capa orgánica y luego con salmuera saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró para dar 30.9 g de un residuo aceitoso. Se agitó a la temperatura ambiente, durante 1.5 horas, una mezcla que consistía de 30 g de ese residuo, 24.5 ml_ de fosforilazida difenílica, 15.9 mL de trietilamina y 250 ml_ de terbutanol. Se agitó adicionalmente la mezcla en un baño de aceite a 100°C durante 20 horas. Se concentró la solución de reacción y se extrajo el residuo con acetato de etilo-agua. Se lavó la capa orgánica con solución diluida de bicarbonato de sodio acuoso y luego con salmuera saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando de 10 por ciento a 20 por ciento de acetato de etilo/hexano, después de lo cual se recristalizó en acetato de etilo-hexano, para dar 21.4 g del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1.43 (s, 9H) 1.48-1.92 (m, 4H) 3.20-3.80 (m, 5H) 4.58 (br.s, 1H) 5.13 (s, 2H) 7.26-7.40(m, 5H). (b).- Piperidin-3-ilcarbamato de terbutilo Se agitó a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de hidrógeno, durante la noche, una mezcla que consistía de 10 g de 3-terbutoxicarbonilaminopiperidin-1 -carboxilato de bencilo, 500 mg de paladio al 10 por ciento sobre carbón, y 100 mL de etanol. Se eliminó por filtración el catalizador. Se concentró el filtrado y se secó para dar 6.0 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.47-1.80 (m, 4H) 2.45-2.60 (m, 1H) 2.60-2.75 (m, 1H) 2.75-2.90 (m, 1H) 3.05 (dd, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H) 3.57 (br.s, 1H) 4.83 (br.s, 1H). (c).- ri-[7-(2-but¡nil)-2.6-dicloro-7H-purin-8-¡npiperi-din-3-illcarbamato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, una mezcla que consistía de 1.25 g de 7-(2-butinil)-2,6,8-tricloro-7H-purina, 1.0 g de piperidin-3-ilcarbamato de terbutilo y 10 ml_ de acetonitrilo. Se añadió a gotas, durante 10 minutos, 0.63 ml_ de trietilamina, y luego se agitó la mezcla continuamente a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se dividió la solución de reacción entre acetato de etilo y agua, y se lavó con salmuera saturada la capa orgánica. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se cristalizó el residuo con éter metilterbutílico-hexano, para dar 1.79 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.43 (s, 9H) 1.60-2.02 (m, 4H) 1.83 (t, J = 2 Hz, 3H) 3.32-3.41 (m, 1H) 3.42-3.52 (m, 1H) 3.67-3.76 (m, 1H) 3.80-3.91 (m, 1H) 4.76-4.90 (m, 3H). (d).- M-r7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il1carbamato de terbutilo. Se agitó en un baño de aceite a 120°C, durante tres horas, una mezcla consistente de 1.79 g de [ 1 -[7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-il]piperidin-3-¡l]carbamato de terbutilo; 1.0 g de acetato de sodio y 18 ml_ de sulfóxido de dimetilo. Se sacó la mezcla del baño de aceite y se añadió a la solución de reacción 18 mL de agua. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente. Se recogieron por filtración los cristales y se lavó con agua y luego con éter terbutilmetílico. A continuación se secaron los cristales para dar 1.59 g del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H) 1.34-1.88 (m, 4H) 1.78 (s, 3H) 2.81 (t, J= 11 Hz, 1H) 2.95 (t, J = 11 Hz, 1H) 3.48-3.60 (m, 2H) 3.64 (d, J = 6 Hz, 1H) 4.90 (s, 2H) 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H). (e).- [1-[7-(2-but¡nil)-2-cloro-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il1piperidin-3-il]carbamato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante cinco horas una mezcla que consistía de 100 mg de [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de terbutilo; 66 mg de carbonato de potasio anhidro, 70 mg de bromuro de 2-cianobencilo y 1 mL de ?,?-dimetilformamida. Se dividió la solución de reacción entre acetato de etilo y agua, y se lavó la capa orgánica con agua y después con salmuera saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 50 por ciento de acetato de etilo/hexano, para dar 44.7 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.59-1.81 (m, 2H) 1.83 (t, J = 2 Hz, 3H) 1.86-1.94 (m, 2H) 3.20-3.50 (m, 3H) 3.66 (d, J = 7 Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.88-5.06 (m, 3H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H). (f).- [1-[7-(2-butinil)-2-c¡ano-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6.7-dih¡dro-1 -purin-8-il1piperidin-3-il1carbamato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante tres horas, una mezcla que consistía de 15 mg de [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-clanobencil)-6-oxo-6,7-dih¡dro-1H-purin-8-il]piperidin-3-¡l]carbamato de terbutilo, 20 mg de cianuro de sodio y 0.2 ml_ de N,N-dimetilformamida. Se dividió la solución de reacción entre acetato de etilo y agua, y se lavó con agua la capa orgánica y luego con salmuera saturada. A continuación se concentro la capa orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía en capa delgada, usando 50 por ciento de acetato de etilo/hexano como solvente (revelada tres veces) para dar 10.3 mg del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.52-1.98 (m, 4H) 1.81 (t, J = 2 Hz 3H) 3.24 (dd, J = 7 Hz, 12 Hz, 1H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.46-3.56 (m, 1H), 3.72 (d, J = 12 Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.86-5.10 (m, 3H) 5.73 (s, 2H) 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.54 (dt, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H) 7.73, (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H). (g).- Clorhidrato de 8-(3-aminopiperidin-1 -il)-7-(2-butenil)-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-2-carbo-n itri lo Se agitó durante veinte minutos una mezcla que consistía de 10.3 mg de [1 -[7-(2-butinil)-2-ciano-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de terbutilo y 0.2 mL de ácido trif luoroacético. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, usando como solvente de 20 por ciento a 80 por ciento de metanol/agua (0.1 por ciento de ácido clorhídrico concentrado), para dar 8.0 mg del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.60-1.74 (m, 2H) 1.79 (t, J = 2 Hz, 3H) 1.88-2.03 (m, 2H) 3.14-3.28 (m, 2H) 3.42 (br.s, 1H) 3.52-3.82 (m, 2H) 4.98-5.12 (m, 2H) 5.58 (s, 2H) 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H) 8.16 (br.s, 3H) EJEMPLO 243 CLORHIDRATO DE 2-f8-(3-AMI NOPI PERI DI N-1 -I L)-7-(2-B UTI N I D-2- METOXI-6-OXO-6.7-DIHIDROPURIN-1-ILMETIL1BENZONITRILO Se agitó durante tres horas una mezcla que consiste de 15 mg de [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de terbutilo, 20 mg de carbonato de potasio anhidro y 0.2 mL de metanol. Se llevaron a cabo los pasos siguientes de acuerdo con el mismo procedimiento que se usó en los ejemplos 242(f) y (g). Se sintetizó de esta manera el compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.58-1.72 (m, 2H) 1.84-1.94 (m, 1H) 1.96-2.04 (m, 1H) 3.08-3.20 (m, 2H) 3.36-3.70 (m, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.90-5.02 (m, 2H) 5.32 (s, 2H) 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.63 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H) 8.12 (br.s, 3H).
EJEMPLO 248 TRI FLUORO ACETATO DE 2-f8-(3-AMINOPIPERIDIN-1 -IL)-7-(2- BUTINIL)-1-METIL-6-OXO-6.7-DIHIDRO-1H-PURIN-2-»LOXIl BENZAMI DA (a).- [ -[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperidin-3-illcarbamato de terbutilo Se disolvió 700 mg de [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de terbutilo, en 7.0 mL de sulfóxido de dimetilo; y luego se le añadió 114 pL de yoduro de metilo y 299 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió a la solución de reacción 40 ml_ de agua. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se recogió por filtración el precipitado blanco. Se lavó con agua el sólido blanco resultante, y luego con hexano para dar 540 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.72-1.94 (m, 4H) 1.81 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.16-3.92 (m, 5H) 3.72 (s, 3H) 4.91 (dd, J= 17.6, 2.4 Hz, 1H) 5.01 (d, J = 17.6 Hz, 1H). (b).- Trif luoroacetato de 2-[8-(3-aminopiperidin-1 -il)-7- (2-butinil)-1-met¡l-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-2-ilox¡lbenzam¡da Se disolvió 10 mg de [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-9-il]piperidin-3-il]carbamato de terbutilo en 0.3 ml_ de 1 -metil-2-pirrolidona, y luego se le añadió 10 mg de salicilamida y 10 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla a 100°C durante dos horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa ()usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 5.54 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 436(MH + -CF3COOH) EJEMPLO 258 TRIFLU ORO ACETATO DE 3-(2-BUTINIL)-2-(PIPERAZIN-1 -IL)-5-(2- PROPINIL)-3.5-DIHIDROIMIDAZOf4,5-dTPIRIDAZIN-4-ONA (a).- 4-G1 -í2-butinin-7-oxo-6.7-dih¡dro-1 H-imida2or4.5-d] piridazin-2-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.299 g de trietilamina, 0.023 g de 4-dimetilaminopiridina y 0.645 g de dicarbonato de diterbutilo, a 20 mL de una solución en ?,?-dimetilformamida, de 0.448 g de trifluoroacetato de 3-(2-butinil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, a la temperatura ambiente; y se agitó la mezcla durante cinco horas. A continuación se añadió a esta solución 2 mL de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, y se agitó la mezcla durante una hora. Se vertió la solución de reacción en una mezcla de 200 mL de acetato de etilo y 100 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se lavó dos veces la capa orgánica con 100 mL de agua y luego con 100 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó el líquido orgánico sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.298 g del compuesto del título, obtenidos de la fracción eluida con acetato de etilo. 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.41 (m, 4H) 3.63 (m, 4H) 5.06 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.17 (s, 1H) 9.92 (br.s, 1H) (b).- Trifluoroacetato de 3-(2-butinil)-2-(piperazin-1 -il)-5-(2-propinil)-3,5-dihidroimidazor4,5-d]piridazin-4-ona Se añadió 0.005 g de carbonato de potasio y 0.003 mL de 3-bromo-1 -propina a 0.5 mL de una solución en N,N-dimetilformamida de 0.010 g de 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 10 horas. Se añadió a la solución de reacción 1 mL de acetato de etilo y 1 mL de agua, y se separaron las capas. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo resultante en una mezcla que consistía en 0.5 mL de diclorometano y 0.5 mL de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla durante una hora y a continuación se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)) para dar 0.011 g del compuesto del título. MS míe (ESI) 311.29(MH + -CF3COOH) EJEMPLO 266 TRIFLUOROACETATO DE 3-(2-BUTI N I L)-5-f2-(3-M ETOXI FENI D-2- OXOETILl-2-(PIPERAZIN-1-IL)-3,5-DIHIDROIMIDAZOr4.5-d1- PIRIDAZIN-4-ONA Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[ 1 -( 2-b uti n i I )-7-oxo-6,7-d¡hidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazin-1-carbo-xilato de terbutilo y 2-bromo-3'-metox¡acetofenona, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 421.33(MH + -CF3COOH) EJEMPLO 267 TRIFLUOROACETATO DE 2-f3-(2-BUTI NI L)-4-OXO-2-(PI PERAZI N-1 - IL)-3.4-DIHIDROIMIDAZOr4.5-D1PIRIDAZIN-5-ILMETILlBENZO- NITRILO Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[1 -(2-butinil)-7-0X0-6, 7-díhídro-1H-imidazo [4, 5-d]piridazin-2-il]p¡peraz¡n-1-carboxi-lato de terbutilo y 2-bromomet¡lbenzonitrilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 1.81 (t, J = 2.5Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.66-3.70 (m, 4H) 5.15 (q, J = 2.5Hz, 2H) 5.62 (s, 2H) 7.34 (dd, J = 7.6,1.5Hz, 1H) 7.45 (td, J = 7.6,1.5Hz, 1H) 7.59 (td, J = 7.6,1.7Hz, 1H) 7.75 (dd, J = 7.6,1.7Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H). MS m/e (ESI) 388.32(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 297 TRIFLUOROACETATO DE 2-r3-(2-BUTINIL)-4-OXO-2-(PIPERAZIN-1 ¦ IL)-3.4-DIHIDROIMIDAZOf4.5-dlPIRIDAZIN-5-ILMETIL1-3- FLUOROBENZONITRILO Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[1 -(2-butinil)-7-0X0-6, 7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-d]p¡r¡daz¡n-2-il]p¡pe razin-1 - carboxi-lato de terbutilo y 2-bromometil-3-fluorobenzon¡trilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). MS míe (ESI) 406.25(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 308 TRIFLUORO ACETATO DE 3-BENCIL-2-(PIPERAZIN-1 -IL)-3.5- DIHIDROIMIDAZOr4.5-dlPIRIDAZIN-4-ONA (a).- 4-(1-bencil-6-benciloximetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imid azo[4,5-d1piridazin -2 -il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando 4-(6-benciloximet¡l-7-oxo-6,7-d¡hidro-1H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il)pipe-razin-1 -carboxilato de terbutilo y bromuro de bencilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 116(d). 1H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.50-3.54 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.61 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.20-7.35(m, 10H) 8.22 (s, 1H) (b).- Trifluoroacetato de 3-bencil-2-(piperazin-1-il)-3.5-dihidroimidazo[4,5-d]p¡ridaz¡n-4-ona Se obtuvo el compuesto del título tratando 4-(1 -bencil-6 bencilox¡metil-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)pipe-razin-1 -carboxilato de terbutilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 117. H-NMR(CD3OD) d 3.31-3.37 (m, 4H) 3.40-3.46 (m, 4H) 5.68 (s, 2H) 7.22-7.36(m, 5H) 8.25 (s, 1H). MS míe (ESI) 311.24(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 309 TRIFLUOROACETATO DE 3-BENCIL-5-METIL-2-(PIPERAZIN-1 -IL)- 3.5-DIHIDROIMIDAZOí4.5-cnPIRIDAZIN-4-ONA (a) .- 4-(1-bencil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d1 piridazin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando trifluoroacetato de 3-bencil-2-(pipe razin-1 - il)-3,5-dihidro imidazo [4, 5-d]piridazin-4-ona, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(a). 1H-NMR(CDCI3) d 1.47 (s, 9H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.47-3.52 (m, 4H) 5.58 (s, 2H) 7.20-7.34(m, 5H) 8.20 (s, 1H) 10.04 (br.s, 1H). (b) .- Trifluoroacetato de 3-bencil-5-metil-2-(piperazin-1-¡l)-3.5-dihidroimidazo[415-d]p¡ridazin-4-ona Se obtuvo el compuesto del título utilizando 4-(1 -bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-¡l)piperazin-1-carbox¡- lato de terbutilo y yoduro de metilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). H-NMR(CD3OD) d 3.29-3.35 (m, 4H) 3.36-3.41 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.68 (s, 2H) 7.21-7.34(m, 5H) 8.20 (s, 1H). MS míe (ESI) 325.01 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 311 TRIFLUORO ACETATO DE 3-BENCIL-5-(2-FENILETIL)-2- (PIPERAZIN-1-I -3.5-DIHIDROIMIDAZOr4,5-cMPIRIDAZIN-4-ONA Se obtuvo el compuesto del título utilizando 4-[1 -bencil-7-oxo-6,7-d¡h¡dro-1 H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]piperazin-1-carbox¡la-to de terbutilo y (2-bromoetil)benceno, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). 1H-NMR(CDCI3) d 3.11 (t, J = 8.1Hz,2H) 3.24-3.29 (m, 4H) 3.37-3.42 (m, 4H) 4.46 (t, J = 8.1Hz,2H) 5.58 (s, 2H) 7.09-7.34 (m, 10H) 8.20 (s, 1H). MS míe (ESI) 415.54(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 332 TRI FLUORO ACETATO DE 1 -(2-BUTINID-6-METIL-7-OXO-2- (PIPERAZIN-1-IL)-6.7-DIHIDROI IDAZOr4.5-d1PIRIDAZIN-4- CARBOXI AMIDA (a) .- 4-[1-(2-butinil)-4-(ciano-hidroximetil)-5-metoxicar-bonil-1 H-i midazol-2-inpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.200 g de cianuro de sodio y 0.010 mL de ácido acético a una solución en 15 mL de acetonitrilo de 4-[1-(2-butinil)-5-metoxicarbonil-4-formil-1H-imidazol-2-il]piperazin-1 - carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió 100 mL de acetato de etilo a la solución y se lavó la mezcla dos veces con 50 mL de agua y a continuación con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.274 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 4.68 (d, J = 9.0Hz, 1H) 4.82 (q, J = 2.5Hz, 2H) 5.72 (d, J = 9.0Hz, 1 H). (b) .- 4-[1-(2-butinil)-4-(carbamoil-hidroximetil)-5-metoxicarbonil-1 H-imidazol-2-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 3.2 mL de peróxido de hidrógeno acuoso al 30 por ciento y 3.2 mL de solución acuosa al 28 por ciento de amoniaco, a una solución en 8 mL de etanol de 0.274 g de 4-[1 -(2-b ut¡ n i I )-4-(ciano-hidroximet¡l)-5-metoxicarbonil-1H-¡midazol-2-il]piperazin-1- carboxilato de terbutilo, a 5°C, y se agitó la mezcla durante 15 horas. Se añadió a la solución 100 mL de una solución saturada de bisulfito de sodio y se extrajo la mezcla dos veces con 100 mL de acetato de etilo. Se combinaron entre sí las capas orgánicas. Se secaron sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas y se las concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.039 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con metanol-acetato de etilo (1:9). 1H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.5Hz, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.54-3.57 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.33-4.37 (br.s, 1H) 4.77 (q, J = 2.5Hz, 2H) 5.54 (s, 1H) 5.63 (s, 1H) 6.82 (s, 1H). (c).- 4-[4-aminooxalil-1 -(2-butinil)-5-metox¡carbonil-1 H- ¡midazol-2-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.051 mL de trietilamina y 1 mL de solución en sulfóxido de dimetilo de 0.058 g de trióxido de azufre y piridina, a 2 mL de una solución en diclorometano de 0.038 g de 4-[1 - ( 2- b u ti n i I )-4-(carbamoil-hidroximetil)-5-metoxicarbonil-1H-imidazol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo a 0°C, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se añadió 0.102 mL de trietilamina y 1 mL de una solución en sulfóxido de dimetilo de 0.116 g de trióxido de azufre y piridina, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió a la solución 50 mL de acetato de etilo y se lavó la capa orgánica sucesivamente con 20 mL de una solución acuosa de ácido sulfúrico al 1 por ciento, 20 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 20 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.021 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.59 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 4.84 (q, J = 2.5Hz, 2H) 5.62 (br.s, 1H) 7.02 (br.s, 1 H). (d).- 4-| -(2-butinil)-4-carbamoil-6-metil-7-oxo-6.7-di-hidro-1H-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d1piridazin-2-il]piperazin-1-carboxi-lato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título utilizando 4-[4-aminooxalil-1-(2-butinil-5-metoxicarbonil-1H-¡midazol-2-il]piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 115(h). H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.63-3.66 (m, 4H) 3.99 (s, 3H) 5.12 (q, J = 2.3Hz, 2H) 6.16 (s, 1H) 8.85 (s, 1H). (e).- Trif luoroacetato de 1 -(2-butinil)-6-metil-7-oxo-2-(piperazin-1-il)-6,7-dihidroimidazo[4,5-dTpiridazin-4-carboxiamida Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[1-(2-butinil)-4-carbamoil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-dihidro¡midazo[4,5-d]pirida-zin-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 115 ( i ) . MS míe (ESI) 330.18(MH + -CF3COOH) EJEMPLO 338 TRIFLUOROACETATO DE 3-Í2-BUTI N I -2-(PIPERAZIN-1 -IU-3.5- DIHIDROIMIDAZOr4.5-clPIRIDIN-4-ONA (a).- 2-bromo-1-(2-butinil)-1H-imidazol-4,5-dicarboni-trilo. Se añadió 69.8 g de carbonato de potasio y se añadió 50 mL de solución en ?,?-dimetilformamida, de 74 mL de 1-bromo-2-butina, a una solución en 520 mL de ?,?-dimetilformamida, de 90.6 g de 2-bromo-1 H-imidazol-4,5-dicarbonitrilo [CAS No. 50847-09-1] y se calentó la mezcla a 50°C durante 8 horas. Se añadió a la solución 1 litro de acetato de etilo y 500 mL de agua; y se lavó dos veces la capa orgánica con 500 mL de agua y luego con 500 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se agitó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 48.0 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4). 1H-NMR(CDCI3) d 1.87 (t, J = 2.3Hz, 3H) 4.85 (q, J = 2.3Hz, 2H). (b).- 2-bromo-1-(2-butinil)-5-ciano-1H-imidazol-4-carbo-xilato de etilo. Se añadió 25 mL de ácido sulfúrico concentrado a una solución en 500 mL de etanol de 48.0 g de 2-bromo-1 -(2-b u tin ¡I )- 1 H-imidazol-4,5-dicarbonitrilo, y se calentó la mezcla al reflujo durante 110 horas. Se enfrió la solución de reacción a la temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en una mezcla que consistía de 500 mL de acetato de etilo y 500 mL de agua, y se ajustó el pH de la solución a 8, usando hidróxido de potasio. Se extrajo la capa acuosa con 500 mL de acetato de etilo, y se combinaron entre sí las capas orgánicas. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 21.7 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3). 1H-NMR(CDCI3) d 1.43 (t, J = 7.0Hz, 3H) 1.87 (t, J = 2.3Hz, 3H) 4.46 (q, J = 7.0Hz, 2H) 4.85 (q, J = 2.3Hz, 2H). (c).- 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-etoxicarbonil-1H-imida- zol-2-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo Se obtuvo 25.1 g del compuesto del título usando 21.7 g de 2-bromo-1 -(2-but¡nil)-5-ciano-1 H-¡midazol-4-carboxilato de etilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 115(b). H-NMR(CDCI3) d 1.43 (t, J = 7.0Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J = 7.0Hz, 2H) 4.68 (q, J = 2.3Hz, 2H). (d).- 4-[1-(2-but¡nil)-4-carbox¡-5-ciano-1H-imidazol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 16 ml_ de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N a 500 ml_ de una solución etanólica de 4-[1 -(2-butin il)-5-ciano-4-etoxicarbonil-1 H-imidazol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante dos horas. A continuación se concentró el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en una mezcla que consistía de 1 L de acetato de etilo y 500 ml_ de agua. Se añadió 50 ml_ de ácido clorhídrico 2N a la solución. Se lavó la capa orgánica con 200 ml_ de una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró el líquido orgánico a presión reducida, para dar 23.2 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.68 (q, J = 2.3Hz, 2H). (e).- 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-hidroximet¡l-1H-imida-zol-2-illpiperazin-1-carboxilato de terbutilo Se añadió a gotas 6.9 g de trietilamina y a continuación 100 mL de solución en tetrahidrofurano de 10.19 g de cloroformiato de isobutilo, a 600 mL de tetrahidrofurano que contenían 22.9 g de 4-[1 - (2-butinil)-4-carboxi-5-ciano-1 H-imidazol-2-il]piperazin-1-carboxi-lato de terbutilo, a -10°C. Después que se hubo eliminado por filtración el precipitado, se volvió a enfriar la solución a -10°C. Se añadió a gotas a la solución 100 mL de una solución acuosa de 9.45 g de borohidruro de sodio. Después de una hora se añadió a la solución 500 mL de acetato de etilo y 500 mL de agua. Se ajustó el pH de la solución a 5, usando ácido clorhídrico 1N, y a continuación se ajustó a 10, usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con 500 mL de agua y 500 mL de solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 19.1 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (4:1). H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 2.26 (t, J = 6.3Hz, 1H) 3.13-3.17 (m, 4H) 3.53-3.57 (m, 4H) 4.58 (q, J = 2.3Hz, 2H) 4.64 (d, J = 6.3Hz, 2H). (fh- 4-n-(2-butirin-5-c¡ano-4-formil-1H-¡midazol-2-¡n-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 3.28 g de dióxido de manganeso a 5 mL de una solución en d iclorometano de 1.35 g de 4-[1 -(2-butinil)-5-ciano-4-hidroximetil-1 H-imidazol-2-il]piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó la solución de reacción a la temperatura ambiente durante 15 horas, luego se agitó y se calentó al reflujo durante cinco horas. Se filtró la solución y luego se concentro a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 1.11 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.88 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.24-3.28 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.70 (q, J = 2.3Hz, 2H) 9.87 (s, 1H). (g).- 4-[1-(2-but¡nil)-5-ciano-4-(2-etoxicarbonilvinil)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se añadió 0.038 g de hidruro de sodio a 5 mL de una solución en tetrahidrofurano de 0.243 g de dietilfosfonoacetato de etilo, a 5°C, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió 0.310 g de 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-formil-1 H-imidazol-2-il]pipe ra zin-1 - carboxilato de terbutilo, disueltos en 5 mL de tetrahidrofurano y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a la solución 50 mL de acetato de etilo y 25 ml_ de hidróxido de sodio 0.1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.380 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:7). 1 H-NMR(CDCI3) d 1.33 (t, J = 7.4Hz, 3H) 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.25 (q, J = 7.4Hz, 2H) 4.59 (q, J = 2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J = 15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J = 15.8Hz, 1H) (h) .- 4-G1 -(2-butin¡0-5-ciano-4-(2-carboxivin¡0-1 H-imidazol-2-il1piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[1 -(2-butinil)-5-ciano-4-(2-etoxicarbon ilvinil) - 1 H-imidazol-2-il]piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 338(d). 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J = 2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J = 15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J = 15.8Hz, 1H). (i) .- 4-[1-(2-but¡nil)-5-ciano-4-(2-azidacarbonilvinil)-1H-imidazol-2-il'|piperazin-1 -carboxilato de terbutilo Se calentó a 50°C, bajo atmósfera de nitrógeno, durante cuatro horas, una mezcla que consistía de 0.200 g de 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-(2-carboxivinil)-1H-imidazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo; 0.073 mL de trietilamina y 2 mL de una solución en terbutanol de 0.108 mL de azida difenilfosforílica. Se añadió a la solución 50 mL de acetato de etilo y se lavó la mezcla con 20 mL de agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De tal manera se obtuvo 0.178 g del compuesto del título a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). 1H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.86 (t, J = 2.2Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J = 2.2Hz, 2H) 6.67 (d, J = 15.4Hz, 1H) 7.56 (d, J = 15.4Hz, 1H). (j).- 4-[4-(2-terbutoxicarbonilaminovin¡l)-1 -(2-butinil)-5-ciano-1 H-imidazol-2-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se calentó al reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 15 horas, 10 mL de una solución terbutanólica de 0.178 g de 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-(2-azidacarbonilvinil)-1H-imidazol-2-il]pipe-razin-1 -carboxilato de terbutilo. Se concentró el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 0.169 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (9:11).
H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.2Hz, 3H) 3.16-3.19 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.51 (q, J = 2.2Hz, 2H) 5.83 (d, J = 15.0Hz, 1H) 6.43-6.53 (m, 1H) 7.55-7.66 (m, 1 H). (k).- 4-f4-(2-terbutoxicarbonilaminovinil)-1-(2-butinil)-5-carbamoil-1H-imidazol-2-iljpiperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[4-(2-terbutoxicarbonilam¡novinil)-1-(2-butin¡l)-5-c¡ano-1H-imidazol-2-il]p¡-peraz¡n-1 -carboxilato de terbutilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 332(b). H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.2Hz, 3H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.68 (q, J = 2.2Hz, 2H) 5.90 (br.s, 1H) 6.36 (br.d, J = 14.8Hz, 1H) 6.92 (br.d, J= 8.4Hz, 1H) 7.45 (br.s, 1H) 7.52 (m, 1H).
(I) Trif luoroacetato de 3-(2-butinil)-2-(piperazin-1 -il)-3.5-dihidroimidazo[4.5-clpiridin-4-ona Se añadió 0.1 ml_ de ácido clorhídrico 5N a 0.3 mL de una solución etanólica de 4-[4-(2-terbutoxicarbonilaminovinil)-1 -(2-butinil)-5-carbamoil-1 H-imida zol-2-il]pipe ra zin-1 -carboxilato de terbutilo; y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se concentró el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa (usando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar 0.0043 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) d 1.81 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 5.15 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.60 (d, J = 7.1Hz, 1H) 7.18 (d, J = 7.1Hz, 1H). MS míe (ESI) 272.32(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 339 TRI FLUORO ACETATO DE 3-(2-BUTINIL)-5-(2-FENILETIU-2- (PIPERAZIN-1-IL)-3,5-DIHIDROIMIDAZOf4,5-clPIRIDIN-4-ONA (a).- 4-f3-(2-but¡niD-4-oxo-4,5-dihidro-3H-imidazor4,5-clpiridin-2-il1piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando trifluoroacetato de 3-(2-butin¡l)-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroim¡dazo[4,5-c]pirid¡n-4-ona, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(a). 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.35-3.39 (m, 4H) 3.60-3.64 (m, 4H) 5.07 (q, J = 2.3Hz, 2H) 6.55 (d, J = 7.1Hz, 1H) 6.97 (d, J = 7.1Hz, 1H). (b).- Trifluoroacetato de 3-(2 -buti n i l)-5-(2-fen iletil)-2-(piperazin-1 - il)-3,5-dihidroimidazo[4.5-clpiridin-4-ona Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[3-(2-butinil)-4- ox o-4, 5-dihidro-3H-imidazo[4, 5- c]piridin-2-il]piperazin-1 - carboxilato de terbutilo y (2-bromoetil)benceno, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.05 (t, J = 7.3Hz, 2H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.26 (t, J = 7.3Hz, 2H) 5.18 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.46 (d, J = 7.3Hz, 1H) 7.15 (d, J = 7.3Hz, 1H) 7.16-7.30 (m, 5H). MS míe (ESI) 376.36(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 340 TRIFLUORO ACETATO DE 3-(2-BUTINIL)-5-(2-FENOXIETIU-2- (PIPERAZIN-1 -IL)-3.5-DIHIDROIMIDAZOf4.5-clPIRIDIN-4-ONA Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[3-(2-butin¡l)-4-oxo-4,5-d¡hidro-3H-im¡dazo[4,5-c]pir¡din-2-¡l]piperazin-1-carboxilato de terbutilo y éter 2-bromoetilfeníl¡co, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). H-NMR(CD3OD) d 1.80 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.30 (t, J = 5.5Hz, 2H) 4.44 (t, J = 5.5Hz, 2H) 5.16 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.59 (d, J = 6.1Hz, 1H) 6.87-6.91 (m, 3H) 7.20-7.24 (m, 2H) 7.50 (d, J = 6.1Hz, 1H). MS míe (ESI) 392.34(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 341 TRIFLUOROACETATO DE 3-(2-BUTINIL)-5-(2-OXO-2-FENILETIL)-2- (PIPERAZIN-1-IL)-3,5-DIHIDROIMIDAZOr4,5-c1PIRIDIN-4-ONA Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[3-(2-butinil)-4-0X0-4, 5-d¡hidro-3H-imidazo [4, 5-c]p¡ridin-2-íl]piperazin-1-carbox¡lato de terbutilo y 2-bromoacetofenona, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 1.79 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.64-3.68 (m, 4H) 5.16 (q, J = 2.3Hz, 2H) 5.61 (s, 2H) 6.65 (d, J = 7.3Hz, 1H) 7.37 (d, J = 7.3Hz, 1H) 7.57 (t, J = 8.0Hz, 2H) 7.69 (t, J = 8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.0Hz, 2H). MS míe (ESI) 392.34(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 353 7-(2-BUTINIL)-1,3-DIMETIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURI- NA-2.6-DIONA (a).- 4-r7-(2-but¡n¡ .3-dimeti l-2.6-dioxo-2, 3.6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvió 4.9 g de 8-cloroteofilina y 5 g de carbonato de potasio en 100 mL de ?,?-dimetilformamida, y a continuación se añadió 2.4 mL de 1 -bromo-2-butina. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente, durante la noche, y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se recogió el sólido blanco insoluble, resultante, y se lavó con acetato de etilo para dar 3.8 g de 7-(2-butinil)-8-cloro-1 ,3-dimet¡l-3,7-dihidropurina-2,6-diona. A continuación se combinó 1.8 g de la 7-(2-butinil)-8-cloro-1 ,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona resultante con 3.7 g de 1-piperazincarboxilato de terbutilo, y se agitó la mezcla a 150°C durante una hora. Después de ser enfriada a la temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y luego con solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó por destilación el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 1.6 g del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:4). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.49 (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.33-3.36 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.52 (s, 3H) 3.58-3.61 (m, 4H) 4.88 (q, J = 2.4Hz, 2H). (bh- 7-(2-but¡n¡n-1.3-dimetil-8-(piperaz¡n-1-in-3.7-dihidropurina-2,6-diona. Se disolvió 2.5 g de 4-[ 7- ( 2- b u t i n i I )- 1 ,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-88-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 15 ml_ de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por destilación el solvente a presión reducida. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, usando NH-gel de sílice (gel de sílice con una superficie que había sido modificada con grupos amino: Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM 2035). De esa manera se obtuvo 1.6 g del compuesto del título a partir de una fracción eluida con acetato de etilo. 1H-NMR(CDCI3) 5: 1.82 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.13-3.16 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.46-3.48 (m, 4H ) 3.52 (s, 3H) 4.87 (q, J = 2.4Hz, 2H).
EJEMPLO 354 7-(2-BUTINIL)-3-METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA- 2.6-DIONA (a).- 4-r7-(2-butinil)-3-metil-2.6-dioxo-2.3.6.7-tetrahidro -1 H-purin-8-il1p¡perazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvió 1.1 g de 3-metilxantina en 15 mL de N,N-dimetilformamida, y luego se añadió 1.0 g de carbonato de potasio y 0.64 mL de 1 -bromo-2-butina. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente, durante la noche; y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se recogió el sólido blanco insoluble resultante, por medio de filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 1.3 g de 7-(2-butinil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. A continuación se disolvió 1.3 g de la 7-(2-butinil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona resultante en 15 mL de N,N-dimetilformamida, y luego se añadió a la mezcla 0.89 g de N-clorosuccinimida, mientras se enfriaba sobre hielo. Se agitó esta mezcla a la temperatura ambiente durante tres horas, y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se recogió por filtración el sólido blanco insoluble resultante, y se lavó con acetato de etilo para dar 1.1 g de 7-(2-butinil)-8-cloro-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. Luego se combinó 1.4 g de la 7-(2-butinil)-8-cloro-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona resultante con 2.8 g de 1 -piperazincarboxilato de terbutilo y se agitó la mezcla a 150°C durante una hora. Se enfrió entonces esta mezcla a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica y después con solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó por destilación el solvente, a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 1.1 g del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:4). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.49 (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.35-3.37 (m, 4H) 3.47 (s, 3H) 3.58-3.61 (m, 4H) 4.85 (q, J = 2.4Hz, 2H) 7.73 (s, 1H). (b).- 7-(2-butin¡n-3-metil-8-(p¡peraz¡n-1-il)-3.7-dihidro-purina-2.6-diona. Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2-b u t i n i I )-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxi-lato de terbutilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 353-(b). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.82 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 4.85 (q, J = 2.4Hz, 2H).
EJEMPLO 355 TRI FLUORO ACETATO DE r7-(2-BUTINIL)-3-METIL-2.6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-2.3,6,7-TETRAHIDROPURIN-1-ILlACETATO DE METILO Se disolvió 15 mg de 4-[7-(2-butinil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahídro-1 H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo y 7 mg de carbonato de potasio, en 1 mL de ?,?-dimetilformamida y se añadió 10 pL de bromoacetato de metilo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche, y después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se separó por destilación el solvente, y luego se disolvió el residuo en 0.5 mL de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por destilación el solvente y se purificó media alícuota del residuo mediante HPLC, con una columna de fase inversa, usando agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético como solvente para la elución. De esa manera se obtuvo 6.9 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 375(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 356 TRI FLUORO ACETATO DE 7-(2-B UTI N I L)-1 -(2-ETOXIETID-3-METIL- 8-(PIPERAZIN-1-IU-3,7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando éter 2-bromoetiletílico mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 375(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 357 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIU-3-METIL-8-f PIPERAZIN-1 - IL)-1-(2-PROPINIL)-3,7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de propargilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 341 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 358 TRIFLUOROACETATO DE 1 ,7-BIS(2-BUTINIL)-3-METIL-8- (PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 1-bromo-2-butina, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 355(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 359 TRIFLUOROACETATO DE r7-(2-BUTINIL)-3-METIL-2,6-DIOXO-8- ÍPIPERAZIN-1-IL)-2,3,6.7-TETRAHIDROPURIN-1-ILlACETONITRILO Se obtuvo el compuesto del título usando bromoacetonitrilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 342(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 360 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-1 -ETI L-3-M ETI L-8- (PIPERAZIN-1-ID-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando yoduro de etilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 331 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 361 TRIFLUOROACETATO DE 7-Í2-BUTINID-3- ETIL-1 -G(2-???-2- FENIL)ETILl-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromoacetofenona mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 421 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 362 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-1 -r2-(4-CLOROFENIL)-2- OXOETILl-3-METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2.6- DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromo-4'-cloroacetofenona , mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 455(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 363 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL¾-3-METIL-1 -(2- FENOXIETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de 2-fenoxietilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 423(MH + -CF3COOH). EJEMPLO 364 TRIFLUOROACETATO DE 2-r7-(2-BUTINIL)-3-METIL-2,6-DIOXO-8- f PIPERAZI -1 -ID -2.3.6.7-TETRAHIDROPU RIN-1 -ILMETI L1BENZO- NITRILO Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de 2-cianobencilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 418(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 365 TRIFLUOROACETATO DE 4-f7-í2-BUTINIL)-3-METIL-2.6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1 -t L)-2.3.6.7 -TETRAHIDROPURI N-1 -ILMETID- BENZOATO DE METILO Se obtuvo el compuesto del título usando 4-(bromometil)benzoato de metilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 451 (MhT-CF3COOH).
EJEMPLO 366 TRIFLUOROACETATO DE 3-r7-(2-BUTINIL)-3-METIL-2,6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-ID-2.3.6.7-TETRAHIDROPURIN-1- ILMETIL1BENZOATO DE METILO Se obtuvo el compuesto del título usando 3-(bromometil)-benzoato de metilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 451(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 367 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-METIL-1-(2-FENILETID- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando (2-bromoetil)benceno, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 355. MS míe (ESI) 407(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 368 TRIFLUOROACETATO DE 2-r7-(2-BUTINIL)-3-METIL-2,6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-2,3.6,7-TETRAHIDROPURIN-1-IL1-N- FENILACETAMIDA Se disolvió 25 mg de 4-[1 -carboximetil-3-metil-7-(2-butinil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, en 1 mL de tetrahidrofurano. Se añadió entonces a la mezcla 5 pL de anilina, 9 mg de 1 ,1 -carbonildiimidazol y 8 pL de trietilamina. Se agitó la mezcla resultante a 60°C durante cinco horas. Se diluyó la solución con acetato de etilo y se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y luego se disolvió el residuo en 0.5 mL de ácido trif luoroacético. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por destilación el solvente y se purificó media alícuota del residuo mediante HPLC, con una columna en fase inversa, utilizando agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético como solvente para elución. De esta manera se obtuvieron 2.74 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 436( H + -CF3COOH).
EJEMPLO 369 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-METOXIFENIL)-1.3-DIMETIL-8- (PIPERAZlN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA 4-(1 ,3-dimet¡l-2,6-dioxo-1.2,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se mezcló 3.5 g de 8-cloroteofil¡na y 11.69 g de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, y se agitó a 110°C durante la noche. Luego se diluyó la mezcla con acetato de etilo y después con agua. Se recogió el sólido blanco insoluble, resultante, mediante filtración; y se lavó con acetato de etilo para dar 3.65 g del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d: 1.48 (s, 9H) 3.38 (s, 3H) 3.54-3.57 (m, 7H) 3.66-3.69 (m, 4H) 1 .58 (s, 1 H). (b).- Trifluoroacetato de 7-(2-metoxifenil)-1 ,3-dimetil-8-(piperazin-1 -il)-3,7-dihidropur¡n-2,6-diona. Se suspendió 11 mg de 4-(1 , 3-d i metí I-2 , 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, 15 mg de ácido 2-metoxifenilborónico y 10 mg de acetato de cobre (II), en 0.5 mL de tetrahidrofurano anhidro, y luego se añadió 0.1 mL de piridina. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante cinco días. Se filtró la solución de reacción a través de una columna corta, llena con gel NH-gel de sílice, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en 0.5 mL de ácido trifluoroacético y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después que se concentró el solvente, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa. De esa manera se obtuvo 3.53 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 3.05-3.20 (m, 4H) 3.29 (s, 3H) 3.50-3.51 (m, 7H) 3.81 (s, 3H) 7.04-7.07 (m, 2H) 7.26-7.30 (m, 1H) 7.47 (dt, J = 2.0, 8.0Hz, 1H). MS mi 6 (ESI) 371(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 370 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-CI AN OFENI L)-1 ,3-DIM ETI L-8- (PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA (a).- 4-[7-(2-form¡lfenil)-1 ,3-dimetil-2.6-d¡oxo-2,3,6,7- tetra h id ro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se suspendió 226 mg de 4-(1 ,3-dimetil-2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, 200 mg de ácido 2-formilfenilborónico y 200 mg de acetato de cobre (ii), en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro; y a continuación se añadió 02 mL de piridina. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante cinco días. Se filtró la solución de reacción a través de una columna corta llena con gel de sílice, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 51 mg del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo 1:1. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.42 (s, 9H) 3.10-3.14 (m, 4H) 3.25-3.34 (m, 7H) 3.60 (s, 3H) 7.53 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H) 7.63-7.67 (m, 1H) 7.73-7.78 (m, 1H) 8.02-8.04 (m, 1H) 9.86 (s, 1H). (b).- Trif luoroacetato de 7-(2-cianofenil)-1 ,3-dimetil-8- (piperazin-1-il)-3.7-dihidropurina-2,6-diona. Se disolvió 13 mg de 4-[7-(2-formilfenil)-1 ,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo y 10 mg de clorhidrato de hidroxilamina, en una mezcla que contenía 1 ml_ de etanol y 0.2 ml_ de agua. Se añadió a la mezcla aproximadamente 10 mg de acetato de potasio. Se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y luego se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar 4-[7-[2-(hid roxiiminometil)fenil]1,3-dimetil-2,6-dioxo -2,3,6, 7-tet ra hidro-1 H-purin-8.¡l]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvió este compuesto en 0.5 ml_ de diclorometano, y se añadió a continuación 0.05 mL de cloruro de metansulfonilo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se eliminó por destilación el solvente y se disolvió el residuo en ácido trif luoroacético. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 4.14 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 366(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 371 TRI FLUORO ACETATO DE 7-(2-VINILFENIL)- .3-PI M ETIL-8- (PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2.6-DIO A Se disolvió 9 mg de terbutóxido de potasio en 1 ml_ de tetrahidrofurano y a continuación se usó 31 mg de bromuro de metiltrífenilfosfonio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla 1 ml_ de una solución en tetrahidrofurano que contenia 20 mg de 4-[7-(2-formilfenil)-1 ,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, la cual se agitó a continuación a la temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y luego con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar 40 mg de 4-[7-(2-vin¡lfenil)-1 ,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin- 1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvió 12 mg de este compuesto en ácido trif luoroacético. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento en fase inversa, para dar 4.38 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 367(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 372 7-(2-CLOROFENIL -1,3-DIMETIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7- DIHIDROPURINA-2.6-DIONA (a).- 7-(2-clorofenil)-1 ,3-dimetil-2,7-dihidropur¡na-2,6-diona. Se suspendió 510 mg de teofilina, 1 g de ácido 2-clorofenilborónico y 220 mg de acetato de cobre (II) en 10 mL de N , N-d imetilformamida , y a continuación se añadió 1 mL de piridina. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con 30 por ciento de amoniaco en agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se trituró el residuo con éter para dar 147 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 3.72 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 7.43-7.51 (m, 3H) 7.57-7.60 (m, 1H) 7.68 (s, 1H). (b).- 8-cloro-7-(2-clorofenil)-1.3-dimetil-3.7-dihidro- purina-2,6-diona Se suspendió 138 mg de 7-(2-clorofenil)-1 ,3-dímetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona y 78 mg de N-clorosuccinimida en 1 mL de ?,?-dimetilformamida. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar 151 mg del compuesto del título. (c).- 4-f7-(2-clorofenil)-1 ,3-dimetil-2.6-d¡oxo-2,3.6,7-tetrahidro-1 H-pur¡n-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se combinó 142 mg de 8-cloro-7-(2-clorofenil)-1 ,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona con 500 mg de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó la mezcla a 150°C durante cuatro horas, y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 143 mg del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo 2:3. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.43 (s, 9H) 3.21-3.23 (m, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.31-3.35 (m, 4H) 3.58 (s, 3H) 7.42-7.51 (m, 3H) 7.55-7.57 (m, 1H). (dh- 7-(2-clorofenil)-1 ,3-dimetil-8-(piperazín-1 -il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona. Se disolvió 102 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-1 ,3-dimet¡l-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 5 ml_ de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por destilación el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando NH-gel de sílice. De esa manera se obtuvo 109 mg del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con acetato de etilo y metanol 9:1. 1H-NMR(CDCI3) d: 2.77 (dt, J = 1.6, 4.8Hz, 4H) 3.24 (t, J = 5.2Hz, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.58 (s, 3H) 7.41-7.44 (m, 2H) 7.48-7.51 (m, 1H) 7.55-7.56 (m, 1H).
EJEMPLO 373 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-CLOROFENIL)-3-METIL-8- (PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2,6-DtO A (a).- 7-bencil-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. Se suspendió 2.882 g de 3-metílxantina en 40 ml_ de N,N-dimetilformamida y a continuación se añadió 3 g de carbonato de potasio y 2.5 ml_ de bromuro de bencilo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N. Se recogieron los cristales precipitados por medio de filtración y se los lavó con acetato de etilo. De esa manera se obtuvo 3.18 g del compuesto del título. 1H-NMR(d6-DMSO) d: 3.32 (s, 3H) 5.42 (s, 2H) 7.27-7.35 (m, 5H) 8.21 (s, 1H) 11.13 (s, 1H). (b).- 2,2-dimetilpropionato de 7-bencil-3-metil-2.6-dioxo-2.3.6.7-tetra idropurin-1 - i I metilo Se suspendió 3.18 g de 7-bencil-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona en 40 mL de N, -dimetilformamida. Se añadió a la mezcla 2.6 g de carbonato de potasio y 2.15 mL de pivalato de clorometilo. Se agitó la mezcla resultante a 40°C durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 4.26 g del compuesto del título, a partir de la fracción eluida con hexano y acetato de etilo 1:3. 1H-NMR(CDCI3) 5:1.19 (s, 9H) 3.58 (s, 3H) 5.48 (s, 2H) 6.04 (s, 2H) 7.32- 7.39 (m, 5H) 7.58 (s, 1H). (c).- 2,2-dimetilpropionato de 3-metil-2,6-dioxo-2,3.6,7-tetrahidropurin-1 -i I metilo. Se disolvió 4.26 g de 2,2-dimetilpropionato de 7-bencil-3- metil-2,6-d¡oxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-ilmetilo en 100 mL de ácido acético y a continuación se añadió 1.5 g de paladio al 10 por ciento sobre carbono. Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante la noche. Se filtró la solución de reacción con Celite y se concentró el filtrado para dar 2.98 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) 5: 1.19 (s, 9H) 3.66 (s, 3H) 6.12 (s, 2H) 7.86 (s, 1H). (d).- 2,2-dimetilpropionato de 7-(2-clorofenil)-3-metil- 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-ilmetilo. Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2-dimetilpropionato de 3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-i I metí lo, mediante el mismo procedimiento descrito en 372-(a). (e).- 8-cloro-7-(2-clorofenil)-3-metil-3,7-d¡hidropur¡na- 2,6-diona. Se disolvió 144 mg de 2,2-dimetilpropionato de 7-(2-clorofenil)-3-metil-2,6-díoxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 - ilmetilo en una mezcla que contenía 2 mL de metanol y 1 mL de tetrahidrofurano, y se añadió entonces 20 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se trituró el residuo con acetato de etilo-éter dietílico, para dar 72 mg de 7-(2-clorofenil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. Se disolvió este compuesto en 1 mL de N , N-dimetilformamida y se le añadió 35 mg de N-clorosuccinimida. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche, y se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar 58 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 3.59 (s, 3H) 7.42 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H) 7.47 (dt, J = 1.6, 9.2Hz, 1H) 7.54 (dt, J = 1.6, 7.2Hz, 1H) 7.61 (dt, J = 1.6, 7.6Hz, 1H) 7.93 (br, 1H). (f).- 4-r7-(2-clorofen¡n-3-metil-2.6-dioxo-2.3.6.7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se combinó 58 mg de 8-cloro-7-(2-clorofenil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona con 150 mg de 1- (terbutoxicarbonil)piperazina, y se agitó la mezcla a 150°C durante cuatro horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo el compuesto del título a partir de una fracción eluida con acetato de etilo. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.41 (s, 9H) 3.17-3.24 (m, 4H) 3.25-3.41 (m, 4H) 3.53 (s, 3H) 7.41-7.51 (m, 3H) 7.55 (dd, J = 2.0, 7.6Hz, 1H) 7.66 (br, 1H). (g).- Trif luoroacetato de 7-(2-clorofenil)-3-metil-8- (piperazin-1 -il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona. Se disolvió 8 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, y a continuación se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 3.86 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 361 (MH + -CF3COOH) 1H-NMR(CDCI3) d: 2.76 -2.79 (m, 4H) 3.23-3.26 (m, 4H) 3.53 (s, 3H) 7.40-7.43 (m, 2H) 7.48-7.53 (m, 2H).
EJEMPLO 374 TRI FLUORO ACETATO DE r7-(2-CLOROFENIL)-3-METIL-2.6-DIOXO- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-2.3,6.7-TETRAHIDROPURIN-1-IUACETATO DE METILO Se disolvió 18 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 1 mL de N , -dimetilformamida y 0.1 mL de bromoacetato de metilo, y se le añadió entonces 10 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante tres días. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en ácido trif luoroacético y se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 8.79 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 433(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 375 TRIFLUOROACETATO DE r7-(2-CLOROFENIL)-3-METIL-2,6-DIOXO- 8-ÍPIPERAZIN-1-ID-2.3.6.7-TETRAHIDROPURIN-1- IL1ACETONITRILO EJEMPLO 376 TRIFLUOROACETATO DE 2-r7-(2-CLOROFENIL)-3-METIL-2.6- DIOXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-2,3,6,7-TETRAHIDROPURIN-1- IL1ACETAMIDA Se disolvió 18 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-3-met¡l-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 1 mL de N, N-dimetilformamida, y se añadió a continuación 0.1 mL de bromoacetonitrilo y 10 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante tres días. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en 1 mL de acetonitrilo y se añadió a continuación 0.05 mL de yoduro de trimetilsililo. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora. Luego se añadió metanol a la mezcla. Se concentró la solución de reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 7.43 mg de trifluoroacetato de [7-(2-clorofenil)-3-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-¡l)-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-il]acetonitrilo [MS m/e (EXI) 400 (MH + -CF3COOH)] y 3.71 mg de trifluoroacetato de [7-(2-clorofeníl)-3-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -il]acetamida [MS m/e (ESI) 418 (MH + -CF3COOH)].
EJEMPLO 377 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-C LOROF ENI D-3-M ETI L-1 -(2- FENETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2,6-DIO A Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de 2-fenetilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 374. MS míe (ESI) 465(MH + -CF3COOH ).
EJEMPLO 378 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-CLOROF ENI D-3-M ETI L-1 -(2-0X0-2- FENILETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIO A Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de fenacilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 374. MS míe (ESI) 479(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 379 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-METOXIFENIL)-3-METIL-8- (PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURI A-2,6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando ácido 2-metoxífenilborónico mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 373. MS míe (ESI) 476(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 380 TRIFLUOROACETATO DE f 7-(2-M ETOXI F E NI D-3-M ETI L-2.6-DIOXO- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-2,3,6,7-TETRAHIDROPURIN-1-IL1- ACETONITRILO EJEMPLO 381 TRIFLUOROACETATO DE 2-í7-(2-METOXIFENIL)-3-METIL-2.6- DIOXO-8-(PIPERAZlN-1-IL)-2,3.6,7-TETRAHIDROPURIN-1-ILl- ACETAMIDA Se obtuvo trifluoroacetato de [7-(2-metox¡fenil)-3-metil-2,6-d¡oxo-8-(piperazin-1-il)-2,3,6,7-tetrah¡dropurin-1-¡l]acetonitrilo [MS m/e (ESl) 396 ( H + -CF3COOH)] y trifluoroacetato de 2-[7-(2-metox¡fenil)-3-metil-2,6-dioxo-8-(pipe ra zin-1-il)-2, 3,6,7- tetrahidro-purin-1-il]acetamida [MS m/e (ESl) 414 (MH + -CFcCOOH), usando 4-[/-(2-metoxifenil)-3-metil-2,6-dioxo-2J3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]-p¡perazin-1 -carboxilato de terbutilo, mediante el mismo procedimiento que se utilizó en los ejemplos 375 y 376.
EJEMPLO 382 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-METOXIFENIL)-3-METlL-1 -(2-0X0-2- FENlLETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2-metoxifenil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]pipera-zin-1 -carboxilato de terbutilo y 2-bromoacetofenona mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 374. MS m/e (ESl) 475(MH + -CF3COOH). EJEMPLO 383 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-METOXIFENIL)-3-METIL-1 -(2- FENILETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURlNA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2-metoxifen¡l)-3-metil-2,6-d¡oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]pipe-razin-1 -carboxilato de terbutilo y (2-bromoetil)benceno, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 374. MS míe (ESI) 461 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 384 7-(2-VINI LFENIU-3-METI L-8-Í PIPE RAZIN -1-1 U-3.7-DIHI PRO- PURINA-2.6-DIONA (a) .- 4-[7-benc¡l-1-(2,2-dimetilpropioniloximet!l)-3-metil-2.6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-M1piperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2-dimetilpropionato de 7-bencil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -ilmetilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 373-(e) y (f). (b) .- 4-f 1 -(2.2-d¡metilpro ion¡loximetil)-3-metil-2,6-dioxo-2.3.6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-ilJpiperazin-1 - car box i lato de terbutilo. Se disolvió 2.227 g de 4-[7-bencil-1 -(2,2-dimetilpropioniloximetil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro- 1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, en 100 mL de ácido acético y luego se le añadió 1 g de paladio al 10 por ciento sobre carbón. Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la solución de reacción. Se concentró el filtrado para dar 1.89 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.09 (s, 9H) 1.41 (s, 9H) 3.36 (s, 3H) 3.37-3.42 (m, 4H) 3.45-3.50 (m, 4H) 5.82 (s, 2H). (c).- 4-f1-(2,2-dimetilprop¡on¡loximet¡l)-7-(2-vinilfenil)-3-metil-2,6-dioxo-2.3,6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-il1piperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazín-1 -carboxilato de terbutilo mediante el mismo procedimiento descrito en los ejemplos 370 y 371. 1H-NMR(CDCI3) 5: 1.15 (s, 9H) 1.58 (s, 9H) 3.18 (br, 4H) 3.30 (br, 4H) 3.58 (s, 3H) 5.32 (d, J = 11.2Hz, 1H) 5.75 (d, J = 17.2Hz, 1H) 6.39 (dd, J = 10.8, 17.2Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H) 7.40 (dt, J = 1.6, 7.2Hz, 1H) 7.46 (dt, J = .6, 7.6Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H). id).- 7-(2-vinilfenil)-3-metil-8-(piperazin-1-il)-3.7-dihidropurina-2,6-diona. Se disolvió 187 mg de 4-[1 -(2,2-dimetilpropioniloxímetil)-7-(2-vinilfenil)-3-metil-2,6-d¡oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]pipe-razin-1 -carboxilato de terbutilo, en 3 mL de metanol; y luego se añadió 14 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó la solución de reacción con ácido clorhídrico 1N, y luego se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se eliminó por destilación el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice. De esa manera se obtuvo 108 mg de 4-[3-metil-2, 6-dioxo-7-(2-vinilfenil)-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo 3:2. Se disolvió este compuesto en 2 ml_ de ácido trifluoroacético y luego se concentró. Se purificó el residuo usando NH-gel de sílice. De esa manera se obtuvo 84 mg del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con acetato de etilo y metanol 15:1. 1H-NMR(CDCI3) d: 2.73 (t, J = 5.2Hz, 4H) 3.19 (t, J = 5.2Hz, 4H) 3.54 (s, 3H) 5.32 (dd, J=1.2. 10.8Hz, 1H) 5.74 (d, J = 0.8, 17.6Hz, 1H) 6.41 (dd, J=10.8, 17.2Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 1.2, 6.0Hz, 1H) 7.38 (dt, J = 1.6, 7.6Hz, 1H) 7.45 (dt, J = 1.6, 7.6Hz, 1H) 7.68 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H).
EJEMPLO 385 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-CLOROFENIL)-3-ETIL-8-(PIPERAZIN- 1-ID-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA (A).- Clorhidrato de 2-amino-7-bencil-1 ,7-dihidropurin- 6-ona. Se suspendió 100 g de guanosina en 500 mL de sulfóxido de dimetilo. Se añadió a la suspensión, a gotas, 100 mL de bromuro de bencilo, a la temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante, a la temperatura ambiente, durante cuatro horas. A continuación se añadió a la reacción 250 mL de ácido clorhídrico concentrado, y se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en 3 L de metanol, y se agitó durante la noche la mezcla. Se recogió por filtración los cristales precipitados, y a continuación se lavó con metanol. Se secó al aire los cristales a 60°C durante 24 horas, para dar 82.5 g del compuesto del título. 1H-NMR(d6-DMSO) d: 5.23 (s, 2H) 7.32-7.42 (m, 5H) 8.92 (s, 1H). (b) 7-bencil-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se agitó a 110°C durante diez minutos una suspensión blanca que consistía de 12.88 g de clorhidrato de 2-amino-7-bencil-1 ,7-dihidropurin-6-ona, 320 mL de ácido acético y 32 mL de agua; y a continuación se agitó a 50°C durante 10 minutos. Luego se añadió a la mezcla de reacción lentamente, a gotas, 32 mL de una solución acuosa que contenía 12.88 g de nitrito de sodio, a 50°C. Se agitó a 50°C la mezcla de reacción resultante durante 15 horas. Se filtró la suspensión de color pardo claro resultante, para dar 4.27 g del compuesto del título. H-NMR (d6-DMSO) d: 5.39 (s, 2H) 7.27-7.35 (m, 5H) 8.11 (s, 1H) 10.86 (s, 1H) 11.57 (s, 1H). (c).- 2,2-dimetilpropionato de [7-bencil-3-(2,2-dimetil- ropioniloxi-metil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-il1metilo Se disolvió 9.54 g de 7-bencil-xantina en 250 mL de N,N-dimetilformamida y a continuación se añadió 17 g de carbonato de potasio y 14.2 mL de pivalato de clorometilo. Se agitó la mezcla resultante a 50°C durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se eliminó por destilación el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvieron 12.8 g del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo 3:2. id).- 2,2-dimetilpropionato de [3-(2,2-dimetilpropionil-oximetil)-2.6-dioxo-2,3.6,7-tetrahidropurin-1-il]metilo Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2-dimetilpropionato de [7-bencil-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -iljmetilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 384-(b). (e).- 2,2-dimetilpropionato de f7-(2-clorofenil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-il1 metilo Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2- dimetilpropionato de [3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidropurin-1 - i I] m e t i ! o , mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 373-(d). H-NMR(CDCI3) d: 1.16 (s, 9H) 1.22 (s, 9H) 5.99 (s, 2H) 6.19 (s, 2H) 7.42- 7.52 (m, 3H) 7.58-7.61 (m, 1H) 7.73 (s, 1H). (f).- 4-[7-(2-clorofenil)-1 ,3-bis-(2,2-dimetilpropionil-ox¡metil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pur¡n-8-¡npiperaz¡n-1-carboxilato de terbutilo Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2-dimetilpropionato de [7-(2-clorofenil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 - ¡ I] m e t i I o , mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 373-(e) y (f). 1H-NMR(CDCI3) 5: 1.16 (s, 9H) 1.23 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 3.20-3.35 (m, 4H) 3.32-3.37 (m, 4H) 5.92 (s, 2H) 6.09 (s, 2H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.52-7.57 (m, 2H). (q).- 4-[7-(2-clorofenil)-1 -(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2.6-dioxo-2.3,6.7-tetrahidro-1H-purin-8-illpiperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se disolvió 2.227 g de 4-[7-(2-clorofenil)-1 ,3-bis(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, en una mezcla que contenía 10 ml_ de tetrahidrofurano y 20 ml_ de metanol; y se añadió entonces 0.518 mL de 1 ,8-diazabic¡clo[5,4,0]undec-7-eno. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la solución de reacción ácido clorhídrico 1N. Se recogió el sólido precipitado resultante, mediante filtración y se secó, para dar 1.025 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) 5: 1.16 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 3.22-3.24 (m, 4H) 3.33-3.35 (m, 4H) 5.90 (s, 2H) 7.43-7.47 (m, 2H) 7.51-7.57 (m, 2H) 8.71 (brs, 1 H). (h).- Trif luoroacetato de 7-(2-clorofenil)-3-etil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2.6-diona. Se disolvió 8 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-1 -(2,2-dimetilpro-pioniloximetil)-2,6-díoxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutílo en 0.3 mL de N.N-dimetilformamida, y se le añadió a continuación 0.05 mL de yodoetano y 20 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla resultante a 50°C durante la noche. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y se lavó la mezcla con agua. Se concentró la capa orgánica. Se disolvió el residuo en metanol y luego se añadió 5 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante tres horas. Se neutralizó la solución de reacción con ácido clorhídrico 1N y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Se concentró el solvente. Se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético y a continuación se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 4.49 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 375(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 386 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-CLOROFENIL)-3-(2-OXO-2-FENETIU- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de fenacilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 385-(h). MS míe (ESI) 465(MH*-CF3COOH).
EJEMPLO 387 TRI FLUO RO ACETATO DE 7-(2-CLOROFENIL)-3-(2-OXOTETRA- HIDROFURAN-3-IL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2.6- DIONA EJEMPLO 388 TRI FLUORO ACETATO DE ÁCIDO 2-F7-(2-CLOROFENIL)-2.6-DIOXO- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.2.6.7-TETRAHIDROPURINA-3-IL1-4- HIDROXIBUTÍLICO Se obtuvo trifluoroacetato de 7-(2-clorofenil)-3-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona [MS m/e (ESI) 431 (MH + -CF3COOH)] y trifluoroacetato de ácido 2-[7-(2-clorofenil)-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-il)-1,2,6,7-tetrahidropurina-3-il]-4-hidroxibutílico [MS m/e (ESI) 449 (MH + -CF3COOH)], usando alfa-bromo-gamma-butirolactona, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 385-(h).
EJEMPLO 389 TRIFLUOROACETATO DE 2-[7-(2-CLOROFENIL)-2.6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1,2,6,7-TETRAHIDROPURIN-3-IL1ACETAMIDA Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromoacetamida mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 385-(h). H-NMR(d6-DMSO) d: 2.97-3.04 (m, 4H) 3.22-3.34 (m, 4H) 4.43 (s, 2H) 7.18 (brs, 1H) 7.49-7.59 (m, 2H) 7.62 (s, 1H) 7.66-7.71 (m, 2H) 10.90 (s, 1H). MS m/e (ESI) 404(MH + -CF3COOH). EJEMPLO 390 TRIFLUOROACETATO DE ÁCIDO f7-(2-CLOROFENIL)-1-METIL-2.6- DIOXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3- IL1ACÉTICO (a).- 4-r7-(2-clorofenil)-3-carboximetil-1-metil-2.6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il1piperazin-1 - carboxilato de terbutiio. Se disolvió 87 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-3-metoxicarbonilmetil-1-met¡l-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-8l]piperazin-1 -carboxilato de terbutiio en 2 ml_ de metanol, y se añadió entonces 0.2 mL de una solución acuoso de hidróxido de sodio 5N. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante dos horas, y a continuación se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se eliminó por destilación el solvente, para obtener el compuesto del título. (b).- Trif luoroacetato del ácido f7-(2-clorofen¡l)-1 -metil-2,6-dioxo-8-(piperazi n-1 - il)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-illacético. Se disolvió 26 mg de 4-[7-(2-clorofenll)-3-carboximetil-1 -metil-2,6-d¡oxo-2,3,5,7-tetrah¡dro-1H-purin-8-íl]piperazin-1 - carboxilato de terbutiio, en ácido trifluoroacético; y se concentró la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, de fase inversa, para dar 10.73 mg del compuesto del título. 1H-N R(d6-DMSO) d: 3.15-3.18 (m, 4H) 3.26 (s, 3H) 3.46-3.49 (m, 4H) 4.80 (s, 2H) 7.50-7.59 (m, 2H) 7.63-7.68 (m, 2H). MS míe (ESI) 419(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 391 TRIFLUORO ACETATO DE 2-r7-(2-CLOROFENIL)-1 -METIL-2,6- DIOXO-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1,2,6,7-TETRAHIDROPURIN-3-ILl ACETAMIDA. (a).- 4-f7-(2-clorofenil)-3-acetam¡da-1-metil-2,6-dioxo-2,3,6.7-tetrahidro-1H-purin-8-il]p¡perazin-1-carboxilato de te r butilo. Se disolvió 53 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-3-carboximetil-1 -metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxi-lato de terbutilo en 1 mL de tetrahidrofurano, y a continuación se añadió 0.03 mL de trietilamina y 0.015 mL de clorocarbonato de etilo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y a continuación se añadió 0.1 mL de una solución acuosa de amoniaco. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se eliminó por destilación el solvente para dar 53 mg del compuesto del título. (b).- Trifluoroacetato de 2-[7-(2-clorofenil)-1 -metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-il)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]acetamida Se disolvió 53 mg de 4-[7-(2-clorofenil)-3-acetamida-1 -metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxi-lato de terbutilo, en ácido trifluoroacético, y se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 2331 mg del compuesto del título. 1H-NMR(d6-DMSO) d: 3.15-3.18 (m, 4H) 3.26 (s, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 4.76 (s, 2H) 7.50-7.59 (m, 2H) 7.62-7.68 (m, 2H). MS míe (ESI) 418( M H + -C F3COOH ).
EJEMPLO 392 TRIFLUOROACETATO DEL ÁCIDO r7-(2-CLOROFENIL)-2,6-DIOXO- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.2.6.7-TETRAHIDROPURI A-3-IL1 ACÉTICO Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2-clorofenil)-3-metoxicarbonilmetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 390-(a) y (b). MS míe (ESI) 405(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 393 TRIFLUOROACETATO DE ÁCIDO f7-(2-CLOROFENIL)-2.6-DIOXO-1 FENETIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.2,6,7-TETRAHIDROPURIN-3-IL1 ACÉTICO Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2 clorofenil)-3-metoxicarbonilmetil-2,6-dioxo-1 -fenetil-2,3,6,7-tetrahi-dro-1 H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, mediante e mismo procedimiento descrito en el ejemplo 390-(a) y (b). MS míe (ESI) 509(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 394 TRI FLUORO ACETATO DE 2-f7-(2-CLOROFENIL)-2.6-DIOXO-1 - FENETIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.2,6.7-TETRAHIDROPURIN-3-IU ACETAMIDA Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2-clorofenil)-3-carboximetil-2,6-dioxo-1 -fenetil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 391-(a) y (b). MS míe (ESI) 508(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 395 TRI FLUORO ACETATO DE r7-(2-CLOROFENlL)-1 -METIL-8- (PlPERAZIN-1-ILM-3.7-DIHIDROPURIN-2.6-PIONA (a).- 2.2-dimetilpropionato de f7-bencil-2.6-dioxo-1.2.6-tet ra hidropurin-3-illm etilo. Se disolvió 8.66 g de 7-bencil-xantina en 300 mL de N,N-dimetilformamida y a continuación se añadió 1.57 g de hidruro de sodio y 7.7 mL de pivalato de clorometilo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y luego se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se eliminó por destilación el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvieron 2.66 g del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo 1:1. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.18 (s, 9H) 5.45 (s, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.34-7.39 (m, 5H) 7.58 (s, 1H) 8.18 (s, 1H). (b) 2.2-dimetilpropionato de [7-bencil-l -metil-2.6-dioxo-1,2.6,7-tetrah¡dropurin-3-¡nmetilo Se disolvió 2.66 g de 2,2-dimetilpropionato de [7-bencil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo en 30 mL de N,N-dimetilformamida, y a continuación se añadió 1.6 g de carbonato de potasio y 1 mL de yodometano. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se eliminó por destilación el solvente. Se trituró el residuo con tolueno para dar 2.16 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.18 (s, 9H) 3.41 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.26-7.39 (m, 5H) 7.57 (s, 1 H). (c).- 2,2-dimetilpropionato de [1 -metíl-2,6-dioxo- 1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il1 metilo Se obtuvo 2.16 g del compuesto del título usando 2,2-dimetilpropionato de [7-bencil-1 -metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetra-hidropur¡n-3-¡l]metilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 385-(d). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.19 (s, 9H) 3.48 (s, 3H) 6.17 (s, 2H) 7.83 (s, 1H). (d).- 2,2-dimetilpropionato de [7-(2-clorofenil)-1 -metil-2,6-dioxo-1,2n6,7-tetrahidropurina-3-illmetilo Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2-dimetilpropionato de [1-metil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurina-3-il]metilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 385-(e). (e).- 4-f7-(2-clorofenil-3-(2,2-dimetil-propioniloximetil)- 1-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilTpiperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2-dimetilpropionato de 7-(2-clorofenil)-1 - metil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetra-hidro purin-3-il]metilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 385-(f). 4-f7-(2-clorofen¡l)-1 -metil-2,6-dioxo-2.3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2- clorofen¡l)-3-(2,2-dimetil-propioniloximet¡l)-1 - metil-2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 373-(e). 1H-N R(d6-DMSO) d: 1.35 (s, 9H) 3.04 (s, 3H) 3.06-3.12 (m, 4H) 3.17-3.22 (m, 4H) 7.48 (dt, J = 1.6, 7.6Hz, 1H) 7.53 (dt, J = 2.0, 7.6Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H) 7.65 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H). (q).- Trifluoroacetato de 7-(2-clorofenil)-1 -metil-8-(piperazin-1 - il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2-clorofenil)-1 - metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]pipera-zin-1 -carboxilato de terbutilo, usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 391 -(b) 1H-N R(d6-DMSO) d: 2.95-3.03 (m, 4H) 3.14 (s, 3H) 3.23-3.34 (m, 4H) 7.49-7.62 (m, 2H) 7.66-7.71 (m, 2H) 10.90 (s, 1H). MS míe (ESI) 361 (MH + -CF3COOH). EJEMPLO 396 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-ETIL-1 -METIL-8- (PlPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA (a).- 2.2-dimetilpropionato de f7-(2-butinil)-1-metil-2.6-d¡oxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metilo Se disolvió 1.871| g de 2,2-dimetilpropionato de [1-metil- 2,6-d¡oxo-1 ,2,6,7-tetrahidropur¡n-3-il]metilo en 30 ml_ de N.N-dimetilformamida, y a continuación se añadió 1.5 g de carbonato de potasio y 0.7 ml_ de bromuro de 2-butinilo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y con ácido clorhídrico 1N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se eliminó por destilación el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 2.12 g del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo 3:2. (b) .- 7-(2-butin¡l)-1 -metil-3,7-d¡hidropurina-2,6-diona. Se obtuvo el compuesto del título usando 2,2-dimetilpro piona to de [7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahi-dropur¡n-3-il]metilo, mediante el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 395-(f). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.91 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.39 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 7.93 (s, 1H) 10.62 (s, 1H). (c) .- 4-r7-(2-butinil)-1-metil-2.6-dioxo-2.3.6.7-tetra-hidro-1 H-pur¡n-8-il1piperazin-1 -carboxilato de terbutilo Se obtuvo el compuesto del título usando 7-(2-butinil)-1 -metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 395-(e).
H-NMR(CDCI3) d: 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.58-3.60 (m, 4H) 4.87 (s, 2H) 9.68 (s, 1H). (d).- Trifluoroacetato de 7-(2-butinil)-3-etil-1 -metil-8- (piperazin-1 - il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se obtuvo el compuesto del título usando 4-[7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carbo-xilato de terbutilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 385-(h). MS míe (ESI) 331 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 397 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-BENCIL-1 -METIL-8- (PIPERAZIN-1-I -3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de bencilo mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 396-(d). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.03-3.06 (m, 4H) 3.38 (s, 3H) 3.38-3.41 (m, 4H) 4.84 (q, J = 2.4Hz, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.26-7.30 (m, 3H) 7.52-7.54 (m, 2H). MS míe (ESI) 393(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 398 TRIFLUOROACETATO DE G7-(2-? ?????1_)-1 -METIL-2.6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1,2.6,7-TETRAHIDROPURIN-3-ILTACETATO DE METILO Se obtuvo el compuesto del título usando bromoacetato de metilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 396-(d). 1H-NMR(CDCI3) 5: 1.84 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.00-3.03 (m, 4H) 3.34-3.36 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 4.78 (s, 2H) 4.84 (q, J = 2.4Hz, 2H). MS míe (ESI) 375(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 399 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTI N I D-3-CIC LOBUTI L-1 -M ETI L-8- (PlPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se disolvió 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-1 -metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 0.4 mL de ?,?-dimetilformamida; y a continuación se añadió 10 mg de carbonato de potasio y 0.01 mL de bromuro de ciclobutilo. Se agitó la mezcla resultante a 50°C durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica. Se disolvió el residuo en ácido trifluoroacético y se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 3.72 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 357(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 400 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-B UTI N IU-3-(2-TETRAHI D ROFU RA- NIL)METIL-1-METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2.6- DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromometil-tetrahidrof urano, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. 1H-NMR(CDCI3) 6: 1.70-1.77 (m, 1H) 1.84 (t, J = 2.4Hz, 3H) 1.88-1.93 (m, 1H) 1.97-2.06 (m, 2H) 3.01-3.04 (m, 4H) 3.34-3.36 (m, 4H) 3.39 (s, 3H) 3.77 (dd, J = 8.4, 14.0Hz, 1H) 3.92-3.97 (m, 2H) 4.19 (dd, J = 8.4, 13.6Hz, 1H) 4.45-4.50 (m, 1H) 4.83 (q, J = 2.4Hz, 2H). MS míe (ESI) 387(MH + -CF3COOH). EJEMPLO 401 TRIFLUOROACETATO DE 2-f7-(2-BUTI NI L)-1-METIL-2,6-DI OXO-8- fPIPERAZIN-1-»L)-1.2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3-ILlACETAMIDA Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromoacetamida, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.68 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.15-3.19 (m, 4H) 3.23 (s, 3H) 3.46-3.51 (m, 4H) 4.55 (s, 2H) 4.71 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.00 (br, 1H) 6.91 (br, 1H). MS mle (ESI) 360(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 402 TRIFLUORO ACETATO DE f7-(2-BUTINIL)-1-METIL-2,6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-ID-1.2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3-IL1FENILACETATO DE METILO Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromofenilacetato de metilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. H-NMR(CDCI3) d: 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.36-3.38 (m, 4H) 3.37 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 4.82 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.50 (s, 1H) 7.30-7.32 (m, 3H) 7.65-7.67 (m, 2H). MS mle (ESI) 451 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 403 TRIFLU ORO ACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-PROPIL-1 -METIL-8- (PIPERAZIN-1-IL)-3.7-DIHIDROPURIN-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando yodopropano mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. MS míe (ESI) 345(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 404 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIU-3-(2-OXO-2-FENETIU-1 - METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de fenacilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.85 (t, J = 2.4Hz, 3H) 2.96-2.99 (m, 4H) 3.28-3.31 (m, 4H) 3.41 (s, 3H) 4.85 (q, J = 2.4Hz, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.50-7.54 (m, 2H) 7.61-7.65 (m, 1H) 8.02-8.05 (m, 2H). MS míe (ESI) 421 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 405 TRIFLUOROACETATO DE 2-f7-(2-BUTINIL)-1-METIL-2,6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1.2,6.7-TETRAHIDROPURI -3-ILlPROPIONATO DE ETILO Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromopropionato de etilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.70 (d, J = 7.2Hz, 3H) 1.84 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.00-3.03 (m, 4H) 3.33-3.37 (m, 4H) 3.38 (s, 3H) 4.15-4.25 (m, 2H) 4.85 (q, J = 2.4Hz, 2H) 5.43 (q, J = 7.2Hz, 1H). MS mle (ESI) 403(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 406 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-(2-OXO- TETRAHIDROFURAN-3-IL)-1-METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7- DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando alfa-bromo-gamma-butirolactona, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. 1H-NMR(CDCI3) 5: 1.84 (t, J = 2.4Hz, 3H) 2.59-2.68 (m. 1H) 2.69-2.91 (m, 1H) 3.01-3.03 (m, 4H) 3.34-3.37 (m, 5H) 3.38 (s, 3H) 4.39-4.45 (m, 1H) 4.68 (dt, J = 2.8, 9.2Hz, 2H) 4.84 (br, 2H). MS mle (ESI) 387(MH + -CF3COOH). EJEMPLO 407 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINILi-3-(2-ETOXIETIL)-1 -METIL- 8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando bromuro de 2-etoxietilo, mediante el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 399. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.01-3.06 (m, 4H) 3.33-3.46 (m, 4H) 3.39 (s, 3H) 3.58 (q, J = 7.2Hz, 2H) 3.77 (t, J = 6.0Hz, 2H) 4.26 (t, J = 6.0Hz, 2H) 4.85 (q, J = 2.4Hz, 2H). MS m/e (ESI) 375(M H + -CF3COOH ).
EJEMPLO 408 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-ISOPROPIL-1 -METIL-8- (PIPERAZIN-1-ID-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 2-yodopropano mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. MS m/e (ESI) 345 (M hf -CF3COOH).
EJEMPLO 409 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-(3.3-DIMETIL-2- OXOBUTIL)-1-METIL-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2,6- DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 1-bromopinacolona mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. MS m/e (ESI) 401 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 410 CLORHIDRATO DE 7-(2-B UTIN I L) -1 -M ETI L-3-(2-OXOPI RROLI DI N-3- IL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 3-bromo-2-oxopirrolidina, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 399. 1H-N R(d6-DMSO) d: 1.80 (t, J = 2Hz, 3H) 2.32-2.48 (m, 2H) 3.17 (s, 3H) 3.20-3.55 (m, 10H) 4.96 (q, J = 2Hz, 2H) 5.14 (t, J = 10Hz) 7.94 (brs, 1H) 9.04 (brs, 2H).
EJEMPLO 411 TRIFLUORO ACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-(2-ETOXIETIU-8- (PIPERAZIN-1-IU-3.7-DIHIDROPURINA-2.6-DIONA (a).- 4-f7-(2-butinil)-1.3-bis-(2.2-dimetilpropioniloxi-met¡l)-2,6-dioxo-2.3,6,7-tetrahidro-1H-pur¡n-8-¡llp¡peraz¡n-1-carbo xilato de terbutilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas una mezcla que contenía 1.0 g de 2,2-dimetilpropionato de [3-(2,2-d ¡metil propio niloxi metí l)-2,6-dioxo-2,3, 6, 7-tetrah id ropurin - 1 -iljmetilo, 0.28 mL de 1 -bromo-2-butina, 0.73 g de carbonato de potasio anhidro y 15 mL de ?,?-dimetilformamida. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo-agua. Se lavó la capa orgánica con agua y con solución saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el líquido a presión reducida.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando acetato de etilo al 20-30 por ciento sobre hexano, para dar 1.06 g de 2,2-dimetilpropionato de [7-(2-butinil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropur¡n-1 - i I] metilo. Se combinó toda la cantidad del compuesto con 390 mg de N-clorosuccinimida y 5 ml_ de ?,?-dimetilformamida. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo-agua. Se lavó con agua la capa orgánica y con solución saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el líquido a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 20 a 30 por ciento de acetato de etilo/hexano para dar 1.18 g de 2,2-dimetilpropionato de [7-(2-butinil)-8-cloro-3-(2,2-dimetilpropionil-oximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropur¡n-1-¡l]metilo. Se combinó toda la cantidad del compuesto con 1.4 g de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo y se agitó la mezcla a 150°C en un baño de aceite, mientras se agitaba, durante 30 minutos. Se purificó la solución de reacción por medio de cromatografía en columna de gel de sílice, usando acetato de etilo al 20-30 por ciento en hexano, para dar 1.34 g del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d: 1.18 (s, 18H) 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2Hz, 3H) 3.36 (t, J = 5Hz, 4H) 3.58 (t, J = 5Hz) 4.86 (q, J = 2Hz, 2H) 6.02 (s, 2H), 6.03 (s, 2H). (b) .- 4- 7-(2-butinil)-1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3l6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo Se disolvió 0.63 g de 4-[7- (2-buti n il )- 1 ,3-bis-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]p¡perazin-1 -carboxilato de terbutilo en un solvente mixto de 4 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de metanol; y a continuación se añadió 0.18 mL de diazabiciclo[5.4.0]undeceno. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvieron 0.29 g del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:5). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.19 (s, 9H) 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.58-3.60 (m, 4H) 4.86 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.00 (s, 2H) 9.08 (s, 1H). (c) .- Trif luoroacetato de 7-(2-butinil)-3-(2-etoxietil)-8-(piperazin-1-M)-3.7-dihidropurina-2,6-diona Se disolvió 50 mg de 4-[7-(2-butinil)-1 -(2,2-dimetilpropio-niloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperaz¡n-1-carboxilato de terbutilo y 15 mg de carbonato de potasio, en 1.2 mL de ?,?-dimetilformamida; y a continuación se añadió 12 pL de éter 2-bromoetiletílico. Se agitó la mezcla resultante a 60°C durante dos días y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el líquido sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 4-[7-(2-butinil)-1-(2,2-dimetílpropioniloximetil)-3-(2-etoxietil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:1). Se disolvió entonces el 4-[7-(2-but¡nil)-1-(2,2-dimetilpropíoniloximetil)-3-(2-etoxietil)-2,6-dioxo-2, 3, 6, 7 -tetrahidro-1 H-purin-8-il]pipe ra zin-1-carboxilato de terbutilo en un solvente mixto de 1.0 mL de tetrahidrof urano y 0.5 mL de metanol, y a continuación se añadió 5 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente, durante una hora. Se neutralizó la solución de reacción con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. Después se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó por destilación el solvente para dar 4-[7-(2-butinil)-3-(2-etoxietil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra idro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvió la cuarta parte de un equivalente del 4-[7-(2-butinil)-3-(2-etcxietil)-2,6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purín-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en 0.5 mL de ácido trifluoroacético, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se expulsó por destilación el solvente. A continuación s purificó media alícuota del residuo mediante HPLC, usando una columna de fase inversa, con agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético como solvente para la elución, para dar 3.2 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 361 (MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 412 TRIFLUOROACETATO DE f7-(2-BUTINIL)-3-(2-ETOXIETIL)-2.6- DIOXO-8-( PIPE RAZI -1-1 D-2.3.6.7-TETRAHIDROPURIN-1 - I L1AC ETATO DE METILO Se disolvió un cuarto de equivalente de 4-[7-(2-butinil)-3-(2-etoxietil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, obtenido en el ejemplo 411-(c), y 7 mg de carbonato de potasio, en 0.8 mL de ?,?-dimetilformamida y luego se añadió 10 pL de bromoacetato de metilo. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla resultante durante la noche, y después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el líquido sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica y a continuación se disolvió el residuo en 0.5 mL de ácido trif luoroacético. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por destilación el solvente y se purificó media alícuota del residuo mediante HPLC, usando una columna de fase inversa con agua-acetonitrilo-ácido trif luoroacético como solvente de elución, para dar 3.2 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 433(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 413 TRIFLUOROACETATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-(2-ETOXIETIL)-1 -(2-OXO- 2-FENILETIL-8-ÍPIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDROPURINA-2,6-DIONA Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromoacetofenona mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 412. MS míe (ESI) 479(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 414 TRIFLUOROACETATO DE G7-(2·? )?????-1 -(2-ETOXIETID-2.6- DIOXO-8-(PIPERAZI -1-IL)-1.2.6.7-TETRAHIDROPURI -3-IL1 ACETATO DE METILO (a).- 4-f7-(2-but¡nil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2.6-dioxo-2,3.6,7-tetrahidro-1H-pur¡n-8-illpiperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se disolvió 1.1 g de 4-[7-(2-butinil)-2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo y 0.43 g de carbonato de potasio en 15 mL de ?,?-dimetilformamida. A continuación se añadió a la mezcla 0.60 mL de pivalato de clorometilo, sobre hielo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche, y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se recogió el sólido blanco insoluble resultante, mediante filtración y se lavó con una solución mixta de hexano y acetato de etilo (1:1) para dar 0.57 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.18 (s, 9H) 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.33-3.36 (m, 4H) 3.57-3.59 (m, 4H) 4.84 (q, J = 2.4Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 7.72 (s, 1H). (b).- Trifluoroacetato de [7-(2-butinil)-1 -(2-etoxietil)-2,6-d¡oxo-8-(piperazin-1-il)-1 ,2,6.7-tetrah¡dropurin-3-¡nacetato de metilo. Se disolvió 40 mg de 4-[7-(2-butinil)-3-(2,2-dimetilp ropionilox¡metil)-2,6-dioxo-2, 3,6,7 -tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo y 17 mg de carbonato de potasio, en 1.5 mL de N,N-d¡metilformamida, y a continuación se añadió 14 µ?_ de éter 2-bromoetiletílico. Se agitó la mezcla resultante a 60°C durante cinco horas, y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el líquido sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 4-[7-(2-butinil)-3-(2,2-dimetilpropion¡loximetil)-1 - (2-etoxietil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:1). Luego se disolvió el 4-[7-(2-butinil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-1 -(2-etoxietil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en un solvente mixto de 1.0 mL de tetrahidrofurano y 0.5 mL de metanol y se añadió entonces 5 mg de hidruro de sodio. Se agitó a la temperatura la mezcla resultante durante una hora. Se neutralizó la solución de reacción con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el solvente. Se disolvió el residuo resultante en 1 ml_ de ?,?-dimetilformamida y se añadió a continuación 10 mg de carbonato de potasio y 10 µ?. de bromoacetato de metilo. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante dos horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se concentró la capa orgánica y se disolvió el residuo en 0.5 ml_ de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por destilación el solvente y luego se purificó media alícuota del residuo mediante HPLC, usando una columna de fase inversa, con agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético como solvente de elución, para dar 6.2 mg del compuesto del título. MS míe (ESI) 433(MH + -CF3COOH). EJEMPLO 415 TRIFLUORO ACETATO DE r7-(2-BUTINIL)-2.6-DIOXO-1 -(2-0X0-2- FENILETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.2.6,7-TETRAHIDROPURlN-3-ILl ACETATO DE METILO Se obtuvo el compuesto del título usando 2-bromoaceto-fenona, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 414.
MS míe (ESI) 479(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 416 CLORHIDRATO DE ACETATO DE r7-(2-BUTINIL)-2.6-PIOXO-1 -(2- FENETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-1.2,6.7-TETRAHIDROPURIN-3-ILl- ACETATO DE ETILO (a).- (7-bencil-2,5-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurina-3- ¡Dacetato de etilo. Se agitó a 40°C en un baño de aceite, una mezcla que contenía 3.0 g de 7-bencil-3,7-dihidropurina-2,6-diona, 2.0 g de carbonato de potasio anhidro y 60 mL de N , N-dimetilformamida a 40°C en un baño de aceite y luego se añadió 1.5 g de bromoacetato de etilo. Se agitó la mezcla resultante durante cuatro horas a 40°C. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el líquido bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 20-40 por ciento (20 por ciento de 2-propanol/acetato de etilo)/hexano, para dar 1.3 g del compuesto del titulo. 'H-N RÍCDCIs) d: 1.28 (t, J = 7Hz, 3H) 4.23 (q, J = 7Hz, 2H) 4.78 (s, 2H) 5.04 (s, 2H) 7.31-7.39 (m, 5H) 7.51 (s, 1H) 8.01 (br.s, 1H). (bh- r7-benc¡l-1-(2-feniletil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahi-dropurina-3-illacetato de etilo. Se agitó a 50°C en un baño de aceite durante dos horas una mezcla que contenía 300 mg de (7-bencil-2,6-d ioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurina-3-il)acetato de etilo, 250 mg de carbonato de potasio anhidro, 0.25 ml_ de 2-bromoetilbenceno y 5 ml_ de N,N-dimetilformamida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica y con solución saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el líquido a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 10 a 20 por ciento de (2-propanol al 20 por ciento/acetato de etilo)/hexano, para dar 366 mg del compuesto del título. H-N R(CDCI3) d: 1.29 (t, J = 7Hz, 3H) 2.95 (t, J = 8Hz, 2H) 4.22 (t, J = 8Hz, 2H) 4.24 (q, J = 7Hz, 2H) 4.83 (s, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.17-7.39 (m, 10H) 7.49 (s, 1 H). (c). r7-(2-butin¡l)-8-cloro-1-(2-fenilet¡l)-2.6-dioxo-1.2.6. 7-tetrahidropurin-3-il1acetato de etilo Se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbón, a una mezcla que contiene 366 mg de [7-bencil-1 -(2-feniletil)-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]acetato de etilo y 10 mL de ácido acético. Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante la noche. Después que se hubo eliminado el catalizador por filtración, se concentró el líquido bajo presión reducida, para dar 320 mg de residuo. Se combinó toda la cantidad del residuo concentrado con 260 mg de carbonato de potasio anhidro, 0.1 mL de 1 -bromo-2-butina y 5 mL de ?,?-dimetilformamida. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el líquido bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 20-30 por ciento de acetato de etilo/hexano para dar 290 mg de un material oleoso. Se combinó toda la cantidad del material oleoso con 3 mL de N.N-dimetilformamida y 120 mg de N-clorosuccinimida. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante una hora. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y agua. Se lavó con agua la capa orgánica y con solución saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el líquido a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 20-30 por ciento de acetato de etilo/hexano, para dar 273 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 1.31 (t, J = 7Hz, 3H) 1.82 (t, J = 2Hz, 3H) 2.94 (t, J = 8Hz, 2H) 4.21 (t, J = 8Hz, 2H) 4.25 (q, J = 7Hz, 2H) 4.78 (s, 2H) 5.09 (q, J = 2Hz, 2H) 7.19-7.24 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H). (dh- 4-r7-(2-butinil)-3-etoxicarbonilmetil-1-(2-feniletil)- 2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se calentó a 150°C en un baño de aceite, durante 30 minutos, una mezcla que contenía 273 mg de [7-(2-butinil)-8-cloro-1 -(2-feniletil)-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-íl]acetato de etilo y 360 mg de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se purificó la solución de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando 20-30 por ciento de acetato de etilo sobre hexano, para dar 320 mg del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d: 1.30 (t, J = 7Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2Hz, 3H) 2.93 (t, J = 8Hz, 2H) 3.33 (t, J = 5Hz, 4H) 3.57 (t, J = 5Hz, 4H) 4.19 (t, J=8Hz, 2H) 4.25 (q, J=7Hz, 2H) 4.76 (s, 2H) 4.86 (q, J = 2Hz, 2H) 7.19 (t, J = 7Hz, 1H) 7.25-7.34 (m, 4H). (e).- Clorhidrato de r7-(2-but¡nil)-2.6-dioxo-1 -(2-fe netil) -8 -(piperazin- - i l)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il1acetato de etilo. Se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla que contenía 27 mg de 4-[7-(2-butinil)-3- etoxicarbonilmetil-1 - (2-feniletil)-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo y 0.25 mL de ácido trifluoroacético. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, usando de 20 a 80 por ciento de metanol en agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido clorhídrico concentrado), para dar 17 mg del compuesto del título. H-N R(d6-DMSO) d: 1.22 (t, J = 7Hz, 3H) 1.82 (t, J = 2Hz, 3H) 2.80 (t, J = 8Hz, 2H) 3.22-3.28 (m, 4H) 3.46-3.51 (m, 4H) 4.05 (t, J = 8Hz, 2H) 4.17 (q, J = 7Hz, 2H) 4.69(s, 2H) 4.96(q, J = 2Hz, 2H) 7.19-7.24 (m, 3H) 7.30 (t, J = 7Hz, 2H).
EJEMPLO 417 CLORHIDRATO DEL ÁCIDO r7-(2-BUTINIL)-2.6-DIOXO-1 -(2- FENETIL)-8-(PIPERAZIN-1-ILM.2,6.7-TETRAHIDROPURIN-3-ILl ACÉTICO (f).- 4-r7-(2-butinil)-3-carbox¡metil-1-(2-fenilet¡n-2.6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-8-illpiperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó en un baño de aceite a 50°C durante dos horas, una mezcla que contenía 190 mg de 4-[7-(2-butinil)-3-etoxicarbon¡lmetil-1-(2-feniletil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-8-i I] pi perazin- -carboxilato de terbutilo; 3 mL de etanol y 0.5 mL de solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. Se añadió a la solución de reacción 0.55 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y luego se extrajo con acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el liquido a presión reducida y se añadió acetato de etilo-hexano al líquido para cristalización. De esa manera se obtuvo 166 mg del compuesto del título. H-N R(CDCI3) d: 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2Hz, 3H) 2.93 (t, J = 8Hz, 2H) 3.34 (t, J = 5Hz, 4H) 3.58 (t, J = 5Hz, 4H) 4.19 (t, J = 8Hz, 2H) 4.82 (s, 2H) 4.85 (q, J = 2Hz, 2H) 7.19 (t, J = 7Hz, 1H) 7.24-7.33 (m, 4H). (g).- Clorhidrato del ácido [7-(2-butin¡l)-2,6-dioxo-1 -(2-fenet¡l)-8-(piperazin-1-¡l)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-¡l1acético. Se obtuvo 2.2 mg del compuesto del título usando 22 mg de 4-[7-(2-butinil)-3-carboxímetil-1 -(2-feniletil)-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahídropurín-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 416-(e). 1H-NMR(d6-DMSO) d: 1.82 (t, J = 2Hz, 3H) 2.80 (t, J = 8Hz, 2H) 3.23-3.28 (m, 4H) 3.46-3.53(m, 4H) 4.05 (t, J = 8Hz, 2H) 4.59 (s, 2H) 4.96 (q, J = 2Hz, 2H) 7.19-7.25 (m, 3H) 7.30 (t, J = 7Hz, 2H).
EJEMPLO 418 CLORHIDRATO DE 7-(2-BUTINIL)-3-r2-OXO-2-(PIRROLIDIN-1 - IL)ETIL1-1-(2-FENETIL)-8-(PIPERAZIN-1-IL)-3,7-DIHIDRO-PURINA- 2.6-DIONA Se dejó reposar a la temperatura ambiente durante tres días una mezcla que contenía 20 mg de 4-[7-(2-butinil)-3-ca rboximetil-1-(2-fenilet¡l)-2,6-dioxo- 1,2,6, 7-tetrahidropurin-8-il]pipe-razin-1 -carboxilato de terbutilo, 8 µ?_ de cianofosfato de dietilo, 10 µ?_ de trietilamina, 20 µ?_ de pirrolidina y 0.3 ml_ de N,N-dimetilformamida. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la capa orgánica y con solución saturada de cloruro de sodio, y se concentró a continuación. Se añadió 0.5 mL de ácido trifluoroacético al residuo y se incubó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, usando de 20 a 80 por ciento de metanol en agua (que contenía 0.1 por ciento de ácido clorhídrico concentrado), para dar 3.2 mg del compuesto del título. 1H-NMR(d6-DMSO) 5:1.76-1.84 (m, 5H) 1.95 (quint. J = 7Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8Hz, 2H) 3.22-3.34 (m, 6H) 3.45-3.52 (m, 4H) 3.55 (t, J = 7Hz, 2H) 4.03 (t, J = 8Hz, 2H) 4.68 (s, 2H) 4.96 (q, J = 2Hz, 2H) 7.18-7.26 (m, 3H) 7.31 (t, J = 8Hz, 2H).
EJEMPLO 419 CLORHIDRATO DE 2-r7-(2-BUTINIL)-2.6-DIOXO-1-(2-FENETIL)-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1,2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3-ILl-N- METILACET AMIDA Se sintetizó el compuesto del título usando una solución acuosa de metilamina, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 418. 1H-NMR(d6-DMSO) 5:1.82 (t, J = 2Hz, 3H) 2.61 (d, J = 5Hz, 3H) 2.79 (t, J = 8Hz, 2H) 3.20-3.28 (m, 4H) 3.44-3.52 (m, 4H) 4.03 (t, J = 8Hz, 2H) 4.48 (s, 2H) 4.96 (q, J = 2Hz, 2H) 7.19-7.26 (m, 3H) 7.31 (t, J = 7Hz, 2H) 8.09 (brd, J = 5Hz, 1H).
EJEMPLO 420 CLORHIDRATO DE 2-r7-(2-BUTINIL)-2,6-DIOXO-1-(2-FENETIL)-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1,2.6,7-TETRAHIDROPURIN-3-ILl-n- CICLOPROPILACETAMIDA Se sintetizó el compuesto del título usando ciclopropilamina mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 418. 'H-NMR(d6-DMSO) 5:0.39-0.44 (m, 2H) 0.60-0.66 (m, 2H) 1.82 (t, J = 2Hz, 3H) 2.60-2.68 (m, 1H) 2.79 (t, J = 8Hz, 2H) 3.20-3.30 (m, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 4.03 (t, J = 8Hz, 2H) 4.44 (s, 2H) 4.96 (q, J = 2Hz, 2H) 7.19-7.27 (m, 3H) 7.31 (t, J = 8Hz, 2H) 8.27 (d, J = 4Hz, 1H).
EJEMPLO 421 CLORHIDRATO DE 2-r7-(2-BUTINIL)-2,6-DIOXO-1 -(2-FEN ETID-8- (PIPERAZIN-1-IL)-1.2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3-ILl-N-FENIL- ACETAMIDA Se sintetizó el compuesto del título usando anilina mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 418. 1H-NMR(d6-DMSO) 5:1.83 (t, J = 2Hz, 3H) 2.81 (t, J = 8Hz, 2H) 3.20-3.30 (m, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 4.05 (t, J = 8Hz, 2H) 4.74 (s, 2H), 4.98 (q, J = 2Hz, 2H) 7.06 (t, J = 8Hz, 1H) 7.18-7.35 (m, 7H) 7.56 (d, J = 8Hz, 2H) 9.01 (brs, 2H) 10.39 (s, 1H).
EJEMPLO 422 CLORHIDRATO DE 2-í7-(2-B UTI NI L)-2.6-DIOXO-1-( 2-FEN ETI D-8- (PIPERAZIN-1-IL>-1.2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3-IL1-n-(2- PROPINIDACETAMIDA Se sintetizó el compuesto del título usando propargilamina, mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 418. 1H-NMR(d6-DMSO) 5:1.81 (t, J = 3Hz) 2.80 (t, J = 8Hz, 2H) 3.18 (t, J = 2Hz 1H), 3.22-3.32 (m, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 3.90 (dd, J = 2Hz, 5Hz, 2H) 4.03 (t, J = 8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 4.96 (q, J = 2Hz, 2H) 7.16-7.34 (m, 5H) 8.66 (t, J = 5Hz, 1H) 8.96 (br.s, 2H).
EJEMPLO 423 CLORHIDRATO DE T7-(2-BUTI NI D-2.6-DIOXO-1 -(2-FENOXI ETI L) -8- PIPERAZIN-1-ID-1.2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3-IL1ACETATO DE ETILO Se sintetizó el compuesto del título usando éter 2-bromoetilfenílico mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 416. 1H-NMR(d6-DMSO) 5:1.20 (t, J = 7Hz, 3H) 1.81 (s, 3H) 3.22-3.28 (m, 4H) 3.46-3.53 (m, 4H) 4.06-4.19 (m, 4H) 4.25 (t, J = 6Hz, 2H) 4.69 (s, 2H) 4.97 (s, 2H) 6.88-6.96 (m, 3H) 7.26 (t, J = 7Hz, 2H) 8.96 (brs, 2H).
EJEMPLO 424 TRIFLU ORO ACETATO DE M -METI L-2.6-DIOXO-8-(PI PERAZI N-1 -I D- 7-(2-VINILFE IL)-1.2.6.7-TETRAHIDROPURIN-3-IL1ACETATO DE ETILO (a).- 2,2-dimetilpropionato de [1 -(2,2-dimetilpropio-niloximetil)-7-(2-formilfen¡l)-2,6-dioxo-1.2.6,7-tetrapurin-3-il1me-tilo Se suspendió 10.2 g de 2,2-dimetilpropionato de [3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 - i I] metilo, 8.04 g de ácido 2-formilfenilborónico, y 7.30 g de acetato de cobre(il), en 50 mL de ?,?-dimetilformamida, y a continuación se añadió 4.34 mL de piridina. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 37 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentro el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 4.12 g del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:2). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.16 (s, 9H) 1.23 (s, 9H) 5.95 (s, 2H) 6.20 (s, 2H) 7.46-7.48 (m, 1H) 7.42-7.78 (m, 2H) 7.75 (s, 1H) 8.03-8.06 (m, 1H) 9.92 (s, 1H) (b).- 2,2-dimetilpropionato de [8-cloro-1 -(2,2-dimetilpropion¡loximetil)-7-(2-formilfenil)-2,6-dioxo-1 ,2.6.7-tetrahidropurin-3-illm etilo. Se disolvió 2.50 g de 2,2-dimetilpropionato de [1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-7-(2-formilfenil)-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahi-dropurin-3-il]metilo y 896 mg de N-clorosuccinimida, en 25 mL de N ,?-dimetilformamida. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante ocho horas. Se diluyó con acetato de etilo la solución de reacción y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 2.0 g del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:1). 1H-NMR(CDCI3) d: 1.15 (s, 9H) 1.24 (s, 9H) 5.91 (s, 2H) 6.14 (s, 2H) 7.49-7.51 (m, 1H) 7.81-7.83 (m, 2H) 8.03-8.06 (m, 1H) 9.92 (s, 1H). (c) .- 4-f1,3-bis-(2,2-dimetil ropioniloximetil)-7-(2-formilfenil)-2.6-dioxo-2,3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-illpiperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se combinó 2.0 g de 2,2-dimetilpropionato de [8-cloro-1-(2,2-dimetil-propioniloximet¡l)-7-(2-formilfenil)-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]met¡lo con 2.15 g de piperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se agitó la mezcla resultante a 150°C durante 70 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo, y luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 1.94 g del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:1). (d) .- 4-f1,3-bis-(2,2-dimetilpropion¡loximetil)-2.6-dioxo-7-(2-v¡n¡lfenil)-2,3,6.7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carbo-xilato de terbutilo.
Se disolvió 3.52 g de bromuro de metil-trifenilfosfonio en 20 ml_ de tetrahidrofurano, y luego se añadió 948 mg de terbutóxido de potasio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió a la mezcla de reacción, a la temperatura ambiente, 1.94 g de 4-[1 ,3-bis(2,2-dimetilpropioniloximetil)-7-(2-formilfenil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante tres horas y 50 minutos. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y luego se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 704 mg del compuesto del título, a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:1). (e).- 4-[1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-7-(2-vinilfenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il1piperaz¡n-1-carboxilato de terbutilo. Se disolvió 704 mg de 4-[1 ,3-bis(2,2-dimetil-propioniloximetil)-2,6-dioxo-7-(2-vinilfenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en un solvente mixto, de 7 ml_ de tetrahidrofurano y 14 ml_ de metanol, y a continuación se añadió 51 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla resultante durante 17 minutos a la temperatura ambiente. Se diluyó la solución de reacción con cloroformo y se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvieron 510 mg del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:3). (f) .- 4-f1-(2,2-dimet¡lpropioniloximetil)-3-etoxicarbonil-metil-2,6-dioxo-7-(2-vini»fenil)-2,3.6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-illpi-perazin-1 -carboxilato de terbutilo. Se disolvió 80 mg de 4-[1 -(2,2-d¡metilpropionilox¡metil)-2,6-dioxo-7-(2-vin¡lfenil)-2,3,6>7-tetrahidro-1H-purin-8-¡l]p¡perazin-1-carboxilato de terbutilo en 2 ml_ de ?,?-dimetilformamida, y a continuación se añadió 19 µ?_ de bromoacetato de tilo y 22 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 14 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, para dar 89 mg del compuesto del título. (g) .- 4-[3-etox¡carbonilmetil-2,6-d¡oxo-7-(2-vinilfenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-illpiperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se disolvió 89 mg de 4-[1 -(2,2-dimetilpropioniloximetil)-3-etoxicarbonilmetil-2,6-dioxo-7-(2-vinilfenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H- purin-8-il]p¡perazin-1 -carboxilato de terbutilo, en un solvente mixto que contenía 1 mL de tetrahidrof urano y 2 mL de metanol; y se añadió a continuación 7 mg de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. De esa manera se obtuvo 60 mg del compuesto del título a partir de una fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:2). (h).- 4-[3-etox¡ carbón i Imeti 1-1 -metil-2,6-dioxo-7-(2-vinilfenil)-2.3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il1piperazin-1-carboxilato de terbutilo. Se disolvió 60 mg de 4-[3-etoxicarbonilmetil-2,6-dioxo-7- (2-vinilfenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 2 mL de ?,?-dimetilformamida, y a continuación se añadió 17 µ?_ de yoduro de metilo y 17 mg de carbonato de potasio. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 13 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar 48 mg del compuesto del título. (i).- Trif luoroacetato de [1 -metil-2.6-dioxo-8- (piperaz¡n-1-¡l)-7-(2-vinilfen¡l)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il1acetato de etilo. Se disolvió 8 mg de 4-[3-etoxicarbonilmetil-1 -metil-2,6-dioxo-7-(2-vinilfenil)-2,3,6,7-tetrah¡dro-1H-pur¡n-8-il]p¡perazin-1-carboxilato de terbutilo en ácido trif luoroacético; y luego se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 2.68 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 439(MH + -CF3COOH).
EJEMPLO 425 TRIFLUORO ACETATO DE ÁCIDO f1-METIL-2.6-DIOXO-8- (PIPERAZIN-1-IL)-7-(2-VINILFENIL)-1,2,6,7-TETRAHIDROPURIN-3- IL1ACÉTICO Se disolvió 40 mg de 4-[3-etoxicarbonilmetil-1 -metil-2,6-dioxo-7-(2-vinilfenil)-2,3,6,7-tetrahídro-1H-purin-8-il]piperazin-1-carboxilato de terbutilo, en 4 mL de tetrahidrof urano; y luego se añadió 1 mL de hidróxido de sodio 2N. Se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 4 horas. Se concentró la solución de reacción a presión reducida, y después se trató mediante destilación azeotrópica usando tolueno. Se disolvió el residuo en ácido trif luoroacético, y se concentró la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento, en fase inversa, para dar 29.5 mg del compuesto del título.
MS m/e (ESI) 411 ( H + -CF3COOH).
Las fórmulas que vienen a continuación son representativas de los compuestos que se confirmó que fueron sintetizados de conformidad con los métodos generales de síntesis que fueron descritos más atrás; y con los mismos métodos que fueron descritos en lo que antecede, en los ejemplos de producción y en los ejemplos.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN Ka) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2(a) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1(b) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2(b) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1(c) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2(c) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1 (d) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2(d) EJEMPLO Ka) E JEMPLQ1 (e) EJEMPLO 1(b) EJEMPLO 1(f) EJEMPLOKc) EJEMPLO 1(q)-2 EJEMPLQ1 (d) EJEMPLO 1 (q)-2 EJEMPLO 1 (h) EJEMPLO 3(c) EJEMPLO 2 EJEMPLO 3(d) EJEMPLO 3(a) EJEMPLO 3(e) EJEMPLO 3(b) EJEMPLO 3(f) EJEMPLO 4(a) EJEMPLO 6 EJEMPLO 4(b) EJEMPLO 7 EJEMPLO 4(c) EJEMPLO 8 EJEMPLO 4(d) EJEMPLO 9 EJEMPLO 5 EJEMPLO 10 EJEMPLO 11(a)-1 EJEMPLO 14 EJEMPLO 11(a)-2 EJEMPLO 15 EJEMPLO 11(b) EJEMPLO 16 EJEMPLO 12 EJEMPLO 17 EJEMPLO 13 EJEMPLO 18 EJEMPLO 19 EJEMPLO 24 EJEMPLO 20 EJEMPLO 25 EJEMPLO 21 EJEMPLO 26 EJEMPLO 22 EJEMPLO 27 EJEMPLO 23 EJEMPLO 28 H EJEMPLO 29 EJEMPLO 34 EJEMPLO 30 EJEMPLO 35 EJEMPLO 31 EJEMPLO 36 EJEMPLO 32 EJEMPLO 37 EJEMPLO 41 EJEMPLO 46 EJEMPLO 52 EJEMPLO 56 EJEMPLO 57 EJEMPLO 62 EJEMPLO 61 EJEMPLO 66 EJEMPLO 71 EJEMPLO 76 EJEMPLO 81 EJEMPLO 85 EJEMPLO 86(a) EJEMPLO 87 EJEMPLO 86(b) EJEMPLO 88 EJEMPLO 86(c) EJEMPLO 89 EJEMPLO 86(d) EJEMPLO 90 EJEMPLO 86(e) EJEMPLO 91 EJEMPLO 92 EJEMPLO 96(a) EJEMPLO 93 EJEMPLO 96(b) EJEMPLO 94 EJEMPLO 96(c) EJEMPLO 95(a) EJEMPLO 97 EJEMPLO 95(b) EJEMPLO 98 EJEMPLO 99(a) EJEMPLO 102 EJEMPLO 99(b) EJEMPLO 103(a) EJEMPLO 100(a) EJEMPLO 103(b) EJEMPLO 100(b) EJEMPLO 104 EJEMPLO 101 EJEMPLO 105 H-Cl EJEMPLO 106(a) EJEMPLO 109(b) EJEMPLO 106(b) EJEMPLO 109(C) EJEMPLO 107 EJEMPLO 110 EJEMPLO 108 EJEMPLO 111 0 EJEMPLO 109(a) EJEMPLO 112 5 EJEMPLO 113 EJEMPLO 115(d) EJEMPLO 114 EJEMPLO 115(e) EJEMPLO 115(a) EJEMPLO 115(f) EJEMPLO 115(b) EJEMPLO 115(g) EJEMPLO 115(c) EJEMPLO 115(h) EJEMPLO 115(i) EJEMPLO 116(e) EJEMPLO 116(a) EJEMPLO 117 EJEMPLO 116(b) EJEMPLO 116(c) EJEMPLO 118(b) EJEMPLO 116(d) EJEMPLO 119(a) EJEMPLO 119(b) EJEMPLO 120(b) EJEMPLO 119(c) EJEMPLO 120(a) EJEMPLO 124 EJEMPLO 129 EJEMPLO 134 EJEMPLO 139 EJEMPLO 138 EJEMPLO 143 EJEMPLO 147 EJEMPLO 152 EJEMPLO 157 EJEMPLO 162 EJEMPLO 158 EJEMPLO 163 EJEMPLO 164 EJEMPLO 169 EJEMPLO 166 EJEMPLO 171 EJEMPLO 178 EJEMPLO 183 ?? ?? EJEMPLO 203 EJEMPLO 207 EJEMPLO 204 EJEMPLO 210 EJEMPLO 213 EJEMPLO 217 EJEMPLO 219 EJEMPLO 223(b) EJEMPLO 223(a) EJEMPLO 227 ?? EJEMPLO 237 EJEMPLO 240(a) EJEMPLO 238(a) EJEMPLO 240(b) EJEMPLO 246(a) EJEMPLO 249 EJEMPLO 246(b) EJEMPLO 250 EJEMPLO 254(a) EJEMPLO 256 EJEMPLO 254(b) EJEMPLO 257 EJEMPLO 254(c) EJEMPLO 258(a) EJEMPLO 254(d) EJEMPLO 258(b) EJEMPLO 255 EJEMPLO 259 EJEMPLO 261 EJEMPLO 267 EJEMPLO 262 EJEMPLO 268 EJEMPLO 265 EJEMPLO 271 EJEMPLO 273 EJEMPLO 279 EJEMPLO 274 EJEMPLO 280 EJEMPLO 277 EJEMPLO 283 EJEMPLO 287 EJEMPLO 293 EJEMPLO 288 EJEMPLO 294 EJEMPLO 289 EJEMPLO 295 EJEMPLO 296 EJEMPLO 302 EJEMPLO 297 EJEMPLO 303 EJEMPLO 298 EJEMPLO 304 EJEMPLO 299 EJEMPLO 305 EJEMPLO 300 EJEMPLO 306 EJEMPLO 301 EJEMPLO 307 EJEMPLO 308(a) EJEMPLO 312 EJEMPLO 308(b) EJEMPLO 313 EJEMPLO 309(a) EJEMPLO 314 EJEMPLO 309(b) EJEMPLO 315 EJEMPLO 31 EJEMPLO 317 EJEMPLO 319 EJEMPLO 325(a) EJEMPLO 320 EJEMPLO 325(b) EJEMPLO 321 EJEMPLO 326(a) EJEMPLO 322 EJEMPLO 326(b) EJEMPLO 323 EJEMPLO 326(c) o />-N NH H0 EJEMPLO 327(a) EJEMPLO 329 EJEMPLO 327(b) EJEMPLO 330 EJEMPLO 327(c) EJEMPLO 331 (a) EJEMPLO 327(d) EJEMPLO 331(b) EJEMPLO 328 EJEMPLO 332(a) H0 l />- N-< EJEMPLO 332(b) EJEMPLO 334(a) EJEMPLO 332(c) EJEMPLO 334(b) EJEMPLO 332(d) EJEMPLO 334(c) EJEMPLO 332(e) EJEMPLO 334(d) EJEMPLO 333 EJEMPLO 334(e) EJEMPLO 334(f) EJEMPLO 336(b) EJEMPLO 335(a) EJEMPLO 336(c) EJEMPLO 335(c) EJEMPLO 337(a) EJEMPLO 335(d) EJEMPLO 337(b) EJEMPLO 336(a) EJEMPLO 337(c) EJEMPLO 337(d) EJEMPLO 338(b) EJEMPLO 337(e) EJEMPLO 338(C) EJEMPLO 337(f) EJEMPLO 338(d) EJEMPLO 337(g) EJEMPLO 338(e) EJEMPLO 337(h) EJEMPLO 338(f) EJEMPLO 338(a) EJEMPLO 338(g) EJEMPLO 338(h) EJEMPLO 339(a) EJEMPLO 338(i) EJEMPLO 339(b) EJEMPLO 338(j) EJEMPLO 338(10 EJEMPLO 341 EJEMPLO 338(1) EJEMPLO 342 EJEMPLO 343(a) EJEMPLO 343(f) EJEMPLO 343(b) EJEMPLO 343(g) EJEMPLO 343(c) EJEMPLO 343(h) EJEMPLO 343(d) EJEMPLO 344 EJEMPLO 343(e) EJEMPLO 345 H0 EJEMPLO 348 EJEMPLO 350 EJEMPLO 352(b) EJEMPLO 353(b) EJEMPLO 352(c) EJEMPLO 354(a) EJEMPLO 352(d) EJEMPLO 354(b) EJEMPLO 353(a) EJEMPLO 356 EJEMPLO 357 EJEMPLO 362 EJEMPLO 358 EJEMPLO 363 EJEMPLO 359 EJEMPLO 364 EJEMPLO 360 EJEMPLO 365 EJEMPLO 361 EJEMPLO 366 TY NH HO- F I EJEMPLO 367 EJEMPLO 370(b) EJEMPLO 368 EJEMPLO 371 EJEMPLO 369(a) EJEMPLO 372(a) EJEMPLO 369(b) EJEMPLO 372(b) EJEMPLO 370(a) EJEMPLO 372(c) EJEMPLO 372(d) EJEMPLO 373(e) EJEMPLO 373(a) EJEMPLO 373(f) EJEMPLO 373(b) EJEMPLO 373(g) EJEMPLO 373(c) EJEMPLO 374 EJEMPLO 373(d) EJEMPLO 375 EJEMPLO 376 EJEMPLO 381 EJEMPLO 377 EJEMPLO 382 EJEMPLO 378 EJEMPLO 383 EJEMPLO 379 EJEMPLO 384(a) EJEMPLO 380 EJEMPLO 384(b) EJEMPLO 376 EJEMPLO 381 EJEMPLO 377 EJEMPLO 382 EJEMPLO 380 EJEMPLO 384(b) EJEMPLO 384(c) EJEMPLO 385(c) EJEMPLO 384(d) EJEMPLO 385(d) EJEMPLO 385(a) EJEMPLO 385(e) EJEMPLO 385(b) EJEMPLO 385(f) EJEMPLO 385(g) EJEMPLO 388 EJEMPLO 385(h) EJEMPLO 389 EJEMPLO 386 EJEMPLO 390(a) EJEMPLO 387 EJEMPLO 390(b) EJEMPLO 391(a) EJEMPLO 394 EJEMPLO 391(b) EJEMPLO 395(a) EJEMPLO 395(d) EJEMPLO 396(a) EJEMPLO 395(e) EJEMPLO 396(b) EJEMPLO 395(f) EJEMPLO 396(c) EJEMPLO 395(g) EJEMPLO 396(d) EJEMPLO 397 EJEMPLO 401 EJEMPLO 398 EJEMPLO 402 EJEMPLO 399 EJEMPLO 403 EJEMPLO 400 EJEMPLO 404 F EJEMPLO 405 EJEMPLO 410 EJEMPLO 406 EJEMPLO 411(a) EJEMPLO 407 EJEMPLO 411(b) EJEMPLO 408 EJEMPLO 411(c) EJEMPLO 409 EJEMPLO 412 EJEMPLO 414(b) EJEMPLO 416(c) EJEMPLO 415 EJEMPLO 416(d) EJEMPLO 416(e) EJEMPLO 419 EJEMPLO 417(a) EJEMPLO 420 EJEMPLO 417(b) EJEMPLO 421 EJEMPLO 418 EJEMPLO 422 EJEMPLO 423 EJEMPLO 424(d) EJEMPLO 424(a) EJEMPLO 424(e) EJEMPLO 424(b) EJEMPLO 424(f) EJEMPLO 424(h) EJEMPLO 424(i) EJEMPLO DE PRUEBA 1 PRUEBA PARA LA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE DPPIV DEL COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FÓRMULA (I) Se disolvió DPPIV obtenido de riñon de cerdo en un regulador de reacción (50 mM de Tris-HCI (pH 7.4)70.1% BSA) en una concentración final de 10 mmU/mL. Se le añadió al sistema de la reacción una alícuota de 110 µ?. de esta solución enzimática, y luego se le añadió 15 µ?_ de un agente. La solución de la reacción se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se le añadió a la solución de la reacción 25 µ?_ de una solución que contenía 2 mM de Gli-Pro-p-nitroanilida (a la concentración final de 0.33 mM) para iniciar la reacción enzimática. El tiempo de reacción fue de 20 minutos. Se le añadió 25 µ?_ de solución fosfatada 1N para detener la reacción. Se midió la capacidad de absorción de la muestra a 405 nm. Se determinó el grado de inhibición a la reacción enzimática, y se calculó IC5o con base en la capacidad de absorción.
TABLA 1 Ejemplo No. IC50(nM) Ejemplo No. IC50(nM) Ejemplo 1 287 Ejemplo 4 211 Ejemplo 7 401 Ejemplo 9 141 Ejemplo 12 183 Ejemplo 13 125 Ejemplo 16 272 Ejemplo 20 152 Ejemplo 22 17 Ejemplo 29 310 Ejemplo 53 46.9 Ejemplo 64 126 Ejemplo 73 33.4 Ejemplo 76 86.5 TABLA 1 (CONTINUACIÓN) Ejemplo No. IC50(nM) Ejemplo No. IC50(nM) Ejemplo 79 35.7 Ejemplo 82 161 Ejemplo 83 27.4 Ejemplo 86 4.08 Ejemplo 88 2.89 Ejemplo 98 9.69 Ejemplol 09 1480 Ejemplo 115 185 Ejemplo 119 154 Ejemplo 120 116 Ejemplo 122 15.3 Ejemplo 129 115 Ejemplo 142 68.5 Ejemplo 146 81.7 Ejemplo 159 37.7 Ejemplo 229 8.97 Ejemplo 230 0.890 Ejemplo 234 1.74 Ejemplo 235 1.44 Ejemplo 238 1.19 Ejemplo 243 2.15 Ejemplo 248 6.40 Ejemplo 266 1.15 Ejemplo 267 7.22 Ejemplo 297 6.22 Ejemplo 311 77.5 Ejemplo 341 7.32 Ejemplo 353 283 Ejemplo 354 285 Ejemplo 355 147 Ejemplo 357 323 Ejemplo 358 357 Ejemplo 359 353 Ejemplo 361 0.654 Ejemplo 364 9.48 Ejemplo 367 4.56 Ejemplo 377 8.77 Ejemplo 378 9.52 Ejemplo 382 6.97 Ejemplo 383 7.18 Ejemplo 393 1.2 Ejemplo 394 2.16 TABLA 1 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO DE PRUEBA 2 INFLUENCIAS DE METFORMINA. BUFORMINA Y FENFORMINA SOBRE EL NIVEL DE GLP-1 EN RATAS CON DEFICIENCIA DE DPPIV Animales: ratas Fisher machos con deficiencia de DPPIV compradas a Charles River Japan, Inc.) Métodos: PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE COMPUESTOS DE PRUEBA Cada compuesto de prueba fue suspendido en una solución de 0.5% de metilcelulosa en las dosis indicadas en la Tabla 2, y luego se les administró oralmente en un volumen de 5 mL/kg. Al grupo control vehículo se le administró oralmente una solución de 0.5% de metilcelulosa en un volumen de 5 mL/kg.
RECOLECCIÓN DE SANGRE Y PRUEBA DE GLP-1 Se practicó un ligero corte en la vena caudal de una rata no anestesiada con una hojilla de afeitar y se sangró inmediatamente, y en 1, 3 y 5 horas después de la administración de un compuesto de prueba o una solución de metilcelulosa al 0.5%. Se recolectó 250 µL· de sangre de la rata usando un capilar heparinizado y se transfirió a un tubo de centrifugación. El supernadante obtenido mediante centrifugación (a 10000 g a 4°C durante 2 minutos) fue sometido a prueba de nivel de GLP-1 usando equipo ELISA para GLP-1 Activo (Lineo). Resultados: El resultado está representado como un "valor promedio ± error estándar". Los valores respectivos fueron evaluados y comparados mediante la prueba Dunnett, los cuales se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 *: P < 0.05 comparado con grupo control vehículo ***: p < 0.001 comparado con grupo control vehículo El grupo de ratas con deficiencia de DPPIV al cual se le administró metformina en una dosis de 300 mg/kg, tuvo un nivel significativamente elevado de GLP-1 activo en plasma a cinco horas después de la administración. El grupo de ratas con deficiencia de DPPIV al cual se le administró buformina en una dosis de 100 mg/kg, tuvo un nivel significativamente elevado de GLP-1 en plasma a una y cinco horas después de la administración. Adicionalmente, grupo de ratas con deficiencia de DPPIV al cual se le administró fenformina a una dosis de 100 mg/kg, tuvo un nivel significativamente elevado de GLP activo en plasma a 1, 3 y 5 horas después de la administración.
EJEMPLO DE PRUEBA 3 INFLUENCIAS DE LA METFORMINA Y EL INHIBIDOR DE DPPIV (VALINA-PIRROLIDIDA (VAL-PIR)) USADOS SOLOS O EN COMBINACIÓN, SOBRE EL NIVEL DE GLP-1 EN RATAS NORMALES Animales: ratas Fisher machos normales con DPPIV intacta (compradas en CLEA Japan, Inc.) Métodos: PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE COMPUESTOS DE PRUEBA Cada compuesto de prueba se suspendió en una solución de metilcelulosa al 0.5% en las dosis indicadas en la Tabla 3, y luego se administró oralmente en un volumen de 5 mL/kg. Al grupo control vehículo se le administró oralmente una solución de metilcelulosa al 0.5% en un volumen de 5 mL/kg.
RECOLECCIÓN DE SANGRE Y PRUEBA DE GLP-1 Se practicó un ligero corte en la vena caudal de una rata no anestesiada con una hojilla de afeitar y se sangró inmediatamente, y en 1, 3 y 5 horas después de la administración de un compuesto de prueba o una solución de metilcelulosa al 0.5%. Se recolectó 250 µ?. de sangre de la rata usando un capilar heparinizado y se transfirió a un tubo de centrifugación. El supernadante obtenido mediante centrifugación (a 10000 g a 4°C durante 2 minutos) fue sometido a prueba de nivel de GLP-1 usando equipo ELISA para GLP-1 Activo (Lineo). Resultados: El resultado está representado como un "valor promedio ± error estándar". Los valores respectivos fueron evaluados y comparados mediante la prueba Dunnett, los cuales se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3 Concentración de GLP-1 en cada punto de tiempo (hr) Dosis Compuesto de prueba después de administración oral (% de Pre) (mg/kg) 0 1 3 5 Control vehículo 100+0.0 112+15 125+21 84+10 Metformina 300 100±0.0 117±9 149±24 94±10 Val-Pir 30 100+0.0 127±6 136+20 91+2 Metformina + Val-Pir 300 + 100±0.0 162±8*** 215±19* 177±15*** 30 *: P < 0.05 comparado con grupo control vehículo ***: p < 0.001 comparado con grupo control vehículo Cuando la metformina del inhibidor de DPPIV se suministró sola, no hubo aumento en el nivel de GLP-1 activo. Sin embargo, el nivel de GLP-1 fue significativamente elevado a 1, 3 y 5 horas después de la administración en el grupo al cual se le administró metformina e inhibidor de DPPIV en combinación. Este resultado sugiere que el nivel de GLP-1 activo se elevó debido al potenciamiento de la secreción de GLP-1 por la metformina, y a la supresión de degradación de GLP-1 por el inhibidor de DPPIV.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 INFLUENCIAS DE LA METFORMINA Y EL INHIBIDOR DE DPPIV USADOS SOLOS (EJEMPLOS 82. 119. 120. 122. 229 Y 267) O EN COMBINACIÓN. SOBRE EL NIVEL DE GLP-1 EN RATAS NORMALES Animales: ratas Fisher machos normales con DPPIV intacta (compradas en CLEA Japan, Inc.) Métodos: PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE COMPUESTOS DE PRUEBA Cada compuesto de prueba se suspendió en una solución de metilcelulosa al 0.5% en las dosis indicadas en las tablas 4 a 6, y luego se administró oralmente en un volumen de 5 mL/kg. Al grupo control vehículo se le administró oralmente una solución de metilcelulosa al 0.5% en un volumen de 5 mL/kg.
RECOLECCIÓN DE SANGRE Y PRUEBA DE GLP-1 Se practicó un ligero corte en la vena caudal de una rata no anestesiada con una hojilla de afeitar y se sangró inmediatamente, y 3 horas después de la administración de un compuesto de prueba o una solución de metilcelulosa al 0.5%. Se recolectó 250 µ? de sangre de la rata usando un capilar heparinizado y se transfirió a un tubo de centrifugación. El supernadante obtenido mediante centrifugación (a 10000 g a 4°C durante 2 minutos) fue sometido a prueba de nivel de GLP-1 usando equipo ELISA para GLP-1 Activo (Lineo). Resultados: El resultado está representado como un "valor promedio ± error estándar". Los valores respectivos fueron evaluados y comparados mediante la prueba Dunnett, los cuales se muestran en las tablas 4 a 6.
TABLA 4 Concentración de GLP-1 en cada punto de Dosis Compuesto de prueba tiempo (hr) después de administración oral (mg/kg) (% de Pre) Control vehículo 98.8±2.9 Ejemplo 1 19 10 98.9+2.2 Ejemplo 122 10 108.2±6.6 Metformina 300 1 18.1 +7.5 Metformina + Ejemplo 1 19 300 + 10 162.5±7.4*** Metformina + Ejemplo 122 300 + 10 168.1 +13.1 *** TA B LA 5 Concentración de GLP-1 en cada punto de Dosis Compuesto de prueba tiempo (hr) después de administración oral (mg/kg) (% de Pre) Control vehículo 97.5+2.9 Ejemplo 229 10 102.5±1.7 Ejemplo 120 10 104.8±2.9 Metformina 300 108.6+2.2 Metformina + Ejemplo 229 300 + 10 153.7±13.4*** Metformina + Ejemplo 120 300 + 10 166.4+16.5*** TABLA 6 ***: P < 0.01 comparado con grupo control vehículo Cuando la metformina o el inhibidor de DPPIV se suministraron solos, no hubo aumento en el nivel de GLP-1 activo. Sin embargo, el nivel de GLP-1 activo fue significativamente elevado 3 horas después de la administración en el grupo que recibió metformina e inhibidor de DPPIV en combinación. Este resultado sugiere que el nivel de GLP-1 activo se elevó debido al potenciamiento de secreción de GLP-1 por la metformina, y a la supresión de degradación de GLP-1 por el inhibidor de DPPIV.
EJEMPLO DE PRUEBA 5 INFLUENCIAS DE LA M ETFORMI NA Y EL INHIBIDOR DE DPPIV (VALINA-PIRROLIDIDA (VAL-PIR)) USADOS SOLOS O EN COMBINACIÓN. SOBRE LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA, NIVELES DE INSULINA Y GLP.1, ABSORCIÓN DE ALIMENTOS Y PESO CORPORAL EN RATAS ZUCKER fa/fa Animales: ratas Zucker fa/fa, un modelo animal para diabetes tipo II (comprados a Charles River Japan, Inc.) Métodos: PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE COMPUESTOS DE PRUEBA Cada compuesto de prueba fue disuelto en agua destilada en las dosis mostradas en las tablas indicadas más adelante, y luego administrado oralmente en un volumen de 5 mL/kg. Al grupo control vehículo se le administró oralmente agua destilada en un volumen de 5 mL/kg. Cada compuesto de prueba o agua destilada se administró oralmente en la dosis anterior, dos veces diarias (a las 10:00 a.m. y a las 4:00 p.m.), durante 14 días. Se probó la tolerancia a la glucosa de las ratas en el primer día de la serie de administración, en la prueba, se suministraron agua destilada y los compuestos de prueba 0.5 horas antes de la carga de glucosa.
PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE SANGRE Y DETERMINACIÓN DE LOS NIVELES DE GLUCOSA Y GLP-1 EN LA SANGRE Para la prueba de tolerancia a la glucosa, se practicó un ligero corte en la vena caudal de una rata no anestesiada con una hojilla de afeitar y se sangró inmediatamente, y 0.5, 1, 2 y 3 horas después de la administración de un compuesto de prueba o agua destilada. Se recolectó 250 µ?_ de sangre de la rata usando un capilar heparinizado y se transfirió a un tubo de centrifugación. El supernadante obtenido mediante centrifugación (a 10000 g a 4°C durante 2 minutos) fue sometido a prueba de nivel de GLP-1 usando equipo ELISA para GLP-1 Activo (Lineo). Al mismo tiempo, se recolectó 10 µ? de sangre y se mezcló con 140 µL· de una solución de ácido perclórico de 0.6 M. Se centrifugó la mezcla (a 3000 g a 4°C durante 10 minutos), y el supernadante resultante se sometió a prueba de glucosa usando la Prueba de Glucosa Wako II (Wako Puré Chemical Industries, Inc.). El nivel de glucosa en la sangre solo, se determinó en el momento de la medición 3 horas después de la carga de glucosa.
DETERMINACIÓN DE ABSORCIÓN DE ALIMENTOS Y PESO CORPORAL Se determinó la absorción de alimentos y el peso corporal a las 4:00 p.m. después de la serie de administración del día 14. Para cada grupo experimental se determinó la absorción total de alimentos y la ganancia de peso después de 14 días. Resultados: El resultado está representado como un "valor promedio ± error estándar". Los valores respectivos fueron evaluados y comparados mediante la prueba Dunnett, los cuales se muestran en las tablas 7 a 10.
TABLA 7 *: P < 0.05, ***: P < 0.001 comparado con el grupo control vehículo.
TABLA 8 Compuesto de Concentración de GLP-1 en cada punto de tiempo (hr) después de prueba administración oral de glucosa (mg/dl) Dosis (mg/kg) -0.5 0 0.5 1 2 3 Control vehículo 101.4±3.4 115.7±3.1 199.9±14.5 226.9±14.9 186.6±8.1 120.9±5.4 Metformina(300) 108.9±5.6 117.4±5.5 160.6+9.7* 177.5+10.6* 159.8±8.6* 122.4±3.7 Val-Pir(30) 102.6±3.0 110.5±3.3 166.0+9.9 167.1+7.0*** 139.3±3.3*** 115.1±3.0 Metformina(300) 99.0+4.6 103.2±3.9 119.1±6.6*" 125.2±7.2*" 114.6±4.5*" 104.1±4.2*** + Val-Pir(30) : P < 0.05, : P < 0.001 comparado con el grupo control vehículo.
TABLA 9 P < 0.05 comparado con el grupo control vehículo.
TABLA 10 *: P < 0.05, ***: P < 0.001 comparado con el grupo control vehículo.
Durante la prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de GLP-1 activo se elevó significativamente en el grupo al cual se le administró el inhibidor de DPPIV, mientras que no hubo aumento significativo en el nivel de GLP-1 activo en el grupo al cual se le administró tanto metformina como el inhibidor de DPPIV. Este resultado sugiere que el nivel de GLP-1 activo aumentó por medio de la secreción de GLP-1 potenciada inducida por la metformina, y la supresión de degradación de GLP-1 debido al inhibidor de DPPIV, tal como se describió anteriormente. La prueba de tolerancia a la glucosa reveló que la tolerancia a la glucosa fue mejorada en cada grupo al cual se le administró metformina o el inhibidor de DPPIV. Sin embargo, la tolerancia a la glucosa se mejoró sinérgicamente en el grupo al cual se le administró metformina y el inhibidor de DPPIV en combinación, cuando se compara con los grupos a los cuales se le administró un solo compuesto. Durante la prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de insulina aumentó significativamente en la forma dependiente de glucosa en el grupo al cual se administró metformina y el inhibidor de DPPIV solamente, mientras que no hubo aumento significativo en el nivel de insulina en los grupos a los cuales se les administró metformina sola, o metformina y el inhibidor de DPPIV en combinación. Este resultado sugiere que el efecto observado en el grupo al cual se le administró metformina estuvo basado en la acción extra pancreática de este agente, mientras que el efecto en el grupo al cual se le administró inhibidor de DPPIV estuvo basado en el aumento dependiente de glucosa en el nivel de insulina, debido al aumento en el nivel de GLP-1 activo. Por otra parte, se sugiere que el grupo al cual se le administró metformina y el inhibidor de DPPIV en combinación, tuvo una tolerancia a la glucosa mejorada debido a la susceptibilidad a la insulina potenciada, basada en la acción extra pancreática de la metformina, y el aumento sinérgico en el nivel de GLP-1 activo resultante de la administración combinada. Adicionalmente, los descensos en la absorción de alimentos y en la supresión de ganancia de peso se observaron solamente en el grupo al cual se le administró metformina y el inhibidor de DPPIV en combinación durante 14 días. Se puede concluir que el aumento sinérgico en el nivel de GLP-1 activo debido al uso combinado de metformina y el inhibidor de DPPIV, condujo a la disminución de la absorción de alimentos por medio del hipotálamo, lo que a su vez dio como resultado la supresión de ganancia de peso. Adicionalmente, las disminuciones sinérgicas en los niveles de glucosa e insulina en la sangre durante el ayuno se encontraron en el grupo al cual se le administró metformina y el inhibidor de DPPIV en combinación durante 14 días. Es concebible que esto sea el resultado del metabolismo de glucosa aumentado, debido a la mejora sinérgica en la tolerancia a la glucosa y a la ganancia de peso suprimida en el grupo al cual se le administró metformina y un inhibidor de DPPIV en combinación. Esto sugiere que el uso combinado de metformina y un inhibidor de DPPIV es efectivo para tratar diabetes del tipo II.
EJEMPLO DE PRUEBA 6 INFLUENCIA DE LA METFORMINA EN EL NIVEL DE GLP-2 EN RATAS CON DEFICIENCIA DE DPPIV Animales: ratas Fisher machos con deficiencia de DPPIV (comparadas a Charles River Japan, Inc.) Métodos: PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DEL COMPUESTO DE PRUEBA El compuesto de prueba se suspendió en una solución de metilcelulosa al 0.5% en la dosis indicada en la tabla 11, y luego se administró oralmente en un volumen de 5 mL/kg. Al grupo control vehículo se le administró oralmente una solución acuosa de metilcelulosa al 0.5% en un volumen de 5 mL/kg.
RECOLECCIÓN DE SANGRE Y DETERMINACIÓN DEL NIVEL DE GLP-2 Se practicó un ligero corte en la vena caudal de una rata no anestesiada con una hojilla de afeitar y se sangró inmediatamente, y a 1, 3 y 5 horas después de la administración de un compuesto de prueba o una solución de metilcelulosa al 0.5%. Se recolectó 250 µL· de sangre de la rata usando un capilar heparinizado y se transfirió a un tubo de centrifugación. El supernadante obtenido mediante centrifugación (a 10000 g a 4°C durante 2 minutos) fue sometido a prueba de nivel de GLP-2 usando equipo ELISA para GLP-2 (Yanaihara Institute Inc.). Resultados: El resultado está representado como un "valor promedio + error estándar". Los valores respectivos fueron evaluados y comparados mediante la prueba t, los cuales se muestran en la tabla 11.
TABLA 11 ***: p < 0.001 comparado con el grupo control vehículo En el grupo al cual se le administró metformina, el nivel de GLP-2 fue significativamente elevado en plasma a 1, 3, y 5 horas después de la administración en ratas con deficiencia de DPPIV. Este resultado sugiere que el uso combinado de metformina y el inhibidor de SPPIV podría potenciar sinérgicamente la acción del GLP-2, y por eso podría ser efectivo para tratar enfermedades gastrointestinales.
EJEMPLO DE PRUEBA 7 INFLUENCIAS DE LA METFORMINA Y EL INHIBIDOR DE DPPIV (VALINA-PIRROLIDIDA (VAL-PIR)) USADOS SOLOS O EN COMBINACIÓN. SOBRE LA ATROFIA DEL INTESTINO DELGADO CAUSADA POR 5-FLUOROURACILO (5-FU) Animales: ratones BALB/c AnCrj (comprados a Charles River Japan, Inc.). Métodos: PREPARACIÓN Y ADMI N1STRAICÓN DE COMPUESTOS DE PRUEBA Se suspendió 5-FU (comprada a Sigma) en una solución de metilcelulosa al 0.5%, y luego se administró oralmente en un volumen de 10 mL/kg/día (8 a.m. a 9 a.m.) durante 3 días (60 mg/kg). Cada compuesto de prueba fue suspendido en una solución de metilcelulosa al 0.5% en las dosis que se indican en la Tabla 12, y luego se administró oralmente dos veces diarias, en un volumen de 10 ML/kg (8 a.m. a 9 a.m. y 3 p.m. a 4 p.m.). Al grupo control vehículo se le administró oralmente una solución de metilcelulosa al 0.5% en un volumen de 10 mL/kg. Un grupo que no recibió 5-FU se define como el grupo control normal.
RECOLECCIÓN DE MUESTRAS DE INTESTINO DELGADO Los ratones fueron sometidos a ayuno durante 18 horas después de la administración de la tarde en el tercer día de la serie de administración. En el día siguiente, los ratones fueron sacrificados por dislocación cervical, y luego se extrajo el intestino delgado completo y se midió el peso húmedo. Resultados: El resultado está representado como un "valor promedio ± error estándar". Los valores respectivos fueron evaluados y comparados mediante la prueba de Tukey, los cuales se muestran en la Tabla 12.
TABLA 12 **: P < 0.01 comparado con el grupo control vehículo El 5-FU disminuyó significativamente el peso húmedo del intestino delgado de ratón. La administración de metformina o del inhibidor de DPPIV solo, no dio como resultado alteración alguna en el peso húmedo del intestino delgado en el grupo de ratones tratados con 5-FU. En contraste, la administración combinada de metformina y del inhibidor de DPPIV dio como resultado un aumento significativo en el peso húmedo del intestino delgado. El aumento puede ser causado por la actividad de GLP-2 potenciada resultante del uso combinado de la metformina y el inhibidor de DPPIV. Esto sugiere que el uso combinado de metformina y el inhibidor de DPPIV puede usarse para tratar enfermedades gastrointestinales, mientras que el aumento del nivel de GLP-2 da como resultado la supresión de apoptosis y la potenciación de crecimiento de células epiteliales del intestino delgado.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los agentes farmacéuticos que contienen un inhibidor de DPPIV y un agente biguanida de acuerdo con la presente invención, mejoran la acción de GLP-1 de circulación activa y/o de GLP-2 de circulación activa, y pueden usarse como agentes preventivos y/o terapéuticos para diabetes, obesidad, hiperlipidemia, enfermedades gastrointestinales, y similares. Adicionalmente, si los agentes farmacéuticos de acuerdo con la presente invención se usan en combinación, los agentes respectivos pueden ser administrados en dosis menores comparadas con casos en donde cada agente se administra solo, lo cual puede reducir los riesgos de efectos colaterales adversos de los agentes biguanida (por ejemplo, síntomas del sistema gastrointestinal, tales como diarrea).

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un agente farmacéutico que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y un agente biguanida en combinación.
2. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, el cual aumenta los efectos del péptido 1 similar a glucagón de circulación activa (GLP-1) y/o del péptido 2 similar a glucagón de circulación activa (GLP-2).
3. Un agente farmacéutico que aumenta los efectos del GLP-2 de circulación activa.
4. Un agente farmacéutico que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 3 en combinación.
5. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o 4, caracterizado además porque el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo, en donde: T1 representa un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que puede tener uno o más sustituyentes; X representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo hetaroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes; Z y Z2 representan cada uno independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR2 = ; R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo de acuerdo con la fórmula -A°-A -A2 (en donde A° representa un enlace simple o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B que consiste en los sustituyentes descritos más adelante; A1 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-O-, un grupo representado por la fórmula -NRA-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA-, un grupo representado por la fórmula -NRA-CO-, un grupo representado por la fórmula -S02-NRA-, o un grupo representado por la fórmula - NRA-S02-; A2 y RA representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarllo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo hetaroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros, un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono; sin embargo, A2 y RA pueden tener cada uno independientemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente B que se describe más adelante: cuando Z2 es un grupo representado por la fórmula - CR2=, R1, y R2 pueden formar en combinación un anillo de 5 a 7 miembros; excepto en los casos en donde: (1) R1 es un átomo de hidrógeno; Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -CH = ; y (2) Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -C(OH) = ; Grupo sustituyente B El grupo sustituyente B representa el grupo que consiste en: un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo representado por la fórmula -S02-NRB1-RB2, un grupo representado por la fórmula -NRB1-CO-RB2, un grupo representado por la fórmula -NRB1-RB2 (en donde RB1 y RB2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo representado por la fórmula -CO-RB3 (en donde RB3 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros), un grupo representado por la fórmula -CO-RB4RB5 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RB4-RB5 (en donde RB4 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRB6-; RB5 y RB6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo aril de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 a 10 miembros;
6. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado además porque T1 es un grupo piperazin- -ilo o un grupo 3-amino-piperidin-1 -ilo.
7. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado además porque T1 es un grupo piperazin-1 -ilo;
8. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado además porque X es un grupo 3-metil-2-buten-1 -ilo, un grupo 2-butinilo, un grupo bencilo, o un grupo 2-clorofenilo.
9. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado además porque X es un grupo 2-butin-1 -ilo.
10. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque: Z1 es un átomo de nitrógeno, y Z2 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se definió en la reivindicación 5);
11. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque: Z2 es un átomo de nitrógeno, y Z1 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se definió en la reivindicación 5);
12. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, un grupo cianobencilo, un grupo f luorocianobencilo, un grupo fenetilo, un grupo 2-metoxiet¡lo, o un grupo 4-metoxicarbonilpiridin-2-ilo.
13. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizado además porque R es un grupo metilo, o un grupo 2-cianobencilo.
14. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo metoxi, un grupo carbamoilfeniloxi , o un grupo representado por la fórmula: en donde: A27 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o -NH; A y A representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
15. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo 2-carbamoilfeniloxi;
16. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) es cualquier compuesto seleccionado de: (1 ) 7-(2-butinil)-2-ciano-1-metil-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona; (2) 3-(2-butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -i l)-3 , 5-d i h id ro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona; (3) 2-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-butinil)-5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]p¡ridazin-4-ona; (4) 2-[7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1H-purin-2-iloxi]benzamida; (5) 7-(2-butinil)-1-(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-d¡h¡dro-1H-purina-2-carbonitrilo; y (6) 2-[3-(2-butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-5-ilmetil]benzon¡trilo; o una sal o hidrato de los mismos.
17. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o 4, caracterizado además porque el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo, (en donde T1, X, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 5).
18. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado además porque T1 es un grupo piperazin-1 -ilo.
19. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizado además porque X es un grupo 2-but¡nilo o un grupo 2-clorofenilo.
20. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizado además porque X es un grupo 2-butinilo;
21. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo cianometilo, un grupo fenetilo, un grupo fenoxietilo, o un grupo representado por la fórmula; (en donde R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo).
22. El agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo etoxietilo, un grupo tetrahidrofuranmetilo, o un grupo representado por la fórmula: (en donde: R4 y R5 son idénticos o diferentes uno del otro, y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo fenilo; y R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo), o un grupo representado por la fórmula:
23. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (II) es cualquier compuesto seleccionado de: (1 ) 7-(2-butinil)-1 ,3-dimetil-8-(piperazin-1 -il)-3,7-dihidro-purina-2,6-d¡ona; (2) 7-(2-butinil)-3-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidro- purina-2,6-diona; (3) [7-(2-butinil)-3-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-il)-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -il]acetato de metilo (4) 7-(2-butinil)-3-metil-8-(piperazin-1-il)-1-(2-propinil)-3,7-d¡h¡dropur¡na-2,6-diona; (5) 1 ,7-b¡s(2-but¡n¡l)3-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; (6) [7-(2-butinil)-3-metil-2,6-dioxo-8-(piperaz¡n-1 -il)-2,3,6,7-tetrah¡dropur¡n-1-il]acetonitrilo; (7) 7-(2-butinil)-3-met¡l-1-[(2-oxo-2-fen¡l)et¡l]-8-(piperaz¡n- 1-¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (8) 7-(2-butinil)-3-etil-1-metil-8-(p¡peraz¡n-1-¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (9) [7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1 - il)-1 ,2,6,7-tetrah¡dropur¡n-3-il] acetato de metilo; (10) 7-(2-butinil)-3-(2-tetrahidrofuranil)metil-1 -metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (11) [7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1-il)-1 ,2,6,7-tetahidropurin-3-il]fenilacetato de metilo; (12) 7-(2-but¡nil)-3-propil-1-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (13) 7-(2-butinil)-3-(2-oxo-2-fenet¡l)-1-metil-8-(piperazin-1-¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (14) 2-[7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-8-(piperazin-1 - il)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]propionato de etilo; (15) 7-(2-butin¡l)-3-(2-etoxietil)-1-metil-8-(piperazin-1-il) 3,7-dih¡dropurina-2,6-diona; (16) 7-(2-butinil)-3-isopropil-1-metil-8-(piperazin-1-il)-3,7 dihidropurina-2,6-diona; (17) 7-(2-butinil)-3-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-1-metil-8 (piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (18) 7-(2-butinil)-1 - metil-3-(2-oxopirrol¡d¡n-3-il)-8 (p¡perazin-1-il)-3,7-dihidropur¡na-2,6-d¡ona; (19) 7-(2-butinil)-3-(2-etoxietil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8 (p¡peraz¡n-1-il)-3,7-d¡hidropurina-2,6-diona; (20) [7-(2-butinil)-2,6-d¡oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8 (p¡perazin-1-¡l)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]acetato de metilo; (21 ) [7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1 -(2-fenetil)-8-(piperazin-1 ¡l)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-¡l]acetato de etilo; (22) [7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il] acetato; (23) 7-(2-butinil)-3-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-1 -(2 fenetil)-8-(piperazin-1-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona; (24) 2-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1 -(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-N-metilacetamida; (25) 2-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1 -(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-N-cicloprop¡lacetamida; (26) 2-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1 -(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-N-fenilacetamida; y (27) 2-[7-(2-butinil)-2,6-dioxo-1-(2-fenetil)-8-(piperazin-1 il)-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-N-(2-propinil)acetamida; o una sal o hidrato de los mismos.
24. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque el agente biguanida es metformina.
25. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con el GLP-1 de circulación activa y/o el GLP-2 de circulación activa.
26. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado además porque la enfermedad es al menos cualquiera seleccionada del grupo que consiste en: diabetes, obesidad, hiperlipidemia, y enfermedades gastrointestinales.
27. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con GLP-2 de circulación activa.
28. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado además porque la enfermedad es una enfermedad gastrointestinal.
29. Un método para prevenir o tratar una enfermedad que está asociada con GLP-1 de circulación activa y/o GLP-2 de circulación activa, que comprende administrar el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en una cantidad efectiva.
30. El uso de un agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para producir un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con GLP-1 de circulación activa y/o GLP-2 de circulación activa.
31. Un método para prevenir o tratar una enfermedad que está asociada con GLP-2 de circulación activa, que comprende administrar el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 3 o 4 en una cantidad efectiva.
32. El uso de un agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 3 o 4 para producir un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que está asociada con GLP-2 de circulación activa.
33. Un método para aumentar los efectos del GLP-1 de circulación activa y/o del GLP-2 de circulación activa, que comprende usar el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.
34. Un método para aumentar los efectos del GLP-2 de circulación activa, que comprende usar el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 3 o 4.
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