WO2005072739A1 - 片頭痛の治療剤 - Google Patents

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WO2005072739A1
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migraine
substituted
therapeutic agent
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
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PCT/JP2005/001634
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Megumi Takeuchi
Makoto Takayama
Shiro Shirakura
Hiroshi Kase
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61P25/06—Antimigraine agents
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for migraine containing a xanthine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Migraine is a headache attack that lasts 4 to 72 hours and is accompanied by nausea, vomiting, photosensitivity, and hypersensitivity [Merck Manual, 17th Edition, Chapter 168 '; Classification 2nd edition (International Classification of Heaache Disorders- II: ICHD-II), 2004].
  • ICHD-II International Classification of Heaache Disorders- II
  • migraine can be treated by suppressing vasodilation of extracranial blood vessels and / or intracranial blood vessels.
  • Migraine sufferers can be induced to have migraine attacks by intravenous administration of adenosine enhancers [ Medical-Journal 'Australia (Med. J. Aust.), Vol. 162, p.389'390
  • adenosine has a strong vasodilator effect, and it has a vasodilator effect in migraine and adenosine-induced vasodilator activity.
  • the adenosine A2A receptor your Yopi adenosine A 2B receptors are known to be involved [Amerikan 'journal O blanking ⁇ Physiology Heart ⁇ and ⁇ Sir Kiyuratori -. Physiology (Am J. Physiol Heart Circ. Physiol.), Vol. 280, p.2329-2335 (2001)].
  • Caffeine which has a low specificity but has an adenosine antagonism, has the effect of mitigating migraine, but has side effects that are psycho-dependent and cause caffeine withdrawal headache (see “Pain”). (Pain), 1991, vol. 44, p. 151-155 and “Drugs", 1998, vol. 49, p. 37'50). Pyrazole derivatives having adenosine antagonistic activity (WO 97/01551, pan fret); GR79236, an adenosine Ai receptor agonist (see “Cephalalgia”, 2002, Vol. 22, p. 260-264) ) Are known to have a therapeutic effect on migraine.
  • xanthine derivatives containing the compound represented by the formula (I) described below include, for example, adenosine A2 receptor antagonism, anti-Parkinson's disease action, central stimulant action, neurodegenerative suppression, antidepressant action, It is known to have asthma, action, bone resorption inhibitory action, hypoglycemic action, platelet growth inhibitory effect, etc.
  • An object of the present invention is to provide, for example, a therapeutic agent for migraine containing a xanthine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • This description relates to the following (1) to (7).
  • Ri, R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl,
  • R4 is cycloalkyl, — (CH 2 ) n — R 5 (wherein, R 5 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and n represents an integer of 0 to 4) or Formula (II)
  • ⁇ and Y 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen or a lower alkyl, and ⁇ represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group);
  • a therapeutic agent for migraine comprising a xanthin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 6 represents a hydrogen atom, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro or amino, and m represents an integer of 1-3
  • a method for treating migraine characterized in that:
  • the lower alkyl moiety of the lower alkyl and the lower alkoxy includes, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is genuinely methyl, ethyl, propynole, isopropylinole, petitinole, and isoptinole. , Sec-Putinole, tert-Putinole, Pentinole. Neopentinole, Hexinole, etc. '
  • the lower alkenyl includes, for example, straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms. Specifically, butyl, aryl, methacrylic, crotyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2- Xenyl, .5-hexel and the like.
  • lower alkyl examples include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.Specifically, ethur, propargyl, 2-butul, 3-butul, 2-pentul, 4-pentyl and 4-pentyl , 2-hexynyl, 5-hexyl, 4-methyl-2-pentynole, and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropinole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexizole, cyclohexyl, cyclooctyl, and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • aryl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include phenyl, naphthyl, and anthryl.
  • heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic 'I "living heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • the lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl power rubamoyl, di-lower alkyl power rubamoyl, lower alkoxy lower alkyl moiety shown here are: Halogen, 'lower alkenyl and lower alkynyl have the same meanings as defined above for lower alkyl.
  • the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino, the di-lower alkyl group rubamoyl and the di-lower alkyl sulfamoyl may be the same or different.
  • the aryl moiety of aryl and aryloxy is synonymous with the above-mentioned aryl, and the aralkyl moiety of aralkyl and aralkyloxy includes, for example, benzyl, phenethyl and the like.
  • Aloy Examples of the aroyl portion of phenyl and aroyloxy include benzoyl and naphthoinole.
  • the arylalkyl moiety of the arylalkanoloxy includes, for example, benzyl, phenethyl and the like.
  • Examples of the substituent in the substituted lower alkoxy include hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, azide, carboxy, lower alkoxycarbonyl, and the like.
  • the lower alkyl portion of the lower alkoxy and the lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl
  • the halogen has the same meaning as described above.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate Salts and organic acid salts such as methanesulfonate.
  • examples of pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • Metal salts, aluminum salts, zinc salts, and the like, and the pharmaceutically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium, tetramethyammonium, and the like, and pharmaceutically acceptable organic amine addition salts.
  • addition salts such as morpholine and piperidine
  • pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine. It is done.
  • -Compound (I) is disclosed in JP-B-47-26516, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 34, .1431 (1991), Journal of Medicinal 'Chemistry (J. Med. Chem.), Vol.
  • JP-A-6 It can be produced by a method disclosed in JP-A-16559, WO94 / 01114, W099 / 12546, WO99 / 35147, or the like or according to them.
  • the target compound in each production method can be isolated and purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. ) Is dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or a base is added to form a salt.
  • Compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the therapeutic agent for migraine of the present invention. Can be.
  • Some of the compounds (I) may exist as optical isomers, but all possible stereoisomers and mixtures thereof can be used as the therapeutic agent for migraine of the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I).
  • the basilar artery was excised and a ring sample of cerebrovascular smooth muscle with a width of about 2 mm was prepared.
  • the ring specimen was fixed with an injection #H silk thread cut to a length of about 2 mm.
  • Fix the injection needle to the holder installed on the Easy 'Magnus device (Model: UC-2, manufactured by Ishiya and Kishimoto Medical Industries Co., Ltd.) and apply a static tension of 0.2 g (1.96 mN) to the specimen in a nutrient solution at 37 ° C Over 60 minutes to stabilize.
  • the cerebrovascular contractile action is shown in FIG. 1 as the inhibition rate (%) of the test compound against adenosine-induced cerebrovascular smooth muscle relaxation.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of the compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient.
  • these pharmaceutical compositions are in unit dosage form suitable for administration, for example, rectally, orally or parenterally (including subcutaneously, intravenously and intramuscularly). .
  • any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used.
  • Oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sonolevidol, and fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil, olive oil and soybean oil. Oils, preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as ratatose, glucose, sucrose and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; lubricants such as magnesium stearate and talc; polybutyl alcohol; It can be produced using a binder such as roxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • the injection can be prepared using a carrier composed of distilled water, a salt solution, a glucose solution or a mixture of a salt solution and a glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using an appropriate auxiliary according to a conventional method.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally in the above-mentioned pharmaceutical form or parenterally as an injection, etc.
  • FIG. 1 shows the inhibitory effect of Compound 2 on adenosine-induced cerebrovascular smooth muscle relaxation.
  • the vertical axis represents the inhibition rate of adenosine-induced cerebrovascular smooth muscle relaxation (), and the horizontal axis represents the logarithm ( 10 g [mol / L]) of the concentration of added compound 2. It is as follows respectively.
  • Example 1 Tablet ''.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a forcepsel having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the following injection preparation is prepared.
  • a therapeutic agent for migraine containing a xanthine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Abstract

「化学式を挿入」（式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5または上記式(II)を表し、X1およびX2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す）例えば上記式(I)で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療剤等を提供する。

Description

明細書
片頭痛の治療剤 技術分野
本発明は、 キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として 含有する片頭痛の治療剤に関する。 ' 背景技術
片頭痛 （Migraine) は、 4〜72時間続く頭痛発作であり、 悪心、 嘔吐、 光過敏、 音過敏等を伴う [メルクマニュアル第 17版、 168章'； 日本神経学会治療ガイドライ ン 頭甬国際分類 2版 (International Classification of Hea ache Disorders- II： ICHD-II) 、 2004年] 。 片頭痛の病態生理および発生機序のひとつとして、 浅 側頭動脈を含む頭蓋外血管および Zまたは頭蓋内血管の血管拡張が提唱されている
[アーカイブス ■ュユーロロジー ·サイキアトリー （Arch. Neurol. Psychiatr.) 、 第 39卷、 p.737-763 (1938年） ；セファラジア （Cephalalgia) 、 第 1卷、 ρ.143· 147 (1981年） ； '内科、 第 81巻、 p.601-609 (1998年） ；内科、 第 81卷、 p.639
(1998年） ] 。 また、 血液脳関門を通過しないセロトニン受容体 δ-ΗΊ^ (5-ヒド ΰ キシトリプタミン 1) の親水性ァゴニス トである麦角アルカロイ ドおよびスマトリ プタン （sumatriptan) は、 脳血管平滑筋のセロトニン受容体 5_ΗΤιに作用して拡 張した血管を収縮させることから、 片頭痛の治療に有効であることが知られている
[アナルス■ォプ■ザ ·ニューヨーク ■アカデミー ·ォブ■サイエンス （Ann. Ν· Y. Acad. Sci. ) 、 第 600 卷、 ρ·587-600 ( 1990 年） ； ニューロ ロジー
(Neurology) 、 第 43卷、 .S43-S47 (1993年） ] 。
これらのことから、 頭蓋外血管および/または頭蓋内血管の血管拡張を抑制する ことにより、 片頭痛の治療が可能であると考えられている。
一方、 片頭痛発作の 1時間後、 片頭痛患者の血漿中におけるアデノシンの濃度が 平常時と比較して平均 68%増加していること、 およびアデノシンによりアデノシン A2受容体が賦活化されると血小板によるセロ トニンの取り込みがアデノシンの濃度 依存的に抑制され、 結果としてセロトニンの急激な放出による血管拡張が引き起こ されること ['カナディアン■ジャーナル■ォブ ·ニューロロジカル ·サイェンシス
(Can. J. Neurol. Sci.) 、 第 2卷、 p.55-58 (1998年) ] 、 片頭痛患者にアデノシ ン増強剤を静脈投与することにより、 片頭痛発作が誘発されること [メディカル - ジャーナル■ォプ 'オーストラリア （Med. J. Aust. ) 、 第 162 卷、 p.389'390
(1995年） ] 等が知られている。 また、 アデノシンは強力な血管拡張作用を有する ことが知られており、 片頭痛時の血管拡張作用およびアデノシン誘発の血管拡張作 用に、 アデノシン A2A受容体おょぴアデノシン A2B受容体が関与することが知られ ている [ァメリカン 'ジャーナル ·ォブ■フィジオロジー ·ハート ■アンド■サー キユラトリー - フィジオロジー （Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.) 、 第 280 卷、 p.2329-2335 (2001年） ] 。 これらのことから、 アデノシン誘発の血管拡張を 抑制することにより、 片頭痛の治療が可能であると考えられている。
また、 特異性は低いもののアデノシン拮抗作用を有するカフェインは片頭痛を緩 和させる働きを有するが、 副作用として精神依存性があり、 カフェイン禁断性頭痛 を引き起こすことが知られている （ 「ペイン （Pain) 」 、 1991 年、 第 44卷、 p.151-155および 「ドラッグズ （Drugs) 」 、 1998年、 第 49卷、 p.37'50参照） 。 アデノシン拮抗作用を有するピラゾール誘導体 （国際公開第 97/01551号パンフ レッ ト） 、 アデノシン Ai受容体作動薬である GR79236 ( 「セファラジア (Cephalalgia) 」 、 2002年、 第 22卷、 p.260-264参照） 等が、 片頭痛の治療効 果を有することが知られている。
—方、 後述する式 (I)で表される化合物を含むキサンチン誘導体の多くは、 例えば アデノシン A2受容体拮抗作用、 抗パーキンソン病作用、 中枢興奮作用、 神経変性抑 制作用、 抗うつ作用、 抗喘 、作用、 骨吸収抑制作用、 血糖降下作用、 血小板増殖抑 制作用等を有することが知られている [特公昭 47-26516号公報、 特開平 6-211856 号公報、 特開平 6-239862号公報、 特開平 6-16559号公報、 国際公開第 92/06976号 パンフレット、 国際公開第 94/01114号パンフレッ ト、 国際公開第 95/23165号パン フレット、 国際公開第 99/12546号パンフレツト、 国際公開第 99/35147号パンフレ ット、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー (J. Med. C em.) 、 第 34 卷、 p.1431 ( 1991 年） 、 ジャーナル 'ォブ ' メデイシナル ' ケミス トリー （J. Med. Chem.) 、 第 36卷、 p.1333 (1993年） ] 。 ， 発明の開示
本発明の目的は、 例えばキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有 効成分として含有する片頭痛の治療剤等を提供することにある。
本 §明は、 以下の (1)〜(7)に関する。
(1) 式 (I)
Figure imgf000004_0001
[式中、' Ri、 R2および R3は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低級ァ ルケニルまたは低級アルキニルを表し、
R4はシクロアルキル、 —(CH2)n— R5 (式中、 R5は置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の複素環基を表し、 n は 0〜4の整数を表す） または式 (II) ·
Figure imgf000005_0001
(式中、 Υΐおよび Y2は同一または異なって水素原子、 ハロゲンまたは低級アルキ ルを表し、 Ζ は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す） を表し、 ,
Χΐおよび X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す] で表されるキ サンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛 の治療剤。
(2) XIおよび X2が酸素原子である上記 (1)記載の片頭痛の治療剤。
(3) が式 (II)
Figure imgf000005_0002
(式中、 Y1 Y2および Zはそれぞれ前記と同義である） である上記 (1)または (2)記 載の片頭痛の治療剤。 '
(4) Υΐおよび Υ2が水素原子である上記 (3)記載の片頭痛の治療剤。
(5) Ζが置換もしくほ非置換のァリールまたは式 (III)
Figure imgf000005_0003
(式中、 R6は水素原子、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロまたはアミノを表し、 mは 1〜3の整数を表す） である上記 (3)または (4)記載 の片頭痛の治療剤。
(6) 式 (I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 II1、 R2、 R3、 R4、 X1および X2はそれぞれ前記と同義である） で表される キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴 とする片頭痛の治療方法。
(7) 片頭痛の治療剤の製造のための、 式 (I)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R R2、 R3、 Ή, Χΐおよび X2はそれぞれ前記と同義である) で表される キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
式 (I)の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、 例えば直鎖ま たは分岐状の炭素数 1〜6 のアルキルがあげられ、 真体的にはメチル、 ェチル、 プ ロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec-プチノレ、 tert-プチノレ、 ペンチノレ. ネオペンチノレ、 へキシノレ等があげちれる。 '
低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6 のアルケニル があげられ、 具体的にはビュル、 ァリル、 メタクリル、 クロチル、 3-ブテニル、 2- ペンテニル、 4-ペンテニル、 2-へキセニル、 .5-へキセエル等があげられる。
低級アルキ-ルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6 のアルキニル があげられ、 具体的にはェチュル、 プロパルギル、 2-ブチュル、 3-ブチュル、 2- ンチェル、 4-ペンチ-ル、 2-へキシニル、 5-へキシュル、 4-メチル -2-ペンチ-ノレ等 があげられる。
シクロアルキルとしては、 例えば炭素数 3〜8 のシクロアルキルがあげられ、 具 体的にはシクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシゾレ、 シク 口へプチル-、 シクロオタチル等があげられる。
. ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 ァリ ルとしては、 例えば炭素数 6〜： 14 のァリールがあげられ、 具体的にはフエ ニル、 ナフチル、 アントリル等があげられる。
複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環' I"生複素環基、 3〜8員の環が縮合した 二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1 個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、 具体的にはフリル、 チェニル、 ピロ リル、 ビラニル、 チォピラエル、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 トリアジ二ノレ、 プリ二 ル、 ピラジニル、 ピリダジエル、 ベンゾィミダゾリル、 2-ォキソベンゾィミダゾリ ノレ、 ベンゾトリアゾリノレ、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾォキサゾリ/レ、 ベンゾチアゾリノレ、 1，3-ベンゾジォキソリノレ、 1,4-ベンゾジォキサニノレ、 3,4-ジヒド 口- 2H-1,5-ベンゾジォキセピ -ル、 インダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジュル、 ナフチリジエル、 キノキサリニル、 ピラ ゾリル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリ ル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ジヒ ドロイ ソキノリル、 テトラヒ ドロキノリル、 ジヒ ドロべンゾピラニル等があげられる。 置換ァリールおよび置換複素環基における置換基としては、 同一または異なって 例えば置換数 1〜3 の置換基があげられ、 具体的には低級アルキル、 低級ァルケ- ル、 低級アルキニル、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ハロゲ ン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 トリフルォロ メチル、 トリフノレオロメ トキシ、 ラノレキノレ、 ァラノレキノレオキシ、 ァリーノレ、 ァリ ールォキシ、 低級アルカノィル、 低級アル力ノィルォキシ、 ァロイル、 ァロイルォ キシ、 ァリールアルカノィルォキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低 級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 スルホ、 低級アルコキシ スルホニル、 低級アルキルスルファモイル、 ジ低級アルキルスルファモイル等があ げられる。 '
ここで示した低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アル キルァミノ、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルコキシカルボ ニル、 低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 低級アルコキシ 低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ハロゲン、 '低級アルケニル および低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。 ジ低級アルキルァミノ、 ジ低 級アルキル力ルバモイルぉよびジ低級アルキルスルファモイルの 2 つの低級アルキ ル部分は、 それぞれ同一でも異なっていてもよい。 ァリールおょぴァリールォキシ のァリール部分は前記ァリールと同義であり、 ァラルキルおよびァラルキルォキシ のァラルキル部分としては、 例えばベンジル、 フエネチル等があげられる。 ァロイ ルおよびァロイルォキシのァロイル部分としては、，例えばべンゾィル、 ナフトイノレ 等があげられる。 ァリールアルカノィルォキシのァリールアルキル部分としては、 例えばベンジル、 フエネチル等があげられる。 置換低級アルコキシにおける置換基 としては、 例えばヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 アジド、 カル ポキシ、 低級アルコキシ力ルボニル等があげられる。 ここで、 低級アルコキシおよ び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であ り、 ハロゲンは前記と同義である。
以下、 式 (I)で表される化合物を化合物 (I)という。
化合物 (I)の薬理的に許容される塩としては、 例えば薬理的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物 (I)の薬理的に許容される酸付加塩としては、，例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン 酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理的に許容される金属塩としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシゥ ム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげられ、 薬理的に許 容されるアンモユウム塩としては、 例えばアンモニゥム、 テトラメ.チルアンモニゥ ム等の塩があげられ、 薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩があげられ、 薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 リジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付加塩があげられる。 - 化合物 (I)は、 特公昭 47-26516号公報、 ジャーナル■ォブ■メディシナノレ ·ケミ ストリー （J. Med. Chem.) 、 第 34卷、 .1431 (1991年） 、 ジャーナル ·ォブ■ メデイシナル'ケミストリー （J. Med. Chem.) 、 第 36卷、 ρ·1333 (1993年） 、 WO92/06976, 特開平 6-211856号公報、 特開平 6-239862号公報、 WO95/23165、 特開平 6-16559号公報、 WO94/01114, W099/12546、 WO99/35147等に開示され た方法でまたはそれらに準じて製造することができる。 各製造法における目的化合 物は、'有機合成化学で常用される精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物 (I)の塩を取得したいとき、 化合物 (I)が塩の形で得られる場合には、 そのま ま精製すればよく、 また、 遊離塩基の形で得られる場合には、 化合物 (I)を適当な溶 媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて塩を形成させればよレ、。
また、 化合物 (I)およびその薬理的に許容される塩は、 水または各種溶媒との付加 物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明の片頭痛の治療剤に用いる ことができる。
化合物 (I)の中には光学異性体等が存在し得るものもあるが、 全ての可能な立体異 性体およびそれらの混合物も本発明の片頭痛の治療剤に用いることができる。 化合物 (I)の具体例を第 1表に示す。
第 表
化合物番号
Figure imgf000009_0001
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例 1 ：脳血管収縮作用
ペントバルビタールナトリウム （pentb.arMtal sodium) を静脈内投与することに より、 ィヌに麻酔を施した後、 当該ィヌを放血死させ、 開頭した。
脳底動脈を摘出し、 幅 2 mm程度の脳血管平滑筋のリング標本を作製した。 該リ ング標本を、 約 2 mm長に切断した注射 #Hこ絹糸で固定した。 イージー 'マグヌス 装置 （型番： UC-2，いわしや岸本医科産業株式会社製） に設置したホルダーに注射 針を固定し、 37°Cの栄養液中で標本に静止張力を 0.2 g (1.96 mN) かけて 60分間 以上安定化させた。 イージー ·マグヌス装置のバス （2 mL) 内に 10 mmol Lアデ ノシン水溶液を 2 v 添加して、 脳血管平滑筋を弛緩させた後、 試験化合物の 0.2 mmol/Lジメチルスルホキシド溶液を 1 pL、 0.4 mmol/Lジメチルスルホキシド溶 液を lpL、 2 mmol/Lジメチルスルホキシド溶液を 0.7 の順で累積添カ卩した （試 験化合物添加群） 。 また、 別途、 試験化合物投与群と同様にして、 試験化合物の代 わりにジメチルスルホキシドのみを累積添加した （溶媒添加群） 。 脳血管平滑筋の 収縮を、 標本を固定したホルダーに連結したトランスデューサー （日本光電製） か らひずみ圧力アンプ （日本光讒製） を介し、 レコーダー （横河製） 上に記録した
(n=6) 。
脳血管収縮作用は、 試験化合物のアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩に対する抑制 率 (％)として図 1に示した。
上記の結果、 以下のことが判明した。
アデノシンの添加により摘出した脳血管平滑筋の弛緩が認められ、 化合物 2の添 加により、 溶媒添加群に比してアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩が有意にかつ濃度 依存的に抑制された。 '
以上の試験例 1の結果から、 化合物 (I)またはその薬理的に許容きれる塩は、 脳血 管拡張を抑制し、 脳血管を収縮させる作用を有することが判明した。 つまり、 化合 物 (I)またはその薬理的に許容される塩は、 片頭痛の治療剤として有用であることが 示唆された。
化合物 (I)またはその薬理的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使 用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として、 有効な量の化合物 ①またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合.して製 造できる。 これらの製薬組成物は、 例えば直腸投与、 経口または非経口 （皮下、 静 脈内および筋肉内を含む） 等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ま しい。 .
経口服用形態にある a成物の調製においては、 何らかの有用な薬理的に許容され る担体が使用できる。 例えば懸濁剤およぴシロップ剤のような経口液体調製物は、 水、 シユークロース、 ソノレビドール、 フラク トース等の糖類、 ポリエチレングリコ ール、 プロピレングリコール等のグリコール類、 ゴマ油、 オリープ油、 大豆油等の 油類、 P—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ストロベリーフレーバー、 ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。 粉剤、 丸剤、 カプセル剤 および錠剤は、 ラタトース、 グルコース、 シユークロース、 マンニトール等の賦形 剤、 でん粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等 の滑沢剤、 ポリビュルアルコール、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン等の 結合剤、 脂肪酸エステル等の表面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を用いて製造で きる。 錠剤およびカプセル剤は、 投与が容易であるという理由で、 最も有用な単位 経口投与剤である。 錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられ る。 ， また、 注射剤は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコース溶液 の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。 この際、 常法に従い適当 な助剤を用いて、 溶液、 懸濁液または分散液として調製される。
化合物 (I)またはその薬理的に許容される塩は、 上記製薬形態で経口的にまたは注 射剤等として非経口的に投与することができ、 その有効用量および投与回数は、 投 与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 l〜100mgZ60kgZ日、 好ま しくは l〜20mg/60kg/日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当であ る。 . 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 2によるアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩の抑制効果を示したも のである。 縦軸はアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩の抑制率 ( を表し、 横軸は添カロ した化合物 2の濃度の対数 （l0g [mol/L] ) を表す。 グラフ上の各プロットの意味は、 それぞれ以下の通りである。
一。一：溶媒投与群
一 ·一：化合物 2投与群
**： pく 0. 01 (Student' s t- test) の 意差を表す
***： pく 0. 001 (Student' s t - test) の有意差を表す 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例によって本発明の様態を説明する。
実施例 1 ：錠剤 ' ' .
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物 1の 40g、 ラ,クトース 286. 8gおよび馬鈴薯でん粉 60gを混合し、 これにヒ ドロキシプロピルセルロースの 10。 /。水溶液 120g を加える。 この混合物を常法によ り練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸 マグネシウム 1. 2g を加えて混合し、 径 8mmの杵を持った打錠機 （菊水社製 RT - 15 型） で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分20mgを含有する） を得る。
化合物 1 20 mg
ラタトース 143. 4 mg
馬鈴薯でん粉 30 rag
ヒドロキシプロピノレセノレロース 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0. 6 mg
200 mg 実施例 2 ：カプセル剤
常法により、 次の組成からなる力プセル剤を調製する。
化合物 2の 200g、 ァビセル 995gおよびステアリン酸マグネシゥム 5gを常法によ り混合する。 この混合物をカプセル充填機 (Zanasi 社製、 LZ-64型） により、 ハー ドカプセル 4号 （1カプセルあたり 120mg容量） に充填し、 カプセル剤 （1カプセ ルあたり活性成分2 Omgを含有する） を得る。
処方 化合物 2 20 mg
アビセノレ 99. 5 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 mg
120 mg
実施例 3 ：注射剤 '
常法により、 次の糸且成からなる注射剤を調製する。
化合物 3の lgを精製ダイズ油 100gに溶解させ、 精製卵黄レシチン 12gおよび注 射用グリセリン 25gを加える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で lOOOmLとし て練合 ·？ L化する。 得られた分散液を 0. 2 mのディスポーザブル型メンブランフィ ルターを用いて無菌濾過後、 ガヲスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、 注射剤
( 1バイアルあたり活性成分 2mg ¾含有する） を得る。
処方 化合物 3 2 mg
製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 rag
注射用蒸留水 1. 72 mL
2. 00 mL 産業上の利用可能性
本発明により、 例えばキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効 成分として含有する片頭痛の治療剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1 R2および R3は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低級ァ ルケニルまたは低級アルキニルを表し、
R4はシクロアルキル、 一 (CH2)n— (式中、 R5は置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） または式 (II)
Figure imgf000013_0002
(式中、 Υΐおよび Y2は同一または異なって水素原子、 ハロゲンまたは低級アルキ ルを表し、 Ζ は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す） を表し、
Χΐおよび X2は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す] で表されるキ サンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛 の治療剤。 .
2. Χΐおよび X2が酸素原子である請求の範囲 1記載の片頭痛の治療剤。
3. R4が式 (π)
Figure imgf000013_0003
(式中、 Υ Υ2および Ζはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 1または 2記載の片頭痛の治療剤。
4. Υ1および Υ2が水素原子である請求の範囲 3記載の片頭痛の治療剤。
5. Ζが置換もしくは非置換のァリールまたは式 (III)
Figure imgf000014_0001
(式中、 ： 6は水素原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン ニトロまたはアミノを表し、 '3の整数を表す） である請求の範囲 3または 4記載の片頭痛の治療剤。
6. 式 (I)
Figure imgf000014_0002
(式中、 I 1、 R2、 R3、 R X1および X2はそれぞれ前記と同義である） で表される キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴 とする片頭痛の治療方法。
7. 片頭痛の治療剤の製造のための、 式 CD
Figure imgf000014_0003
(式中、 II1、 R2、 R3、 R4、 X1および X2はそれぞれ前記と同義である） で表される キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
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