JP4714024B2 - 片頭痛の治療剤 - Google Patents
片頭痛の治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4714024B2 JP4714024B2 JP2005517578A JP2005517578A JP4714024B2 JP 4714024 B2 JP4714024 B2 JP 4714024B2 JP 2005517578 A JP2005517578 A JP 2005517578A JP 2005517578 A JP2005517578 A JP 2005517578A JP 4714024 B2 JP4714024 B2 JP 4714024B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- migraine
- adenosine
- examples
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療剤に関する。
片頭痛（Ｍｉｇｒａｉｎｅ）は、４〜７２時間続く頭痛発作であり、悪心、嘔吐、光過敏、音過敏等を伴う［メルクマニュアル第１７版、１６８章；日本神経学会治療ガイドライン；頭痛国際分類第２版（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−ＩＩ：ＩＣＨＤ−ＩＩ）、２００４年］。片頭痛の病態生理および発生機序のひとつとして、浅側頭動脈を含む頭蓋外血管および／または頭蓋内血管の血管拡張が提唱されている［アーカイブス・ニューロロジー・サイキアトリー（Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．）、第３９巻、ｐ．７３７−７６３（１９３８年）；セファラジア（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）、第１巻、ｐ．１４３−１４７（１９８１年）；内科、第８１巻、ｐ．６０１−６０９（１９９８年）；内科、第８１巻、ｐ．６３９（１９９８年）］。また、血液脳関門を通過しないセロトニン受容体５−ＨＴ１（５−ヒドロキシトリプタミン１）の親水性アゴニストである麦角アルカロイドおよびスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）は、脳血管平滑筋のセロトニン受容体５−ＨＴ１に作用して拡張した血管を収縮させることから、片頭痛の治療に有効であることが知られている［アナルス・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、第６００巻、ｐ．５８７−６００（１９９０年）；ニューロロジー（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、第４３巻、ｐ．Ｓ４３−Ｓ４７（１９９３年）］。
これらのことから、頭蓋外血管および／または頭蓋内血管の血管拡張を抑制することにより、片頭痛の治療が可能であると考えられている。
一方、片頭痛発作の１時間後、片頭痛患者の血漿中におけるアデノシンの濃度が平常時と比較して平均６８％増加していること、およびアデノシンによりアデノシンＡ２受容体が賦活化されると血小板によるセロトニンの取り込みがアデノシンの濃度依存的に抑制され、結果としてセロトニンの急激な放出による血管拡張力が引き起こされること［カナディアン・ジャーナル・オブ・ニューロロジカル・サイエンシス（Ｃａｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．）、第２巻、ｐ．５５−５８（１９９８年）］、片頭痛患者にアデノシン増強剤を静脈投与することにより、片頭痛発作が誘発されること［メディカル・ジャーナル・オブ・オーストラリア（Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．）、第１６２巻、ｐ．３８９−３９０（１９９５年）］等が知られている。また、アデノシンは強力な血管拡張作用を有することが知られており、片頭痛時の血管拡張作用およびアデノシン誘発の血管拡張作用に、アデノシンＡ２Ａ受容体およびアデノシンＡ２Ｂ受容体が関与することが知られている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・ハート・アンド・サーキュラトリー・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、第２８０巻、ｐ．２３２９−２３３５（２００１年）］。これらのことから、アデノシン誘発の血管拡張を抑制することにより、片頭痛の治療が可能であると考えられている。
また、特異性は低いもののアデノシン拮抗作用を有するカフェインは片頭痛を緩和させる働きを有するが、副作用として精神依存性があり、カフェイン禁断性頭痛を引き起こすことが知られている（「ペイン（Ｐａｉｎ）」、１９９１年、第４４巻、ｐ．１５１−１５５および「ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）」、１９９８年、第４９巻、ｐ．３７−５０参照）。
アデノシン拮抗作用を有するピラゾール誘導体（国際公開第９７／０１５５１号パンフレット）、アデノシンＡ１受容体作動薬であるＧＲ７９２３６（「セファラジア（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）」、２００２年、第２２巻、ｐ．２６０−２６４参照）等が、片頭痛の治療効果を有することが知られている。
一方、後述する式（Ｉ）で表される化合物を含むキサンチン誘導体の多くは、例えばアデノシンＡ２受容体拮抗作用、抗パーキンソン病作用、中枢興奮作用、神経変性抑制作用、抗うつ作用、抗喘息作用、骨吸収抑制作用、血糖降下作用、血小板増殖抑制作用等を有することが知られている［特公昭４７−２６５１６号公報、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、特開平６−１６５５９号公報、国際公開第９２／０６９７６号パンフレット、国際公開第９４／０１１１４号パンフレット、国際公開第９５／２３１６５号パンフレット、国際公開第９９／１２５４６号パンフレット、国際公開第９９／３５１４７号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）］。
これらのことから、頭蓋外血管および／または頭蓋内血管の血管拡張を抑制することにより、片頭痛の治療が可能であると考えられている。
一方、片頭痛発作の１時間後、片頭痛患者の血漿中におけるアデノシンの濃度が平常時と比較して平均６８％増加していること、およびアデノシンによりアデノシンＡ２受容体が賦活化されると血小板によるセロトニンの取り込みがアデノシンの濃度依存的に抑制され、結果としてセロトニンの急激な放出による血管拡張力が引き起こされること［カナディアン・ジャーナル・オブ・ニューロロジカル・サイエンシス（Ｃａｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．）、第２巻、ｐ．５５−５８（１９９８年）］、片頭痛患者にアデノシン増強剤を静脈投与することにより、片頭痛発作が誘発されること［メディカル・ジャーナル・オブ・オーストラリア（Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．）、第１６２巻、ｐ．３８９−３９０（１９９５年）］等が知られている。また、アデノシンは強力な血管拡張作用を有することが知られており、片頭痛時の血管拡張作用およびアデノシン誘発の血管拡張作用に、アデノシンＡ２Ａ受容体およびアデノシンＡ２Ｂ受容体が関与することが知られている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・ハート・アンド・サーキュラトリー・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、第２８０巻、ｐ．２３２９−２３３５（２００１年）］。これらのことから、アデノシン誘発の血管拡張を抑制することにより、片頭痛の治療が可能であると考えられている。
また、特異性は低いもののアデノシン拮抗作用を有するカフェインは片頭痛を緩和させる働きを有するが、副作用として精神依存性があり、カフェイン禁断性頭痛を引き起こすことが知られている（「ペイン（Ｐａｉｎ）」、１９９１年、第４４巻、ｐ．１５１−１５５および「ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）」、１９９８年、第４９巻、ｐ．３７−５０参照）。
アデノシン拮抗作用を有するピラゾール誘導体（国際公開第９７／０１５５１号パンフレット）、アデノシンＡ１受容体作動薬であるＧＲ７９２３６（「セファラジア（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）」、２００２年、第２２巻、ｐ．２６０−２６４参照）等が、片頭痛の治療効果を有することが知られている。
一方、後述する式（Ｉ）で表される化合物を含むキサンチン誘導体の多くは、例えばアデノシンＡ２受容体拮抗作用、抗パーキンソン病作用、中枢興奮作用、神経変性抑制作用、抗うつ作用、抗喘息作用、骨吸収抑制作用、血糖降下作用、血小板増殖抑制作用等を有することが知られている［特公昭４７−２６５１６号公報、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、特開平６−１６５５９号公報、国際公開第９２／０６９７６号パンフレット、国際公開第９４／０１１１４号パンフレット、国際公開第９５／２３１６５号パンフレット、国際公開第９９／１２５４６号パンフレット、国際公開第９９／３５１４７号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）］。
本発明の目的は、例えばキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１）式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療剤。
（２）Ｘ１およびＸ２が酸素原子である上記（１）記載の片頭痛の治療剤。
（３）Ｒ４が式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）または（２）記載の片頭痛の治療剤。
（４）Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（３）記載の片頭痛の治療剤。
（５）Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（３）または（４）記載の片頭痛の治療剤。
（６）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする片頭痛の治療方法。
（７）片頭痛の治療剤の製造のための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾピラニル等があげられる。
置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。ここで、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記と同義である。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩としては、例えば薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
化合物（Ｉ）は、特公昭４７−２６５１６号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）、ＷＯ９２／０６９７６、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、ＷＯ９５／２３１６５、特開平６−１６５５９号公報、ＷＯ９４／０１１１４、ＷＯ９９／１２５４６、ＷＯ９９／３５１４７等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の片頭痛の治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の中には光学異性体等が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の片頭痛の治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１：脳血管収縮作用
ペントバルビタールナトリウム（ｐｅｎｔｂａｒｂｉｔａｌ ｓｏｄｉｕｍ）を静脈内投与することにより、イヌに麻酔を施した後、当該イヌを放血死させ、開頭した。
脳底動脈を摘出し、幅２ｍｍ程度の脳血管平滑筋のリング標本を作製した。該リング標本を、約２ｍｍ長に切断した注射針に絹糸で固定した。イージー・マグヌス装置（型番：ＵＣ−２，いわしや岸本医科産業株式会社製）に設置したホルダーに注射針を固定し、３７℃の栄養液中で標本に静止張力を０．２ｇ（１．９６ｍＮ）かけて６０分間以上安定化させた。イージー・マグヌス装置のバス（２ｍＬ）内に１０ｍｍｏｌ／Ｌアデノシン水溶液を２μＬ添加して、脳血管平滑筋を弛緩させた後、試験化合物の０．２ｍｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液を１μＬ、０．４ｍｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液を１μＬ、２ｍｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液を０．７μＬの順で累積添加した（試験化合物添加群）。また、別途、試験化合物投与群と同様にして、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシドのみを累積添加した（溶媒添加群）。脳血管平滑筋の収縮を、標本を固定したホルダーに連結したトランスデューサー（日本光電製）からひずみ圧力アンプ（日本光電製）を介し、レコーダー（横河製）上に記録した（ｎ＝６）。
脳血管収縮作用は、試験化合物のアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩に対する抑制率（％）として図１に示した。
上記の結果、以下のことが判明した。
アデノシンの添加により摘出した脳血管平滑筋の弛緩が認められ、化合物２の添加により、溶媒添加群に比してアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩が有意にかつ濃度依存的に抑制された。
以上の試験例１の結果から、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、脳血管拡張を抑制し、脳血管を収縮させる作用を有することが判明した。つまり、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、片頭痛の治療剤として有用であることが示唆された。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１）式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療剤。
（２）Ｘ１およびＸ２が酸素原子である上記（１）記載の片頭痛の治療剤。
（３）Ｒ４が式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）または（２）記載の片頭痛の治療剤。
（４）Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（３）記載の片頭痛の治療剤。
（５）Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（３）または（４）記載の片頭痛の治療剤。
（６）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする片頭痛の治療方法。
（７）片頭痛の治療剤の製造のための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾピラニル等があげられる。
置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。ここで、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記と同義である。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩としては、例えば薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
化合物（Ｉ）は、特公昭４７−２６５１６号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）、ＷＯ９２／０６９７６、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、ＷＯ９５／２３１６５、特開平６−１６５５９号公報、ＷＯ９４／０１１１４、ＷＯ９９／１２５４６、ＷＯ９９／３５１４７等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の片頭痛の治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の中には光学異性体等が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の片頭痛の治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１：脳血管収縮作用
ペントバルビタールナトリウム（ｐｅｎｔｂａｒｂｉｔａｌ ｓｏｄｉｕｍ）を静脈内投与することにより、イヌに麻酔を施した後、当該イヌを放血死させ、開頭した。
脳底動脈を摘出し、幅２ｍｍ程度の脳血管平滑筋のリング標本を作製した。該リング標本を、約２ｍｍ長に切断した注射針に絹糸で固定した。イージー・マグヌス装置（型番：ＵＣ−２，いわしや岸本医科産業株式会社製）に設置したホルダーに注射針を固定し、３７℃の栄養液中で標本に静止張力を０．２ｇ（１．９６ｍＮ）かけて６０分間以上安定化させた。イージー・マグヌス装置のバス（２ｍＬ）内に１０ｍｍｏｌ／Ｌアデノシン水溶液を２μＬ添加して、脳血管平滑筋を弛緩させた後、試験化合物の０．２ｍｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液を１μＬ、０．４ｍｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液を１μＬ、２ｍｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液を０．７μＬの順で累積添加した（試験化合物添加群）。また、別途、試験化合物投与群と同様にして、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシドのみを累積添加した（溶媒添加群）。脳血管平滑筋の収縮を、標本を固定したホルダーに連結したトランスデューサー（日本光電製）からひずみ圧力アンプ（日本光電製）を介し、レコーダー（横河製）上に記録した（ｎ＝６）。
脳血管収縮作用は、試験化合物のアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩に対する抑制率（％）として図１に示した。
上記の結果、以下のことが判明した。
アデノシンの添加により摘出した脳血管平滑筋の弛緩が認められ、化合物２の添加により、溶媒添加群に比してアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩が有意にかつ濃度依存的に抑制された。
以上の試験例１の結果から、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、脳血管拡張を抑制し、脳血管を収縮させる作用を有することが判明した。つまり、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、片頭痛の治療剤として有用であることが示唆された。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
図１は、化合物２によるアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩の抑制効果を示したものである。縦軸はアデノシン誘発脳血管平滑筋弛緩の抑制率（％）を表し、横軸は添加した化合物２の濃度の対数（ｌｏｇ［ｍｏｌ／Ｌ］）を表す。グラフ上の各プロットの意味は、それぞれ以下の通りである。
−〇−：溶媒投与群
−●−：化合物２投与群
＊＊：ｐ＜０．０１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）の有意差を表す
＊＊＊：ｐ＜０．００１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）の有意差を表す
−〇−：溶媒投与群
−●−：化合物２投与群
＊＊：ｐ＜０．０１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）の有意差を表す
＊＊＊：ｐ＜０．００１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）の有意差を表す
以下に、実施例によって本発明の様態を説明する。
錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製 ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製 ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり １２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２０ ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１２０ ｍｇ
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり １２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２０ ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１２０ ｍｇ
注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ｍｇ
注射用グリセリン ５０ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ｍｇ
注射用グリセリン ５０ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
本発明により、例えばキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療剤等が提供される。
Claims (1)
- 式（IV）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する片頭痛の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005517578A JP4714024B2 (ja) | 2004-01-28 | 2005-01-28 | 片頭痛の治療剤 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004019496 | 2004-01-28 | ||
| JP2004019496 | 2004-01-28 | ||
| PCT/JP2005/001634 WO2005072739A1 (ja) | 2004-01-28 | 2005-01-28 | 片頭痛の治療剤 |
| JP2005517578A JP4714024B2 (ja) | 2004-01-28 | 2005-01-28 | 片頭痛の治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2005072739A1 JPWO2005072739A1 (ja) | 2007-09-13 |
| JP4714024B2 true JP4714024B2 (ja) | 2011-06-29 |
Family
ID=34823719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005517578A Active JP4714024B2 (ja) | 2004-01-28 | 2005-01-28 | 片頭痛の治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7763625B2 (ja) |
| EP (2) | EP2526949B1 (ja) |
| JP (1) | JP4714024B2 (ja) |
| CA (1) | CA2554426C (ja) |
| ES (1) | ES2532479T3 (ja) |
| WO (1) | WO2005072739A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5599311B2 (ja) | 2008-07-23 | 2014-10-01 | 協和発酵キリン株式会社 | 片頭痛治療剤 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174788A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-09-09 | アデイール | キサンチン化合物及びこの化合物を含有する薬剤組成物 |
| WO1992006976A1 (fr) * | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive de xanthine |
| JPH06211856A (ja) * | 1992-09-28 | 1994-08-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | パーキンソン氏病治療剤 |
| JP2002512246A (ja) * | 1998-04-16 | 2002-04-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 非対称的に置換した新規キサンチン誘導体、その製造方法及びそのアデノシン拮抗作用を有する医薬としての使用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641010A (en) * | 1970-06-11 | 1972-02-08 | Parke Davis & Co | Novel xanthine compounds and means for obtaining the same |
| US5756735A (en) * | 1990-10-18 | 1998-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| CA2093403C (en) | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| US5543415A (en) * | 1992-07-08 | 1996-08-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressants |
| JP3165769B2 (ja) | 1992-12-24 | 2001-05-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| CA2112031A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-06-25 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
| HU217872B (hu) | 1994-02-23 | 2000-04-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polipeptid alkalmazása vérlemezke termelődést elősegítő gyógyszer előállítására |
| JPH11508267A (ja) * | 1995-06-26 | 1999-07-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | ピラゾール化合物および医薬組成物 |
| ATE325610T1 (de) | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
| CA2315736A1 (en) | 1998-01-05 | 1999-07-15 | Eisai Co., Ltd. | Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus |
| US6187780B1 (en) * | 1998-04-16 | 2001-02-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity |
-
2005
- 2005-01-28 JP JP2005517578A patent/JP4714024B2/ja active Active
- 2005-01-28 US US10/587,264 patent/US7763625B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 ES ES12179450.7T patent/ES2532479T3/es active Active
- 2005-01-28 EP EP12179450.7A patent/EP2526949B1/en not_active Not-in-force
- 2005-01-28 WO PCT/JP2005/001634 patent/WO2005072739A1/ja active Application Filing
- 2005-01-28 CA CA2554426A patent/CA2554426C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 EP EP05704394A patent/EP1709967A4/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174788A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-09-09 | アデイール | キサンチン化合物及びこの化合物を含有する薬剤組成物 |
| WO1992006976A1 (fr) * | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive de xanthine |
| JPH06211856A (ja) * | 1992-09-28 | 1994-08-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | パーキンソン氏病治療剤 |
| JP2002512246A (ja) * | 1998-04-16 | 2002-04-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 非対称的に置換した新規キサンチン誘導体、その製造方法及びそのアデノシン拮抗作用を有する医薬としての使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1709967A1 (en) | 2006-10-11 |
| EP2526949B1 (en) | 2015-03-04 |
| CA2554426A1 (en) | 2005-08-11 |
| CA2554426C (en) | 2012-10-16 |
| WO2005072739A1 (ja) | 2005-08-11 |
| EP2526949A1 (en) | 2012-11-28 |
| JPWO2005072739A1 (ja) | 2007-09-13 |
| US20070161663A1 (en) | 2007-07-12 |
| US7763625B2 (en) | 2010-07-27 |
| EP1709967A4 (en) | 2010-09-15 |
| ES2532479T3 (es) | 2015-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2015007096A (ja) | 運動障害の予防および／または治療剤 | |
| WO1995003806A1 (fr) | Remede contre la maladie de parkinson | |
| JP2613352B2 (ja) | パーキンソン病治療剤 | |
| JP2002502370A (ja) | 脳血管障害の処置に有用な薬剤の調製のための１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン複素環アナログの使用 | |
| HU226057B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives, their use for production of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2009102334A (ja) | 神経変性疾患治療剤 | |
| EP1738766A1 (en) | Preventive and/or therapeutic agent for disease accompanied by chronic muscle/skeleton pain | |
| HUT74949A (en) | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists | |
| BG100093A (bg) | Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти | |
| CN114456163A (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2001526637A (ja) | マラリアの処置のための（＋）メフロキンの使用 | |
| WO2010034269A1 (zh) | 2,5-二羟基甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制药中的应用 | |
| JP4714024B2 (ja) | 片頭痛の治療剤 | |
| KR20090042330A (ko) | 혈액뇌장벽을 통과하지 않는 ｋｗ―３９０２ 컨쥬게이트 | |
| JP5188066B2 (ja) | 薬物依存症の予防および／または治療剤 | |
| JP3094077B2 (ja) | ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール含有の医薬製剤 | |
| EP1640007A1 (en) | Antiepileptic agent | |
| JP2009143929A (ja) | 睡眠障害の予防・治療剤 | |
| CN112076180B (zh) | 抗高血压的多元醇化合物及其衍生物 | |
| CA2388176C (en) | Therapeutic agent for eating disorders | |
| JPH04342526A (ja) | 四肢の末梢循環改善剤及び血管攣縮抑制剤 | |
| JPWO2005056016A1 (ja) | 高次脳機能障害の予防および／または治療剤 | |
| JP2001081035A (ja) | 降圧剤 | |
| MXPA06005965A (en) | Preventive and/or therapeutic agent for higher brain dysfunction | |
| JPH06211693A (ja) | 心筋虚血の治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071220 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101222 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110210 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110308 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110325 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140401 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |