JPH06211693A - 心筋虚血の治療剤 - Google Patents
心筋虚血の治療剤Info
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- JPH06211693A JPH06211693A JP5274232A JP27423293A JPH06211693A JP H06211693 A JPH06211693 A JP H06211693A JP 5274232 A JP5274232 A JP 5274232A JP 27423293 A JP27423293 A JP 27423293A JP H06211693 A JPH06211693 A JP H06211693A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 哺乳動物の心筋虚血の治療剤を提供する。
【構成】 この治療剤は、セロトニンレセプタ拮抗剤か
ら成ることを特徴とし、例えばシナンセリン、ケタンセ
リン又はＬＹ５３８５７からなる。
ら成ることを特徴とし、例えばシナンセリン、ケタンセ
リン又はＬＹ５３８５７からなる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は心筋虚血の治療剤、更に
詳しくは、セロトニンレセプタ拮抗剤、たとえばシナン
セリン、ケタンセリン(Ｋetanserin)またはＬＹ５３８
５７から成る、哺乳動物の心筋虚血用治療剤に関する。
詳しくは、セロトニンレセプタ拮抗剤、たとえばシナン
セリン、ケタンセリン(Ｋetanserin)またはＬＹ５３８
５７から成る、哺乳動物の心筋虚血用治療剤に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】すなわち、本発明は、セロトニン
レセプタ拮抗剤から成る、哺乳動物の心筋虚血(狭心
症、梗塞、血管形成等を含む)の治療剤を提供するもの
であり、該治療剤を心筋虚血の治療に有効な量で全身投
与、たとえば経口または非経口投与することにより、心
筋虚血を治療することができる。
レセプタ拮抗剤から成る、哺乳動物の心筋虚血(狭心
症、梗塞、血管形成等を含む)の治療剤を提供するもの
であり、該治療剤を心筋虚血の治療に有効な量で全身投
与、たとえば経口または非経口投与することにより、心
筋虚血を治療することができる。
【０００３】本発明において、いずれのセロトニンレセ
プタ拮抗剤も使用しうる。かかるセロトニンレセプタ拮
抗剤の具体例は、参考文献として、Ｒ．Ａ．グレノンの
「Ｎeuroscience and Ｂehavioral Ｒeviews」(１４、
３５〜４７頁、１９９０年),"セロトニンレセプタ:臨床
上の意義";および「Ｐharmacological Ｒeviews」(Ｖo
l．４４、Ｎo．３、１９９２年),“５−ヒドロキシトリ
プタミンレセプタ"に開示されている。好ましいセロト
ニンレセプタ拮抗剤は、シナンセリン、ケタンセリンお
よびＬＹ５３８５７である。
プタ拮抗剤も使用しうる。かかるセロトニンレセプタ拮
抗剤の具体例は、参考文献として、Ｒ．Ａ．グレノンの
「Ｎeuroscience and Ｂehavioral Ｒeviews」(１４、
３５〜４７頁、１９９０年),"セロトニンレセプタ:臨床
上の意義";および「Ｐharmacological Ｒeviews」(Ｖo
l．４４、Ｎo．３、１９９２年),“５−ヒドロキシトリ
プタミンレセプタ"に開示されている。好ましいセロト
ニンレセプタ拮抗剤は、シナンセリン、ケタンセリンお
よびＬＹ５３８５７である。
【０００４】本発明で使用する治療剤は、経口投与の場
合、錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの製剤
で、また非経口投与の場合、殺菌溶液または懸濁液で処
方することができる。また本発明の治療剤は、経皮パッ
チまたは鼻腔吸入溶液を経由して投与してもよい。約１
０〜５００mgのセロトニンレセプタ拮抗剤を、生理的に
許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、フレーバー等と共に、許容医薬実務で要求さ
れる単位投与剤形で配合する。これらの配合物または製
剤における有効物質の量は、所定範囲の適当な投与量が
得られるように設定する。投与量は、患者の年令、体重
および症状、並びに投与方法、投与形態および生活規
制、および所望の治療効果に応じ、注意して調整しなけ
ればならない。かかる治療剤は、上述の剤形で、１日当
り１回用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
合、錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの製剤
で、また非経口投与の場合、殺菌溶液または懸濁液で処
方することができる。また本発明の治療剤は、経皮パッ
チまたは鼻腔吸入溶液を経由して投与してもよい。約１
０〜５００mgのセロトニンレセプタ拮抗剤を、生理的に
許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、フレーバー等と共に、許容医薬実務で要求さ
れる単位投与剤形で配合する。これらの配合物または製
剤における有効物質の量は、所定範囲の適当な投与量が
得られるように設定する。投与量は、患者の年令、体重
および症状、並びに投与方法、投与形態および生活規
制、および所望の治療効果に応じ、注意して調整しなけ
ればならない。かかる治療剤は、上述の剤形で、１日当
り１回用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
【０００５】上記有効物質の多くは、一般に知られてい
る医薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩およ
び他の一般的塩基性塩または酸付加塩等を形成する。従
って、ベース成分の有効物質に対する言及は、親化合物
と実質的に等価することが知られている一般的塩を包含
することを意図するものである。
る医薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩およ
び他の一般的塩基性塩または酸付加塩等を形成する。従
って、ベース成分の有効物質に対する言及は、親化合物
と実質的に等価することが知られている一般的塩を包含
することを意図するものである。
【０００６】図１は、全体虚血性ラットの心臓におけ
る、拘縮までの時間(分)に関するセロトニンレセプタ拮
抗剤(ケタンセリン、シナンセリンおよびＬＹ５３８５
７)の効果(ビヒクルに対する変化率(％))を示すグラフ
である。
る、拘縮までの時間(分)に関するセロトニンレセプタ拮
抗剤(ケタンセリン、シナンセリンおよびＬＹ５３８５
７)の効果(ビヒクルに対する変化率(％))を示すグラフ
である。
【０００７】図２〜４はそれぞれ、単離したラット心臓
における、全体虚血の２５分後の再潅流(Ｒep)中の、蓄
積ＬＤＨ放出に関する各セロトニンレセプタ拮抗剤:シ
ナンセリン(Ｃinan)、ケタンセリン(Ｋet)およびＬＹ５
３８５７の効果を示すグラフである。全てのセロトニン
レセプタ拮抗剤は、ビヒクル(Ｖeh)と比較して、ＬＤＨ
放出をかなりに減少せしめる(＊,p＜０．０５)。ケタン
セリンは再潅流(Ｒep)中にのみ投与した場合に、ＬＤＨ
放出の減少を起こさなかった。
における、全体虚血の２５分後の再潅流(Ｒep)中の、蓄
積ＬＤＨ放出に関する各セロトニンレセプタ拮抗剤:シ
ナンセリン(Ｃinan)、ケタンセリン(Ｋet)およびＬＹ５
３８５７の効果を示すグラフである。全てのセロトニン
レセプタ拮抗剤は、ビヒクル(Ｖeh)と比較して、ＬＤＨ
放出をかなりに減少せしめる(＊,p＜０．０５)。ケタン
セリンは再潅流(Ｒep)中にのみ投与した場合に、ＬＤＨ
放出の減少を起こさなかった。
【０００８】図５は、全体虚血性の単離したラット心臓
における、拘縮までの時間(分)に関するセロトニン(Ｓ)
の効果を示すグラフである。セロトニンは３０および１
００μＭで、ビヒクル(Ｖ)と比較して、拘縮までの時間
をかなりに減少せしめる(＊,p＜０．０５)。ケタンセリ
ン(Ｋet)およびシナンセリン(Ｃin)は、セロトニンの虚
血作用をなくした。
における、拘縮までの時間(分)に関するセロトニン(Ｓ)
の効果を示すグラフである。セロトニンは３０および１
００μＭで、ビヒクル(Ｖ)と比較して、拘縮までの時間
をかなりに減少せしめる(＊,p＜０．０５)。ケタンセリ
ン(Ｋet)およびシナンセリン(Ｃin)は、セロトニンの虚
血作用をなくした。
【０００９】図６は、全体虚血性のラット心臓におけ
る、拘縮までの時間(分)に関する１５０(i．p．)パラク
ロロフェニルアラニン(ＰＣＰＡ)前処理の効果を示すグ
ラフである。パラクロロフェニルアラニンは、ビヒクル
と比較して、上記心臓の拘縮までの時間をかなりに増大
せしめた(＊,p＜０．０５)。
る、拘縮までの時間(分)に関する１５０(i．p．)パラク
ロロフェニルアラニン(ＰＣＰＡ)前処理の効果を示すグ
ラフである。パラクロロフェニルアラニンは、ビヒクル
と比較して、上記心臓の拘縮までの時間をかなりに増大
せしめた(＊,p＜０．０５)。
【００１０】図７〜１０はそれぞれ、ラットの大動脈輪
におけるメトキサミン誘発収縮に関する。プラゾシン、
ケタンセリン、シナンセリンおよびＬＹ５３８５７の効
果を示すグラフである。
におけるメトキサミン誘発収縮に関する。プラゾシン、
ケタンセリン、シナンセリンおよびＬＹ５３８５７の効
果を示すグラフである。
【００１１】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明治療剤の好まし
い具体例の製造法および使用法を記載するもので、限定
的よりむしろ例示である。なお、特許請求の範囲に記載
される、本発明の技術的範囲並びに精神に属する他の具
体例が存在しうることを理解すべきである。実施例 セロトニンレセプタ作用剤および拮抗剤の効果を判定す
るため、雄のスプラーグ−ダウレイ(Ｓprague−Ｄawle
y)ラット(４５０〜５５０g)を下記の手順で準備した。
１００mg／kgのナトリウムペントバルビタール(i．p．)
を用いて、ラットに麻酔をかけた。ラットに管を挿入
し、次いでヘパリンi．v．(１０００Ｕ／Ｋg)で処理し
た。ラットの心臓を機械的に通気しながら、大動脈に逆
行性カニューレを挿入して、その場で潅流した。次い
で、心臓を切除し、直ちにランゲンドルフ(Ｌangendorf
f)装置へ移し、クレブス−ヘンセライト(Ｋrebs−hense
leit)重炭酸イオン緩衝剤溶液[１１２mＭのＮaＣl、２
５mＭのＮaＨＣＯ3、５mＭのＫＣl、１．２mＭのＭgＳ
Ｏ4、１mＭのＫＨ2ＰＯ4、１．２５mＭのＣaＣl2、２m
Ｍのピルビン酸塩および１１．５mＭのデキストロース
にＯ2９５％／ＣＯ2５％を吹き込む]を一定の潅流圧(８
５mmＨg)で潅流した。次いで、金属カニューレに取付け
た水充満ラテックスバルーンを左心室に挿入し、かつ左
心室圧の測定用ステイサム(Ｓtatham)圧変換器と接続し
た。心臓を１５分間平衡状態に維持せしめ、このとき、
拡張終期圧(ＥＤＰ)を５mmＨgに調整し、かつ実験が終
わるまで上記バルーン容量を維持した。次いで、虚血前
または薬物作用前の、心拍数(ＨＲ)および冠流量(体外
電磁流量プローブ)を測定した。左心室発生圧(ＬＶＤ
Ｐ)を、左心室ピーク収縮期圧とＥＤＰの差から計算し
た。実験を通じて、栓をした加熱室にためた３７℃緩衝
液に心臓をつけておくことにより、心臓の温度を維持し
た。
い具体例の製造法および使用法を記載するもので、限定
的よりむしろ例示である。なお、特許請求の範囲に記載
される、本発明の技術的範囲並びに精神に属する他の具
体例が存在しうることを理解すべきである。実施例 セロトニンレセプタ作用剤および拮抗剤の効果を判定す
るため、雄のスプラーグ−ダウレイ(Ｓprague−Ｄawle
y)ラット(４５０〜５５０g)を下記の手順で準備した。
１００mg／kgのナトリウムペントバルビタール(i．p．)
を用いて、ラットに麻酔をかけた。ラットに管を挿入
し、次いでヘパリンi．v．(１０００Ｕ／Ｋg)で処理し
た。ラットの心臓を機械的に通気しながら、大動脈に逆
行性カニューレを挿入して、その場で潅流した。次い
で、心臓を切除し、直ちにランゲンドルフ(Ｌangendorf
f)装置へ移し、クレブス−ヘンセライト(Ｋrebs−hense
leit)重炭酸イオン緩衝剤溶液[１１２mＭのＮaＣl、２
５mＭのＮaＨＣＯ3、５mＭのＫＣl、１．２mＭのＭgＳ
Ｏ4、１mＭのＫＨ2ＰＯ4、１．２５mＭのＣaＣl2、２m
Ｍのピルビン酸塩および１１．５mＭのデキストロース
にＯ2９５％／ＣＯ2５％を吹き込む]を一定の潅流圧(８
５mmＨg)で潅流した。次いで、金属カニューレに取付け
た水充満ラテックスバルーンを左心室に挿入し、かつ左
心室圧の測定用ステイサム(Ｓtatham)圧変換器と接続し
た。心臓を１５分間平衡状態に維持せしめ、このとき、
拡張終期圧(ＥＤＰ)を５mmＨgに調整し、かつ実験が終
わるまで上記バルーン容量を維持した。次いで、虚血前
または薬物作用前の、心拍数(ＨＲ)および冠流量(体外
電磁流量プローブ)を測定した。左心室発生圧(ＬＶＤ
Ｐ)を、左心室ピーク収縮期圧とＥＤＰの差から計算し
た。実験を通じて、栓をした加熱室にためた３７℃緩衝
液に心臓をつけておくことにより、心臓の温度を維持し
た。
【００１２】単離したラット心臓における全体虚血のモ
デルとして、観察される保護効果が一般に直接的心臓保
護効果に基づくが、冠または末梢血管トーンに関する効
果には基づかないようにデザインした。また、心臓は酸
化した緩衝液で潅流されるので、血小板または炎症性反
応の標準成分は、このモデルで観察される虚血性／再潅
流損傷の重要なメディエイタではないと思われる。虚血
性心筋層に対し直接保護効果を発揮する作用物質は、一
般にこのモデルにおいて有効であり、そしてかかる作用
物質はカルシウム拮抗剤、ＡＴＰ−感受性カリウム管開
放剤およびカルモジュリン抑制剤を包含することがわか
った。末梢または冠血管系に対する作用において保護効
果を発揮する作用物質(たとえば硝酸塩)、または血液に
作用もしくは炎症性反応の成分に作用する物質(たとえ
ばトロンボキサンＡ2レセプタ拮抗剤)は一般に、このモ
デルに効果がない。
デルとして、観察される保護効果が一般に直接的心臓保
護効果に基づくが、冠または末梢血管トーンに関する効
果には基づかないようにデザインした。また、心臓は酸
化した緩衝液で潅流されるので、血小板または炎症性反
応の標準成分は、このモデルで観察される虚血性／再潅
流損傷の重要なメディエイタではないと思われる。虚血
性心筋層に対し直接保護効果を発揮する作用物質は、一
般にこのモデルにおいて有効であり、そしてかかる作用
物質はカルシウム拮抗剤、ＡＴＰ−感受性カリウム管開
放剤およびカルモジュリン抑制剤を包含することがわか
った。末梢または冠血管系に対する作用において保護効
果を発揮する作用物質(たとえば硝酸塩)、または血液に
作用もしくは炎症性反応の成分に作用する物質(たとえ
ばトロンボキサンＡ2レセプタ拮抗剤)は一般に、このモ
デルに効果がない。
【００１３】５ＨＴレセプタ作用剤および拮抗剤の効果 心臓を下記のグループに分けた。 １．ビヒクル(０．１％ＤＭＳＯ)、虚血開始の１０分前
に処理を始める(n＝８) ２．０．３〜１０μＭケタンセリン、虚血開始の１０分
前に処理を始める(n＝４〜５／グループ) ３．１０μＭケタンセリン、再潅流中のみ投与(n＝４) ４．０．１〜１０μＭシナンセリン、全体虚血の１０分
前に処理を始める(n＝４〜１０) ５．１〜１０μＭ ＬＹ５３８５７、虚血開始の１０分
前に処理を始める(n＝４／グループ) ビヒクルまたは薬物前処理の１０分後に、心臓をトータ
ル２５分の全体虚血に付し、なお虚血は潅流液の流れを
止めることによって始めた。再潅流を開始し(但し、上
記グループ３の場合を除き、薬物を使用せず)、再潅流
を３０分間続けた。この時点で、ＥＤＰ、ＬＶＤＰおよ
び冠流量の最終測定値を得た。再潅流液における蓄積Ｌ
ＤＨ放出を測定し、これを細胞および膜成育可能の指数
として用いた。全ての心臓において、虚血中の拘縮まで
の時間を測定し、これを虚血中の心臓保護の指数として
用いた。拘縮までの時間とは、全体虚血中に起るＥＤＰ
の最初の５mmＨg増加に要する時間(分)である。データ
として、ビヒクルに対する、拘縮までの時間の変化率
(％)を表示した。潜在能として、拘縮までの時間をビヒ
クルグループ値より２５％増大(ＥＣ25)する、各薬物の
濃度(μＭ)を表示した。
に処理を始める(n＝８) ２．０．３〜１０μＭケタンセリン、虚血開始の１０分
前に処理を始める(n＝４〜５／グループ) ３．１０μＭケタンセリン、再潅流中のみ投与(n＝４) ４．０．１〜１０μＭシナンセリン、全体虚血の１０分
前に処理を始める(n＝４〜１０) ５．１〜１０μＭ ＬＹ５３８５７、虚血開始の１０分
前に処理を始める(n＝４／グループ) ビヒクルまたは薬物前処理の１０分後に、心臓をトータ
ル２５分の全体虚血に付し、なお虚血は潅流液の流れを
止めることによって始めた。再潅流を開始し(但し、上
記グループ３の場合を除き、薬物を使用せず)、再潅流
を３０分間続けた。この時点で、ＥＤＰ、ＬＶＤＰおよ
び冠流量の最終測定値を得た。再潅流液における蓄積Ｌ
ＤＨ放出を測定し、これを細胞および膜成育可能の指数
として用いた。全ての心臓において、虚血中の拘縮まで
の時間を測定し、これを虚血中の心臓保護の指数として
用いた。拘縮までの時間とは、全体虚血中に起るＥＤＰ
の最初の５mmＨg増加に要する時間(分)である。データ
として、ビヒクルに対する、拘縮までの時間の変化率
(％)を表示した。潜在能として、拘縮までの時間をビヒ
クルグループ値より２５％増大(ＥＣ25)する、各薬物の
濃度(μＭ)を表示した。
【００１４】別の一連の心臓において、きびしい虚血に
対する５ＨＴの効果を判定した。グループを下記の通り
に分けた。 １．１〜１００μＭ５ＨＴを虚血の１０分前に投与(n＝
４／グループ) ２．３０μＭ５ＨＴ＋３μＭケタンセリン、両物質を虚
血の１０分前に投与(n＝４) ３．３０μＭ５ＨＴ＋３０μＭシナンセリン、両物質を
虚血開始の１０分前に投与(n＝４) 4.ビヒクル(０．１％ＤＭＳＯ)を虚血の１０分前に投与(n＝
５) 心臓を上述の全体虚血に付し、拘縮までの時間を測定し
た。なお、このグループでは、再潅流機能およびＬＤＨ
放出を判定しなかった。
対する５ＨＴの効果を判定した。グループを下記の通り
に分けた。 １．１〜１００μＭ５ＨＴを虚血の１０分前に投与(n＝
４／グループ) ２．３０μＭ５ＨＴ＋３μＭケタンセリン、両物質を虚
血の１０分前に投与(n＝４) ３．３０μＭ５ＨＴ＋３０μＭシナンセリン、両物質を
虚血開始の１０分前に投与(n＝４) 4.ビヒクル(０．１％ＤＭＳＯ)を虚血の１０分前に投与(n＝
５) 心臓を上述の全体虚血に付し、拘縮までの時間を測定し
た。なお、このグループでは、再潅流機能およびＬＤＨ
放出を判定しなかった。
【００１５】全体虚血中の拘縮までの時間に関する、５
ＨＴ2拮抗剤:シナンセリン、ケタンセリンおよびＬＹ５
３８５７の効果を、図１に示す。これらのデータとし
て、ビヒクルに対する、ＥＤＰの最初の５mmＨg変化に
要する時間の変化率(％)を表示する。図１から明らかな
ように、これら３つの物質は全て、ある程度濃度に依存
して、拘縮までの時間を増大した。シナンセリンが、
１．６μＭのＥＣ25で、拘縮までの時間の増大において
最も効力があり、次いでケタンセリン(ＥＣ25＝５．５
μＭ)およびＬＹ５３８５７(ＥＣ25＝６．１μＭ)の順
である。
ＨＴ2拮抗剤:シナンセリン、ケタンセリンおよびＬＹ５
３８５７の効果を、図１に示す。これらのデータとし
て、ビヒクルに対する、ＥＤＰの最初の５mmＨg変化に
要する時間の変化率(％)を表示する。図１から明らかな
ように、これら３つの物質は全て、ある程度濃度に依存
して、拘縮までの時間を増大した。シナンセリンが、
１．６μＭのＥＣ25で、拘縮までの時間の増大において
最も効力があり、次いでケタンセリン(ＥＣ25＝５．５
μＭ)およびＬＹ５３８５７(ＥＣ25＝６．１μＭ)の順
である。
【００１６】虚血前および虚血後の心機能に対する５Ｈ
Ｔ2拮抗剤の効果を下記表１〜３に示す。表１は、単離
したラット心臓における虚血前後の心機能および冠流量
に対する、シナンセリンの効果を示す。
Ｔ2拮抗剤の効果を下記表１〜３に示す。表１は、単離
したラット心臓における虚血前後の心機能および冠流量
に対する、シナンセリンの効果を示す。
【表１】
【００１７】上記表１に示されるように、シナンセリン
は、虚血前の心拍数あるいはＬＶＤＰに関してほとんど
効果がなかった。１０μＭ濃度でのみ、かなりの徐脈が
見られた。この濃度で徐脈が見られたにも拘らず、ＬＶ
ＤＰに関する意味のある効果はなかった。シナンセリン
の場合いずれの試験濃度でも、虚血前の冠流量に関する
意味のある効果は認められないが、幾つかの濃度で若干
の減少が見られた。また、再潅流開始の３０分後に、心
機能の回復を判定した。ビヒクルで処理した心臓におい
て、かなりの再潅流収縮性機能不全が見られ、このこと
はきびしい虚血性／再潅流損傷を示す。シナンセリン
は、ビヒクルと比較して、０．３μＭおよびそれ以上の
濃度で再潅流ＬＶＤＰをかなりに改善するが、この効果
は濃度と明確に関連するものではなかった。ビヒクルで
処理したラットにおいて再潅流中に冠流量はかなりに減
少され(虚血前の基準値に対して)、そしてシナンセリン
は心臓保護濃度(但し、１０μＭ濃度を除く)で再流(ref
low)をかなりに改善した。図２に、再潅流ＬＤＨ放出に
関するシナンセリンの効果を示す。１〜１０μＭシナン
セリンの場合、ビヒクルと比較してＬＤＨのかなりの減
少が見られた。ＬＤＨ放出の減少は、濃度と関連するこ
とが認められなかった。非虚血性心臓はＬＤＨを放出せ
ず、また歴史的に、実験の時間的枠内では虚血性を示さ
ないラットの単離心臓からは、ＬＤＨが放出されること
は全く認められなかった。
は、虚血前の心拍数あるいはＬＶＤＰに関してほとんど
効果がなかった。１０μＭ濃度でのみ、かなりの徐脈が
見られた。この濃度で徐脈が見られたにも拘らず、ＬＶ
ＤＰに関する意味のある効果はなかった。シナンセリン
の場合いずれの試験濃度でも、虚血前の冠流量に関する
意味のある効果は認められないが、幾つかの濃度で若干
の減少が見られた。また、再潅流開始の３０分後に、心
機能の回復を判定した。ビヒクルで処理した心臓におい
て、かなりの再潅流収縮性機能不全が見られ、このこと
はきびしい虚血性／再潅流損傷を示す。シナンセリン
は、ビヒクルと比較して、０．３μＭおよびそれ以上の
濃度で再潅流ＬＶＤＰをかなりに改善するが、この効果
は濃度と明確に関連するものではなかった。ビヒクルで
処理したラットにおいて再潅流中に冠流量はかなりに減
少され(虚血前の基準値に対して)、そしてシナンセリン
は心臓保護濃度(但し、１０μＭ濃度を除く)で再流(ref
low)をかなりに改善した。図２に、再潅流ＬＤＨ放出に
関するシナンセリンの効果を示す。１〜１０μＭシナン
セリンの場合、ビヒクルと比較してＬＤＨのかなりの減
少が見られた。ＬＤＨ放出の減少は、濃度と関連するこ
とが認められなかった。非虚血性心臓はＬＤＨを放出せ
ず、また歴史的に、実験の時間的枠内では虚血性を示さ
ないラットの単離心臓からは、ＬＤＨが放出されること
は全く認められなかった。
【００１８】ケタンセリンおよびＬＹ５３８５７の心機
能および冠流量データを、下記表２および３に示す。
能および冠流量データを、下記表２および３に示す。
【表２】
【表３】 上記表２および３において、全ての値は平均値(±Ｓ
Ｅ);ＨＲ＝心拍数;Ｒep＝再潅流;ＬＶＤＰ＝左心室発生
圧 a: 各薬物前値との有意差(p＜０．０５) b: 各ビヒクルグループとの有意差(p＜０．０５)
Ｅ);ＨＲ＝心拍数;Ｒep＝再潅流;ＬＶＤＰ＝左心室発生
圧 a: 各薬物前値との有意差(p＜０．０５) b: 各ビヒクルグループとの有意差(p＜０．０５)
【００１９】ケタンセリンまたはＬＹ５３８５７はいず
れも、心機能に対して顕著な虚血前効果を及ぼさなかっ
た。ケタンセリンは３および１０μＭ濃度で、ＬＶＤＰ
に影響を及ぼすことなく、徐脈を起した。ケタンセリン
は、非虚血性心臓においてほどよい冠収縮効果を発揮す
ると思われるが、ＬＹ５３８５７には意味のある効果は
なかった。両物質は共に、３μＭ濃度を起点に再潅流Ｌ
ＶＤＰをかなりに改善した。再潅流流量は、ケタンセリ
ンまたはＬＹ５３８５７のいずれによっても改善されな
かった。ケタンセリンおよびＬＹ５３８５７のＬＤＨデ
ータをそれぞれ、図３および４に示す。図３および４か
ら明らかなように、ケタンセリンは、１０μＭ濃度のみ
でＬＤＨ放出をかなりに減少せしめるが、ＬＹ５３８５
７は３および１０μＭ濃度でＬＤＨ放出をかなりに減少
せしめた。またケタンセリンを再潅流中のみ３μＭで投
与したが、いずれのバリエーションで測定しても保護効
果は全く見られなかった。
れも、心機能に対して顕著な虚血前効果を及ぼさなかっ
た。ケタンセリンは３および１０μＭ濃度で、ＬＶＤＰ
に影響を及ぼすことなく、徐脈を起した。ケタンセリン
は、非虚血性心臓においてほどよい冠収縮効果を発揮す
ると思われるが、ＬＹ５３８５７には意味のある効果は
なかった。両物質は共に、３μＭ濃度を起点に再潅流Ｌ
ＶＤＰをかなりに改善した。再潅流流量は、ケタンセリ
ンまたはＬＹ５３８５７のいずれによっても改善されな
かった。ケタンセリンおよびＬＹ５３８５７のＬＤＨデ
ータをそれぞれ、図３および４に示す。図３および４か
ら明らかなように、ケタンセリンは、１０μＭ濃度のみ
でＬＤＨ放出をかなりに減少せしめるが、ＬＹ５３８５
７は３および１０μＭ濃度でＬＤＨ放出をかなりに減少
せしめた。またケタンセリンを再潅流中のみ３μＭで投
与したが、いずれのバリエーションで測定しても保護効
果は全く見られなかった。
【００２０】拘縮までの時間に関する５ＨＴの効果を図
５に示す。５ＨＴは＞３０μＭで拘縮までの時間をかな
りに減少せしめ、このことは虚血作用を示すことがわか
った。１および１０μＭ濃度では、きびしい虚血に対し
て測定できるほどの効果は伴わなかった(図５におい
て、１μＭ−５ＨＴのデータを図示せず)。５ＨＴ2レセ
プタ拮抗剤:シナンセリンおよびケタンセリンは、完全
にこの虚血作用をなくした。虚血前心機能および冠流量
に関する５ＨＴの効果を下記表４に示す。
５に示す。５ＨＴは＞３０μＭで拘縮までの時間をかな
りに減少せしめ、このことは虚血作用を示すことがわか
った。１および１０μＭ濃度では、きびしい虚血に対し
て測定できるほどの効果は伴わなかった(図５におい
て、１μＭ−５ＨＴのデータを図示せず)。５ＨＴ2レセ
プタ拮抗剤:シナンセリンおよびケタンセリンは、完全
にこの虚血作用をなくした。虚血前心機能および冠流量
に関する５ＨＴの効果を下記表４に示す。
【表４】 全ての値は平均値(±ＳＥ);ＨＲ＝心拍数;ＬＶＤＰ＝左
心室発生圧 a: 各薬物前値との有意差(p＜０．０５) b: 各ビヒクルグループとの有意差(p＜０．０５)
心室発生圧 a: 各薬物前値との有意差(p＜０．０５) b: 各ビヒクルグループとの有意差(p＜０．０５)
【００２１】５ＨＴは、濃度に依存して心拍数を増大し
た。５ＨＴは頻脈と共に、ＬＶＤＰを減少せしめたが、
これは１００μＭ濃度の場合のみしか観察されなかっ
た。たとえば、頻脈に付したラット心臓においてやや陰
性の筋変力が見られた。ケタンセリンおよびシナンセリ
ンは、部分的にしか頻脈をなくさなかった。冠流量に関
して意味のある効果は見られなかった。
た。５ＨＴは頻脈と共に、ＬＶＤＰを減少せしめたが、
これは１００μＭ濃度の場合のみしか観察されなかっ
た。たとえば、頻脈に付したラット心臓においてやや陰
性の筋変力が見られた。ケタンセリンおよびシナンセリ
ンは、部分的にしか頻脈をなくさなかった。冠流量に関
して意味のある効果は見られなかった。
【００２２】虚血性心臓に対するパラクロロフェニルア
ラニンの効果 内因性５ＨＴが単離心臓において虚血作用を仲介してい
るかどうかを判定するため、下記の如く準備したラット
を、パラクロロフェニルアラニンで処理した。パラクロ
ロフェニルアラニンは、トリプトファンヒドロキシラー
ゼの抑制、５ＨＴ合成の速度制限段階によって、脳およ
び末梢５ＨＴを消耗させる。以前に、治療生活規制のパ
ラクロロフェニルアラニン使用は５ＨＴをかなりに消耗
させることがわかっていた。雄スプラーグ−ダウレイ・
ラット(４５０〜５５０g)に、続けて３日間、i．p．１
０５mg／kgのパラクロロフェニルアラニン(n＝１０)ま
たはそのビヒクル(水、n＝６)を注射した。４日目に、
ラットに１００mg／kgのナトリウムペントバルビタール
で麻酔をかけた。次いで心臓を切除し、上述の単離心臓
装置へ移した。次に心臓を、２５分の全体虚血および３
０分の再潅流に付した。拘縮までの時間、収縮性機能の
回復、冠流量および蓄積ＬＤＨ放出を上述の如く測定し
た。
ラニンの効果 内因性５ＨＴが単離心臓において虚血作用を仲介してい
るかどうかを判定するため、下記の如く準備したラット
を、パラクロロフェニルアラニンで処理した。パラクロ
ロフェニルアラニンは、トリプトファンヒドロキシラー
ゼの抑制、５ＨＴ合成の速度制限段階によって、脳およ
び末梢５ＨＴを消耗させる。以前に、治療生活規制のパ
ラクロロフェニルアラニン使用は５ＨＴをかなりに消耗
させることがわかっていた。雄スプラーグ−ダウレイ・
ラット(４５０〜５５０g)に、続けて３日間、i．p．１
０５mg／kgのパラクロロフェニルアラニン(n＝１０)ま
たはそのビヒクル(水、n＝６)を注射した。４日目に、
ラットに１００mg／kgのナトリウムペントバルビタール
で麻酔をかけた。次いで心臓を切除し、上述の単離心臓
装置へ移した。次に心臓を、２５分の全体虚血および３
０分の再潅流に付した。拘縮までの時間、収縮性機能の
回復、冠流量および蓄積ＬＤＨ放出を上述の如く測定し
た。
【００２３】拘縮までの時間データを図６に示す、図６
から明らかなように、パラクロロフェニルアラニン(Ｐ
ＣＰＡ)は、これらの心臓の拘縮までの時間をかなりに
増大させ、このことは保護効果を示すものであった。虚
血前および虚血後の心機能および冠流量に関するパラク
ロロフェニルアラニンの効果を、下記表５に示す。
から明らかなように、パラクロロフェニルアラニン(Ｐ
ＣＰＡ)は、これらの心臓の拘縮までの時間をかなりに
増大させ、このことは保護効果を示すものであった。虚
血前および虚血後の心機能および冠流量に関するパラク
ロロフェニルアラニンの効果を、下記表５に示す。
【表５】 全ての値は平均値(±ＳＥ);ＨＲ＝心拍数;ＬＶＤＰ＝左
心室発生圧 a: 各薬物前値との有意差(p＜０．０５) b: 各ビヒクルグループとの有意差(p＜０．０５)
心室発生圧 a: 各薬物前値との有意差(p＜０．０５) b: 各ビヒクルグループとの有意差(p＜０．０５)
【００２４】ビヒクルで処理した心臓において見られ
る、再潅流徐脈および収縮性機能不全は、パラクロロフ
ェニルアラニンによってかなりに弱まった。また上記表
５には再潅流中のＬＤＨ放出がわずかに示されている
が、パラクロロフェニルアラニンによってかなりに減少
せしめられた。
る、再潅流徐脈および収縮性機能不全は、パラクロロフ
ェニルアラニンによってかなりに弱まった。また上記表
５には再潅流中のＬＤＨ放出がわずかに示されている
が、パラクロロフェニルアラニンによってかなりに減少
せしめられた。
【００２５】血管平滑筋におけるα1−アドレノセプタ
に対する５ＨＴ2拮抗剤の効果 シナンセリン、ケタンセリンおよびＬＹ５３８５７のα
1の遮断潜在能を判定するため、それらのメトキサミン
誘発大動脈収縮に対する作用を判定した。雄スプラーグ
−ダウレイ・ラットをＣＯ2で殺した。大動脈輪(幅３m
m)を切断し、該大動脈輪を湿った濾紙にやさしくころが
して、内皮をはがし、次いで下記組成:１１８．４mＭの
ＮaＣl、４．７mＭのＫＣl、１．２mＭのＭgＳＯ4、
１．２mＭのＫＨ2ＰＯ4、１．９mＭのＣaＣl2、２５．
０mＭのＮaＨＣＯ3、１０．１mＭのＤ−グルコースおよ
び０．０１mＭのＮa2ＥＤＴＡの、３７℃に維持した、
酸化生理的食塩水(ＰＳＳ)を含有する２０ml筋肉室の中
のステンレススチールフックに取付けた。等長力発生を
記録するグラス(Ｇrass)ＦＴ０３Ｃトランスデューサに
上記フックを接続した。平衡期間中、大動脈輪を２g前
負荷まで伸張した。平衡中、大動脈輪を周期的に２４m
ＭのＫＣlで刺激して、収縮性を判定した。内皮除去の
有効性は、０．０１μＭのフェニレフリンに応答する収
縮の１μＭアセチルコリンによる弛緩欠如によって確認
された。
に対する５ＨＴ2拮抗剤の効果 シナンセリン、ケタンセリンおよびＬＹ５３８５７のα
1の遮断潜在能を判定するため、それらのメトキサミン
誘発大動脈収縮に対する作用を判定した。雄スプラーグ
−ダウレイ・ラットをＣＯ2で殺した。大動脈輪(幅３m
m)を切断し、該大動脈輪を湿った濾紙にやさしくころが
して、内皮をはがし、次いで下記組成:１１８．４mＭの
ＮaＣl、４．７mＭのＫＣl、１．２mＭのＭgＳＯ4、
１．２mＭのＫＨ2ＰＯ4、１．９mＭのＣaＣl2、２５．
０mＭのＮaＨＣＯ3、１０．１mＭのＤ−グルコースおよ
び０．０１mＭのＮa2ＥＤＴＡの、３７℃に維持した、
酸化生理的食塩水(ＰＳＳ)を含有する２０ml筋肉室の中
のステンレススチールフックに取付けた。等長力発生を
記録するグラス(Ｇrass)ＦＴ０３Ｃトランスデューサに
上記フックを接続した。平衡期間中、大動脈輪を２g前
負荷まで伸張した。平衡中、大動脈輪を周期的に２４m
ＭのＫＣlで刺激して、収縮性を判定した。内皮除去の
有効性は、０．０１μＭのフェニレフリンに応答する収
縮の１μＭアセチルコリンによる弛緩欠如によって確認
された。
【００２６】次いで、各種濃度の試験物質を個々の浴へ
加え、４５分の温置を行った後、メトキサミン(１nＭ〜
３０μＭ)の蓄積濃度応答曲線を得た。溶媒対照を平行
して行った。試験物質は、０．３〜１０nＭのプラゾシ
ン(n＝４〜８／グループ)、０．１〜１０μＭのケタン
セリン(n＝４〜８／グループ)、１〜１００μＭのシナ
ンセリン(n＝４／グループ)、または１０〜１００μＭ
のＬＹ５３８５７(n＝４／グループ)であった。データ
は、異なるラットの少なくとも４組織の平均値±ＳＥで
プロットした。
加え、４５分の温置を行った後、メトキサミン(１nＭ〜
３０μＭ)の蓄積濃度応答曲線を得た。溶媒対照を平行
して行った。試験物質は、０．３〜１０nＭのプラゾシ
ン(n＝４〜８／グループ)、０．１〜１０μＭのケタン
セリン(n＝４〜８／グループ)、１〜１００μＭのシナ
ンセリン(n＝４／グループ)、または１０〜１００μＭ
のＬＹ５３８５７(n＝４／グループ)であった。データ
は、異なるラットの少なくとも４組織の平均値±ＳＥで
プロットした。
【００２７】図７に示されるように、プラゾシンのメト
キサミン(ＭＥ)−張力曲線は、１nＭ濃度を起点に、右
側へ移動した。右手移動は、はっきりと競合しているよ
うには見えなかった。ケタンセリン(図８)も同様に、曲
線がかなり移動したが、この場合の意味のある起点は
０．３μＭ濃度であった。ケタンセリンは、競合してメ
トキサミン誘発収縮を抑制しているように思われた。シ
ナンセリンおよびＬＹ５３８５７は共に(それぞれ図９
および１０)、右手移動をもたらしたが、これは明確に
濃度に関連するものでなかった。いずれの物質も、３０
〜１００μＭ濃度に達するまでは、メトキサミン誘発収
縮に対して効果を有しているとは思われず、そして意味
のある抑制は見られるが、最大効果は減少した。
キサミン(ＭＥ)−張力曲線は、１nＭ濃度を起点に、右
側へ移動した。右手移動は、はっきりと競合しているよ
うには見えなかった。ケタンセリン(図８)も同様に、曲
線がかなり移動したが、この場合の意味のある起点は
０．３μＭ濃度であった。ケタンセリンは、競合してメ
トキサミン誘発収縮を抑制しているように思われた。シ
ナンセリンおよびＬＹ５３８５７は共に(それぞれ図９
および１０)、右手移動をもたらしたが、これは明確に
濃度に関連するものでなかった。いずれの物質も、３０
〜１００μＭ濃度に達するまでは、メトキサミン誘発収
縮に対して効果を有しているとは思われず、そして意味
のある抑制は見られるが、最大効果は減少した。
【００２８】この実験で、心臓を潅流する血液の欠乏に
拘わらず、シナンセリン、ケタンセリンおよびＬＹ５３
８５７は全て、心臓をかなりに保護した。シナンセリン
は、虚血中の拘縮までの時間の増大能力の観点から、他
の物質と比較して、心臓保護剤としての潜在能が少し高
いと思われるが、一般にそれらのＥＣ25値は同等であっ
た。これら物質の全ては、拘縮までの時間を増大せし
め、このことは少なくとも、それらの保護効果の幾つか
が、虚血そのもの中に発生することを示すものであっ
た。５ＨＴ2拮抗剤の全ては、再潅流中の収縮性機能の
回復を改善したが、再潅流中のみのケタンセリンの注入
は保護効果をもたらさず、さらにこのことは、５ＨＴ2
拮抗剤の保護効果が全体虚血そのもの中に発生すること
を示唆するものであった。ＬＹ５３８５７:オクタヒド
ロキノリン誘導体は構造的に、ピペリジン５ＨＴ2拮抗
剤:シナンセリンおよびケタンセリンと区別されるが、
抗虚血潜在能が同等である。
拘わらず、シナンセリン、ケタンセリンおよびＬＹ５３
８５７は全て、心臓をかなりに保護した。シナンセリン
は、虚血中の拘縮までの時間の増大能力の観点から、他
の物質と比較して、心臓保護剤としての潜在能が少し高
いと思われるが、一般にそれらのＥＣ25値は同等であっ
た。これら物質の全ては、拘縮までの時間を増大せし
め、このことは少なくとも、それらの保護効果の幾つか
が、虚血そのもの中に発生することを示すものであっ
た。５ＨＴ2拮抗剤の全ては、再潅流中の収縮性機能の
回復を改善したが、再潅流中のみのケタンセリンの注入
は保護効果をもたらさず、さらにこのことは、５ＨＴ2
拮抗剤の保護効果が全体虚血そのもの中に発生すること
を示唆するものであった。ＬＹ５３８５７:オクタヒド
ロキノリン誘導体は構造的に、ピペリジン５ＨＴ2拮抗
剤:シナンセリンおよびケタンセリンと区別されるが、
抗虚血潜在能が同等である。
【００２９】またパラクロロフェニルアラニンを用いる
５ＨＴの除去が、心臓保護をもたらしうるかどうかを判
定した。パラクロロフェニルアラニンはかなりの心臓保
護効果を及ぼすが、この効果の程度は、５ＨＴ2レセプ
タ拮抗剤の場合に見られる効果と同等であった。このこ
とはさらに、５ＨＴ活性の拮抗作用が上記試験物質の作
用機構であることの証拠となる。これらのデータは、ラ
ット心臓が測定できるレベルの５ＨＴを有しており、か
つニューロンおよび非ニューロン部位に５ＨＴを蓄積し
うるという先の知見と一致する。
５ＨＴの除去が、心臓保護をもたらしうるかどうかを判
定した。パラクロロフェニルアラニンはかなりの心臓保
護効果を及ぼすが、この効果の程度は、５ＨＴ2レセプ
タ拮抗剤の場合に見られる効果と同等であった。このこ
とはさらに、５ＨＴ活性の拮抗作用が上記試験物質の作
用機構であることの証拠となる。これらのデータは、ラ
ット心臓が測定できるレベルの５ＨＴを有しており、か
つニューロンおよび非ニューロン部位に５ＨＴを蓄積し
うるという先の知見と一致する。
【００３０】要するに、単離したラット心臓における５
ＨＴ2レセプタ拮抗作用は、虚血中に起ると思われるか
なりの心臓保護をもたらし、かつ再潅流損傷を弱めな
い。
ＨＴ2レセプタ拮抗作用は、虚血中に起ると思われるか
なりの心臓保護をもたらし、かつ再潅流損傷を弱めな
い。
【図１】 全体虚血性ラットの心臓における、拘縮まで
の時間に関するケタンセリン、シナンセリンおよびＬＹ
５３８５７の効果を示すグラフである。
の時間に関するケタンセリン、シナンセリンおよびＬＹ
５３８５７の効果を示すグラフである。
【図２】 単離したラット心臓における、全体虚血の２
５分後の再潅流中の、蓄積ＬＤＨ放出に関するシナンセ
リンの効果を示すグラフである。
５分後の再潅流中の、蓄積ＬＤＨ放出に関するシナンセ
リンの効果を示すグラフである。
【図３】 上記図２と同じ蓄積ＬＤＨ放出に関するケタ
ンセリンの効果を示すグラフである。
ンセリンの効果を示すグラフである。
【図４】 上記図２と同じ蓄積ＬＤＨ放出に関するＬＹ
５３８５７の効果を示すグラフである。
５３８５７の効果を示すグラフである。
【図５】 全体虚血性の単離したラット心臓における、
拘縮までの時間に関するセロトニンの効果を示すグラフ
である。
拘縮までの時間に関するセロトニンの効果を示すグラフ
である。
【図６】 全体虚血性のラット心臓における、拘縮まで
の時間に関する１５０(i．p．)パラクロロフェニルアラ
ニン前処理の効果を示すグラフである。
の時間に関する１５０(i．p．)パラクロロフェニルアラ
ニン前処理の効果を示すグラフである。
【図７】 ラットの大動脈輪におけるメトキサミン誘発
収縮に関するプラゾシンの効果を示すグラフである。
収縮に関するプラゾシンの効果を示すグラフである。
【図８】 上記図７と同じメトキサミン誘発収縮に関す
るケタンセリンの効果を示すグラフである。
るケタンセリンの効果を示すグラフである。
【図９】 上記図７と同じメトキサミン誘発収縮に関す
るシナンセリンの効果を示すグラフである。
るシナンセリンの効果を示すグラフである。
【図１０】 上記図７と同じメトキサミン誘発収縮に関
するＬＹ５３８５７の効果を示すグラフである。
するＬＹ５３８５７の効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・ジェイ・アントナッシオ アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、ダグラス・ドライブ11、アール・ ディ４番
Claims (5)
- 【請求項１】 セロトニンレセプタ拮抗剤から成ること
を特徴とする哺乳動物の心筋虚血の治療剤。 - 【請求項２】 セロトニンレセプタ拮抗剤が、５ＨＴ2
レセプタ拮抗剤である請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項３】 セロトニンレセプタ拮抗剤が、シナンセ
リンである請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項４】 セロトニンレセプタ拮抗剤が、ケタンセ
リンである請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項５】 セロトニンレセプタ拮抗剤が、ＬＹ５３
８５７である請求項１に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97143792A | 1992-11-04 | 1992-11-04 | |
| US971437 | 1992-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211693A true JPH06211693A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=25518391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5274232A Withdrawn JPH06211693A (ja) | 1992-11-04 | 1993-11-02 | 心筋虚血の治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0596449A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06211693A (ja) |
| AU (1) | AU5041793A (ja) |
| CA (1) | CA2108245A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021428A (en) * | 1985-07-02 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine |
| CA1280421C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-19 | Albert A. Carr | 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives |
| ES2064530T3 (es) * | 1989-06-05 | 1995-02-01 | Daiichi Seiyaku Co | Compuestos de triazina o triazolo heterociclicos con actividad de antagonista de 2-receptor de serotonina. |
-
1993
- 1993-10-12 CA CA002108245A patent/CA2108245A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-02 JP JP5274232A patent/JPH06211693A/ja not_active Withdrawn
- 1993-11-02 EP EP19930117728 patent/EP0596449A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-03 AU AU50417/93A patent/AU5041793A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0596449A2 (en) | 1994-05-11 |
| CA2108245A1 (en) | 1994-05-05 |
| AU5041793A (en) | 1994-05-19 |
| EP0596449A3 (en) | 1994-09-07 |
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