JP3370347B2

JP3370347B2 - 心臓および血管の肥大および過形成の治療剤

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Publication number: JP3370347B2
Application number: JP32666391A
Authority: JP
Inventors: ホルガー・ハイチユ; ライナー・ヘニング; ヴオルフガング・リンツ; ベルンヴアルト・シエルケンス; ハンスイエルク・ウルバツハ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1990-11-17
Filing date: 1991-11-15
Publication date: 2003-01-27
Anticipated expiration: 2018-01-27
Also published as: HU913581D0; ZA919056B; AU8785891A; BR9104918A; CZ283236B6; MX9102100A; HRP940765B1; KR100221686B1; CA2055637C; HRP940765A2; EP0492105A3; ATE108656T1; DE4036706A1; AU652590B2; DE59102259D1; DK0492105T3; US5236943A; CA2055637A1; ES2060274T3; CN1049116C

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、アンジオテンシンIIレセプター
をブロックする化合物の使用によって、心臓および血管
の肥大および（または）過形成を治療する方法に関する
ものである。

【０００２】また、本発明は、心臓ならびに血管の肥大
および（または）過形成治療用の医薬の製造にアンジオ
テンシンIIレセプターブロッカーを使用することに関す
るものである。

【０００３】ＥＰ−Ａ０２８,８３３、ＥＰ−Ａ０２
８,８３４、ＥＰ−Ａ３２３,８４１、ＥＰ−Ａ３２
４,３７７、ＥＰ−Ａ２９１,９６９、ＵＳ−Ａ４,３
５５,０４０、ＵＳ−Ａ４,８８０,８０４およびＵＳ−
Ａ４,９１６,１２９からおよびJ. Med. Chem. Vol. 3
3、1312(1990)；Hypertension Vol. 13、489(1989)；Hy
pertension Vol. 14、348(1989)；Hypertension Vol. 1
5、459(1990)；Cardiov. Drug Rev. 7、285(1989)；Mo
l. Pharmacol. Vol. 37、347(1990)；J. Pharmacol.Ex
p. Ther. Vol. 250、515(1989)；J. Pharmacol. Exp. T
her. Vol. 250、867(1989)；J. Pharmacol. Exp. Ther.
Vol. 252、711(1990)；J. Pharmacol. Exp.Ther. Vol.
252、719(1990)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther. Vol.
252、726(1990)から、抗高血圧剤および心臓機能不全
を治療する薬剤として、置換されたイミダゾール、ピロ
ール、ピラゾールおよびトリアゾールが知られている。

【０００４】驚くべきことには、さらに、これらの構造
の型の化合物が、平滑血管筋および心臓筋の肥大および
過形成を廃止することのできる高度に活性なそして高度
に特異的な心臓保護剤であるということが見出された。

【０００５】この場合において、式Ｉ

【化１４】の化合物およびその生理学的に許容し得る塩が特に適し
ている。

【０００６】上記式において、 (ａ) Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なりそしてＮま
たはＣＲ²であり、 (ｂ) Ｒ¹は、１．(Ｃ₂〜Ｃ₁₀)−アルキル、２．(Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−アルケニル、３．(Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−アルキニル、４．ＯＲ³、５．(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、６．(Ｃ₄〜Ｃ₁₀)−シクロアルキルアルキル、７．(Ｃ₅〜Ｃ₁₀)−シクロアルキルアルケニル、８．(Ｃ₅〜Ｃ₁₀)−シクロアルキルアルキニル、９．−(ＣＨ₂)_m−Ｂ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ⁴、１０．ベンジル、１１．１個のＣＯ₂Ｒ³により置換されている(ｂ)の１、
２、３または９に定義された基、１２．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されて
いる(ｂ)の１、２、３または９に定義された基、または１３．フェニル上においてハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アル
コキシおよびニトロからなる系からの１または２個の同
一または異なる基により置換されている(ｂ)の１０に定
義された基であり、 (ｃ) Ｒ²は、１．水素、２．ハロゲン、３．ニトロ、４．Ｃ_vＦ_2v+1、５．ＳＦ₅、６．ペンタフルオロフェニル、７．シアノ、８．フェニル、９．フェニル−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、１０．(Ｃ₁〜Ｃ₁₀)−アルキル、１１．(Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−アルケニル、１２．フェニル−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルケニル、１３．１−イミダゾリル−(ＣＨ₂)_m−、１４．１,２,３−トリアゾリル−(ＣＨ₂)_n−、１５．テトラゾリル−(ＣＨ₂)_m−、１６．−(ＣＨ₂)_o-1−ＣＨＲ⁷−ＯＲ⁵、１７．−(ＣＨ₂)_o−Ｏ−ＣＯ−Ｒ³、１８．−(ＣＨ₂)_o−Ｓ−Ｒ⁶、１９．−Ｓ(Ｏ)_r−Ｒ⁶、２０．−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−ＣＨＲ³−ＯＲ⁶、２１．−ＣＨ₂＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−ＣＯ−Ｒ⁸、２２．−ＣＯ−Ｒ⁸、２３．−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁷、２４．−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＯ−Ｒ⁸、２５．−(ＣＨ₂)_o−ＣＯ−Ｒ⁸、２６．−(ＣＨ₂)_o−Ｏ−Ｃ(Ｗ)−ＮＨ−Ｒ⁹、２７．−(ＣＨ₂)_o−ＮＲ⁷−Ｃ(Ｗ)−ＯＲ⁹、２８．−(ＣＨ₂)_o−ＮＲ⁷−ＣＯ−ＮＨＲ⁹、２９．−(ＣＨ₂)_o−ＮＲ⁷−ＳＯ₂Ｒ⁹、３０．−(ＣＨ₂)_o−ＮＲ⁷−Ｃ(Ｗ)−Ｒ⁹、３１．−(ＣＨ₂)_nＦ、３２．−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−ＮＯ₂、３３．−ＣＨ₂−Ｎ₃、３４．−(ＣＨ₂)_n−ＮＯ₂、３５．−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ⁵Ｒ⁷、３６．フタルイミド−(ＣＨ₂)_n−、

【化１５】４３．−(ＣＨ₂)_n−ＳＯ₂−ＮＲ⁷−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁹、４４．−(ＣＨ₂)_o−ＳＯ₂Ｒ⁹、４５．フェニル上においてハロゲン、ヒドロキシル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ³およびフェニル
からなる系からの１または２個の同一または異なる基に
より置換されている(ｃ)の９、１０または２０に定義さ
れた基、４６．１個の水素原子がヒドロキシルにより置換されて
いるまたは１個〜すべての水素原子が弗素により置換さ
れている(ｃ)の１１または１２に定義された基、または４７．メトキシカルボニルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル
からなる系からの１または２個の同一または異なる基に
より置換されている(ｃ)の１５に定義された基であり、 (ｄ) Ｒ³は、１．水素、２．(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル、３．(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、４．フェニル、５．ベンジル、または６．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されてい
る(ｄ)の２に定義された基であり、 (ｅ) Ｒ⁴は、１．水素、２．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、３．(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、４．(Ｃ₂〜Ｃ₄)−アルケニル、または５．(Ｃ₂〜Ｃ₄)−アルキニルであり、 (ｆ) Ｒ⁵は、１．水素、２．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、３．(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、４．フェニル、または５．ベンジルであり、 (ｇ) Ｒ⁶は１．水素、２．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、３．(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、４．(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール、好ましくはフェニル、５．ベンジル、６．部分的にまたは完全に水素添加されていてもよい
(Ｃ₁〜Ｃ₉)−ヘテロアリール、好ましくは２−ピリミジ
ニル、７．(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルカノイル、８．ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シア
ノ、ＣＯ₂Ｒ³およびトリフルオロメチルからなる系から
の１または２個の同一または異なる基により置換されて
いる(ｇ)の４または６に定義された基、またはＮＲ¹¹Ｒ
¹²、９．ヘテロアリール部分が部分的にまたは完全に水素添
加されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₉)−ヘテロアリール−(Ｃ₁
〜Ｃ₃)−アルキルであり、 (ｈ) Ｒ⁷は、１．水素、２．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、３．(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、４．(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、
好ましくはベンジル、５．フェニル、または６．(Ｃ₁〜Ｃ₉)−ヘテロアリールであり、 (ｉ) Ｒ⁸は、１．水素、２．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、３．(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、４．フェニル−(ＣＨ₂)_q−、５．ＯＲ⁵、６．ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または

【化１６】 (ｊ) Ｒ⁹は、１．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、２．１−アダマンチル、３．１−ナフチル、４．１−ナフチルエチル、５．フェニル−(ＣＨ₂)_q−、または６．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されてい
る(ｊ)の１に定義された基であり、 (ｋ) Ｒ¹⁰は、シアノ、ニトロまたはＣＯ₂Ｒ⁷であり、 (ｌ) Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なり、そして１．水素、２．(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、３．フェニル、４．ベンジル、または５．α−メチルベンジルであり、 (ｍ) Ｄは、ＮＲ¹³、ＯまたはＣＨ₂であり、 (ｎ) Ｒ¹³は、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたはフェ
ニルであり、 (ｏ) Ｂは、Ｏ、ＮＲ⁷またはＳであり、 (ｐ) Ｗは、ＯまたはＳであり、 (ｑ) ｍは、０〜５の整数であり、 (ｒ) ｎは、１〜５の整数であり、 (ｓ) ｏは、１〜１０の整数であり、 (ｔ) ｑは、０または１であり、 (ｕ) ｒは、０、１または２であり、そして (ｖ) ｖは、１〜６の整数であり、 (ｗ) Ｒ¹⁴は、４−ＣＯ₂Ｈ、４−ＣＯ₂Ｒ¹⁸、

【化１７】であり、 (ｘ) Ｒ¹⁵は、水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、(Ｃ
₁〜Ｃ₄)−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄)−アシルオキシ、(Ｃ₁
〜Ｃ₄)−アルコキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ¹⁸、−Ｎ−
ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−ＣＯＮＨＯＲ²⁰、−
ＳＯ₂ＮＨ₂、アリール、フリル、または

【化１８】であり、 (ｙ) Ｒ¹⁶は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル
または(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシであり、 (ｚ) Ｒ¹⁷は、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＯ₂Ｒ¹⁹であ
り、 (ａ′) Ｒ¹⁸は、置換分

【化１９】であり、 (ｂ′) Ｒ¹⁹は、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、(Ｃ₃〜
Ｃ₆)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであ
り、 (ｃ′) Ｒ²⁰は、水素、メチルまたはベンジルであり、 (ｄ′) Ｒ²¹は、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ¹⁸、−ＣＨ₂Ｃ
Ｏ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹⁸、

【化２０】であり、 (ｅ′) Ｒ²²は、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルキル、または
−パーフルオロアルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)−シクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、 (ｆ′) Ｒ²³は、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、(Ｃ₃〜
Ｃ₆)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであ
り、 (ｇ′) Ｒ²⁴は水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ
₆)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 (ｈ′) Ｒ²⁵は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、−ＮＲ²⁶Ｒ²⁷
またはＮＨ₂−Ｃ(−)ＨＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃であり、 (ｉ′) Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、同一または異なりそして水
素、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルまたはベンジルであるかまた
は一緒になって(ＣＨ₂)_n′−基（ｎ′は３〜６である）
を形成し、 (ｊ′) Ｒ²⁸は、水素、メチルまたはフェニルであり、 (ｋ′) Ｒ²⁹は、ＮＲ³¹Ｒ³²、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣ
ＳＮＨ₂、

【化２１】 (ｌ′) Ｒ³⁰は、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、ベンジ
ルまたはアルキルであり、 (ｍ′) Ｒ³¹およびＲ³²は、同一または異なりそして水
素、(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルまたはフェニルであり、 (ｎ′) Ｒ³³およびＲ³⁴は、同一または異なりそして
(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルであるかまたは一緒になって−
(ＣＨ₂)_x−を形成し、 (ｏ′) Ｒ³⁵は、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、−ＣＨ
₂ＣＨ＝ＣＨ₂または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³⁶であり、 (ｐ′) Ｒ³⁶は、水素、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＯＨまた
は−ＯＣＨ₃であり、 (ｑ′) Ｌは、Ｃ−Ｃ単一結合であるかまたは−ＣＯ
−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、

【化２２】 −ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ
−、−ＮＨＣ(Ｒ³¹)(Ｒ³²)−、−ＮＲ³⁷ＳＯ₂−、−Ｓ
Ｏ₂ＮＲ²⁷−、−Ｃ(Ｒ³¹)(Ｒ³²)ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ
−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＦ₂ＣＦ₂−、

【化２３】 (ｒ′) Ｍは、Ｏ、ＮＲ¹⁹またはＳであり、そして (ｓ′)１．ｘ＝２または３２．ｙ＝０、１または２、そして３．ｚ＝０、１、２、３、４または５である。

【０００７】アルキル、アルケニルおよびアルキニル
は、直鎖状または分枝鎖状である。同じことは、アルカ
ノイルまたはアルコキシのようなそれから誘導された基
にも適用される。

【０００８】シクロアルキルは、またアルキル−置換環
を意味するものとして理解されるものである。

【０００９】(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールは、例えばフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニル、好ましくはフェニルで
ある。同じことは、アロイルまたはアルアルキルのよう
なそれから誘導された基にも適用される。(Ｃ₁〜Ｃ₉)−
ヘテロアリールは、特に、１個または２個以上のＣＨ基
がＮにより置換されているそして（または）少なくとも
２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換されて
いる（５−員芳香族環を形成する）フェニルまたはナフ
チルから誘導された基を意味するものとして理解される
ものである。二環式基の縮合位置の一方または両方の原
子は窒素原子であってもよい（インドリジニルのよう
に）。

【００１０】例えば、これらの基は、フラニル、チアニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルまたはシンノリニルである。

【００１１】(１) 基Ｒ¹⁴がオルト−位になくそして (２) Ｒ¹⁴が

【化２４】に等しく、Ｌが単一の結合の形態にありそしてＲ²¹が−
ＣＯ₂Ｈまたは

【化２５】であると仮定した場合は、Ｒ²¹はオルト−位またはメタ
−位を占めねばならずまたはＲ¹⁴およびＬが上述した通
りでありそしてＲ²¹がＮ−ＳＯ₂ＣＦ₃または−ＮＨＳＯ
₂ＣＨ₃である場合は、Ｒ²¹はオルト−位にあらねばなら
ず； (３) Ｒ¹⁴が

【化２６】でありそしてＬが単一結合でない場合は、Ｒ²¹はオルト
−位にあらねばならず（ＬがＮＲ²⁷ＣＯであり、そして
Ｒ²¹がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃でありそし
てその結果Ｒ²¹がオルト−位またはメタ−位にあらねば
ならない場合を除く）； (４) Ｒ¹⁴が４−ＣＯ₂Ｈまたはそれから誘導された塩
である場合は、イミダゾール環の４−位の置換分は−Ｃ
Ｈ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈで
あってはならず； (５) Ｒ¹⁴が４−ＣＯ₂Ｈまたはそれから誘導された塩
である場合は、Ｒ¹はＳ−アルキルであることはでき
ず； (６) Ｒ¹⁴が

【化２７】でありそしてＲ¹がｎ−ヘキシルである場合は、Ｙおよ
びＸがＣＲ²であるときはＲ²は同時に水素であることは
なく； (７) Ｒ¹が−ＣＨＦ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはＣＨ₂Ｏ
Ｈでなくそして (８) ｙ＝０でありそしてＲ¹⁴が

【化２８】（式中、Ｌ＝−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ²¹＝２−ＮＨＳＯ₂Ｃ
Ｆ₃）でありそしてＲ¹＝ｎ−プロピルである場合は、Ｙ
およびＸがＣＲ²であるときは、Ｒ²は−ＣＯ₂ＣＨ₃でな
く； (９) ｙ＝０でありそしてＲ¹が

【化２９】（式中、Ｌ＝−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ²¹＝２−ＣＯＯＨ）で
ありそしてＲ¹＝ｎ−プロピルである場合は、Ｙおよび
ＸがＣＲ²であるときは、Ｒ²は−ＣＯ₂ＣＨ₃でなく； (１０) ｙ＝１でありそしてＲ¹が

【化３０】（式中、Ｌは単一結合である）でありそしてＲ²が−Ｃ
ｌまたはＣＨＯである場合は、Ｒ²¹は４−（テトラゾー
ル−５−イル）でない。

【００１２】式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩
は、RemingtonのPharmaceutical Sciences 17版1418頁
(1985年）に記載されているような有機塩および無機塩
を意味するものとして理解されるものである。物理的お
よび化学的安定性および可溶性を基にして、酸性基に対
しては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアン
モニウム塩が好ましくそして塩基性基に対しては、塩
酸、硫酸、燐酸、炭酸またはスルホン酸そしてまた酢
酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸およびｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。

【００１３】式II

【化３１】（式中、(ａ) ＸはＮであり、ＹはＣＨでありそしてＺ
はＣＨであり、(ｂ) ＸはＣＨであり、ＹはＮでありそ
してＺはＣＨであり、(ｃ) ＸはＣＨであり、ＹはＣＨ
でありそしてＺはＮであり、または(ｄ) Ｘ、Ｙおよび
Ｚは、それぞれＮである）の化合物が好ましい。

【００１４】さらに、 (ａ) Ｒ¹が(Ｃ₃〜Ｃ₇)−アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)−アル
ケニルまたは(Ｃ₃〜Ｃ₇)−アルキニルであり、 (ｂ) Ｒ²が、１．塩素、２．臭素、３．Ｃ_vＦ_2v+1（ｖ＝１、２または３）、４．ペンタフルオロフェニル、５．−Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、６．ＳＦ₅、７．(ＣＨ₂)_o-1−ＣＨＲ⁷−ＯＲ⁵、８．(ＣＨ₂)_o−Ｏ−ＣＯ−Ｒ³、９．−ＣＯＲ⁸、１０．−(ＣＨ₂)_o−ＣＯ−Ｒ⁸、１１．−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁸、１２．−(ＣＨ₂)_o−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁹、１３．−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＲ³−ＯＲ⁶、１４．テトラゾリル−(ＣＨ₂)_m−、１５．−(ＣＨ₂)_nＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁹、１６．−(ＣＨ₂)_o−ＳＯ₃Ｒ⁹、または１７．場合によってはヒドロキシルにより置換されてい
てもよい(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、好ましくはヒドロキシ
メチルであり、 (ｃ) Ｒ³が水素または(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルであり、 (ｄ) Ｒ⁶が水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)
−アルカノイルまたは好ましくは(Ｃ₂〜Ｃ₉)−ヘテロア
リールであり、 (ｅ) Ｒ⁷が水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₉)
−ヘテロアリールまたは(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁
〜Ｃ₄)−アルキルであり、 (ｆ）Ｒ⁸が水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、ＯＲ⁵または
モルホリノであり、 (ｇ) Ｒ⁹がＣＦ₃、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルまたはフェニ
ルであり、 (ｈ) Ｒ¹⁶が−ＣＯ₂Ｈ、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、

【化３２】であり、 (ｉ) Ｒ¹⁵が水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、ハロゲンま
たは(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルコキシであり、 (ｊ) Ｒ¹⁹が水素または(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルであり、 (ｋ) Ｒ²¹が−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＯＣＯＣ(ＣＨ₃)
₃、ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃および

【化３３】であり、 (ｌ) Ｒ²²が水素または(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルであり、 (ｍ) Ｌが単一結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−
または−ＯＣＨ₂−であり、そして他の基および変数が上述した通りである式IIの化合物が
好ましい。

【００１５】化合物の心臓保護作用について、次の４種
の化合物が特に好ましい。１．２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム
塩、２．２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−４−クロロ−１
−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩、３．２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾールナトリウム塩、４．２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−１−〔（２′−
カルボキシビフェニル−４−イル）−メチル〕−４−ク
ロロイミダゾールナトリウム塩。

【００１６】本発明の方法による実施において、上述し
たアンジオテンシンIIレセプターの拮抗剤は、サル、
犬、猫、ラット、ヒトなどのような哺乳動物に対して使
用することができる。本発明による使用に適した化合物
は、有利には、慣用の方法で薬学的製剤に混入される。
これらの製剤は、カプセル、錠剤、被覆錠剤、溶液、軟
膏、乳濁液そしてまた蓄積形態のような慣用の投与形態
にすることができる。活性化合物は、場合によっては、
ミクロカプセル化形態において与えることもできる。製
剤は、生理学的に許容し得る有機または無機の補助剤ま
たは添加剤、例えば顆粒物質、接着剤および結合剤、滑
沢剤、懸濁剤、溶剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含
有することができる。

【００１７】本発明による治療は、粘膜を経ておよび非
経口的に行うことができる。経口および非経口（例えば
静脈内または筋肉内）投与形態が好ましい。

【００１８】経口投与形態においては、活性化合物を、
この目的に対して慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によっ
て、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、ア
ルコール性または油性懸濁液、または水性、アルコール
性または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用
することのできる不活性の賦形剤は、例えばアラビヤゴ
ム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グ
ルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。こ
の場合における製剤は、乾式または湿式顆粒として行う
ことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば
植物および動物油、例えばヒマワリ油または肝油であ
る。

【００１９】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物またはその生理学的に許容し得る塩を必要に応じ、
この目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤
または他の補助剤と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液に
する。活性物質および相当する生理学的に許容し得る塩
に対する適当な溶剤は、例えば水、生理学的食塩溶液ま
たはアルコール、例えばエタノール、プロパンジオール
またはグリセロールそしてさらにまた糖溶液、例えばグ
ルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々
な溶剤の混合物である。

【００２０】式Ｉの化合物は、好ましくは、０.１〜１
００mg／kg、特に好ましくは０.１〜５０mg／kg、特に
１〜３０mg／kgの投与量で投与され、これらの投与量は
１日につき１〜３回与えられる。

【００２１】試験ラットにおける心臓肥大の進化および退行に対するアン
ジオテンシンIIレセプター拮抗剤である２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−
イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩（化合物１）の
作用

【００２２】方法腹部の大動脈の狭窄によって、意識のあるラットにおい
て心臓肥大を誘発する。肥大が十分に確立された後、動
物の群に、６週間飲料水により化合物１の３mg／kgを投
与する。防止実験においては、拮抗剤の投与をすぐに始
める。他方、退行実験においては、大動脈の狭窄を行っ
た後６週間まで投与を始めない。さらに、物質を投与し
ない比較対照群（ＣＯＮ）およびみかけ−操作動物（Ｓ
ＨＡＭ）を使用する。観察期間の終わりに、動物を犠牲
にしそして心臓の重量、左心室における壁の厚さおよび
心筋蛋白質含量を測定する。

【００２３】試験結果

【表１】ｐ＜０.０５＝＊＝比較対照群に対して；＃＝みかけ比
較対照に対して；ＨＷ＝心臓重量（mg／体重１００
ｇ）；ＭＡＢ＝平均動脈血圧（mmHg)。

【００２４】上記表に示された２４％および１７％のδ
ＨＷ％値の有意な変化は、心臓肥大に関係する化合物１
の防止および退行作用を確認させる。

【００２５】以下の実施例は、本発明による方法によっ
て心臓および血管肥大および過形成を治療するための投
与形態を示す。式Ｉおよび式IIの化合物は、以下の実施
例と同様にして、相当する投与形態にすることができ
る。

【００２６】実施例１心臓および血管の肥大および過形成の治療に本発明によ
り使用される経口投与用の製剤の製造以下の補助剤を使
用して、それぞれの錠剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
イミダゾールカリウム塩２０mgを含有する１,０００個
の錠剤を製造する。

【００２７】２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１ −〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩２０.０ｇとうもろこし澱粉１４０.０ｇゼラチン７.５ｇ微小結晶性セルローズ２.５ｇステアリン酸マグネシウム２.５ｇ

【００２８】２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール
カリウム塩およびとうもろこし澱粉を、ゼラチン水溶液
と混合する。この混合物を乾燥しそして粉砕して顆粒を
得る。微小結晶性セルローズおよびステアリン酸マグネ
シウムを、この顆粒と混合する。得られた顆粒を圧縮し
て１,０００個の錠剤を得る。それぞれの錠剤は、アン
ジオテンシンIIレセプター拮抗剤２０mgを含有する。こ
れらの錠剤は、心臓および血管の肥大および過形成の治
療に対して使用することができる。

【００２９】実施例２実施例１と同様にして、実施例１に記載した処方におい
て化合物３ｇを使用することによって、それぞれの錠剤
が、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム
塩３mgを含有する１,０００個の錠剤を製造する。

【００３０】実施例３それぞれのカプセルが、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イ
ミダゾールカリウム塩２０mgを含有するようにして、次
の混合物を使用してゼラチンカプセルを充填する。

【００３１】２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１− 〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩２０ｇステアリン酸カリウム１mg ラクトース２１４mg これらのカプセルは、心臓および血管の肥大および過形
成の治療に使用することができる。

【００３２】実施例４実施例３と同様にして、活性化合物３ｇを使用して、そ
れぞれのカプセルが、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾールカリウム塩３mgを含有するゼラチンカプセルを
製造する。

【００３３】実施例５心臓および血管の肥大および過形成の治療に使用される
注射溶液の製造は、次の通り行われる。

【００３４】２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１− 〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩１ｇメチルパラベン５ｇプロピルパラベン１ｇ塩化ナトリウム２５ｇ注射用水５リットル

【００３５】２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール
カリウム塩、防腐剤および塩化ナトリウムを注射用水３
リットルに溶解しそしてこの溶液を注射用水で５リット
ルにする。この溶液を滅菌濾過しそして無菌的に予備滅
菌したびんに充填し、これを滅菌したゴムキャップで密
閉する。それぞれのびんは、溶液５mlを含有する。

【００３６】実施例６２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−〔(２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩の代
わりに、２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−４−クロロ
−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩
または２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）−メチル〕−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−イミダゾールカリウム塩、２−ｎ−ブチ
ル−５−カルボキシ−１−〔（２′−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）−メチル〕−４−クロロイミダゾール
カリウム塩または相当するナトリウム塩を使用するほか
は、実施例１に記載したようにして、心臓および血管の
肥大および過形成の治療に使用できる錠剤を製造する。

【００３７】実施例７２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−〔(２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩の代
わりに、２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−４−クロロ
−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩
または２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールカリウム塩、２−ｎ−ブチル−
５−カルボキシ−１−〔（２′−カルボキシビフェニル
−４−イル）−メチル〕−４−クロロイミダゾールカリ
ウム塩または相当するナトリウム塩を使用するほかは、
実施例５に記載した操作と同様にして、注射溶液を製造
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 249/04 Ｃ０７Ｄ 249/04 249/08 249/08 // Ｃ０７Ｄ 233/64 233/64 233/68 233/68 233/90 233/90 Ａ 257/04 257/04 403/10 403/10 (72)発明者ヴオルフガング・リンツドイツ連邦共和国デー−6500マインツ. フクセルレーベンヴエーク54 (72)発明者ベルンヴアルト・シエルケンスドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラーセ62 (72)発明者ハンスイエルク・ウルバツハドイツ連邦共和国デー−6242クロンベルク／タウヌス．レラヴアンドウシユトラーセ41 (56)参考文献欧州特許出願公開324377（ＥＰ，Ａ１) ＲｉｃｈａｒｄＢ．Ｄｅｖｅｒｅｕｘｅｔａｌ．，ＲｅｌａｔｉｏｎｏｆＲｅｎｉｎ−ＡｎｇｉｔｏｔｅｎｓｉｎＳｙｓｔｅｍＡｃｔｉｖｉｔｙｔｏＬｅｆｔＶｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎＥｘｐｅｒ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，米国，ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｉｎｃ．，３，87−103 ＷｏｌｆｇａｎｇＬｉｎｚｅｔａｌ．，ＣＯＮＶＥＲＴＩＮＧＥＮＺＹＭＥＩＮＨＩＢＩＴＩＯＮＳＰＥＣＩＦＩＣＡＬＬＹＰＲＥＶＥＮＴＳＴＨＥＤＥＶＥＬＯＰＥＭＥＮＴＡＮＤＩＮＤＵＣＥＳＲＥＧＲＥＳＳＩＯＮＯＦＣＡＲＤＩＡ，ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ, ＰａｒｔＡ，ドイツ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，1989年10月９日，1325−1350 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 249/04 C07D 249/08 C07D 233/64 C07D 233/68 C07D 233/90 C07D 257/04 C07D 403/10 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】アンジオテンシンIIレセプターをブロッ
クする少なくとも１つの化合物またはその生理学的に許
容し得る塩からなり、該化合物が２−ｎ−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール、２−ｎ−ブチル−５−カルボキ
シ−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］イミダ
ゾール、２−ｎ−ブチル−１−［（２′−カルボキシ−
ビフェニル−４−イル）メチル］−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール、または２−ｎ−ブチル−
５−カルボキシ−１−［（２′−（カルボキシ−ビフェ
ニル−４−イル）−メチル）］−４−クロロイミダゾー
ルである心臓肥大治療剤。
【請求項２】該化合物が２−ｎ−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−１−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］イミダゾールまたは２−ｎ−ブチル−５−カルボキ
シ−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］イミダ
ゾールもしくはその生理学的に許容し得る塩である請求
項１記載の治療剤。
【請求項３】該化合物が２−ｎ−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−１−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］イミダゾールまたはその生理学的に許容し得る塩で
ある請求項１記載の治療剤。
【請求項４】該化合物が２−ｎ−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−１−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］イミダゾールカリウム塩である請求項１記載の治療
剤。
【請求項５】該化合物が２−ｎ−ブチル−５−カルボ
キシ−４−クロロー１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］イミ
ダゾールカリウム塩である請求項１記載の治療剤。
【請求項６】該化合物が２−ｎ−ブチル−１−
［（２′−カルボキシ−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
ナトリウム塩である請求項１記載の治療剤。
【請求項７】該化合物が２−ｎ−ブチル−５−カルボ
キシ−１−［（２′−（カルボキシ−ビフェニル−４−
イル）−メチル）］−４−クロロイミダゾールナトリウ
ム塩である心臓肥大治療剤。