JP2003520787A - ヘテロ三量体ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と血圧降下剤とを組み合わせて含有してなる動脈性高血圧症治療用の物質 - Google Patents

ヘテロ三量体ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と血圧降下剤とを組み合わせて含有してなる動脈性高血圧症治療用の物質

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JP2003520787A JP2001549688A JP2001549688A JP2003520787A JP 2003520787 A JP2003520787 A JP 2003520787A JP 2001549688 A JP2001549688 A JP 2001549688A JP 2001549688 A JP2001549688 A JP 2001549688A JP 2003520787 A JP2003520787 A JP 2003520787A
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤の少なくとも１種を、別の血圧降下剤の少なくとも１種、特にカルシウムチャンネル阻害剤及び変換酵素阻害剤と組み合わせて含有してなる物質であって、動脈性高血圧症の治療において同時に、別々に又は一定の時間にわたって治療に使用する物質に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質阻害剤、好ましくは以下に記載の一般式
(Ｉ)で示される化合物の少なくとも１種を、血圧降下剤、好ましくはカルシウム
チャンネル拮抗薬及び変換酵素阻害剤からなる群の中から選択される血圧降下剤
の少なくとも１種と組み合わせて含有してなる物質(product)であって、動脈性
高血圧症の治療において同時に、別々に又は一定の時間にわたって治療に使用す
るための物質に関する。
【０００２】 動脈性高血圧症は、極めてありふれた病気であり、高い病因及び死亡率に関連
した病気である。年齢に応じて、収縮期の動脈圧が160〜180 mmHgよりも高い場
合及び拡張期血圧が100〜110 mmHgよりも高い場合には、高血圧症の治療を考慮
しなければならない。
【０００３】 高血圧症を患う患者を治療するために最適な方法は、現在もまだ検討されてい
る。軽度の高血圧症をもつ患者には、非薬物療法（食事によるナトリウム摂取量
の低減、体重の減少、物質理的運動、禁煙など）が可能である。薬物療法は単一
薬物療法（monotherapy）を用いて開始され、患者の50〜60％において満足のゆ
く血圧コントロールが可能である。この最初の療法が効果がない場合には、代替
療法として治療剤の種類の変更及び別のタイプの血圧降下剤との併用がある 〔Beaufils and Clement, Drugs, 56, 11-21, (1998)〕。
【０００４】 抗高血圧薬は下記に示す幾つかの種類に分けることができる： − チアジド系及び類縁の利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、シクレタニン
、キシパミド、インダパミド及びクロパミド； − ループ利尿薬、例えばフロセミド、ピレタニド及びブメタニド； − 高カリウム血症を生じる(カリウム保持性)利尿薬、例えばアミロリド、スピ
ロノラクトン及びカンレノン； − β遮断薬、例えばプロプラノロール、アセブトロール、アテノロール、ナド
ロール、ビソプロロール、メトプロロール、ピンドロール、オキシプレノール及
びベタキソロール； − 変換酵素阻害剤(CEI)、例えばカプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル
、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル及びイミダプリル； − アンギオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)、例えばロサルタン、カンデサルタ
ン、シレキセチル、イルベサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン； − 遅効性(slow)カルシウムチャンネル拮抗薬、ニフェジピン、アムロジピン、
フェロジピン、イスラジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、ラシジピン、ニトレ
ンジピン、ニカルジピン及びベラパミル； − 中枢性血圧降下剤、例えばクロニジン、グァンファシン、モキソニジン、リ
ルメニジン及びα-メチルドーパ； − α遮断薬、例えば プラゾジン、ウラピジル、ドキサゾシン及びテトラゾシ
ン； − 血管拡張剤、例えばヒドララジン、ジヒドララジン及びミノキシジル。
【０００５】 また、新規な高血圧症治療法の開発は、新規な分子の発見を伴なうことは勿論
のことである〔Singh et al., Drugs, 58(4)：579-87 (Oct. 1999)；Mancia et
al., Curr. Opin. Cardiol., 14(5)：375-80(Sep. 1999)； Cases, Drug new
Perspect., 12(6) 372-377 (1999)参照〕。高血圧症の治療用の一連の新規な分
子の中から、特に下記のものを挙げることができる: − バソペプチダーゼ阻害剤；及び − エンドセリン拮抗薬。
【０００６】 さらに最近、アンギオテンシノーゲンをコードする遺伝子の対立遺伝子変異体
、β2アドレナリン作動性受容体、及びＧタンパク質のβ3サブユニットが同定さ
れている〔Luft, F.C., Journal of hypertension, 16, 1871-1878, (1998)〕。
また、Anand-Srivastavaの結果は、SHRラット（自然発症高血圧ラット）におい
て、動脈圧の上昇の進行に先立つ心臓及び大動脈内のＧiα-2及びＧiα-3タンパ
ク質の発現の増大が高血圧症を引き起こす因子の一つであり得ることを示唆して
いる〔Mol. Cell. Biochem., 175, 163-170, (1996)〕。同様に、Ｇタンパク質
のβγサブユニットは、狭窄症の再発及び血管平滑筋細胞の増殖の抑制に関与し
ていると思われる〔Iaccarino et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 96, 3945-
3950, (1999)〕。これらのサブユニットのβARKctペプチドによる遮断は増殖を
抑制する。一方、Ｇiタンパク質阻害剤、すなわち百日咳毒素は、静脈内注射に
よりSHRラットの動脈圧を低下させることができる。この血圧の低下は、２週間
認められ、正常血圧ラットよりも高血圧症ラットにおいてよりいっそう顕著であ
るように思われる〔Kost et coll, Clinical and Experimental Pharmacology
and Physiology, 26, 449-455, (1999)〕。同様に、SHRラットの腎臓血管の緊張
は、百日咳毒素によって腎臓血管流及び腎臓血管抵抗の増大を伴なって緩和され
る。
【０００７】 同時に、これらの最近の研究は、この伝達のシグナルを特異的に標的とする物
質を開発することによって、ヘテロ三量体Ｇタンパク質が高血圧症をコントロー
ルするための治療標的に相当し得ることを示唆している。前記Ｇタンパク質は、
種々の因子、例えばアデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼＣ又はイオンチャン
ネルなどを使用して７個の膜貫領域を有する受容体すなわち７回膜貫通型受容体
と相互作用することにより細胞の外から内部へのシグナルの伝達に関与する 〔Gilman, A.G., Biosci. Rep., 15, 65-97 (1995)〕。
【０００８】 また、本出願人は、先にPCT特許出願公開第WO 00/02558号公報〔これはファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害剤（国際出願公開第WO97/30053号公報参照）とし
て及びヘテロ三量体のシグナル伝達阻害剤としてすでに知られている以下に記載
の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用を記載している〕及び国際出願公開第WO
00/02881号公報において、ヘテロ三量体Ｇタンパク質によるシグナル伝達の特
異的な阻害剤を報告している。
【０００９】 単一薬物療法(monotherapy)の効果が限界に達した場合には、複数の異なる種
類の治療剤の有効な組み合わせを発見することによって、それぞれの種類の治療
剤の効果を兼ね備え、しかも多因子起源の高血圧症を治療するのによりよい効果
を示すことが探求される。例えば、β遮断薬とカルシウム拮抗薬とを使用する組
み合わせは80〜85％の場合において有効である。この組み合わせは、単一療法に
おいて使用する用量に比べて用量を低らすことを可能にする。
【００１０】 本出願人は、本出願においてＧタンパク質阻害剤と別の血圧降下剤、好ましく
は別の種類の血圧降下剤との組み合わせが高血圧をさらに効果的に低下させるこ
とを可能にすることを明らかにする。本発明の物質は、使用するために選択され
る血圧降下剤の用量をさらに低減することを可能にするという利点を提供するも
のであって、同等の治療効果を得ながら治療の副作用を低減するという主効果を
有する。
【００１１】 従って、本発明の目的は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤の少
なくとも１種を、別の血圧降下剤、好ましくは別の種類の血圧降下剤（該血圧降
下剤はカルシウムチャンネル阻害剤及び変換酵素阻害剤からなる群の中から選択
されるものであることが好ましい）の少なくとも１種と組み合わせて含有してな
る物質であって、高血圧症の治療において同時に、別々に又は一定の時間にわた
って治療に使用する物質を提供することにある。
【００１２】 本発明の物質は、次の下位式(ＩA)又は(ＩB)： に対応する次の一般式(Ｉ)： ｛式中、ＸはＲ12を表し且つＹはＲ8を表すか、又はＸ及びＹは結合して６員環
を形成し〔但し、その際にＸ-Ｙは一緒になって基-CH(R8)-CH(R9)- を表す〕； Ｒ1はＨ原子、低級アルキル基又は低級アルキルチオ基を表し； Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ原子又は低級アルキル基を表し； Ｒ4はＨ2又はＯ原子を表し； Ｒ5はＨ原子を表すか、あるいは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリ
ール低級アルキル基、複素環式基又は複素環低級アルキル基の一つを表し〔但し
、これらの基は低級アルキル基、基-O-R10、-S(O)mR10 (ｍは０、１又は２を表
す)、-N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10、-NH-(SO2)-R10、-CO2-R10、 -C(O)-N(R10)(R11)及び-(SO2)-N(R10)(R11) からなる群の中から選択される複数
個の基で置換されていてもよい〕； Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ原子、基-C(O)-NH-CHR13-CO2R14 又は低級
アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基又は複素環低級
アルキル基の一つを表すか〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、基-N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原子か
らなる群の中から選択される複数個の基で置換されていてもよい〕；あるいは Ｒ6及びＲ7は一緒になってアリール基又は複素環式基を形成し； Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ原子を表すか又は低級アルキル基、アリー
ル基、アリール低級アルキル基、複素環式基もしくは複素環低級アルキル基の一
つを表すか〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、基
-N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原子からなる群の中か
ら選択される基で置換されていてもよい〕；あるいはＲ8及びＲ9は一緒になって
アリール基又は複素環式基を形成し； Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ原子、アリール基、複素環式基、低級ア
ルキル基、アリール低級アルキル基又は複素環低級アルキル基を表し； Ｒ12は基 NR9、Ｓ原子又はＯ原子を表し； Ｒ13は低級アルキル基、基-OR10、基-S(O)mR10（ｍは０、１又は２を表す）及
び基-N(R10)(R11) の中から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル
基を表し； Ｒ14はＨ原子又は低級アルキル基を表す｝ で示されるヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤〔前記の一般式(Ｉ)で
示される化合物は、適当ならばジスルフィドの二量体で提示し得る〕又は前記の
一般式(Ｉ)で示される化合物の製薬学的に許容し得る塩あるいは適当な場合には
その二量体を含有してなるものであることが好ましい。
【００１３】 低級アルキル基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキル基、特
にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。複素環式基とは、１個又はそれ以
上の環によって構成され且つ異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を少なくとも１個含
有する基を意味する。アリール基とは、芳香環を少なくとも１個含有してなる炭
素環式単環又は多環状芳香族系〔特に、フェニル基（これはPhと略記することが
できる）〕を意味する。アリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、低級
アルキルチオ基又は低級アルコキシ基とは、これらの基のアルキル基が前記に示
した意義を有するのものである基を意味する。
【００１４】 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、 Ｘ及びＹが結合して６員環を形成し〔但し、その際にＸ-Ｙは一緒になって基-
CH(R8)-CH(R9)- を表す〕； Ｒ1が低級アルキル基を表し； Ｒ2及びＲ3がＨ原子を表し； Ｒ4がＯ原子を表し； Ｒ5がＨ原子を表すか、あるいは低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキルアルキル基、アリールスルホニル低級アルキル基、アリール低級アルコ
キシアルキル基の一つを表し〔但し、これらの基は低級アルキル基及び基-O-R10 からなる群の中から選択される基で置換されていてもよい〕； Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立してＨ原子を表すか、又はOH基、低級アルキル基及
び低級アルコキシ基からなる群の中から選択される基で置換されていてもよいア
リール基を表し； Ｒ8及びＲ9がＨ原子を表し；且つ Ｒ10及びＲ11がそれぞれ独立してＨ原子又は低級アルキル基を表す ような化合物であることが好ましい。
【００１５】 本発明には、下記の前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が特に好ましい：すな
わち、 − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-
メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-ブチル-2-(2-メトキシフェニル)
-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − ビス-1,1´-[7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニ
ル)-8-(1-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン]ジス
ルフィド； − ビス-1,1´-[7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメ
チル)-2-(2-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン
ジスルフィド； − ビス-1,1´-7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル-(2-(1-ナフチル)-8-(2-
メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン-7-イル)ジスル
フィド； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェ
ニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ニルメトキシ)メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(1- フェニルメトキシ)エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2a]ピラジン 又は その二量
体；及び − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ニルスルホニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2a]ピラジン； 又はその製薬学的に許容し得る塩が特に好ましい。
【００１６】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と組み合わせる血圧降下剤に関
しては、カルシウムチャンネル阻害剤及び変換酵素阻害剤、特にベラパミル及び
カプトプリルが好ましいが、その他の多数の血圧降下剤、例えばチアジド系利尿
薬及びその類縁体、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、抗アルデステロン薬
、β遮断薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬、血圧降下剤、α遮断薬及び血管拡
張剤、バソペプチダーゼ阻害剤並びにエンドセリン拮抗薬も本発明に使用するこ
とができる。
【００１７】 本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の物質の組成物質に使用するヘテ
ロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤は、下記の化合物：すなわち、 − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェ
ニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；及び − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-
メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； 並びに後者の化合物の製薬学的に許容し得る塩 の中から選択される。
【００１８】 また、本発明の特に好ましい態様によれば、ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナ
ル伝達阻害剤と組み合わせる血圧降下剤は、 − カルシウムチャンネル拮抗薬、特にベラパミル； − 変換酵素阻害剤、特にカプトプリル； 及び後者の製薬学的に許容し得る塩 からなる群の中から選択される。
【００１９】 場合によっては、第二の血圧降下剤であって、ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグ
ナル伝達阻害剤と異なり且つ該阻害剤とすでに組み合わせてある血圧降下剤と異
なる第二の血圧降下剤を本発明の物質と組み合わせることができる。前記の血圧
降下剤は、本明細書において先に述べた血圧降下剤の中から選択することができ
る。下記の物質、すなわち、 − ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、ループ利尿薬と、高カリ
ウム血症を生じる利尿薬とを組み合せた物質； − ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、チアジド系又はその関連
利尿薬と、高カリウム血症を生じる利尿薬とを組み合せた物質； − ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、変換酵素阻害剤と、チア
ジド系利尿薬とを組み合せた物質； − ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、アンギオテンシンII受容
体の拮抗薬と、チアジド系利尿薬とを組み合せた物質； − ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、β遮断剤と、利尿薬とを
組み合せた物質； − ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、β遮断剤と、カルシウム
チャンネル拮抗薬とを組み合せた物質； − ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、β遮断剤と、血管拡張剤
とを組み合せた物質； が特に好ましい。
【００２０】 また、本発明は、本発明の物質と、場合によっては１種又はそれ以上の製薬学
的に許容し得る賦形剤とを含有してなる医薬組成物質を目的とする。
【００２１】 本発明の化合物を含有してなる医薬組成物質は、固体の形態、例えば粉末、粒
剤、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬の形態であり得る。適当な固
体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖
類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワ
ックスであり得る。 また、本発明の化合物を含有してなる医薬組成物質は、液状例えば、溶液、乳
濁液、懸濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水
、有機溶剤 例えばグリセロール又はグリコール及びこれらと任意の割合の水と
の混合物質であり得る。
【００２２】 本発明の医薬の投与は、局所、経口、非経口、注射（筋肉内、皮下、静脈内注
射など）などによって行うことができる。投与経路は、勿論、治療すべき病気の
種類に左右されるであろう。
【００２３】 前記の病気又は障害を治療するために投与すべき本発明の物質の用量は、投与
方法、治療すべき患者の年齢及び体重、並びに患者の状態に従って変化し、しか
も主治医又は獣医によって明確に決定されるであろう。このような主治医又は獣
医によって決定される量を、以下「治療有効量」と呼ぶ。
【００２４】 本発明の物質の医薬組成物に使用される種々の化合物については、特に下記の
投与量（特に示さない限りは１日当り投与量である）が考慮される： − 一般式(Ｉ)で示される化合物：静脈内経路で0.1〜100 mg/kg；数回の経口投
与で１日当たり50〜1000mg； − ベラパミル：数回の経口投与で１日当たり50〜500 mg； − カプトプリル：数回の経口投与で１日当たり50〜500 mg。
【００２５】 本発明の物質の医薬組成物に使用される別の化合物については、１日当たり投
与量は、高血圧症の治療に通常投与されるこれらの化合物の用量の範囲内で主治
医又は獣医によって決定され、それは特に参考書〔例えば、Dictionnaire VIDAL （登録商標）、Rote Liste（登録商標）又はPhysician’s Desk Reference（登
録商標）〕において認めることができる。
【００２６】 本明細書で使用した技術用語及び科学用語は、特に別の方法で定義しない限り
は、本発明が属する分野の普通の熟練者によって通常理解されている意味と同じ
意味を有する。同様に、本明細書に記載した全ての刊行物質、特許出願、全ての
特許及び全てのその他の参考文献が参照される。
【００２７】 以下の実施例は前記の方法手を例証するために示すものであり、本発明の範囲
を限定すると決して考えられるべきものではない。
【００２８】本発明の物質の組成物質に使用する一般式(Ｉ)で示される化合物の調製 Ａ）前記の一般式(I)で示される化合物は、PCT特許出願公開第WO97/30053号公報
に記載の方法と同様の方法に従って調製することができる。 Ｂ）一般式(I)で示される化合物であって前記のPCT特許出願公開第WO97/30053号
公報に記載されていないある種の特別な化合物はPCT特許出願公開第WO 00/02881
号公報に記載されている。
【００２９】実施例 本発明の有用性を例証するために、7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8
-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピ
ラジン（以下、化合物２という；この化合物はPCT特許出願公開第WO 00/02881号
公報に記載されている）を２種類の血圧降下剤、すなわち変換酵素阻害剤（カプ
トプリル）とカルシウムチャンネル阻害剤（ベラパミル）と組み合せて用いて自
然発症高血圧ラットの動脈圧に対する治療効果を調べた。
【００３０】 １）方法 13/14週齢の雄性SHRラット(Charles River France産)にペントバルビタール
(Sanofi社製)(60 mg/kg/IP)を用いて麻酔をかけた。動脈圧及び心拍数を測定す
る〔Gould pressure and physiography sensors, Buxco acquisition software
version 1.5.7 及び Analyst analysis software version 1.35 (EMKA)〕ために
頚動脈にカテーテルを挿入した。このラットの頚静脈に血圧降下剤を注入するた
めにカテーテルを挿入し、化合物２を陰茎の静脈内に注射した。10分間の安定化
時間が経過した後に、単一の物質を投与するか又は２種類の物質を同時に投与し
て、その効果を20分間監視した。 投与するために、7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシル
メチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2a]ピラジン、ベラパミ
ル（Sigma社製、米国）及びカプトプリル（Sigma社製、米国）は0.9%NaCl水溶液
に溶解することができる。 下記の薬剤それぞれについて、それぞれ実験動物群（動物質４〜６匹）を作成
した。 化合物２ (１mg/kg)； カプトプリル (１mg/kg)； ベラパミル (0.1 mg/kg及び0.3 mg/kg)； カプトプリル (１mg/kg) ＋ 化合物２ (２mg/kg)； ベラパミル (0.1 mg/kg又は0.3 mg/kg) ＋ 化合物２ (１mg/kg)。
【００３１】 ２）結果: 麻酔をかけた自然発症高血圧ラットは、165〜190 mmの間で変動する平均動脈
圧を示した(図１、２及び３参照)。 カルシウムチャンネル阻害剤ベラパミル（0.1 mg/kg又は0.3 mg/kg）、変換酵
素阻害剤カプトプリル (１mg/kg) 又はヘテロ三量体Ｇタンパク質阻害剤（１mg/
kg）の単回静脈内注射による治療は、即時（２分未満）に動脈圧の低下をもたら
し、０時間に注射を行ってから20分後に最初の値に戻った(図１)。 また。注射前に麻酔をかけた前記のSHRラットにおいて測定された心拍数は、
１分当たり328〜371回であった。前記と同じ物質それぞれを用いて処置したSHR
ラットにおいて測定された心拍数（図２に示した）は、これらの異なる治療によ
り極めて僅かしか変化しなかった。カプトリルは心拍数を何ら変化させなかった
が、ベラパミル(0.1mg/kg 及び 0.3 mg/kg) 又はＧタンパク質阻害剤(１mg/kg)
は心拍数の減少を誘発して、それぞれ最大差(Δ) 32、56及び44回を示した。 動脈圧の安定化を得るためには、数種類の血圧降下剤の組み合わせが処方され
る場合が多い。
【００３２】 Ｇタンパク質阻害剤と２種類の別の治療剤との組み合わせを以下に例証する。 図３は、「Ｇタンパク質阻害剤＋カプトプリル」の組み合わせが、SHRラット
においてこれら２種類の薬剤を単独で使用した場合の活性よりも高い動脈圧低下
効果を誘導することを表す。
【００３３】 一方、図４は、前記の「Ｇタンパク質阻害剤＋カプトプリル」の組み合わせが
、SHRラットにおいて、これら２種類の薬剤を単独で使用した場合の活性よりも
高い心拍数低下効果を誘導しないことを表す。 図５は、「Ｇタンパク質阻害剤＋ベラパミル」の組み合わせが、SHRラットに
おいて、これら２種類の薬剤を単独で使用した場合の活性よりも高い動脈圧低下
効果を誘導することを表す。この「Ｇタンパク質阻害剤＋ベラパミル」の組み合
わせは、0.1 mg/kgの投与量ではベラパミル単独（その用量は３倍多い、すなわ
ち0.3 mg/kg である）の場合の作用と同様の特徴を示す(図５)。 一方、図６及び以下の表に示した結果は「Ｇタンパク質阻害剤＋ベラパミル」
の組み合わせがSHRラットにおいて、これら２種類の薬剤を単独で使用した場合
の活性よりも高い心拍数低下効果を誘導しないことを表す。
【００３４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プレボー，グレゴワール フランス国 エフ−92160 アントニイ， アヴニュー ド ラ プロビダンス，12 (72)発明者 テイロー，マルク フランス国 エフ−75005 パリ，リュ クビエ，57 ミュゼオム ナシヨナル デ イストワール ナチュレル Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF02 FF05 GG01 HH01 4C084 AA20 NA05 NA14 ZA422 ZC022 4C086 AA01 AA02 BC07 CB05 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZA42 ZC02 ZC75 4C206 AA01 AA02 HA13 MA02 MA04 MA12 NA05 NA14 ZA42 ZC02 ZC75

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤の少なくとも１
    種と別の血圧降下剤の少なくとも１種とを含有してなる物質であって、動脈性高
    血圧症の治療において同時に、別々に又は一定の時間にわたって治療に使用する
    物質。
  2. 【請求項２】 前記の血圧降下剤がヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻
    害剤以外の種類に属するものであることを特徴とする請求項１に記載の物質。
  3. 【請求項３】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤が、次の下位式
    (ＩA)又は(ＩB)： に対応する次の一般式(Ｉ)： ｛式中、ＸはＲ12を表し且つＹはＲ8を表すか、又はＸ及びＹは結合して６員環
    を形成し〔但し、その際にＸ-Ｙは一緒になって基-CH(R8)-CH(R9)- を表す〕； Ｒ1はＨ原子、低級アルキル基又は低級アルキルチオ基を表し； Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ原子又は低級アルキル基を表し； Ｒ4はＨ2又はＯ原子を表し； Ｒ5はＨ原子を表すか、あるいは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリ
    ール低級アルキル基、複素環式基又は複素環低級アルキル基の一つを表し〔但し
    、これらの基は、低級アルキル基、基-O-R10、-S(O)mR10 (ｍは０、１又は２を
    表す)、-N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10、-NH-(SO2)-R10、-CO2-R10、 -C(O)-N(R10)(R11)及び-(SO2)-N(R10)(R11) からなる群の中から選択される複数
    個の基で置換されていてもよい〕； Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ原子、基-C(O)-NH-CHR13-CO2R14 又は低級
    アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基もしくは複素環
    低級アルキル基の一つを表すか〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低
    級アルコキシ基、基-N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原
    子からなる群の中から選択される複数個の基で置換されていてもよい〕；あるい
    はＲ6及びＲ7は一緒になってアリール基又は複素環式基を形成し； Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ原子を表すか又は低級アルキル基、アリー
    ル基、アリール低級アルキル基、複素環式基もしくは複素環低級アルキル基の一
    つを表すか〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、基
    -N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原子からなる群の中か
    ら選択される複数個の基で置換されていてもよい〕；あるいはＲ8及びＲ9は一緒
    になってアリール基又は複素環式基を形成し； Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ原子、アリール基、複素環式基、低級ア
    ルキル基、アリール低級アルキル基又は複素環低級アルキル基を表し； Ｒ12は基 NR9、Ｓ原子又はＯ原子を表し； Ｒ13は低級アルキル基、基-OR10、基-S(O)mR10（ｍは０、１又は２を表す）及
    び基-N(R10)(R11) の中から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル
    基を表し； Ｒ14はＨ原子又は低級アルキル基を表す｝ で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求
    項１又は２に記載の物質。
  4. 【請求項４】 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が、 Ｘ及びＹが結合して６員環を形成し〔但し、その際にＸ-Ｙは一緒になって基
    -CH(R8)-CH(R9)- を表す〕； Ｒ1が低級アルキル基を表し； Ｒ2及びＲ3がＨ原子を表し； Ｒ4がＯ原子を表し； Ｒ5がＨ原子を表すか、あるいは低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
    アルキルアルキル基、アリールスルホニル低級アルキル基、アリール低級アルコ
    キシアルキル基の一つを表し〔但し、これらの基は低級アルキル基又は基-O-R10 からなる群の中から選択される基で置換されていてもよい〕； Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立してＨ原子を表すか、又はOH基、低級アルキル基及
    び低級アルコキシ基からなる群の中から選択される基で置換されていてもよいア
    リール基を表し； Ｒ8及びＲ9がＨ原子を表し；且つ Ｒ10及びＲ11がそれぞれ独立してＨ原子又は低級アルキル基を表す ような化合物であることを特徴とする請求項３に記載の物質。
  5. 【請求項５】 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が、下記の化合物： − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-
    メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-ブチル-2-(2-メトキシフェニル)
    -5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − ビス-1,1´-[7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニ
    ル)-8-(1-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン]ジス
    ルフィド； − ビス-1,1´-[7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメ
    チル)-2-(2-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン
    ジスルフィド； − ビス-1,1´-7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル-(2-(1-ナフチル)-8-(2-
    メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン-7-イル)ジスル
    フィド； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェ
    ニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
    ニルメトキシ)メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(1- フェニルメトキシ)エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
    ノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
    ノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2a]ピラジン 又は その二量
    体；及び − 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
    ニルスルホニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； のうちの一つ又はその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項３
    又は４に記載の物質。
  6. 【請求項６】 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が7-(2-アミノ-1-オキソ-
    3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ
    イミダゾ[1,2a]ピラジン又はその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とす
    る請求項４に記載の物質。
  7. 【請求項７】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と組み合わせる
    血圧降下剤がカルシウムチャンネル阻害剤、変換酵素阻害剤、チアジド系及びそ
    の類縁の利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、抗アルデステロン薬、
    β遮断薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬、血圧降下剤、α遮断薬及び血管拡張
    剤、バソペプチダーゼ阻害剤並びにエンドセリン拮抗薬からなる群の中から選択
    されるものであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の物質。
  8. 【請求項８】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と組み合わせる
    血圧降下剤がカルシウムチャンネル阻害剤であることを特徴とする請求項７に記
    載の物質。
  9. 【請求項９】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と組み合わせる
    血圧降下剤がベラパミルであることを特徴とする請求項８に記載の物質。
  10. 【請求項１０】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と組み合わせ
    る血圧降下剤が変換酵素阻害剤であることを特徴とする請求項７に記載の物質。
  11. 【請求項１１】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と組み合わせ
    る血圧降下剤がカプトプリルであることを特徴とする請求項10に記載の物質。
  12. 【請求項１２】 追加成分として第二の血圧降下剤であって、ヘテロ三量体Ｇ
    タンパク質シグナル伝達阻害剤及び該阻害剤とすでに組み合わせてある血圧降下
    剤とは異なる血圧降下剤を含有することを特徴とする前記請求項のいずれか１項
    に記載の物質。
  13. 【請求項１３】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、ループ利
    尿薬と、高カリウム血症を生じる利尿薬とを含有してなるものであることを特徴
    とする請求項12に記載の物質。
  14. 【請求項１４】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、チアジド
    系又はその関連利尿薬と、高カリウム血症を生じる利尿薬とを含有してなるもの
    であることを特徴とする請求項12に記載の物質。
  15. 【請求項１５】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、変換酵素
    阻害剤と、チアジド系利尿薬とを含有してなるものであることを特徴とする請求
    項12に記載の物質。
  16. 【請求項１６】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、アンギオ
    テンシンII受容体の拮抗薬と、チアジド系利尿薬とを含有してなるものであるこ
    とを特徴とする請求項12に記載の物質。
  17. 【請求項１７】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、β遮断剤
    と利尿薬とを含有してなるものであることを特徴とする請求項12に記載の物質。
  18. 【請求項１８】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、β遮断剤
    と、カルシウムチャンネル拮抗薬とを含有してなるものであることを特徴とする
    請求項12に記載の物質。
  19. 【請求項１９】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と、β遮断剤
    と、血管拡張剤とを含有してなるものであることを特徴とする請求項12に記載の
    物質。
  20. 【請求項２０】 少なくとも１種のヘテロ三量体Ｇタンパク質シグナル伝達阻
    害剤と、少なくとも１種の別の血圧降下剤と、場合によっては１種又はそれ以上
    の製薬学的に許容し得る賦形剤とを含有してなる医薬組成物。
JP2001549688A 2000-01-06 2001-01-05 ヘテロ三量体ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と血圧降下剤とを組み合わせて含有してなる動脈性高血圧症治療用の物質 Pending JP2003520787A (ja)

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