CZ235193A3 - Pharmaceutical preparation containing antagonist of angiotensin-ii receptor and calcium channels blocking compound - Google Patents
Pharmaceutical preparation containing antagonist of angiotensin-ii receptor and calcium channels blocking compound Download PDFInfo
- Publication number
- CZ235193A3 CZ235193A3 CS932351A CS235193A CZ235193A3 CZ 235193 A3 CZ235193 A3 CZ 235193A3 CS 932351 A CS932351 A CS 932351A CS 235193 A CS235193 A CS 235193A CZ 235193 A3 CZ235193 A3 CZ 235193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrazol
- biphenyl
- imidazole
- methyl
- angiotensin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptorů angiotensinu-II a sloučeninu blokující vápníkové kanálkyA pharmaceutical composition comprising an angiotensin-II receptor antagonist and a calcium channel blocking compound
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká nových farmaceutických přípravků, které obsahují antagonisty receptorů angiotensinu-II, zvolené z určité třídy látek, v kombinaci s blokátory vápníkových kanálků, zvolenými z určité třídy látek. Tyto přípravky jsou vhodné pro léčbu hypertense a kongestivního srdečního selhání.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions comprising angiotensin-II receptor antagonists selected from a particular class of substances in combination with calcium channel blockers selected from a particular class of substances. These preparations are suitable for the treatment of hypertension and congestive heart failure.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Třída antagonistu receptorů angiotensinu-II a třída blokátorú vápníkových kanálků, z nichž se volí sloučeniny, které tvoří základní složky nového přípravku podle vynálezu, zahrnuje látky, které jsou již známé jako antihypertensní činidla.The angiotensin-II receptor antagonist class and the calcium channel blocker class from which the compounds that form the essential components of the novel formulation of the invention are selected include those already known as antihypertensive agents.
Antagonisty receptorů angiotensinu-II, které jsou užitečné v přípravcích podle vynálezu, jsou zahrnuty mezi sloučeninami publikovanými v evropské patentové přihlášce č. 0 324 377. Uvedená citace představuje náhradu za přenesení jejího celého textu do tohoto popisu.Angiotensin-II receptor antagonists that are useful in the compositions of the invention are included among the compounds disclosed in European Patent Application No. 0 324 377. This citation is intended to replace the entire text of this specification.
Blokátory vápníkových kanálků, které jsou užitečné v přípravcích podle vynálezu, se volí ze souboru zahrnujícího :Calcium channel blockers useful in the compositions of the invention are selected from the group consisting of:
diltiazem, nifedipin, nitrendipin, nimodipin, niludipin, niguldipin, nikardipin, nisoldipin, amlodipin, felodipin, isradipin, ryosidin, verapamil, gallopamil a tiapamil.diltiazem, nifedipine, nitrendipine, nimodipine, niludipine, niguldipine, nicardipine, nisoldipine, amlodipine, felodipine, isradipine, ryosidine, verapamil, gallopamil and tiapamil.
oO
X oX o
o <z><o <z> <
o?O?
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství kombinace sloučeniny, která je antagonistou receptoru angiotensinu-II obecného vzorce kdeThe present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a combination of an angiotensin-II receptor antagonist of the formula:
R4 R 4
R1 představuje skupinu vzorce CO2H; NHSO2CF3 neboR 1 is CO 2 H; NHSO 2 CF 3 or
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halogen or C 1 -C 4 alkoxy;
R3 představuje alkylskupinu, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;R 3 is C 3 -C 7 alkyl, alkenyl or alkynyl;
R4 představuje atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce cvF2v+l' ^de v Představuje číslo 1 až 3 nebo skupinu obecného vzorce -C(=O)R6;R 4 is hydrogen, chlorine, bromine or iodine, C 1 -C 4 alkyl, c in F 2v + 1 'de; v is 1 to 3, or -C (= O) R 6 ;
R6 R 6
R7 R 7
R8 představuje skupinu vzorce 0R 8 is O
-CHCH-CHOR8; - (CH2)mCR°;-CHCH-CHOR 8 ; - (CH 2 ) m CR 0;
IAND
R7 R 7
-CH2NKCOR9; -(CH2)mNHSO2R9;-CH 2 NKCOR 9 ; - (CH 2 ) m NHSO 2 R 9 ;
«I o«I o
(CH2)mOR(CH 2) m
-(CH2)mOCR7 ;- (CH 2) 7 MOCR;
neboor
-CORÓ;-CORO;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce OR10;is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl or OR 10 ;
představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;is hydrogen, (C1-C4) alkyl or (C1-C4) acyl;
R9 představuje trif luormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;R 9 is trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl or phenyl;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu; a m představuje číslo od 1 do 5, nebo její farmaceuticky vhodné soli se sloučeninou blokující vápníkové kanálky, zvolenou ze souboru, zahrnujícího diltiazem, nifedipin, nitrendipin, nimodipin, niludipin, niguldipin, nikardipin, nisoldipin, amlodipin, felodipin, isradipin, ryosidin, verapamil, gallopamil a tiapamil.R 10 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl; and m is from 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a calcium channel blocking compound selected from diltiazem, nifedipine, nitrendipine, nimodipine, niludipine, niguldipine, nicardipine, nisoldipine, amlodipine, felodipine, isradipine, ryosidine, ryosidine, gallopamil and tiapamil.
Přednostními antagonisty receptorů angiotensinu-II v přípravcích podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, v němž R1 představuje skupinu vzorcePreferred angiotensin-II receptor antagonists in the compositions of the invention are those compounds of the above formula wherein R 1 is a group of the formula
a R·“ představuje atom vodíku. Jako ilustrativní sloučeniny, které spadají do tohoto přednostního rozsahu, je možno uvést:and R 7 'represents a hydrogen atom. Illustrative compounds falling within this preferred range include:
2-butyl-4-chlor-l-[ ( 2 ' -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl ] -5- (hydroxymethyl) imidazol,2-butyl-4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -5- (hydroxymethyl) imidazole,
2-butyl-4-chlor-l-[ (2lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl ] imidazol-5-karboxylovou kyselinu,2-butyl-4-chloro-1 - [(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid,
2-propyl-4-trif luormethyl-1-[ (2 ' - (lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu,2-propyl-4-trifluoromethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid,
2-propyl-4-chlor-l-[ 2 ' -(lH-tetrazol-5-yl)bif enyl-4-yl) methyl ] imidazol-5-karboxaldehyd,2-propyl-4-chloro-1- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde,
2-propyl-4-ethyl-l-[ (2 '-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl ] imidazol-5-karboxylovou kyselinu,2-propyl-4-ethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid,
2-propyl-4-ethyl-l-[ (2 '-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl) methyl]imidazol-5-karboxaldehyd,2-propyl-4-ethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde,
2-propyl-4-pentaf luorethyl-l-[ (2 '-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl) methyl ] imidazol-5-karboxylovou kyselinu a2-propyl-4-pentafluoroethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid; and
2-propyl-4-chlor-l- [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl) methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu.2-Propyl-4-chloro-1- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid.
Potenciální antihypertensní účinky kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu je možno demonstrovat podáním kombinace účinných látek při vědomí spontánně hypertensním krysám. Krysy obdrží bud orálně nebo intravenosně dávku 0,1 až 30 mg/kg požadovaného blokátoru vápníkových kanálků nebo dávku 0,1 až 30 mg/kg požadovaného antagonisty receptoru angiotensinu-II nebo kombinaci obou těchto dávek, tj. kombinaci blokátoru vápníkových kanálků a antagonisty receptoru angiotensinu-II. Arteriální krevní tlak se přitom kontinuálně měří pomocí katetru zasunutého do karotidové tepny a zaznamenává pomocí měřiče tlaku a záznamového zařízení. Hodnoty krevního tlaku po léčbě se porovnávají s hodnotami před léčbou.The potential antihypertensive effects of the combination of the compounds of this invention can be demonstrated by administering the combination of conscious drugs to spontaneously hypertensive rats. Rats receive either orally or intravenously a dose of 0.1 to 30 mg / kg of a desired calcium channel blocker or a dose of 0.1 to 30 mg / kg of a desired angiotensin-II receptor antagonist or a combination of both, i.e. a combination of a calcium channel blocker and a receptor antagonist. angiotensin-II. The arterial blood pressure is measured continuously using a catheter inserted into the carotid artery and recorded using a pressure gauge and a recording device. Post-treatment blood pressure values are compared to pre-treatment values.
Kombinace účinných sloučenin podle vynálezu se neočekávané projevila jako užitečná při léčbě hypertense. Také má svůj význam při zvládání akutního a chronického kongestivního srdečního selhání. U kombinací podle vynálezu je také očekávána užitečnost při léčbě sekundárního hyperaldosteronismu, primární a sekundární pulmonární hypertense, renálního selhání, jako je diabetická nefropatie, glomerulonephritis, scleroderma, glomerulámí sclerosis, proteinurie primární renálnx choroby, konečné stádium renálnx choroby, nebo stavy po transplantaci ledviny apod., renálnx vaskulární hypertense, levé ventrikulárnx dysfunkce, diabetické retinopatie a při zvládání vaskulárnxch poruch, jako je migréna, Raynaudova choroba, luminární hyperplasie a při minimalizaci procesu atherosklerózy.The combination of the active compounds of the invention has unexpectedly proved to be useful in the treatment of hypertension. It also has a role in the management of acute and chronic congestive heart failure. Combinations of the invention are also expected to be useful in the treatment of secondary hyperaldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension, renal failure such as diabetic nephropathy, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, proteinuria of primary renal disease, end stage renal disease, or kidney transplant states and the like , renal vascular hypertension, left ventricular dysfunction, diabetic retinopathy and in the management of vascular disorders such as migraine, Raynaud's disease, luminal hyperplasia, and minimizing the atherosclerosis process.
Kombinace podle tohoto vynálezu se může podávat při léčbě hypertense jakýmkoliv vhodným způsobem, při němž se dosáhne styku účinných přísad s místem působení v těle teplokrevného živočicha, který takovou léčbu potřebuje. Podávání může být např. parenterálnx, tj. subkutánní, intravenosnx, intramuskulární nebo intraperitoneálnx. Alter6 nativně nebo souběžně se v některých případech muže používat i podávání orální cestou. Kombinace podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv konvenčním způsobem, který je k dispozici pro použití v oboru farmaceutik a to bud ve formě samotné kombinace podle vynálezu nebo ve formě kombinace, která obsahuje ještě další terapeuticky účinné přísady. Tak například je možno kombinaci podle vynálezu, zahrnující antagonistu angiotensinu-II a blokátor vápníkových kanálků, kombinovat s jinými antihypertensivy a/nebo diuretiky a/nebo inhibitory enzymů konvertujících angiotensin, jako je amilorid, atenolol, bendroflumethiazid, chlorothalidon, chlorothiazid, klonidin, acetáty kryptenaminu a tannáty kryptenaminu, deserpidin, diazoxid, sulfát guanethidenu, hydrochlorid hydralazinu, hydrochlorothiazid, metolazon, tartrát metoprololu, methyklothiazid, methyldopa, methyldopád hydrochlorid, minoxidil, hydrochlorid pargylinu, polythiazid, prazosin, propranolol, rauwolfia serpentina, rescinnamin, reserpin, nitroprussid sodný, spironolakton, maleát timololu, trichlormethiazid, kamsylát trimethophanu, benzthiazid, chinethazon, tikrynafan, triamteren, acetazolamid, aminofyllin, cyklothiazid, kyselinu ethakryniovou, furosemid, merethoxyllin prokain, ethakrynát sodný, kaptopril, hydrochlorid delaprilu, enalapril, enalaprilát, fosinopril sodný, lisinopril, pentopril, hydrochlorid chinaprilu, ramapril, teprotid, zofenopril vápenatý, diflusinal apod.The combination of the present invention can be administered in the treatment of hypertension by any suitable means by contacting the active ingredients with the site of action in the body of a warm-blooded animal in need of such treatment. For example, administration may be parenteral, i.e., subcutaneous, intravenous, intramuscular, or intraperitoneal. Alternatively or concurrently, in some cases, oral administration may also be used. The combinations of the invention may be administered by any conventional means available for use in the pharmaceutical arts, either in the form of the combination itself or in the form of a combination that contains other therapeutically active ingredients. For example, a combination of the invention including an angiotensin-II antagonist and a calcium channel blocker may be combined with other antihypertensive agents and / or diuretics and / or angiotensin converting enzyme inhibitors such as amiloride, atenolol, bendroflumethiazide, chlorothalidone, chlorothiazide, clonidine, acetates and cryptenamine tannates, deserpidine, diazoxide, guanethidene sulphate, hydralazine hydrochloride, hydrochlorothiazide, metolazone, metoprolol tartrate, methylclothiazide, methyldopa, methyldadide hydrochloride, minoxidil, pargylin hydrochloride, polythiazide, prazosin, resolfin, propranoline, rupinoline, rupinoline, rupinoline, rupinoline, , timolol maleate, trichloromethiazide, trimethophan camsylate, benzthiazide, quinethazone, ticrynafan, triamterene, acetazolamide, aminophylline, cyclothiazide, ethacryniic acid, furosemide, merethoxylline procaine, sodium ethacrylate, enalaprililate, enalaprililate, capenalapril, fosinopril sodium, lisinopril, pentopril, quinapril hydrochloride, ramapril, teprotide, zofenopril calcium, diflusinal and the like.
Kombinace účinných sloučenin podle vynálezu se mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem, který se volí podle toho, jakého podávání se má použít, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.Combinations of the active compounds of the invention may be administered alone, but are usually administered in conjunction with a pharmaceutically acceptable carrier selected according to the particular administration to be used in accordance with standard pharmaceutical practice.
Pro účely tohoto popisu se pod pojmem teplokrevný íivočich rozumí příslušník říše zvířat vykazující homeo7 statický mechanismus a zahrnující savce a ptáky.For the purposes of this description, a warm-blooded animal is a member of an animal kingdom exhibiting a homeo static mechanism and including mammals and birds.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou obsahovat 10 až 300 mg požadovného blokátoru vápníkových kanálků a 1 až 100 mg antagonisty receptorů angiotensinu-II v jednotkové dávce, která se podává jednou nebo víckrát denně.The pharmaceutical compositions of the invention may contain 10 to 300 mg of a desired calcium channel blocker and 1 to 100 mg of an angiotensin-II receptor antagonist in a unit dose to be administered once or more daily.
Účinná přísada se může podávat orálně v podobě pevných dávkovačích,forem, jako jsou kapsle, tablety a prášky nebo v podobě kapalných dávkovačích forem, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Také se může podávat parenterálně v podobě sterilních kapalných dávkovačích forem.The active ingredient may be administered orally in the form of solid dosage forms, such as capsules, tablets and powders, or in the form of liquid dosage forms such as elixirs, syrups and suspensions. It can also be administered parenterally in the form of sterile liquid dosage forms.
Želatinové kapsle obsahují účinnou přísadu a práškové nosiče, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan hořečnatý, kyselina stearová, apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle, je možno vyrábět jako formy s odloženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňování léčiva v průběhu několika hodin. Lisované tablety mohou být opatřeny cukrovým povlakem nebo filmem, který slouží pro zamaskování nepříjemné chuti a pro ochranu tablety před atmosférou nebo proto, aby se u entericky povlečených tablet dosáhlo selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu.Gelatin capsules contain the active ingredient and powdered carriers such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like. Similar diluents can also be used in the manufacture of compressed tablets. Both tablets and capsules can be formulated as delayed release forms to achieve continuous drug release over several hours. The compressed tablets may be provided with a sugar coating or film which serves to mask the unpleasant taste and protect the tablet from the atmosphere or to achieve selective disintegration in the gastrointestinal tract of the enteric coated tablets.
Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou obsahovat barvicí a ochucovací přísady zvyšující jejich přijatelnost pro pacienta.Liquid dosage forms for oral administration may contain coloring and flavoring agents to increase patient acceptance.
Vhodnými nosiči v případě parenterálních roztoků jsou obvykle voda, vhodné oleje, fyziologický roztok, vodný roztok dextrózy: (glukózy) a podobné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly.Suitable carriers for parenteral solutions are generally water, suitable oils, saline, aqueous dextrose: (glucose) and similar sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols.
Roztoky pro parenterální podáváni přednostně obsahují vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodná stabilizační činidla a popř. tlumiče pH. Vhodnými stabilizačními činidly jsou antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, kterých se může používat samotných nebo ve formě směsi. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA). Parenterální roztoky mohou kromě toho obsahovat také konzervační přísady, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.Solutions for parenteral administration preferably comprise a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents and, if desired, a suitable stabilizing agent. pH buffer. Suitable stabilizing agents are antioxidants, such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, which may be used alone or in the form of a mixture. Also used are citric acid and its salts and sodium ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA). In addition, parenteral solutions may also contain preservatives such as benzalkonium chloride, methyl or propylparaben and chlorobutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, což je standardní příručka v tomto oboru.Suitable pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, a standard reference in the art.
Vhodné farmaceutické dávkovači formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány dále.Suitable pharmaceutical dosage forms for administration of the compounds of this invention are illustrated below.
KapsleCapsule
Velký počet jednotkových kapslí se vyrobí naplněním standardních dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny vždy 100 mg práškovitých účinných přísad, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearanu hořečnatého.A large number of unit capsules are prepared by filling standard two-piece hard gelatin capsules each with 100 mg of powdered active ingredients, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and 6 mg of magnesium stearate.
Měkké želatinové kapsleSoft gelatin capsules
Připraví se směs účinných přísad a jedlého oleje, například sojového oleje, bavlníkového oleje, olivového jleje nebo jejich kombinací a tato směs se vstříkne pomocí írpadla s kladným zdvihovým objemem do želatiny, za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících vždy 100 mg účinných přísad. Kapsle se vyperou a usuší.A mixture of the active ingredients and an edible oil such as soybean oil, cottonseed oil, olive oil or a combination thereof is prepared and injected into a gelatin using a positive displacement pump to form soft gelatin capsules containing 100 mg of active ingredients each. The capsules are washed and dried.
TabletyTablets
Velký počet tablet se vyrobí konvenčními postupy tak, aby dávkovači jednotka obsahovala 100 mg účinných přísad, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearanu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro zvýšení přijatelnosti při požívání nebo pro časový odklad absorpce se výsledné tablety mohou opatřit vhodným povlakem.A large number of tablets are prepared by conventional procedures such that the dosage unit contains 100 mg of active ingredients, 0.2 mg of colloidal silica, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose. In order to increase ingestion acceptance or delay in absorption, the resulting tablets may be suitably coated.
Injekční přípravekInjectable preparation
Parenterální přípravek, který se hodí pro injekční podávání, se připraví smícháním 1,5 % hmotnostního účinné přísady v 10% (objemově) propylenglykolu ve vodě. Roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce a potom se sterilizuje.A parenteral formulation suitable for injection is prepared by mixing 1.5% by weight of the active ingredient in 10% (v / v) propylene glycol in water. The solution is made up to volume with water for injection and then sterilized.
SuspenzeSuspension
Připraví se vodná suspenze pro orální podávání tak, aby každých 5 ml obsahovalo 100 mg jemně rozdělených účinných přísad, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, mg benzolanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podle U.S.P. a 0,025 ml vanilinu.An aqueous suspension is prepared for oral administration such that each 5 ml contains 100 mg of finely divided active ingredients, 100 mg of carboxymethylcellulose sodium, mg of sodium benzolate, 1.0 g of sorbitol solution according to U.S.P. and 0.025 ml vanillin.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70074091A | 1991-05-15 | 1991-05-15 | |
PCT/US1992/003873 WO1992020342A1 (en) | 1991-05-15 | 1992-05-14 | Novel composition of angiotensin-ii receptor antagonists and calcium channel blockers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ235193A3 true CZ235193A3 (en) | 1994-03-16 |
CZ281570B6 CZ281570B6 (en) | 1996-11-13 |
Family
ID=24814683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS932351A CZ281570B6 (en) | 1991-05-15 | 1992-05-14 | Pharmaceutical preparation, suitable for treating hypertension containing antagonist of angiotensin-ii receptor and calcium channels blocking compound |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0584250A1 (en) |
JP (1) | JP2930252B2 (en) |
AU (1) | AU664375B2 (en) |
CA (1) | CA2103276A1 (en) |
CZ (1) | CZ281570B6 (en) |
IE (1) | IE921534A1 (en) |
IL (1) | IL101858A (en) |
MX (1) | MX9202243A (en) |
NZ (1) | NZ242724A (en) |
WO (1) | WO1992020342A1 (en) |
ZA (1) | ZA923557B (en) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3057471B2 (en) | 1993-06-07 | 2000-06-26 | 武田薬品工業株式会社 | Agent for preventing or treating angiotensin II-mediated diseases |
WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
PT804229E (en) | 1995-03-16 | 2003-06-30 | Pfizer | USE OF AMLODIPINE FROM ONE OF ITS SAFETY OR DEFELODIPINE IN COMBINATION WITH AN INHIBITOR OF ANGIOTENSIN CONVERSION (ACE) FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT INTENDED FOR THE TREATMENT OF NON-ISCHEMIC CONGESTIVE CARDIAC INSUFFICIENCY |
US6204281B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
SI2322174T1 (en) | 1998-07-10 | 2015-12-31 | Novartis Pharma Ag | Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes |
US7481803B2 (en) * | 2000-11-28 | 2009-01-27 | Flowmedica, Inc. | Intra-aortic renal drug delivery catheter |
US6395728B2 (en) | 1999-07-08 | 2002-05-28 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
TWI290470B (en) | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
GB0008332D0 (en) * | 2000-04-04 | 2000-05-24 | Pfizer Ltd | Treament |
AU2001267404A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Novel compounds for the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases |
AU2002226365A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Novartis Ag | Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction |
EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
NZ541454A (en) | 2003-01-31 | 2008-04-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
TW200833325A (en) * | 2006-12-26 | 2008-08-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising ascorbic acid |
AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
ES2522968T3 (en) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
EP4424697A2 (en) | 2013-06-05 | 2024-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2607004B1 (en) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DILTIAZEM AND AN ANGIOTENSIN CONVERSION ENZYME INHIBITOR |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
DE69131021T2 (en) * | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 | ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKING COMPOSITIONS |
-
1992
- 1992-05-13 NZ NZ242724A patent/NZ242724A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-14 WO PCT/US1992/003873 patent/WO1992020342A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-05-14 CA CA002103276A patent/CA2103276A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-14 CZ CS932351A patent/CZ281570B6/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-14 MX MX9202243A patent/MX9202243A/en unknown
- 1992-05-14 IL IL10185892A patent/IL101858A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-14 AU AU20269/92A patent/AU664375B2/en not_active Expired
- 1992-05-14 JP JP5500110A patent/JP2930252B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-14 EP EP92912707A patent/EP0584250A1/en not_active Withdrawn
- 1992-05-15 ZA ZA923557A patent/ZA923557B/en unknown
- 1992-07-01 IE IE153492A patent/IE921534A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ242724A (en) | 1994-09-27 |
CA2103276A1 (en) | 1992-11-16 |
IL101858A0 (en) | 1992-12-30 |
EP0584250A4 (en) | 1994-03-30 |
IL101858A (en) | 1996-08-04 |
CZ281570B6 (en) | 1996-11-13 |
AU664375B2 (en) | 1995-11-16 |
ZA923557B (en) | 1993-11-15 |
AU2026992A (en) | 1992-12-30 |
MX9202243A (en) | 1992-11-01 |
JP2930252B2 (en) | 1999-08-03 |
EP0584250A1 (en) | 1994-03-02 |
WO1992020342A1 (en) | 1992-11-26 |
JPH06508128A (en) | 1994-09-14 |
IE921534A1 (en) | 1992-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ235193A3 (en) | Pharmaceutical preparation containing antagonist of angiotensin-ii receptor and calcium channels blocking compound | |
US5958961A (en) | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases | |
EP0565634B1 (en) | Angiotensin ii receptor blocking compositions | |
EP0628313B1 (en) | Combination of an angiotensin-II antagonising benzimidazole with manidipine for the treatment of hypertension | |
US5492904A (en) | Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers | |
JPH11228410A (en) | Chronic renal insufficiency therapeutic agent comprising imidazole angiotensin-ii receptor antagonist | |
HU219404B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing angiotenzin-ii-receptor-blocking compounds for treating cardial and vascular hypertrofie and/or hyperplasy | |
US20080188497A1 (en) | Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions | |
HU194053B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing a combination of dihidro-pyridines and ace-inhibitors | |
KR20090057538A (en) | A composition for treating hypertension comprising angiotensin ii antagonist, calsium andtagonist and diuretics | |
JP3057471B2 (en) | Agent for preventing or treating angiotensin II-mediated diseases | |
EP0612523B1 (en) | Vascular hypertrophy suppressor | |
KR100222627B1 (en) | Novel pharmaceutical composition of angiotensin-ii receptor antagonists and calcium channel blockers | |
JPWO2002092096A1 (en) | Antitumor agent | |
KR20100046736A (en) | A synergic composition for treating hypertension comprising angiotensin ii receptor antagonist and calcium antagonist | |
JP2008133229A (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010514 |