JP2008133229A - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition.
アンジオテンシンＩＩは、強力な血管収縮作用、アルドステロン生成作用及び細胞増殖作用を有し、各種循環器系疾患のメデイエータの一つであると考えられている。このアンジオテンシンＩＩとアンジオテンシンＩＩ受容体で拮抗し、アンジオテンシンＩＩの作用を抑制するアンジオテンシン拮抗薬は、高血圧症、心臓疾患（例えば、心不全、心筋梗塞等）、脳卒中、腎炎、動脈硬化等の循環器系疾患の予防・治療に有用であることが知られている（特許文献１）。 Angiotensin II has a strong vasoconstrictive action, aldosterone production action and cell proliferation action and is considered to be one of the mediators of various cardiovascular diseases. Angiotensin antagonists that antagonize angiotensin II and angiotensin II receptor and suppress the action of angiotensin II are circulatory systems such as hypertension, heart disease (eg, heart failure, myocardial infarction, etc.), stroke, nephritis, arteriosclerosis, etc. It is known to be useful for the prevention and treatment of diseases (Patent Document 1).
一方、バソプレシン拮抗薬は、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、多発性嚢胞腎、糖尿病、循環不全、心筋梗塞、脳梗塞等の疾患の予防及び／又は治療に有用であることが知られている（特許文献２）。 On the other hand, vasopressin antagonists are used for hypertension, edema, ascites, heart failure, renal dysfunction, vasopressin secretion syndrome (SIADH), cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, polycystic kidney disease, diabetes, circulatory failure, myocardium It is known to be useful for the prevention and / or treatment of diseases such as infarction and cerebral infarction (Patent Document 2).
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系を抑制することで心臓疾患（例えば、心不全、心筋梗塞等）を改善するが、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を長期投与されている患者では、治療前より血中のアルドステロン濃度が上昇することが知られ、アルドステロンブレイクスルー現象と呼ばれている（非特許文献１）。このため、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬又はＡＣＥ阻害薬のみでは、特に心不全患者におけるレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の抑制が不十分な場合があり、実際、非特許文献２には抗アルドステロン薬の追加投与により重症心不全患者の死亡率を改善できることが報告されている。
本発明の課題は、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、多発性嚢胞腎、糖尿病、循環不全、心筋梗塞、脳梗塞等の疾患において、格段に高い治療又は予防効果を発現し得る医薬組成物を提供することである。 The subject of the present invention is hypertension, edema, ascites, heart failure, renal dysfunction, vasopressin secretion syndrome (SIADH), cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, polycystic kidney disease, diabetes, circulatory failure, myocardial infarction Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition capable of exhibiting a remarkably high therapeutic or preventive effect in diseases such as cerebral infarction.
本発明者らは、上記課題を解決するために、種々の研究を重ねた結果、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬とバソプレシン拮抗薬とを組み合わせることにより、例えば、医薬効果、安全性、投与量、投与形態、使用方法等の医薬として求められる性質において、それぞれの単一薬物投与時には見られなかった格別顕著な効果が発揮されることを見い出した。より具体的には、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬とバソプレシン拮抗薬とを組み合わせることにより、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬単独では、抑制が不十分である、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系を活性化させず、相乗的に血清レニン活性及びアルドステロン濃度をむしろ低下させ得ることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。 As a result of repeating various studies to solve the above problems, the present inventors have combined, for example, an angiotensin II antagonist and a vasopressin antagonist, for example, pharmaceutical effects, safety, dosage, dosage form, It has been found that in the properties required as pharmaceuticals such as the method of use, a particularly remarkable effect that was not seen at the time of administration of each single drug is exhibited. More specifically, by combining an angiotensin II antagonist and a vasopressin antagonist, the angiotensin II antagonist alone is insufficiently suppressed, and does not activate the renin-angiotensin-aldosterone system, synergistically. It has been found that renin activity and aldosterone concentration can rather be reduced. The present invention has been completed based on such findings.
本発明は、下記項１〜項１６に示す医薬組成物並びに疾患の治療及び／又は予防剤を提供する。
項１．下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩からなるバソプレシン拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ拮抗薬とを含有する医薬組成物。
一般式（Ｉ）
The present invention provides pharmaceutical compositions and therapeutic and / or prophylactic agents for diseases shown in the following items 1 to 16.
Item 1. A pharmaceutical composition comprising a vasopressin antagonist and an angiotensin II antagonist comprising a benzazepine compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
Formula (I)
［式中、Ｒ1は、水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ2は、水酸基又は基−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す。Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ4は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。］
項２．アンジオテンシンＩＩ拮抗薬が、ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、シレサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン及びタソサルタンからなる群から選ばれる少なくとも１種である項１に記載の医薬組成物。
項３．バソプレシン拮抗薬が、トルバプタン、モザバプタン及びモザバプタン塩酸塩からなる群から選ばれる少なくとも１種である項１に記載の医薬組成物。
項４．バソプレシン拮抗薬が、トルバプタンである項１に記載の医薬組成物。
項５．バソプレシン拮抗薬が、モザバプタンである項１に記載の医薬組成物。
項６．バソプレシン拮抗薬が、モザバプタン塩酸塩である項１に記載の医薬組成物。
項７．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がロサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項８．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がエプロサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項９．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がカンデサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項１０．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がシレサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項１１．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がバルサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項１２．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がテルミサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項１３．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がイルベサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項１４．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がオルメサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項１５．バソプレシン拮抗薬がトルバプタンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬がタソサルタンである項１に記載の医薬組成物。
項１６．項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物を有効成分として含有する、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、多発性嚢胞腎、糖尿病、循環不全、心筋梗塞及び脳梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤。
[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom. R 2 represents a hydroxyl group or a group —NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group). R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. R 4 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ]
Item 2. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the angiotensin II antagonist is at least one selected from the group consisting of losartan, eprosartan, candesartan, silesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, and tasosartan.
Item 3. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is at least one selected from the group consisting of tolvaptan, mozabaptan and mozabaptan hydrochloride.
Item 4. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan.
Item 5. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is mozabaptan.
Item 6. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is mozabaptan hydrochloride.
Item 7. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is losartan.
Item 8. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is eprosartan.
Item 9. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is candesartan.
Item 10. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is cilesartan.
Item 11. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is valsartan.
Item 12. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is telmisartan.
Item 13. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is irbesartan.
Item 14. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is olmesartan.
Item 15. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the vasopressin antagonist is tolvaptan and the angiotensin II antagonist is tasosartan.
Item 16. Item 21. The hypertension, edema, ascites, heart failure, renal dysfunction, vasopressin secretion syndrome (SIADH), cirrhosis, hyponatremia, low, comprising the pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 15 as an active ingredient. A prophylactic and / or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of potassiumemia, polycystic kidney disease, diabetes, circulatory failure, myocardial infarction and cerebral infarction.
本明細書におけるアンジオテンシンＩＩ拮抗薬が有するアンジオテンシンＩＩ拮抗作用とは、細胞膜上のアンジオテンシンＩＩ受容体へのアンジオテンシンＩＩの結合を競合的又は非競合的に阻害し、アンジオテンシンＩＩにより誘導される強い血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用を減弱し、高血圧の症状を緩和させる作用のことをいう。 Angiotensin II antagonism possessed by an angiotensin II antagonist in the present specification refers to competitive vasoconstriction induced by angiotensin II that competitively or non-competitively inhibits the binding of angiotensin II to an angiotensin II receptor on the cell membrane. It refers to the action of attenuating the action and vascular smooth muscle proliferation action and alleviating the symptoms of hypertension.
本発明で用いられるアンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、ペプチド性及び非ペプチド性のいずれでもよいが、非ペプチド性の拮抗作用を有する化合物が好ましい。非ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物としては、アンジオテンシンII拮抗作用を有する非ペプチド性化合物であれば、いずれを用いてもよい。これらの中でも、ロサルタン（Losartan (DuP753)）、ロサルタンカリウム、エプロサルタン（Eprosartan (SK&F108566)）、カンデサルタン シレキセチル（Candesartan cilexetil (TCV−116)）、バルサルタン（Valsartan (CGP−48933)）、テルミサルタン（Telmisartan (BIBR277)）、イルベサルタン（Irbesartan (SR47436)）、タソサルタン（Tasosartan (ANA−756)）、オルメサルタンメドキソミル及びこれらの代謝活性物質（カンデサルタン、オルメサルタン等）等が好ましい。 The angiotensin II antagonist used in the present invention may be either peptidic or non-peptidic, but is preferably a compound having a non-peptidic antagonistic action. Any non-peptide compound having an angiotensin II antagonism may be used as long as it is a non-peptide compound having an angiotensin II antagonism. Among these, losartan (Losartan (DuP753)), losartan potassium, eprosartan (SK & F108566), candesartan cilexetil (TCV-116)), valsartan (Valsartan (CGP-48933)), telmisartan (Telmisartan (Telmisartan (Telmisan) BIBR277)), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA-756), olmesartan medoxomil, and their metabolically active substances (candesartan, olmesartan, etc.) are preferred.
本発明で用いられるバソプレシン拮抗薬としては、一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩が挙げられる。 As a vasopressin antagonist used by this invention, the benzazepine compound or its salt represented by General formula (1) is mentioned.
［式中、Ｒ1は、水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ2は、水酸基又は基−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す。Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ4は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。］
上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物及びその塩は、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）タイプ１Ａ（Ｖ１Ａ）受容体及びタイプ２（Ｖ２）受容体へのバソプレシンの結合を競合的又は非競合的に阻害する作用（すなわちＶ１／Ｖ２）、或いはＶ２受容体へのバソプレシンの結合を選択的に競合的又は非競合的に阻害する作用を有する。
[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom. R 2 represents a hydroxyl group or a group —NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group). R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. R 4 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ]
The benzazepine compound represented by the general formula (1) and a salt thereof are competitive or non-competitive for binding of vasopressin to arginine vasopressin (AVP) type 1A (V1A) receptor and type 2 (V2) receptor. Has an action of selectively inhibiting competitive or non-competitive binding of vasopressin to the V2 receptor (ie, V1 / V2).
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。 More specifically, each group shown in the general formula (1) is as follows.
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。 As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are shown.
低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、その具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。 The lower alkyl group includes a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec- Examples include butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, and 3-methylpentyl group.
低級アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を含み、その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。 The lower alkoxy group includes a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, Examples thereof include sec-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 3-methylpentyloxy group and the like.
上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物及びその塩の中でも、トルバプタン、モザバプタン及びモザバプタン塩酸塩が好ましく、トルバプタンがより好ましい。 Among the benzoazepine compounds represented by the general formula (1) and salts thereof, tolvaptan, mozabaptan and mozabaptan hydrochloride are preferable, and tolvaptan is more preferable.
一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物及びその塩は、例えば、ＷＯ９１／０５５４９号公報、ＵＳＰ５２５８５１０明細書、ＵＳＰ５７５３６７７明細書、特開平４−１５４７６５号公報、特開平６−８０６４１号公報等に記載の方法で容易に製造される。 The benzazepine compound represented by the general formula (1) and a salt thereof are disclosed in, for example, WO 91/05549, USP 5258510, USP5753677, JP-A-4-154765, JP-A-6-80641, and the like. It is easily manufactured by the described method.
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物は、立体異性体及び光学異性体を包含する。 The benzazepine compound represented by the general formula (1) of the present invention includes stereoisomers and optical isomers.
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸等の有機酸が挙げられる。 Among the benzoazepine compounds represented by the general formula (1) of the present invention, a compound having a basic group can easily form a salt with a normal pharmacologically acceptable acid. Examples of such acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, and maleic acid. , Organic acids such as fumaric acid, malic acid, succinic acid and lactic acid.
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸類；ナトリウムメチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラート類等を挙げることができる。 Among the benzoazepine compounds represented by the general formula (1) of the present invention, a compound having an acidic group can easily form a salt by acting a pharmaceutically acceptable basic compound. Examples of such basic compounds include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and lithium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, and potassium bicarbonate. And alkali metal alcoholates such as sodium methylate and potassium methylate.
更に、溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）形態の化合物も、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物に含まれる。 Furthermore, compounds in the form of solvates (for example, hydrates, ethanol solvates, etc.) are also included in the benzazepine compound of the general formula (1).
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬及びバソプレシン拮抗薬は、同時に製剤化し、同一の製剤中に含有してもよく、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬及びバソプレシン拮抗薬を別々に製剤化してもよい。 The angiotensin II antagonist and the vasopressin antagonist may be formulated simultaneously and contained in the same formulation, or the angiotensin II antagonist and the vasopressin antagonist may be formulated separately.
上記医療製剤は、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬及び／又はバソプレシン拮抗薬を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤及び／又は賦形剤を用いて調製される。 The above-mentioned medical preparation is an angiotensin II antagonist and / or vasopressin antagonist formulated in the form of a normal medical preparation, and is usually used as a filler, a bulking agent, a binder, a moistening agent, a disintegrant, It is prepared using diluents and / or excipients such as surfactants and lubricants.
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。 Such a medical preparation can be selected from various forms depending on the purpose of treatment, and representative examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories. Agents, injections (solutions, suspensions, etc.) and the like.
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。 As the carrier used for molding into a tablet form, known ones can be widely used, for example, excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, hydrogen carbonate Sodium, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and other disintegrants, sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil and other disintegration inhibitors, quaternary ammonium Group, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, purified talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc. Lubricants and the like.
更に、錠剤は、必要に応じて通常の被覆物質を用いて被覆し、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。 Furthermore, the tablets can be coated with a normal coating material as necessary, and can be, for example, sugar coatings, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。 As the carrier used for forming into a pill form, known ones can be widely used, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, Examples thereof include binders such as tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar.
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。 As the carrier used for forming into a suppository form, known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く用いられているものを使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等、及び／又は他の医薬品を含有させてもよい。 When prepared as injections, solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood. As diluents used for forming these liquids, emulsions and suspensions, known ones that are widely used can be used, for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxy Isooxyallyl alcohol, polyoxyisostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbetane fatty acid esters and the like. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a normal solubilizer, buffer, soothing agent, etc. If necessary, colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, and / or other pharmaceuticals may be included.
医療製剤に含有される有効成分（アンジオテンシンＩＩ拮抗薬及びバソプレシン拮抗薬）の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤医薬組成物中に有効成分を０．１〜９５重量％程度、好ましくは１〜７０重量％程度含有させるのが好ましい。 The amount of the active ingredient (angiotensin II antagonist and vasopressin antagonist) contained in the medical preparation is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. Usually, the active ingredient is contained in the medical preparation pharmaceutical composition. About 0.1 to 95% by weight, preferably about 1 to 70% by weight is preferably contained.
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。 There is no restriction | limiting in particular as the administration method of the medical formulation which concerns on this invention, It administers by the method according to various formulation forms, a patient's age, sex, a disease state, and other conditions. For example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, they are administered orally. In the case of injections, they are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids and administered intravenously, or further alone, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as necessary. Can be administered. In the case of a suppository, it is administered intrarectally.
本明細書で使用される「有効量」は、高血圧等の循環器系疾患の臨床治療において日常的に使用されているアンジオテンシンＩＩ拮抗薬及びバソプレシン拮抗薬の量のことである。一般的な有効量は、成人一人１日あたり（body per day）、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬が０．１〜２５００ｍｇ程度、好ましくは２〜８００ｍｇ程度、バソプレシン拮抗薬が０．０５〜５０００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜２５００ｍｇ程度である。 As used herein, “effective amount” refers to the amount of angiotensin II and vasopressin antagonists routinely used in clinical treatment of cardiovascular diseases such as hypertension. The general effective amount is about 0.1 to 2500 mg, preferably about 2 to 800 mg of angiotensin II antagonist, about 0.05 to 5000 mg of vasopressin antagonist, It is about 0.05 to 2500 mg.
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、成人一人１日あたり（body per day）に対して０．１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．５〜５００ｍｇ程度、より好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇを１回〜数回に分けて投与される。 The dosage of the above-mentioned medical preparation may be appropriately selected according to the usage, patient age, sex, degree of disease, and other conditions, and is generally 0.1 per person per body (body per day). About 1000 mg, preferably about 0.5 to 500 mg, more preferably 1 mg to 100 mg is administered in 1 to several divided doses.
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。 Since the dosage varies depending on various conditions, a dosage smaller than the above range may be sufficient, or a dosage exceeding the above range may be necessary.
本発明の２成分、すなわち、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬及びバソプレシン拮抗薬は、同時にあるいは時間差をおいて別々に、同一経路あるいは別経路にて、同一対象に投与してもいい。また、これら２成分を同一の製剤中に含有し、単一の製剤として投与してもよい。 The two components of the present invention, that is, an angiotensin II antagonist and a vasopressin antagonist may be administered to the same subject by the same route or by different routes simultaneously or separately with a time difference. These two components may be contained in the same preparation and administered as a single preparation.
本発明の医薬組成物は、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、多発性嚢胞腎、糖尿病、循環不全、心筋梗塞及び脳梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。アンジオテンシンＩＩ拮抗薬とバソプレシン拮抗薬とを組み合わせることにより、それぞれの単一薬物投与時には見られなかった格別顕著な効果が発現される。 The pharmaceutical composition of the present invention includes hypertension, edema, ascites, heart failure, renal dysfunction, vasopressin secretion syndrome (SIADH), cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, polycystic kidney disease, diabetes, circulatory failure, It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases selected from the group consisting of myocardial infarction and cerebral infarction. By combining an angiotensin II antagonist and a vasopressin antagonist, a particularly remarkable effect that was not seen at the time of administration of each single drug is expressed.
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。 The present invention will be further clarified by the following examples.
薬理試験（レニン-アンジオテンシン系に対する抑制作用）
１．試験方法
雄性ＳＤラット（７週齢）をトルバプタン投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）、ロサルタン投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）、両剤併用群（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ）及びコントロール群の４群に分ける。被験薬は１％ＨＰＭＣ溶液に懸濁し、ラット用経口ゾンデ針（夏目製作所）を用いて、１日１回２８日間反復経口投与する。コントロール群は１％ＨＰＭＣ溶液を１ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与する。２８日間の投与終了後にラットに断頭採血を行い、血液を採取する。血液は、血清分離剤入採血管（セパラピット採血管、積水化学工業）に取り、遠心分離（日立ＣＦ７Ｄ；３０００ｒｐｍ，１０分）し，その上清（血清）を用いて、血清レニン活性及びアルドステロン濃度を測定する。血清レニン活性の測定は、市販のキット（レニン・リアビーズ及びスパック−Ｓアルドステロンキットを用いてラジオイムノアッセイにより測定する。
２．試験結果
上記試験の結果、次のことが判明する。
(1)トルバプタンの反復投与により、血清レニン活性及びアルドステロン濃度が低下する。(2)ロサルタンの反復投与により、血清レニン活性が上昇し、アルドステロン濃度が低下する。
(3)両剤併用群においては、血清アルドステロン濃度の低下は増強され、ロサルタンによる血清レニン活性の上昇も抑制される。
Pharmacological test (inhibitory effect on renin-angiotensin system)
1. Test Method Male SD rats (7 weeks old) are divided into 4 groups: a tolvaptan administration group (10 mg / kg), a losartan administration group (10 mg / kg), a combination treatment group (10 mg / kg + 10 mg / kg), and a control group. The test drug is suspended in a 1% HPMC solution and administered orally once a day for 28 days using an oral sonde needle for rats (Natsume Seisakusho). The control group is orally administered with a 1% HPMC solution at a volume of 1 ml / kg. Rats are decapitated after 28 days of administration and blood is collected. The blood is collected in a serum separating agent-containing blood collection tube (Separapit blood collection tube, Sekisui Chemical Co., Ltd.), centrifuged (Hitachi CF7D; 3000 rpm, 10 minutes), and the supernatant (serum) is used for serum renin activity and aldosterone concentration. Measure. The serum renin activity is measured by a radioimmunoassay using a commercially available kit (Renin rear beads and SPAC-S aldosterone kit).
2. Test result As a result of the above test, the following is found.
(1) Repeated administration of tolvaptan reduces serum renin activity and aldosterone concentration. (2) Repeated administration of losartan increases serum renin activity and decreases aldosterone concentration.
(3) In the both-drug combination group, the decrease in serum aldosterone concentration is enhanced, and the increase in serum renin activity due to losartan is also suppressed.
Claims (16)
一般式（Ｉ）
Formula (I)
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2010042714A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combination therapy comprising angiotensin receptor blockers and vasopressin receptor antagonists |
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