KR100221686B1

KR100221686B1 - 심장 및 혈관 비대증 및 과형성 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100221686B1
Application number: KR1019910020342A
Authority: KR
Inventors: 하이취 홀거; 헨닝 라이너; 린츠 볼프강; 쇨켄스 베른바르트; 우르바흐 한스예르크
Original assignee: 훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1990-11-17
Filing date: 1991-11-15
Publication date: 1999-09-15
Also published as: KR920009393A; CN1049116C; AU8785891A; IE66461B1; CA2055637A1; IE913992A1; HU219404B; CN1062289A; CS347191A3; CA2055637C; US5236943A; BR9104918A; HRP940765A2; MX9102100A; EP0492105A3; AU652590B2; JPH04290823A; ES2060274T3; SK280304B6; EP0492105B1

Abstract

본 발명은 안지오텐신 II 수용체 차단제, 바람직하게는, 이미다졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸 타입의 화합물을 투여하여 심장 및 혈관 비대증 및/또는 과형성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

심장과 혈관의 비대증 및 과형성 치료용 약제학적 조성물

본 발명은 안지오텐신II 수용체를 차단하는 화합물을 사용하여 심장과 혈관의 비대증 및/또는 과형성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 심장과 혈관의 비대증 및/또는 과형성 치료용 약제 제조를 위한 안지오텐신II 수용체 차단제의 용도에 관한 것이다.

문헌[참조: EP-A 208,833, EP-A 028,834, EP-A 323,841, EP-A 324,377, EP-A 291,969 US-A 4,355,040, US-A 4,880,804 및 US-A 4,916,129 및 J. Med. Chem., Vol. 33,1312 (1990): Hypertension, Vol. 13,489 (1989): Hypertension. Vol. 14,348 (1989):Hypertension, Vol. 15,459 (1990): Cardiov. Drug Rev., Vol. 7,285 (1989): Mol. Pharmacol., Vol. 37,347 (1990): J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 250,515 (1989): J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 250,867 (1989): J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 252,711 (1990): J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 252,719 (1990) and J. Pharamacol. Exp. Ther., Vol. 252,726 (1990)]에는 치환된 이미다졸, 피롤, 피라졸 및 트리아졸이 심기능 부전 치료제 및 고혈압 억제제로서 공지되어 있다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러 이와 같은 구조 형태를 지닌 화합물이 활성이 크고 고도로 특이적인 심장보호제로서 평활근과 심근의 비대 및 과형성을 억제할 수 있음이 추가로 밝혀졌다.

다음 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 적합하다.

상기 식에서,

a) X. Y 및 Z는 동일하거나 상이하며 N 또는 CR²이고,

b) R¹은 1.(C₂- C₁₀)-알킬,

2.(C₃- C₁₀)-알케닐,

3.(C₃- C₁₀)-알키닐,

4.OR³

5.(C₃- C₈)-사이클로알킬,

6.(C₄- C₁₀)-사이클로알킬알킬,

7.(C₅- C₁₀)-사이클로알킬알케닐,

8.(C₅- C₁₀)-사이클로알킬알키닐,

9.-(CH₂)m-B-(CH2)n-R⁴

10.벤질

11.CO₂R³에 의해 일치환된, 상기 b) 1,2,3 또는 9에서 정의한 라디칼,

12.1개 내지 모든 수소원자가 플루오르에 의해 치환된, 상기 b) 1,2,3 또는 9에서 정의한 라디칼, 또는

13.할로겐, (C₁- C₄)-알콜시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 페닐 상에서 치환된 상기 b) 10에서 정의한 라디칼이며,

c) R²는 1.수소,

2.할로겐,

3.니트로,

4.CvF2v+1,

5.SF5,

6.펜타플루오로페닐,

7.시아노,

8.페닐,

9.페닐-(C₁- C₃)-알킬,

10.(C₁- C1₀)-알킬,

11.(C₃- C₁₀)-알케닐,

12.페닐-(C_2-C₆)-알케닐,

13.1-이미다졸릴-(CH₂)m-,

14.1,2,3-트리아졸릴-(CH₂)n-,

15.테트라졸릴-(CH₂)m-,

16.-(CH₂)0-1-CHR⁷-OR⁵,

17.-(CH₂)0-O-CO-R³,

18.-(CH₂)0-S-R³,

19.-S(O)r-R⁶,

20.-CH=CH-(CH₂)m-CHR₃-OR⁶,

21.-CH₂=CH-(CH₂)m-CO-R⁸,

22.-CO-R⁸,

23.-Ch=CH-(CH₂)m-O-CO-R⁷,

24.-(CH₂)m-CH(CH₃)-CO-R⁸,

25.-(CH₂)o-CO-R⁸,

26.-(CH₂)o-O--NH-R⁹,

27.-(CH₂)o-NR7--OR⁹,

28.-(CH₂)0-NR⁷-CO-NHR⁹,

29.-(CH₂)0-NR⁷-SO2R⁹,

30.-(CH₂)0-NR⁷--R⁹,

31.-(CH₂)nF,

32.-(CH₂)n-O-NO₂,

33.-CH₂-N₃,

34.-(CH₂)n-NO₂,

35.-CH=N-NR⁵R⁷,

36.프탈이미도-(CH₂)n-,

37.

38.

39.

40.

41.페닐-SO₂-NH-N=CH-,

42.

43.-(CH₂)n-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹,

44.-(CH₂)o-SO₂R⁹,

45.할로겐, 하이드록실, 메톡시, 티리플루오르메틸, CO₂R³및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 페닐 상에서 치환된 상기 c) 9,10 또는 20에서 정의한 라디칼,

46.1개의 수소원자가 하이드록실에 의해 치환되거나 1개 내지 모든 수소원자가 플루오르에 의해 치환된, 상기 c) 11 또는 12에서 정의한 라디칼, 또는

47.메톡시카보닐 및 (C₁- C₄)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된, 상기 c) 15에서 정의한 라디칼이고,

d) R³은 1.수소,

2.(C₁- C₈)-알킬,

3.(C₃- C₈)-사이클로알킬,

4.페닐,

5.벤질 또는

6.1개 내지 모든 수소원자가 플루오로에 의해 치환된, 상기 d) 2에서 정의한 라디칼이며,

e) R⁴는 1.수소,

2.(C₁- C₆)-알킬,

3.(C₃- C₈)-사이클로알킬,

4.(C₂- C₄)-알케일 또는

5.(C₂- C₄)-알키닐이고,

f) R⁵는 1.수소,

2.(C₁- C₆)-알킬,

3.(C₃- C₈)-사이클로알킬,

4.페닐 또는

5.벤질이며,

g) R⁶은 1.수소,

2.(C₁- C₆)-알킬,

3.(C₃- C₈)-사이클로알킬,

4.(C₆- C₁₂)-아릴, 바람직하게는 페닐,

5.벤질,

6.부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있는 (C₁- C₉)-헤테로아릴, 바람직하게는 2-피리미디닐,

7.(C₁- C₄)-알카노일,

8.할로겐, 하이드록실, 메톡시, 니트로, 시아노, CO₂R₃및 트리플루오르메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 상기 g) 4또는 6에서 정의한 라디칼, 또는 NR¹¹R¹²,

9.헤테로아릴 잔기가 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있는 (C₁- C₉)-헤테로아릴-(C₁- C₃)-알킬이고,

h) R7 은 1.수소,

2.(C_1-C6₎-알킬,

3.(C₃- C₈)-사이클로알킬,

4.(C₆- C₁₂)-아릴-(C₁- C₆)-알킬, 바람직하게는 벤질,

5.페닐 또는

6.(C₁- C₉)-헤테로아릴이며,

i) R⁸은 1.수소

2.(C₁- C₆)-알킬,

3.(C₃- C₃)-사이클로알킬,

4.페닐-(CH₂)q-,

5.OR⁵,

6.NR¹¹R1²또는

7.이고,

j) R⁹는 1.(C₁- C₆)-알킬,

2.1-아다만틸,

3.1-나프틸,

4.1-나프틸에틸,

5.페닐-(CH₂)q- 또는

6.1개 내지 모든 수소원자가 플루오르에 의해 치환된 상기 j) 1에서 정의한 라디칼이며,

k) R¹⁰은 시아노, 니트로 또는 CO₂R⁷이고,

l) R¹¹및 R¹²는 동일하거나 상이하며

1.수소,

2.(C₁- C₄)-알킬,

3.페닐,

4.벤질 또는

5.α-메틸벤질이며,

m) D는 NR¹³, 산소 또는 CH₂이고,

n) R13은 수소, (C₁- C₄)-알킬 또는 페닐이며,

o) B는 산소, NR⁷또는 S이고,

p) W는 산소 또는 S이며,

q) m은 0내지 5의 정수이고,

r) n은 1내지 5의 정수이며,

s) o는 1내지 10의 정수이고,

t) q는 0또는 1이며,

u) r은 0,1또는 2이고,

v) v는 1내지 6의 정수이며,

w) R¹⁴는 4-CO₂H, 4-CO₂R¹⁸,

,,,,,

,,,

4-CONHNSO₂CF₃, 4-CO-NH-CH(CO₂H)-CH₂-C₆H₅,(1-이성체),

(1-이성체)

,,,

,또는

이고,

x) R¹⁵는 수소, 할로겐,-NO₂,-CN, (C1- C4)-알킬, (C₁- C₄)-아실옥시, (C₁- C₄)-알콕시,-CO₂H,-CO₂R1⁸,-N-SO₂CH₃,-NHSO₂CF₃,-CONHOR₂₀,-SO₂NH₂, 아릴, 푸릴 또는이며,

y) R¹⁶은 수소, 할로겐, (C₁- C₄)-알킬 또는 (C₁- C₄)-알콕시이고,

z)R¹⁷은-CH,-NO₂또는-CO₂R1⁹이며,

a') R¹⁸은 치환제이고,

b') R¹⁹는 수소, (C₁- C₆)-알킬, (C₃- C₆)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이며,

c') R²⁰은 수소, 메틸 또는 벤질이고,

d') R²¹은-CO₂H,-CO₂R¹⁸,-CH₂CO₂H,-CH₂CO₂R₁₈,

,,-SO3H,,

-PO₃H,-C(CF₃)₂OH,-NHSO₂CH₃,-NHCOCF₃,-CONHOR₂0,-SO₂NH₂,

,,,,

-CONHNHSO₂CF₃,또는이며,

e') R²²는 수소, (C₁- C₈)-알킬 또는-퍼플루오로알킬, (C₃- C₆)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,

f') R²³은 수소, (C₁- C₆)-알킬, (C₃- C₆)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이며,

g') R²⁴는 수소, (C₁- C₄)-알킬, (C₃- C₆)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,

h') R²⁵는 (C₁- C₆)-알킬,-NR²⁶R²⁷또는 NH₂-CHCH₂CO₂CH₃이며,

i') R²⁶및 R²⁷은 동일하거나 상이하며, 수소, (C₁- C₆)-알킬 또는 벤질이거나, 함께 결합하여 (CH₂)n'-그룹(여기서, n'는 3내지 6이다)을 형성하고,

j') R²⁸은 수소, 메틸 또는 페닐이며,

k') R²⁹는 NR³¹R³², NHCONH₂, NHCSNH₂,

또는이고,

l') R³⁰은 수소, (C₁- C₆)-알킬, 벤질 또는 알킬이며,

m') R³¹및 R³²는 동일하거나 상이하며, 수소, (C₁- C₅)-알킬 또는 페닐이고,

n') R³³및 R³⁴는 동일하거나 상이하며, (C₁- C₄)-알킬이거나, 함께 결합하여-(CH₂)x-을 형성하며,

o') R³⁵는 수소, (C₁- C₄)-알킬,-CH₂CH=CH₂또는-CH₂C₆H₄R³⁶이고,

p') R³⁶은 수소,-NO₂,-NH₂,-OH 또는-OCH₃이며,

q') L은 C-C 단일결합 또는-CO-,-CH-,-O-,-S-,-NH-,,,-OCH₂-,-CH₂O-,-SCH₂-,-CH₂S-,-NHC(R³¹)(R³²)-,-NR³⁷SO₂-,-SO₂NR²⁷-,-C(R³¹)(R³²)NH-,-CH=CH-,-CF=CF-,-CH=CF-,-CF=CH-,-CH₂CH₂-,-CF₂CF₂-

,,또는이고,

r') M은 산소, NR¹⁹또는 S이며,

s') 1.x는 2또는 3이고,

2.y는 0,1 또는 2이며,

3.z는 0,1,2,3,4 또는 5이다.

알킬, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알카노일 또는 알콕시와 같이, 이들로부터 유도된 라디칼도 동일하다.

사이클로알킬이란 알킬-치환된 환을 의미하는 것으로서도 이해된다.

(C₆- C₁₂)-아릴은, 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 바람직하게는 페닐이다. 아로일 또는 아르알킬과 같이, 이들로부터 유도된 라디칼도 동일하다. (C₁- C₉)-헤테로아릴은 특히 하나 이상의 CH 그룹이 N에 의해 대체되고/되거나 둘 이상의 인접 CH 그룹이 S, NH 또는 산소에 의해 대체된(5원 방향족 환을 형성하며) 페닐 또는 나프틸로부터 유도된 라디칼을 의미하는 것으로서 이해된다. 비사이클릭 라디칼(예: 인돌리지닐)의 결합부위의 1개 또는 2개 원자 또한 질소원자일 수 있다.

이들 라디칼은, 예를 들면, 푸라닐, 티아닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴,퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 또는 시놀리닐이다.

(1) 라디칼 R¹⁴가 오르토 위치에 있지 않고

(2) R¹⁴가

(L은 단일결합의 형태이며, R²¹은-CO₂H 또는이다.)인 경우, R²¹은 오르토 또는 메타 위치에 존재해야 하거나, R14 및 L이 위에서 정의한 바와 같고 R²¹이 N-SO₂CF₃또는-NHSO₂CH₃인 경우, R²¹은 오르토 위치에 존재해야 하며,

(3) R¹⁴가이고, L이 단일결합이 아닌 경우, R²¹은 오르토 위치에 존재해야 하며)단, L이 NR²⁷CO이고 R²¹이 NHSO₂CF₃또는 NHSO₂CH₃임으로써 R²¹이 오르토 또는 메타 위치에 존재해야 하는 경우는 제외),

(4) R¹⁴가 4-CO₂H 또는 이로부터 유도된 염인 경우, 이미다졸환의 4-위치의 치환체는-CH₂OH-,-CH₂OCOCH₃또는-CH₂CO₂H이어서는 안되고,

(5) R¹⁴가 4-CO₂H 또는 이로부터 유도된 염인 경우, R¹은 S-알킬일 수 없으며,

(6) R¹⁴가이고 R¹이 n-헥실인 경우, R²는 (Y 및 X가 CR²인 경우) 동시에 수소가 아니고,

(7) R¹이-CHF-CH₂CH₂CH₃또는 CH₂OH가 아니고,

(8) y가 0이며 R¹⁴가(여기서, L은-NH-CO-이고, R²¹은 2-NHSO₂CF₃이다)이고 R¹이 n-프로필인 경우, R²는 (Y 및 X가 CR²인 경우)-CO₂CH₃가 아니며,

(9) y가 o이고 R¹이(여기서, L은-NH-CO-이고, R²¹은 2-COOH이다) 또는 n-프로필인 경우, R²는 (Y 및 X가 CR²인 경우)-CO₂CH₃가 아니며,

(10) y가 1이고 R¹이(여기서, L은 단일결합이다)이고 R²가-CI 또는 CHO인 경우, R²¹은 4-(테트라졸-5-일)이 아니다.

일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, page 1418(1985)]에 기술된 바와 같은 이의 유기염 및 무기염 모두를 의미하는 것으로서 이해된다. 물리적 및 화학적 안정성 및 용해도를 기초로, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 암모늄염이 특히 산성 그룹으로서 바람직하고, 염산, 황산, 인산, 탄산 또는 설폰산 및 또한 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산과의 염이 염기성 그룹으로서 바람직하다.

바람직한 일반식(II)의 화합물은

a) X가 N이고, Y가 CH이며, Z가 CH인 화합물,

b) X가 CH이고, Y가 N이며, Z가 CH인 화합물,

c) X가 CH이고, Y가 CH이며, Z가 N인 화합물 또는

d) X, Y 및 Z가 각각 N인 화합물이다.

a)R¹이 (C₃- C₇)-알킬, (C₃- C₇)-알케닐 또는 (C₃- C₇)-알키닐이고,

b) R²가 1.클로로,

2.브로모,

3.CvF2V+1(여기서, v는 1,2 또는 3이다),

4.펜타플루오르페닐,

5.-S(O)rR⁶,

6.SF₅,

7.(CH₂)0-1-CHR⁷-OR⁵,

8.(CH₂)0-O-CO-R³,

9.-COR⁸,

10.-(CH₂)0-CO-R⁸

11.-CH₂-NH-CO-R⁸,

12.-(CH₂)0-NH-SO₂-R⁹,

13.-CH=CH-CHR³-OR⁶,

14.테트라졸릴-(CH₂)m-,

15.-(CH₂)nSO₂-NH-CO-NR⁶R⁹,

16.-(CH₂)o-SO₃R⁹이거나, 하이드록실에 의해 임의로 치환된 (C₁- C₆)-알킬, 바람직하게는 하이드록시메틸이며,

c) R³은 수소 또는 (C₁- C₄)-알킬이고,

d) R⁶은 수소, (C₁- C₄)-알킬, (C₁- C₄)-알카노일 또는 바람직하게는 (C₂- C₉)-헤테로아릴이며,

e) R⁷은 수소, (C₁- C₄)-알킬, (C₁- C₉)-헤테로아릴 또는 (C₆- C₁₂)-아릴-(C₁- C₄)-알킬이고,

f) R₈은 수소, (C₁- C₄)-알킬, OR⁵또는 모르폴리노이며,

g) R⁹는 CF₃, (C₁- C₆)-알킬 또는 페닐이고,

h) R¹⁶은-CO₂H,-NHSO₂CF₃,

,,

또는이며,

i) R¹⁵는 수소, (C₁- C₄)-알킬, 할로겐 또는 (C₁- C₄)-알콕시이고,

j) R¹⁹는 수소 또는 (C₁- C₄)-알킬이며,

k) R²¹은-CO₂H,-CO₂CH₂OCOC(CH₃), NHSO₂CF₃및

이고,

l) R²²는 수소 또는 (C₁- C₄)-알킬이며,

m) L은 단일결합,-O-,-CO-,-NHCO- 또는-OCH₂-이며 다른 라디칼 및 변수는 위에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물이 좀더 바람직하다.

다음 4개의 화합물이 심장 보호 작용에 있어 특히 바람직하다.

1.2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염,

2.2-n-부틸-5-카복시-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염,

3.2-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 나트륨염,

4.2-n-부틸-5-카복시-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸 나트륨염.

본 발명에 따르는 방법의 실행에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 길항제는 원숭이, 개, 고양이, 랫트, 사람 등과 같은 포유동물에서 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 용도에 적합한 화합물은 통상적인 방식으로 약제학적 제제 속에 편리하게 혼입된다. 이들은 캡슐제, 정제, 피복정제, 용제, 연고제, 에멀전과 같은 통상의 투여 형태 및 또한 축적 형태로 도입될 수 있다. 활성 화합물은 또한 임의로 미세 캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 약제학적 제제는 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기 보조제 또는 부가제, 예를 들면, 과립화 물질 점착제 및 결합제, 윤활제, 현탁화제, 용매, 항균제, 습윤제 및 방부제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따르는 치료는 점막내 투여 및 비경구 투여에 의해 실행될 수 있다. 경구 및 비경구(예 : 정맥내 또는 근육내) 투여 형태가 바람직하다.

경구 투여 형태를 위해, 활성 화합물을 이를 위한 통상의 부가제, 예를 들면. 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합화여 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 오일성 현탁제 또는 수성, 알콜성 또는 오일성 용제와 같은 적합한 투여 형태 속으로 도입시킨다. 사용할 수 있는 불활성 부형제는, 예를 들면, 아라비아 고무, 탄산마그네슘. 인산칼슘, 락토오스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이 경우 제형은 건식 또는 습식 과립 모두에 유효하다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매는, 예를 들면, 해바라기 오일 또는 간유와 같은 식물성 및 동물성 오일이다.

피화내 또는 정맥내 투여를 위해. 활성 화합물 도는 생리확적으로 허용가능한 이의 염은, 필요한 경우, 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제와 같은 통상의 물질과 함께 용제, 현탁제 또는 에멀전 내로 혼입된다. 활성화합물의 배합물 및 상응하는 생리학적으로 허용가능한 이의 염에 대한 적합한 용매로는, 예를 들면 물, 생리 식염수 용액 또는 알콜(예: 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤) 및 또한 당 용액(예:글루코스 또는 만니톨 용액) 또는 상기 다양한 용매 혼합물을 들 수 있다.

일반식(1)의 화합물은 바람직하게는 0.1 내지 100㎎/㎏, 특히 바람직하게는 0.1 내지 50㎎, 특히 1 내지 30㎎의 용향으로 매일 1 내지 3회 투여한다.

[시험]

랫트에서 심장 비대증의 발병 및 퇴행에 대한 안지오텐신 II 수용체 길항제 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염(화합물 1)의 작용

[방법]

의식이 있는 랫트의 복부 대동맥을 수축시켜 심장 비대증을 유발시킨다. 비대가 완전히 이루어진 후, 식수를 퐁해 3㎎/㎏의 화합물 1을 동물 그룹에게 6주 동안 투여한다. 예방 실험에서는, 길항제를 즉시 투여한다. 다른 한편, 퇴행 실험에서는, 대동맥 판 협착증이 발병된 지 6주까지 투여를 시작하지 않는다. 물질(CON)을 투여하지 않은 대조 그룹 및 허위-조작된 동물(SHAM)을 추가로 사용한다. 관측기간 말기에, 동물을 죽이고 심장 질량, 좌심실벽 두께 및 심근 단백질 함량을 측정한다.

[시험 결과]

예방(n:17) 퇴행(n:18)

SHAM CON 1 SHAM CON 1

MAB 92±2* 153±4# 118±3#* 97±3* 134±4 111±3#*

HW 316±9* 426±15# 392±10#* 303±10* 398±11# 353±15#*

δHW% -- +35%# +24%#* -- +31%# +17%#*

p<0.05=*=대조 그룹에 대한: #=sham 대조에 대한: HW= 심장 질량(㎎/100g 체중): MAB=평균 동맥 혈압(㎜Hg)

상기 표에 나타난 δHW%치의 24% 및 17%의 큰변화는 심장 비대증과 관련된 화합물 1의 예방 및 퇴행 작용을 확인시킨다.

하기 실시예는 본 발명에 따르는 방법에 의해 심장과 혈관의 비대증 및 과형성을 치료하기 위한 투여 형태를 나타낸다. 일반식(I)의 화합물 및 일반식(II)의 화합물을 실시예와 유사하게 상응하는 투여 형태 속에 혼입할 수 있다.

[실시예 1]

심장과 혈관의 비대증 및 과형성 치료를 위해 경구 투여하기 위한, 본 발명에 따라 사용되는 제제의 제조

2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)-메틸]이미다졸 칼륨염 20㎎을 각각 함유하는 1,000개의 정제를 다음 보조제를 사용하여 제조한다.

2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페일-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염 20.0g

옥수수 전분 140.0g

젤라틴 7.5g

미세결정질 셀룰로스 2.5g

마그네슘 스테아레이트 2.5g

2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염 및 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합한다. 혼합물을 건조시키고 분쇄하여 입제를 수득한다. 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 입제와 혼합한다. 생성된 입제를 압축시켜 1,000개의 정제를 수득하는데, 각각의 정제는 안지오텐신 II 수용체 길항제를 20㎎ 함유한다. 이들 정제는 심장과 혈관의 비대증 및 과형성 치료에 사용될 수 있다.

[실시예 2]

실시예 1과 유사하게, 실시예 1에 기술된 제형 중의 상기 화합물을 3g 사용하여 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시-메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸 칼륨염 3㎎을 각각 함유하는 1,000개의 정제를 제조한다.

[실시예 3]

2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염 20㎎을 각각 함유하는 젤라틴 캡슐제를 다음 혼합물과 함께 충전시킨다.

2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸 칼륨염 20g

스테아르산 칼륨 1㎎

락토오스 214㎎

이들 캡슐제는 심장과 혈관의 비대증 및 과형성 치료를 위해 사용할 수 있다.

[실시예 4]

실시예 3과 유사하게, 활성 화합물 3g을 사용하여 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염 3㎎을 각각 함유하는 젤라틴 캡슐제를 제조한다.

[실시예 5]

심장과 혈관의 비대증 및 과형성 치료를 위한 주사액의 제조방볍이 다음에 기술되어 있다.

2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸

칼륨염 1g

메틸파라벤 5g

프로필파라벤 1g

염화나트륨 25g

주사용수 5ℓ

2-n-부틸--4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸 칼륨염, 방부제 및 염화나트륨을 주사용수 3ℓ에 용해시키고 주사용수를 사용하여 용액이 5ℓ가 되게 한다. 용액을 멸균여과 한 다음 예비멸균된 병에 무균적으로 충전시킨 후, 살균된 고무 캡으로 밀봉한다. 각각의 병은 용액을 5㎖ 함유한다.

[실시예 6]

심장과 혈관의 비대증 및 과형성 치료에 사용될 수 있는 정제는, 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)-메틸]이미다졸 칼륨염 대신 2-n-부틸-5-카복시-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염 또는 2-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]-4-클로로-5-하이드록시메틸-이미다졸 칼륨염, 2-n-부틸-5-카복시-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]-4-클로로이미다졸 칼륨염 또는 상응하는 나트륨 염이 사용되는 점을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다.

[실시예 7]

주사액은 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염 대신 2-n-부틸-5-카복시-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염 또는 2-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-하이드록시메틸-이미다졸 칼륨염, 2-n-부틸-5-카복시-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]-4-클로로이미다졸 칼륨염 또는 상응하는 나트륨염이 사용되는 점을 제외하고는 실시예 5에 기술된 방법과 유사하게 제조한다.

Claims

일반식(I)의 안지오텐신 II 수용체 차단 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염과 이에 대한 담체를 포함하는, 심장과 혈관의 비대증 또는 과형성을 치료하거나 심장과 혈관의 비대증 및 과혈성을치료하기 위한 약제학적 조성물.

[화학식 1]

상기 식에서,

Z는 N이고,

Y는 CR²(여기서, R²는 할로겐이다)이고,

X는 CR²[여기서, R²는 알킬이 하이드록실에 의해 치환된 (C₁- C₁₀)-알킬이거나,-CO-R⁸(여기서, R⁸은 하이드록시이다)이다]이고,

R¹은 (C₂- C₁₀)-알킬이고,

R¹⁴는이고,

R¹⁵는 수소이고,

R¹⁶은 수소이고,

R²¹은-CO₂H 또는이고,

R²⁵는 수소이고,

L은 C-C 단일결합이고,

y는 1이다.
제1항에 있어서, R¹이 (C₃- C₇)-알킬이고, R²가 클로로 또는-COR⁸(여기서, R⁸은 하이드록시이다)이고, R¹⁴가이고, R¹⁵가 수소이고, R²¹이-CO₂H 또는이며, L이 단일결합인 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 2-n-부틸-5-카복시-4-클로로-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 2-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4--클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 나트륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 2-n-부틸-5-카복시-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸 나트륨염을 포함하는 약제학적 조성물.