CN1049116C - 血管紧张素受体阻滞剂在制造治疗心、血管肥大或增生药物中的应用 - Google Patents

血管紧张素受体阻滞剂在制造治疗心、血管肥大或增生药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗心、血管肥大及/或增生的方法。该方法应用主要为咪唑-、吡咯-、吡唑-、三唑-或四唑-型的血管紧张素II受体的阻滞剂。

Description

血管紧张素受体阻滞剂在制造治疗心、血管肥大或增生药物中的应用
本发明涉及一种用阻滞血管紧张素-II-受体的化合物来治疗心、血管肥大及/或增生的方法。本发明还涉及血管紧张素-II-受体阻滞剂在制造心、血管肥大及/或增生治疗药方面的应用。
由EP-A028833、EP-A028834、EP-A323841、EP-A324377、EP-A291969、US-A4355040、US-A4880804及US-A4916129已知，还由《药物化学杂志》(J.Med chem.第33卷第1312页，1990年)、《高血压》(Hypertension，第13卷第489页，1989年)、《高血压》(Hypertension，第14卷第348页，1989年)、《高血压》(Hypertension，第15卷第459页，1990年)、《心血管药综述》(Cardiov.Drug Rev.，第7卷第285页，1989年)、《分子药物学》(Mol.Phar-macol.，第37卷第347页，1990年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷，第512页，1989年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷第867页，1989年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第711页，1990年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第719页，1990年)及《药理实验理论杂志》第252卷第726页，1990年)已知，取代的咪唑、吡咯、吡唑及三唑为抗高血压药及治疗心机能不全的药剂。
现已出乎预料地发现，这种结构型式的化合物除此之外，还是高效力、高特效的心脏保护药，可解除平滑血管肌和心肌的肥大和增生。
这些化合物中，尤其予以考虑的是式I所示的化合物：
Figure C9111081700051
式中，a)X、Y及Z相同或不相同，并为N或CR2；b)R1为1.(C2-C10)烷基；
  2.(C3-C10)链烯基；
  3.(C3-C10)炔基；
  4.OR3
  5.(C3-C8)-环烷基；
  6.(C4-C10)-环烷基烷基；
  7.(C5-C10)-环烷基链烯基；
  8.(C5-C10)-环烷基炔基；
  9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4；
  10.苄基；
  11.如b)1.、2.、3或9各项中所定义的一种基
     团，其中有CO2R3单基团取代；
  12.如b)1.、2.、3或9各项中所定义的一种基
     团，其中一个氢原子至全部氢原子为氟所取代，或
     者
  13.b)10.项中所定义的基团，其苯基上有1个或
     2个相同或不同的、选自卤素、(C1-C4)-
     烷氧基和硝基的基团所取代；c)R2为1.氢；
  2.卤素；
  3.硝基；
  4.CvF2v+1；
  5.SF5；
  6.五氟苯基
  7.氰基；
  8.苯基；
  9.苯基-(C1-C3)-烷基
  10.(C1-C10)-烷基
  11.(C3-C10)-链烯基；
  12.苯基-(C2-C6)-链烯基
  13. 1-咪唑基-(CH2)m-
  14. 1，2，3-三唑基-(CH2)n-
  15.四唑基-(CH2)m-；
  16.-(CH2)o-1-CHR7-OR5
  17.-(CH2)o-O-CO-R3
  18.-(CH2)o-S-R6
  19.-S(O)r-R6
  20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6
  21.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8
  22.-CO-R9
  23.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R7
  24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8
  25.-(CH2)o-CO-R8
Figure C9111081700071
  28.-(CH2)o-NR7-CO-NHR9
  29.-(CH2)o-NR7-SO2R9
  31.-(CH2)n F
  32.-(CH2)n-O-NO2
  33.-CH2-N3
  34.-(CH2)n-NO2
  35.-CH＝N-NR5R7
  36.苯二甲酰亚氨基-(CH2)n-
Figure C9111081700081
  41.苯基-SO2-NH-N＝CH-
  43.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9
  44.-(CH2)o-SO2R9
  45.几个如c)9.、10或20各项中所定义的基团，
     其中苯基上取代有1个或2个相同或不同的、选自
     卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、CO2R3及苯基
     的基团所取代。
  46.一个如c)11或12各项中所定义的基团，其中
     1个H原子为羟基所取代，或者其中1个至全部H
     原子为氟所取代，或者
  47.c)15项中所定义的基团，其中取代有1个或2
     个相同或不同的、选自甲氧羰基和(C1-C4)
     -烷基的基团；d)R3为1.氢，
  2.(C1-C8)-烷基，
  3.(C3-C8)-环烷基，
  4.苯基，
  5.苄基或
  6.d)2.项中所定义的基团，其中1个至全部H原子
    为氟所取代；e)R4为1.氢，
  2.(C1-C6)-烷基，
  3.(C3-C8)-环烷基，
  4.(C2-C4)-链烯基或
  5.(C2-C4)-炔基；f)R5为1.氢，
  2.(C1-C6)-烷基，
  3.(C3-C8)-环烷基，
  4.苯基或
  5.苄基；g)R6为1.氢，
  2.(C1-C6)-烷基，
  3.(C3-C8)-环烷基，
  4.(C6-C12)-芳基，以苯基为佳，
  5.苄基，
  6.(C1-C9)-杂芳基，可为部分或完全氢化者，
    优先选用2-嘧啶基，
  7.(C1-C4)-烷酰基，
  8.如g)4或6项中所定义的一种基团，其中被一个或
    2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、硝基、
    氰基、CO2R3及三氟甲基NR11R12的基团所
    取代，
  9.(C1-C9)-杂芳基-(C1-C3)-烷基，
    其中杂芳基部分可部分或完全氢化；h)R7为1.氢，
  2.(C1-C6)-烷基，
  3.(C3-C8)-环烷基，
  4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，
    优先择用苄基，
  5.苯基或
  6.(C1-C9)-杂芳基；i)R8为1.氢，
  2.(C1-C6)-烷基，
  3.(C3-C8)-环烷基，
  4.苯基-(CH2)q-
  5.OR5，
  6.NR11R12或j)R9为1.(C1-C6)-烷基，
  2. 1-金刚烷基，
  3. 1-萘基，
  4. 1-萘乙基，
  5.苯基-(CH2)q-或
  6.j)1.项所定义的基团，其中有1个至全部H原子
      为氟所取代；k)R10为氰基、硝基或CO2R7；l)R11与R12相同或不同，并为
   1.氢，
   2.(C1-C4)-烷基，
   3.苯基，
   4.苄基或
   5.α-甲基苄基；m)D为NR13、O或CH2；n)R13为氢、(C1-C4)-烷基或苯基；o)B为O、NR7或S；p)W为O或S；q)m为0至5中的一个整数；r)n为1至5中的一个整数；s)o为1至10中的一个整数；t)q为0或1；u)r为0、1或2，同时v)V为1至6中的一个整数；w)R14为4-CO2H、4-CO2R13，
Figure C9111081700121
-SO3H，-C(CF3)2OH，
Figure C9111081700122
-PO3H，
Figure C9111081700123
4-NHSO2CH3，4-NHSO2CF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
Figure C9111081700132
Figure C9111081700141
x)R15为氢、卤素、-NO2、-CN、(C1-C4)-烷基、
 (C1-C4)-酰氧基、(C1-C4)-烷氧基、
-CO2H、-CO2R13、-N-SO2CH3、
-NHSO2CF3、-CONHOR20、
-SO2NH2、芳基、呋喃基或
Figure C9111081700142
y)R16为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-
 烷氧基；z)R17为-CN、-NO2或-CO2R19；a′)R18为取代基
Figure C9111081700143
b′)R19为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷
   基、苯基或苄基；c′)R20为氢、甲基或苄基；d′)R21为-CO2H、-CO2R18、-CH2CO2H、
   -CH2CO2R18、-PO3H，-C(CF3)2OH，-NHSO2CH3，-NHCOCF3，-CONHOR20，-SO2NH2，e′)R22为氢、(C1-C8)-烷基或(C1-C6)-全氟
   烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基；f′)R23为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷
   基、苯基或苄基；g′)R24为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷
   基、苯基或苄基；h′)R25为(C1-C6)-烷基、-NR26R27或
Figure C9111081700153
i′)R26与R27相同或不同，并为氢、(C1-C6)-烷基、
   苄基或两者共同构成一个(CH2)n′-基团、其中
   n′＝3至6；j′)R28为氢、甲基或苯基；k′)R29为NR31R32、NHCONH2、NHCSNH2、l′)R30为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或烯丙基；m′)R31与R32相同或不同，并为氢、(C1-C5)-烷基
   或苯基；n′)R33与R34相同或不同，并为(C1-C4)-烷基或两
   者共同构成-(CH2)x-；o′)R35为氢、(C1-C4)-烷基、-CH2CH＝CH2
   或-CH2C6H4R36；p′)R36为氢、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3；q′)L为一个C-C单键，或为-CO-、-CH2-、-O-、
-S-、-NH-；
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-NHC(R31)(R32)-，-NR37SO2-，
-SO2NR27-，-C(R31)(R32)NH-，-CH＝CH-，-CF＝CF-，-CH＝CF-，
-CF＝CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-
Figure C9111081700163
r′)M为O，NR19或S；以及s′)1.X＝2或3，
2.y＝0、1或2，而且
3.z＝0、1、2、3、4或5；以及该化合物在生理上相容的盐。
烷基、链烯基及炔基可为直链或支链，由它们衍生而得的基团如烷酰基或烷氧基也然。
环烷基也理解为烷基所取代的环。
(C6-C12)-芳基举例来说为苯基、萘基或联苯基，优先择用苯基。由其衍生而得的基团如芳酰基或芳烷基也然。(C1-C9)-杂芳基尤其理解为由苯基或萘基衍生而得的基团，其中有一个或多个CH基由N替代，及/或其中至少有两个相邻的CH基(在形成一个5节芳环的条件下)为S、NH或O所替代。此外，双环(如在中氮茚基中)稠合位上的1个或两个原子也可为N原子。
举例来说，这些基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基。
前提条件是，(1)基团R14不在邻位上，而且(2)R14同
Figure C9111081700181
其中L取单键形式且R21为-CO2H或
Figure C9111081700182
则R21须取邻位或间位，或者当R14和L如上所定义且R21为N-SO2CF3或-NHSO2CH3时，则R21处于邻位；(3)R14为且L不为单键，则除了L为NR27CO且R21为NHSO2CF3或NHSO2CH3，从而R21须在邻位或间位的情况之外，R21须在邻位；(4)R14为4-CO2H或由此衍生所得的盐，则咪唑环4-位上的取代基不得为-CH2OH、-CH2OCOCH3或-CH2CO2H；(5)R14为4-CO2H或由此衍生所得的盐，则R1不能为S-烷基；(6)R14为
Figure C9111081700191
且R1为正己基，则当Y及X为CR2时，R2不同时为氢；(7)R1不为-CHF-CH2CH2CH3或CH2OH且(8)y＝0而R14为
Figure C9111081700192
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-NHSO2CF3及R1＝正丙基，则当Y及X为CR2时，R2不为-CO2CH3；(9)y＝0及R1为
Figure C9111081700193
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-COOH及R1＝正丙基，则当Y和X为CR2时，R2不为CO2CH3；(10)y＝1且R1为其中L为单键且R2为-Cl或CHO，则R21不为4-(四唑-5-基)。
如《Remington′s Pharmaceutical Sciences》(第17版第1418页，1985年)中所述，式I所示化合物的药理上相容盐，既理解为有机酸盐，又理解为无机酸盐。根据物理、化学稳定性和溶解度，酸性盐类除其它之外，以钠盐、钾盐、钙盐及铵盐为佳；碱性盐类除其它之外，则以盐酸、硫酸、磷酸、碳酸或磺酸以及乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、对甲苯磺酸的盐为佳。
优先择用的是式II所示的化合物：式中，a)X为N，Y为CH，Z为CH；b)X为CH，Y为N，Z为CH；c)X为CH，Y为CH，Z为N；或者d)X、Y及Z各自为N。
式II所示化合物中更为优先择用的，是其中a)R1为(C3-C7)-烷基、(C3-C7)-链烯基或
(C3-C7)-炔基；b)R2为1.氯，
  2.溴，
  3.CvF2v+1，其中v＝1、2或3，
  4.五氟苯基，
  5.-S(O)rR6，
  6.SF5，
  7.(CH2)o-1-CHR7-OR5，
  8.(CH2)o-O-CO-R3，
  9.-COR8，
  10.-(CH2)o-CO-R8，
  11.-CH2-NH-CO-R8，
  12.-(CH2)o-NH-SO2-R9，
  13.-CH＝CH-CHR3-OR6，
  14.四唑基-(CH2)m-，
  15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，
  16.-(CH2)o-SO3R9或者必要时被羟基所取代的(C1-C6)-烷基，优先为羟甲基；c)R3为氢或(C1-C4)-烷基；d)R6为氢，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰基或
优先为(C2-C9)-杂芳基；e)R7为氢，(C1-C4)-烷基、(C1-C9)-杂芳基，
或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基；f)R8为氢，(C1-C4)-烷基，OR5或吗啉代；g)R9为CF3，(C1-C6)-烷基或苯基；h)R14为-CO2H、-NHSO2CF3，
Figure C9111081700221
i)R15为氢，(C1-C4)-烷基，卤素或(C1-C4)-
 烷氧基；j)R19为氢或(C1-C4)-烷基；k)R21为-CO2H、-CO2CH2OCOC(CH3)3，
  NHSO2CF3及
Figure C9111081700231
l)R22为氢或(C1-C4)-烷基；m)L为一个单键、-O-、-CO-、-NHCO-或
-OCH2-，而其余基团和变量如上所定义。
就其心脏保护作用而言，下列4种化合物尤其优先择用：
1. 2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐；
2. 2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐；
3. 2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基咪唑钠盐；
4. 2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钠盐。
在实施本发明方法时，上述血管紧张素II受体抗拮药可用于哺乳动物如猴、狗、猫、鼠、人等。适合本发明应用的化合物按目的以常规方法制成不同药剂。可将其制成常规剂型，例胶囊剂、片剂、糖衣丸剂、液剂、软膏剂、乳剂，也可制成缓释剂型。有效物质在必要时也可以微胶囊形式存在。各种制剂均可含有药理上相容的有机或无机助剂或添加剂，例如成粒剂、粘合剂与粘结剂、润滑剂、悬浮剂、溶剂、抗菌药、润湿剂及防腐剂。
按本发明进行的治疗既可经粘膜进行，也可不经胃肠来进行。优先择用经口和不经胃肠(如静脉内或肌内)的用药方式。
对于经口用药方式，活性化合物要与对此常规的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并借常规方法制成适当的剂型，例如片剂、糖衣丸剂，硬明胶胶囊剂(Steckkapseln)、水质、醇质或油质悬浮液剂或水质、醇质或油质溶液剂。惰性载体举例来说，可使用阿拉伯胶、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其玉米淀粉。而且既可以干燥粒状体形式，也可以潮湿粒状体形式来配制。油质载体或溶剂，举例来说，可考虑用植物油及动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内投药，要将有效化合物或其药理上相容的盐按希望同对此常用的物质如增溶剂、乳化剂或其它添加剂一起配制成溶液、悬浮液或乳化液。进行有效混合所用的溶剂和溶解相应的生理上相容盐用的溶剂，可考虑采用如水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙二醇或丙三醇，此外，糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或者也可采用上述不同溶剂的混合物。
式I所示化合物优先以0.1-100mg/kg的剂量给药，0.1-50mg为佳，尤以1-30mg更佳。每日分1-3次给药。
试验
血管紧张素-II-受体拮抗药2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基〕咪唑钾盐(化合物III)对大鼠心脏肥大发展和消退的作用。
方法
对清醒的大鼠，使其腹动脉变狭窄而产生心肥大。在完全建立心肥大之后，通过饮用水给这些组动物服用化合物III 3mg/kg，连续进行6星期。在预防实验中，立即开始给服拮抗药；与之相反，在退化实验中，主动脉狭窄形成后6星期才开始给药。不给药的对比组(CON)同进行过假手术的动物(SHAM)一起进行试验。观察期结束后，将被试验的动物杀死，并测定心脏重量、左心室壁厚和心肌蛋白含量。
试验结果
                预防(n：17)
       SHAM         CON         IIIMAB       92±2*     153±4#    118±3#HG        316±9*    426±15#   392±10#*δHG％    ---          +35％#*    +24％#*
               退化(n：18)
       SHAM        CON          IIIMAB       97±3*     134±4      111±3#*HG        303±10*   398±11*   353±15#*δHG％    ---         +31％#     +17％#*P＜0.05＝*＝与对比组相比；#＝与假对比组相比；HG＝心脏重量(mg/100g体重)；MAB＝平均动脉血压(mmHg)；
上表中所示的δHG％值分别为24％和17％的显著变化，证明化合物III对心肥大有预防和退化功效。
下述各实施例阐明了按本发明方法治疗心、血管肥大和增生的应用方式。式I和式II分别所示的各化合物可相似于各实施例制成各种适宜的剂型。
实施例1
经口给药治疗心血管肥大增生所用本发明药剂的制备。
用下列辅料生产1000片片剂，其中每片含20mg 2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐：2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐                   20.0g玉米淀粉                                  140.0g明胶                                      7.5g微晶纤维素                                2.5g硬脂酸镁                                  2.5g
用明胶水溶液将2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐和玉米淀粉加以混合。将所得混合物干燥，并磨成粒状物。将微晶纤维素和硬脂酸镁同粒状物混合。将所成的粒状物压成1000片片剂，其中每片含20mg血管紧张素II受体拮抗剂。这些片剂可用来治疗心、血管肥大和增生。
实施例2
相似于实施例1，制备1000片片剂，每片含3mg 2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐，其中在实施例所述配料中使用3g该化合物。
实施例3
各含20mg 2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐的明胶胶囊装以下列混合物：2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基〕咪唑钾盐                      20g硬脂酸钾                                      1mg乳糖                                          214mg
这种胶囊剂可用来治疗心、血管肥大和增生。
实施例4
相似于实施例3，用3g有效物质来制造明胶胶囊剂，各粒胶囊含3mg 2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
实施例5
下面说明治疗心、血管肥大和增生所用注射液的制备：2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐                             1g对羟苯甲酸甲酯                                      5g对羟苯甲酸丙酯                                      1g氯化钠                                              25g注射用水                                            5l
将2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐、防腐剂及氯化钠溶于3l注射用水中，并以注射用水补充至5l。将所得溶液灭菌过滤并在无菌条件下灌入预先灭过菌的瓶中，再用消过毒的橡皮塞密闭。每瓶装溶液5ml。
实施例6
如实施例1所述，制造能用来治疗心、血管肥大和增生的片剂，所不同的是用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钾盐、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钾盐或相应的钠盐，代替2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
实施例7
用相似于实施例5所述的步骤，制备注射液，但代替2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐，而使用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钾盐、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′--羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钾盐或其相应的钠盐。

Claims (7)

1.以下化合物或其生理耐受盐的应用，用于制备治疗心血管肥大或增生的药物：
2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-咪唑，
2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-咪唑，
2-正丁基-1-[(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基]-4-氯-5-羟甲基-咪唑，
2-正丁基-5-羧基-1-[(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基]-4-氯-咪唑。
2.权利要求1的应用，其中使用了
2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基)-甲基]-咪唑或
2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-咪唑或
其生理耐受盐。
3.权利要求1的应用，其中使用了
2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-咪唑或其生理耐受盐。
4.权利要求1的应用，其中使用了
2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-咪唑钾盐。
5.权利要求1的应用，其中使用了
2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-咪唑钾盐。
6.权利要求1的应用，其中使用了
2-正丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)-甲基]-4-氯-5-羟甲基咪唑钠盐。
7.权利要求1的应用，其中使用了
2-正丁基-5-羧基-1-[(2′-(羧基联苯-4-基)甲基]-4-氯咪唑钠盐。
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