CN1720243A - 具有同时阻滞l－型钙通道和抑制3型磷酸二酯酶活性能力的二氢吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对PDE－3和L－型钙通道具有抑制活性的化合物。本发明还提供了包含此化合物的药用组合物和使用此化合物治疗心血管疾病、中风、癫痫症、眼睛疾病或偏头痛的方法。

Description

具有同时阻滞L-型钙通道和抑制3型磷酸二酯酶 活性能力的二氢吡啶化合物
本申请要求美国临时专利申请序号60/416,254(2002年10月7日提交)的权益，其全文通过引用结合到本文中。
充血性心力衰竭侵袭估计480万美国人且每年有超过400,000的新病例被确诊。尽管在药物治疗方面有长足进展，但是罹患晚期心力衰竭的患者预后仍然差，年死亡率超过40％。虽然心脏移植对晚期心力衰竭的患者来说是一个有效的治疗手段，但由于供体器官供应受限，每年进行的心脏移植不足2,200例。近来的分析表明晚期心力衰竭的发病率和患患者数的进一步增加，很可能、显著地迫切要求新的有效的治疗策略。
在心力衰竭期间，钙体内稳态有变化，包括削弱肌浆网的钙再摄取、增加基底(心脏舒张的)钙水平、降低峰值(心脏收缩的)钙和减低钙瞬变的速率导致收缩力减少和舒张减慢。这些钙体内稳态的异常变化的最终结果是降低收缩功能(降低收缩力和心输出量)、削弱心室舒张和通过局部缺血和/或细胞凋亡相关机制的肌细胞损失。钙体内稳态的失调与许多其它疾病包括中风、癫痫症、眼睛疾病和偏头痛有关。
在心肌中发现的3型磷酸二酯酶(PDE-3)的选择性抑制剂如氨力农和米力农，于充血性心力衰竭的治疗中已经被评估。上述化合物通过提高cAMP水平、导致激活蛋白激酶A(PKA)而产生正性肌力作用(增加心肌收缩力)。PKA底物蛋白质受磷蛋白的磷酸化引起摄取到肌浆网(SR)的细胞内钙增加，因而影响心脏的收缩力，又增加心室的舒张(lusitrophism)。然而，PDE抑制剂在高剂量时可增加心率和心脏输出量，以及引起心律失常。
PDE抑制剂的这些有害作用因而限制了它们在心力衰竭治疗中的应用，使钙信号正常化的单独抑制PDE作用的失败应归于提高心肌细胞内的cAMP水平的另一作用：PKA激活在肌细胞膜上的电压-依赖的L-型钙通道，允许细胞外钙进入到细胞内。
L-型钙通道选择性抑制剂，如临床上使用的药物硝苯地平，通过阻断电压-依赖的钙通道减少细胞外钙流入心肌细胞，从而减少心率和发挥抗局部缺血作用。
上述提示，在防止细胞外钙通过电压-依赖的钙通道增加的流入的同时，能够抑制磷酸二酯酶活性导致增强的心室舒张和收缩力的药物，有希望产生使心力衰竭中的钙体内稳态正常化的作用，进而产生治疗效益而没有单独抑制PDE时的有害作用。因此，现在急需既是PDE-3又是L-型钙通道的有效的抑制剂的药物。
                       发明概述
本发明提供了对PDE-3和L-型钙通道具有抑制活性的化合物。本发明还提供了包含此化合物的药用组合物和使用此化合物治疗心血管疾病、中风、癫痫症、眼睛疾病或偏头痛的方法。
                       图的简述
图1表示的是化合物5用于豚鼠乳头状肌的正常心肌收缩的曲线图。
图2表示的是化合物8用于狗充血性心力衰竭模型的心血管功能改善的曲线图。
图3表示的是化合物8用于狗充血性心力衰竭模型的心室舒张增加的曲线图。
                       发明详述
                          定义
“烷基”指的是饱和的直链或支链烃基。实例包括且不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基和正-己基。
“亚烷基”指的是二价烷基。
“烷硫基”指的是硫取代的烷基。
“链烯基”指的是由至少一个碳-碳双键组成的不饱和的直链或支链烃基。例如包括且不限于乙烯基、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、正-戊烯和正-己烯。
“亚链烯基”指的是二价链烯基。
“炔基”指的是由至少一个碳-碳叁键组成的不饱和的直链或支链烃基。例如包括且不限于乙炔基、丙炔、异丙炔、丁炔、异丁炔、叔丁炔、戊炔和己炔。
“亚炔基”指的是二价炔基。
“环烷基”指的是环状烷基。例如包括且不限于环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“环烯基”指的是环状烯基。例如包括且不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
“烷氧基”指的是通过氧键连接的烷基。
“烯氧基”指的是通过氧键连接的链烯基。
“取代的苯基”指的是被一个或多个取代基取代的苯基。所述的取代基例子包括且不限于C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、苯氧基、苄氧基、羟基、羧基、过氧羟基、脲基、氨基甲酰基、氨甲酰基、羰基、carbozoyl、氨基、羟氨基、甲酰氨基、甲酰基、脒基、氰基、氰氨基、异氰基、异氰酸基(isocyanato)、重氮基、叠氮基、肼基、三氮烷基、次氮基、硝基、亚硝基、异亚硝基、亚硝氨基、亚氨基、亚硝亚氨基、氧代、C1-6烷硫基、磺氨基、氨磺酰基、亚氧硫基(sulfeno)、巯基、亚硫酰基、磺基、磺酰基、硫代烷氧基、氰硫基、异氰硫基、硫代甲酰氨基、卤代、卤代烷基、亚氯氧基(chlorosyl)、氯氧基、高氯酸基(perchloryl)、三氟甲基、亚碘酰基、碘酰基、膦基、氧膦基、二氧磷基、膦酰基、胂基、硒烷基(selanyl)、乙硅烷基，甲硅烷氧基、甲硅烷基、亚甲硅烷基和碳环及杂环部分。
“芳基”指的是有一个或多个闭环的环状芳烃部分。例如包括且不限于苯基、苄基、萘基、蒽基、菲基和联苯基。
“杂芳基”指的是有一个或多个闭环的环状芳族部分，其至少在一个环上有一个或多个杂原子(如硫、氮或氧)。例如包括且不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。
“卤代”指的是氟、氯、溴或碘基团。
“等排物”指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同样的物理特性的元素、官能团、取代基、分子或离子。例如，四唑是羧酸的等排物，因为它有与羧酸相似的性质，即使它们有不同的分子式。典型地，两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。理想地，等排的分子将是同构的和能够共同结晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、密度、粘性和热传导性。然而，因为外部轨道可以不同地杂化，故某些性质可能会不同：偶极力矩、极性、极化(作用)、大小和形状。术语“等排物”包括“生物等排物”。
“生物等排物”是等排物，除了它们物理的相似性之外，共有某些生物学性质。典型地，生物等排物与之相同的识别部位相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。
“有效量”指的是产生预想的效果的必须的量，所述效果有例如：调节钙体内稳态；治疗涉及钙体内稳态失调的疾病、病症；治疗心血管疾病、中风、癫痫症、眼睛疾病或偏头痛；或者抑制PDE(如PDE-3)或L-型钙通道。
“代谢物”指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。
“代谢物”指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。
“药学上可接受的载体”指的是药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充物、稀释剂、赋形剂或可溶性胶囊成形材料，携带或转运目标化合物从一个器官或身体的某个部分到另外一个器官或身体的另一部分。每个载体是“可接受的”，意思是与制剂中的其它成分相兼容并适宜用于患者。可以用作药学上可接受的载体的材料包括且不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂用蜡；(9)油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)其它在药用组合物中使用的能够相容的无毒性物质。
“药学上可接受的等价物”包括，且不限于，药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药和等排物。许多药学上可接受的等价物期望具有与本发明化合物相同或相似的的体外或体内活性。
“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的酸式盐或碱式盐，所述盐具有所期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没有不合需要之处。能够与酸形成的所述盐包括且不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱式盐的实例包括且不限于铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱所成的盐如二环己胺盐、N-甲基-D葡糖胺盐，与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。在一些具体实例中，含碱性氮基团可被下述试剂季铵化：包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳烷基卤化物如苯基溴化物。
“前药”指的是本发明化合物的衍生物，其在表现其药理学效用之前经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂(如增强水溶解性)，和/或减少副作用(如毒性)的物质配制而成。前药可容易地由本发明化合物用常规方法，如在BURGER′SMEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY，第5版，Vol.1，pp.172-178，949-982(1995)中所描述的方法制备。
“异构体”指的是具有相同数量和种类的原子，和因此有相同的分子量，但是它们的原子排列和构型不同的化合物。
“立体异构体”指的是只在原子的空间排列有所不同的异构体。
“非对映异构体”指的是彼此非镜像的立体异构体。非对映异构体发生在有两个或多个不对称碳原子的化合物中；因而，这样的化合物有2n个光学异构体，其中n是不对称碳原子的数量。
“对映异构体”指的是彼此不可叠加的互为镜像的立体异构体。
“对映异构体-富集”指的是其中一种对映异构体为主的混合物。
“外消旋体”指的是含有相同等分的各单一对映异构体的混合物。
“非外消旋体”指的是含有不同等分的单一对映异构体的混合物。
“动物”指的是有感觉和能够自主运动，以及其生存需要氧气和有机食物的生物有机体。例如包括，且不限于人、马、猪、牛、鼠、犬和猫科类。就人而言，“动物”也可指“患者”。
“哺乳动物”指的是温血的脊椎动物。
“钙体内稳态”指的是在细胞内钙的内在平衡。
“心血管疾病”指的是心脏、血管或者循环的疾病。
“心力衰竭”指的是心脏功能不正常，造成心脏不能相应程度地泵血而满足在产生代谢的组织需要的病理状态。
“充血性心力衰竭”指的是引起代谢的组织充血和水肿发展的心力衰竭。
“高血压”指的是全身性血压升高。
“SA/AV结紊乱”指的是与窦房(SA)结和/或房室(AV)结相关连的不正常或者不规律的传导和/或节律。
“心律失常”指的是不正常的心脏节律。在心律失常中，心跳可能太慢、太快、太不规则或太早。心律失常的例子包括，且不限于心动过缓、纤维颤动(心房或心室)和过早收缩。
“肥大性主动脉下狭窄”指的是由于主动脉部分阻塞造成的左心室压力超负荷导致的心肌增大。
“(心)绞痛”指的是与心脏的一支或多支冠状动脉部分或完全闭塞相关联的胸痛。
“治疗”指的是：(i)在易患疾病、失调和/或病症但尚未确诊断已经患病的动物中、预防疾病、失调或病症的发生；(ii)抑制疾病、失调或病症，即阻止它的发展；和/或(iii)解除疾病、失调或病症，即使得疾病、失调和/或病症的消退。
除非上下文另有明确所指，单数的术语的定义可以被外推应用于其出现在本申请中的相对应的复数术语；同样地，复数的术语的定义可以被外推应用于其出现在本申请中的相对应的单数术语。
                       化合物
本发明提供了对PDE-3和L-型钙通道具有抑制活性的以下通式的化合物
                       Y-L-X
其中：
Y是二氢嘧啶类L-型钙通道阻滞剂部分；
L是连接基团；和
X是PDE-3抑制部分。
二氢嘧啶类L-型钙通道阻滞剂的实例包括且不限于：
Figure A20038010522000281
硝苯地平                                尼群地平                                  尼莫地平
Figure A20038010522000282
尼卡地平                                                       氨氯地平
本发明的一个实施例包括式I化合物
Figure A20038010522000283
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R1和R4独立为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
R5和R6独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选被苯基或取代的苯基取代；
R2和R3独立为-COOR7、硝基、氰基或三氟甲基；
R7为C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中烷基、链烯基或炔基任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
L是直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及亚烷基、亚链烯基或亚炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
X是式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q的部分
Figure A20038010522000301
Figure A20038010522000311
并且X通过任何一个R与L连接；以及
每一个R独立为直接键、氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
在式I的一个实施方案中，当X是式A的部分和L是直接键时，则L连接在A的苯环上。
在式I的另一个实施方案中，R1和R4各为C1-C4烷基，R2和R3各为-COOR7，L是直接键，以及X是式A或P的部分。
式I化合物的实例包括且不限于：
4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代(3-氢化吡4-(5-氨基-6-氧代(3-氢化吡啶基))-啶基))-5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(化合物吡啶-3-羧酸乙酯(化合物2)，和1)，
Figure A20038010522000321
5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-4-(2-氧                     4-(3-氰基-2-氧代(6-氢化喹啉基))-
代(6-氢化喹啉基))-1，4-二氢吡啶-                     5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢
3-羧酸乙酯(化合物3)，和                              吡啶-3-羧酸乙酯(化合物4)。
本发明的另一个实施方案包括式II化合物
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R2、R3、R4、L和X如上定义；和
Ar是在其1到3位任选被卤素、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代。
在一个式II的实施方案中，当R2是-COOCH2CH3、R3是氰基、R4是甲基、L是亚甲基、X是式A的部分、每个R是氢，以及Ar是三氟甲基苯基，则L不与A的氮原子相连接；当R2和R3各为氰基、R4是氨基、L是-SCH2-、X是式P的部分，以及每个R是氢，则Ar不是氟代苯基；和当R2是-COOCH2CH3、R3是-COOCH3、R4是甲基、X是式P的部分、每个R是氢，以及Ar是氯代苯基，则L不是-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2NHCO-或-CH2OCH2CH2NCH3CO-。
在另一个式II的实施方案中，R2和R3各为-COOR7，R4是C1-C4烷基、X是式A的部分，以及Ar是在其1到3位被任选取代的苯基。
式II化合物的实例包括且不限于：
4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丁酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物5)，
Figure A20038010522000332
5-(甲氧羰基)-2-甲基-4-(2-硝基苯基)-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丁酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物6)，
4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-{[3-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丙氧基]甲基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物7)，
6-[(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物8)，
6-[(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物9)，
4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丁酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物10)，
Figure A20038010522000351
4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-6-({2-[2-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))乙酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物11)，
Figure A20038010522000352
4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-({2-[2-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))乙酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物12)，和
Figure A20038010522000353
4-(2-氯苯基)-6-[(2-{2-[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代(3-氢化吡啶基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-5-(乙氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物13)。
本发明的再一个实施方案包括式III化合物
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R1、R3、R4、L、X和Ar如上定义。
在式III的一个实施方案中，当R1和R4各为甲基、R3是-COOCH3以及X是式A或O的部分，则L不是被直接连接吡啶环的-COO-取代的烷基。
在式III的另一个实施方案中，R1和R4各为C1-C4烷基；R3是-COOR7；X是式E的部分；和Ar是在其1到3位任选被取代的苯基。
式III化合物的实例包括且不限于：
Figure A20038010522000362
2-(2-氧代-4，3a-二氢咪唑烷并[2，1-b]喹唑啉-6-基氧基)乙基5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(化合物14)，和
Figure A20038010522000363
4-(2-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[N-(2-{2-[4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙基)氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物15)。
每一个可变的取代基在其每次出现时被独立定义。因此，在分子式一部分的可变的取代基的定义独立于其在该分子式的其它部分的定义以及独立于其在其它分子式中的定义。
由于本发明化合物可具有一个或多个不对称碳中心，它们可能以光学异构体的方式存在又可以光学异构体的外消旋或非外消旋混合物的形式存在。光学异构体可按照常规的方法通过拆分外消旋混合物而获得。一种这样的方法必须包括用旋光活性的酸或碱处理形成非对映异构体盐、然后用结晶法分离非对映异构体混合物，随后从该盐解离旋光活性的碱。适宜的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。
分离光学异构体的不同方法包括使用最佳选择的手性色谱柱以最大化地分离对映体。还有另一种可用的方法包括使本发明化合物与激活形式的旋光活性的酸、旋光活性的二醇或旋光活性的异氰酸盐反应，合成共价的非对映异构体分子，如酯、酰胺、缩醛和缩酮。使用常规的方法如色谱法、蒸馏法、结晶法或升华能够分离合成的非对映异构体，然后水解释放对映体纯的化合物。在某些情况下，由于该化合物可以为前药，在给予患者服药之前没有必要水解“母体”的旋光活性的药物。同样地，使用旋光活性的起始原料可得到本发明的旋光活性化合物。
本发明化合物包括单个的光学异构体及外消旋和非外消旋混合物。在某些非外消旋混合物中，可富含R构型而在其它非外消旋混合物中，可富含S构型。
                        治疗方法
本发明还提供了调节钙体内稳态的方法，包括在需要这种调节时给予动物有效量的本发明化合物。
本发明还提供了治疗涉及到钙体内稳态的失调的疾病、紊乱或病症的方法，包括在需要这种治疗时给予动物有效量的本发明化合物。
本发明还提供了治疗心血管疾病、中风、癫痫症、眼睛疾病或偏头痛的方法，包括在需要这种治疗时给予动物有效量的本发明化合物。
在本发明方法的一个实施方案中，心血管疾病是心力衰竭、高血压、SA/AV结紊乱、心律失常、肥大性主动脉下狭窄或绞痛。在另一实施方案中，心力衰竭是慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。
本发明化合物可用普通的专业技术人员知晓的任何方式给予。例如，本发明化合物可采用口服、经非胃肠道、以吸入性喷雾剂、在局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道、或通过植入贮库给予。所使用的术语“非胃肠道的”在此处包括皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内以及骨内注射和输注技术。准确的给药方案依患者的包括年龄、体重、健康状况、性别和饮食等因素的不同而异；常规由专业技术人员确定具体的给药方案。
本发明化合物可以单剂量、多剂量不连续或连续输注给予。泵的方法，特别是皮下泵的方法对连续输注是有用的。
本发明化合物的约0.001mg/kg/d到约10,000mg/kg/d剂量水平都是有用的。在一个实施方案中，剂量水平从约0.1mg/kg/d到约1,000mg/kg/d。在另一个实施方案中，剂量水平从约1mg/kg/d到约100mg/kg/d。任何一个具体患者的特定剂量水平将依下列诸因素的不同而异，所述因素包括所用具体化合物的活性和可能的毒性；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药的时间；排泄速率；联合用药情况；充血性心力衰竭的严重程度；和给药形式。具体地，体外剂量-效应结果在给予患者合适剂量方面提供了有用的指导。动物模型的研究也有帮助。考虑确定合适剂量水平已为所领域所熟悉并且在医师的技能范围内。
为普通的专业技术人员所熟悉的调节药物传输时间和顺序的任何给药方案，在本发明方法中作为必需的有效治疗能够被使用和重复。所述方案包括预先治疗和/或与其它治疗药物联合给予。
本发明化合物可以单独给予或者与一种或多种其它治疗药物联合给予，以同时、分开或序贯使用。其它药物可以是任何治疗药物，包括且不限于一个或多个本发明化合物。本发明化合物可与一种或多种其它治疗药物联合给予，既可(i)同在一个单一制剂中，也可(ii)分别在设计为其各自活性药物的最佳释放速率的各自制剂中。
                    药用组合物
本发明还提供药用组合物，它包含：
(i)有效量的本发明化合物；和
(ii)药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物可包含一种或多种其它的药学上可接受的成分。包括且不限于一种或多种润湿剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂、甜味剂和其它治疗药剂。
本发明的药用组合物可被配制成固体或者液体的形式给药，包括那些适合下列给药途径的形式：(1)口服给药，例如浸润剂(如水或无水溶液或悬浮液)、片剂(如那些以颊、舌下和全身吸收为目标的片剂)、大药丸(boluses)、粉剂、颗粒剂、用于舌头的贴膜剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、口腔喷雾剂、乳剂和微乳剂；(2)非胃肠道给药，例如经皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，如无菌溶液或悬浮液或持续释放的制剂；(3)局部应用，例如，霜剂、软膏剂、或用于皮肤的控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如，阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下；(6)眼用；(7)经皮；或(8)经鼻。
                        实施例
化合物的合成
如下列流程I所示，二氢吡啶可通过Hantzsch化学的变异来制备，通过烷基氨基巴豆酸酯与取代的苯甲醛和β-酮酸酯这三个成分的反应，或通过使亚苄基乙酰乙酸酯(acetoacetates)与氨基巴豆酸酯反应。实施例在Arrowsmith等；J Med.Chem.1986，29，1696-1702及其包括的参考文献和Marciniak等，J.Med.Chem.1989，32，1402-1407及其包括的参考文献中可发现。
                       流程I
Figure A20038010522000401
二氢吡啶可与PDE-3抑制剂部分结合生成本发明化合物。下面的实施例是对本发明化合物的阐述并且不打算被限定于此。除非另有指定，所有百分数以100％重量的最终化合物为基础。
实施例1：4-(2-氯苯基)-5-乙氧羰基)-2-甲基-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基)丁酰氨基]乙氧基}甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物5)依照流程II合成。
                   流程II
Figure A20038010522000411
4-(2-叠氮基乙氧基)-3-氧代丁酸甲酯：将羰基二咪唑(13.75g；0.084mol)和2-叠氮基乙氧基乙酸(11.0g；0.08mol)[由Arrowsmith等，J.Med.Chem.1986，29，1696-1702的方法制备]于150ml二氯甲烷中在惰性气氛下搅拌1小时，然后用2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(11.0g；0.084mol)溶液和吡啶(6.1g)在50ml二氯甲烷的溶液处理。在室温下搅拌过夜后，有机相用2×50ml的2M HCl洗涤，干燥并浓缩。将所得粗品溶解于乙醇中，回流3小时，冷却并用二氯甲烷稀释。有机相用水洗涤，干燥并在硅胶柱(20％乙酸乙酯在正己烷中)上纯化得到油状的酮酸酯，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ4.53(s，2H)；4.12(q，2H)；3.45(m，2H)；341(s，2H)；1.50(m，2H)；1.30(t，3H)。
2-[(2-叠氮基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(甲氧羰 基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶：将β-酮酸酯(7.0g)、2-氯苯甲醛(4.0g)和3-氨基丁烯酸甲酯(3.3g)在乙醇(100ml)的溶液回流2小时，然后冷却，过滤收集所得的沉淀物，用冷乙醇洗涤，并干燥得到黄色固体的二氢吡啶，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.15(m，1H)；7.02-7.00(m，3H)；4.43(m，1H)；4.19(q，2H)；4.04(m，2H)；3.76(s，3H)；3.42(m，2H)；1.71(s，3H)；1.53(m，2H)；1.30(t，3H)。
2-[(氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(甲氧羰基)-6- 甲基-1，4-二氢吡啶：于乙醇中，在超过5％Pd/CaCO3催化剂存在下，在15psi氢气下氢化叠氮基二氢吡啶。过滤和真空中浓缩得到油状氨基化合物，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.15(m，1H)；7.02-7.00(m，3H)；4.43(m，1H)；4.20(q，2H)；4.02(m，2H)；3.75(s，3H)；3.63(m，2H)；2.82(m，2H)；1.71(s，3H)；1.31(t，3H)。
4-(2-氧代-6-氢化喹啉基氧基)丁酸甲酯：将4-溴丁酸甲酯(6.8g)逐滴加入一边搅拌的5g 6-羟基氢喹啉-2-酮和7g 1，8-二氮杂-双环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)在75ml异丙醇的溶液中，并回流4小时。冷却和在真空下去除溶剂后，将残留物溶解于二氯甲烷中并且有机相顺序用0.5N NaOH、稀盐酸和水洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩。粗产物从水中重结晶得到无色针状的被取代的喹诺酮，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(m，1H)；7.36(d，1H)；6.79(m，1H)；6.63(m，1H)；6.57(d，1H)；3.94(m，2H)；3.67(s，3H)；2.25(m，2H)；2.10(m，2H)。
4-(2-氧代-6-氢化喹啉基)丁酸：将甲酯在20％HCl的悬浮液于90℃搅拌2小时，使之冷却，通过过滤收集结晶，用冷水洗涤，并干燥得到颗粒固体状的酸，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(m，1H)；7.36(d，1H)；6.79(m，1H)；6.63(m，1H)；6.57(d，1H)；3.94(m，2H)；2.23(m，2H)；1.98(m，2H)。
4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基 氧基)丁酰氨基]乙氧基}甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯：于0℃冰浴中，将氯甲酸异丁酯逐滴加入到搅拌的4-(2-氧代-6-氢化喹啉基)丁酸的二氯甲烷溶液中。移去冰浴并在室温下搅拌混合物1小时，然后用0.9eq.的2-[(2-叠氮基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(甲氧羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶和1.1eq.的三乙胺处理。所得混合物在室温下搅拌3小时后，被转移到分离漏斗中，用更多的二氯甲烷稀释，并顺序用0.5NaOH、稀盐酸和水洗涤，在MgSO4上干燥。真空中浓缩后，粗残留物在硅胶柱上纯化得到终产物，
1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(m，1H)；7.36(d，1H)；7.15(m，1H)；7.02-7.00(m，3H)；6.79(m，1H)；6.63(m，1H)；6.57(d，1H)；4.43(m，1H)；4.19(m，2H)；4.04(m，2H)；3.94(m，2H)；3.76(s，3H)；3.63(s，2H)；3.37(m，2H)；2.18(m，2H)；1.99(m，2H)；1.71(s，3H)；1.30(t，3H).
实施例2：5-(甲氧羰基)-2-甲基-4-(2-硝基苯基)-6-({2-[4-2-氧代(6-氢化喹啉基氧基)丁酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物6)依照流程II合成。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.07(m，1H)；7.53(m，1H)；7.48(m，1H)；7.36(d，1H)；7.33(m，1H)；7.32(m，1H)；6.79(m，1H)；6.63(m，1H)；6.57(d，1H)；4.43(m，1H)；4.04(m，2H)；3.94(m，2H)；3.76(s，6H total)；3.63(m，2H)；3.37(M，2H)；2.18(m，2H)；1.99(m，2H)；1.71(s，3H).
实施例3：4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-{[3-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丙氧基]甲基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物7)依照流程III合成。
                       流程III
Figure A20038010522000441
6-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)丙氧基]氢喹啉-2-酮：将(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.63g，1.50ml，6.5mmol)逐滴加入到6-羟基氢喹啉-2-酮(1.04g，6.5mmol)、DBU(1.73g，1.70ml，11.38mmol)在异丙醇(20ml)的混合物中。该混合物回流21小时，冷却至室温并蒸发除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(EtOAc；150ml)提取和提取物用水洗涤，在Na2SO4上干燥以及过滤。浓缩滤液得到灰白色固体的产物(1.6g，76％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(m，1H)；7.36(d，1H)；6.79(m，1H)；6.63(m，1H)；6.57(d，1H)；3.94(m，2H)；3.79(m，2H)；1.90(m，2H)；1.00-0.08(重叠单峰，15H合计)。
6-(3-羟基丙氧基)氢喹啉-2-酮：于0℃，往6-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)丙氧基]氢喹啉-2-酮(1.50g，4.5mmol)的四氢呋喃(THF；20ml)溶液中逐滴加入1.0M氟化四丁基铵的THF溶液并且将该混合物在0℃搅拌10分钟以及在室温下搅拌1.5小时。将饱和的NH4Cl水溶液加入到反应溶液中以及通过蒸发除去溶剂。残留物用40ml的EtOAc和水(40ml)分配并且过滤去除固体。用水以及然后用50％EtOAc/己烷洗涤该固体得到灰白色固体的产物(581mg 59％)，1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(m，1H)；7.36(d，1H)；6.79(m，1H)；6.63(m，1H)；6.57(d，1H)；3.94(m，2H)；3.53(m，2H)；1.90(m，2H)。
3-氧代-4-[3-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丙氧基]丁酸甲酯：将从以前步骤所得的醇(573mg，2.61mmol)的THF(15ml)悬浮液分批加入到60％NaH(209mg，5.22mmol)的10ml的THF悬浮液中，然后再加入4-氯乙酰乙酸甲酯(393mg，0.3ml，2.61mmol)的THF溶液(5ml)。在室温下搅拌该混合物过夜。用薄层色谱法(TLC)显示没有反应。顺序加入二甲基甲酰胺(DMF)(1.0ml)和60％NaH(203mg，5.22mmol)并且该混合物在室温下搅拌2天。通过蒸发除去溶剂得到残留物，用10％乙酸(HOAc；10ml)处理和用EtOAc(30ml×5)提取并且该合并的有机层在Na2SO4上干燥以及过滤。浓缩滤液得到残留物，用正己烷-50％EtOAc/正己烷-EtOAc-10％MeOH/EtOAc在硅胶柱上纯化得到黄-白色固体的产物(361mg，42％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(m，1H)；7.35(d，1H)；6.77(m，1H)；6.63(m，1H)；6.58(d，1H)；4.53(m，2H)；3.94(m，2H)；3.67(s，3H)；3.41(s，2H)；3.37(m，2H)；1.88(m，2H)。
4 -(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-{[3-(2-氧代(6-羟基-喹啉基氧 基)丙氧基]甲基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(实施例III)：将2-氯苯甲醛(197mg，1.4mmol)、3-氨基丁烯酸甲酯(161mg，1.4mmol)、3-氧代-4-[3-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丙氧基]丁酸甲酯(424mg，1.27mmol)的乙醇(10ml)溶液回流过夜并且冷却至室温。通过蒸发除去溶剂得到残留物，用CH2Cl2-10％MeOH/CH2Cl2在硅胶柱上纯化得到产物(70mg，10％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(m，1H)；7.36(d，1H)；7.15(m，1H)；7.02-7.00(m，3H)；6.79(m，1H)；6.63(m，1H)；6.57(d，1H)；4.43(m，1H)；4.04(m，1H)；3.94(m，2H)；3.76(单峰，6H合计)；3.37(m，2H)；1.88(m，2H)；1.71(s，3H)。
实施例4：2-(2-氧代-4，3a-二氢咪唑烷并[2，1-b]喹唑啉-6-基氧基)乙基5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(化合物14)依照流程IV合成。中间体四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉由如Venuti等，J.Med.Chem.1988，31，2136-2145描述的方法制备。
                       流程IV
实施例5：6-[(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物8)和6-[(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物9)依照流程V-a，-b和-c合成。
                       流程V-a
                二甲基氨氯地平的合成
Figure A20038010522000481
4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-氧代-丁酸甲酯 (3)：在0℃氮气下往搅拌的氢化钠(60％分散在矿物油中，6.28g，157mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)的悬浮液中分批加入N-(2-羟乙基)苯邻二甲酰亚胺(2，20g，105mmol)。然后将反应混合物不停搅拌30分钟以便升温至室温。在0℃氮气下往另外的长颈瓶中正在搅拌的氢化钠(60％分散在矿物油中，6.28g，157mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)的悬浮液中分批加入4-氯乙酰乙酸甲酯(1，12.1ml，105mmol)。然后将反应混合物搅拌30分钟以便升温至室温。然后将该两个反应混合物分批合并和在室温下氮气下搅拌6小时。冷却至0℃后，加入另一份氢化钠(2.0g，50.0mmol)，该混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入另一份4-氯乙酰乙酸甲酯(3.0ml，26.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后倒入冰和饱和的氯化铵混合物中，然后用盐酸水溶液(10N)中和。过滤形成的沉淀物并且从乙酸乙酯中重结晶得到第一批黄色固体的3。合并的滤液用乙酸乙酯(3×300ml)提取。合并的有机层用饱和盐水(2×300ml)和水(300ml)洗涤，在MgSO4上干燥以及在减压下浓缩得到残留物，残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱液，在硅胶(50g预填充的Isolute柱)上用柱层析法纯化，得到第二批黄色固体的3，与第一批合并得到4-((2′-羟基乙基)苯邻二甲酰亚胺)乙酰乙酸甲酯(3)(10.8g，34％得率，以LCMS和1H NMR检测为95％纯度)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.13(m，2H)；7.69(m，2H)；4.53(s，2H)；3.80(m，2H)；3.70(m，2H)；3.67(s，3H)；3.41(s，2H)。
4-(2-氯-苯基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基甲 基]-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(二甲基氨氯地平苯邻二 甲酰亚胺)(4)：室温下，往搅拌的4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙氧基]-3-氧代-丁酸甲酯(3，10.8g，35.4mmol)的甲醇(250ml)悬浮液加入2-氯苯甲醛(4.98g，35.4mmol)和3-氨基丁烯酸甲酯(4.08g，35.4mmol)。然后在氮气下加热回流该反应混合物，并在此温度下搅拌6天直到LCMS分析显示起始原料3的存在少于5％为止。然后将该混合物放冷至室温并且过滤形成的沉淀物和在抽气下干燥得到第二批浅黄色固体物。滤液通过蒸发干燥以及从甲醇中重结晶残留物，得到第一批浅黄色固体物。合并两批产物，得到浅黄色粉末状的二甲基氨氯地平苯邻二甲酰亚胺(4)，(8.3g，45％得率，经LCMS和1H NMR检测纯度91％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.13(m，2H)；7.68(m，2H)；7.15(m，1H)；7.02-7.00(m，3H)；4.43(m，1H)；4.04(s，2H)；3.80(m，2H)；3.76(单峰，6H合计)；3.70(m，2H)；1.71(s，3H)。
2-(2-氨基-乙氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5- 二羧酸二甲基酯(二甲氨氯地平)(5)：室温下，往搅拌的甲胺(40wt％在水中，125ml，1.45mol)溶液中加入4-(2-氯-苯基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基甲基]-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(二甲基氨氯地平苯邻二甲酰亚胺)(4，6.30g，12.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水稀释(100ml)和用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有机提取物用饱和盐水(100ml)洗涤，在MgSO4上干燥以及在减压下浓缩得到黄色油5(4.0g，84％得率，经LCMS和1HNMR检测纯度90％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.15(m，1H)；7.02-7.00(m，3H)；4.43(m，1H)；4.04(s，2H)；3.76(单峰，6H合计)；3.63(m，2H)；2.82(m，2H)；1.71(s，3H)。
                       流程V-b
                   哒嗪酮羧酸的合成
      (如在EP 0178189，Morisawa等，80和81页)
Figure A20038010522000501
2-氯苯氧基乙酸乙酯(8)：在室温、氮气下，往搅拌的2-氯苯酚(6，20.0g，156mmol)的丙酮(300ml)溶液中加入碳酸钾(23.7g，171mmol)和溴代乙酸乙酯(7，26.0g，156mmol)。然后加热反应混合物使之回流并在此温度下及氮气中搅拌7小时。冷却至室温后，过滤反应混合物去除不溶性物质。然后滤液在减压下浓缩得到高度粘性的淡黄色油状8(32.0g，95％得率，经LCMS和1H NMR检测纯度95％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.16(m，1H)；7.03(m，1H)；6.76(m，1H)；6.71(m，1H)；4.90(s，2H)；4.12(q，2H)；1.33(t，3H)。
4-[3-氯-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基]-4-氧代丁酸(9)：室温、氮气下，往搅拌的2-氯苯氧基乙酸乙酯(32.0g，149mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入丁二酸酐(22.4g，224mmol)。将反应混合物在冰-水中冷却并且分批加入三氯化铝(59.6g，447mmol)，并维持温度低于20℃。然后将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加热至回流并在此温度搅拌3小时。将反应混合物放冷至室温，然后倒入冰、水(200ml)和HCl(10N，100ml)的混合物中。两相体系被分离并且水层用乙酸乙酯(5×100ml)提取。然后将全部有机层合并和用水(2×100ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，以及在减压下浓缩得到橙色油状固体。加入己烷(300ml)，且置于室温1小时后，过滤沉淀物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到浅黄色粉末9(21.5g，46％得率，经LCMS和1H NMR检测纯度98％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.79(m，1H)；7.66(m，1H)；6.79(m，1H)；4.90(s，2H)；4.12(q，2H)；2.82(m，2H)；2.42(m，2H)；1.30(t，3H)。
6-[3-氯-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(10)：于0℃，往搅拌的4-[3-氯-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基]-4-氧代丁酸(9，21.5g，69.2mmol)的乙醇(200ml)悬浮液中加入一水合肼(3.4ml，69.2mmol)的乙醇(20ml)溶液。然后将反应混合物升温至室温并在此温度下搅拌15分钟，接着加热至回流并在此温度搅拌3小时。在该热溶液中加入乙酸乙酯(40ml)，将反应混合物放冷至室温。过滤所生成的沉淀物并用水(2×100ml)和冷乙醇(2×100ml)洗涤，然后抽气干燥，然后在高真空下得到浅黄色粉末10(17.6g，82％得率，经LCMS和1H NMR检测纯度99％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52(m，1H)；7.41(m，1H)；6.70(m，1H)；4.90(s，2H)；4.12(q，2H)；2.22(m，2H)；1.62(m，2H)；1.30(q，3H)。
哒嗪酮羧酸(6-{4-[3-羧甲基氧基]-3-氯苯基}-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪 酮)(11)：于室温下，往搅拌的6-[3-氯-4-(乙氧羰基-甲氧基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(10，17.6g，56.6mmol)的乙醇(150ml)悬浮液中加入水(150ml)和氢氧化钠(9.10g，227mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并在此温度搅拌2.5小时。将该溶液放冷至沉淀物出现，然后用HCl(2N，100ml)将搅拌中的该悬浮液酸化至pH 1-2。在放置于室温1个小时后，过滤沉淀物并用水(2×100ml)和乙醇(2×100ml)洗涤。固体在45℃高真空下干燥得到浅黄色粉末状6-{4-[3-羧基甲基氧基]-3-氯苯基}-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(11)(13.4g，84％得率，经LCMS和1H NMR检测纯度99％)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.52(m，1H)；7.44(m，1H)；6.72(m，1H)；4.88(s，2H)；2.21(m，2H)；1.61(m，2H)。
                       流程V-c
                     最终的偶合反应
Figure A20038010522000521
2-(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(化合物8)：将6-{4-[3-羧基甲基氧基]-3-氯苯基}-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(11，1.38g，4.88mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.935g，4.88mmol)和7-羟基氮杂苯并三唑(0.265g，1.95mmol)混合成固体。然后加入N，N-二甲基甲酰胺(70ml)且该混合物在室温被(超)声波处理5分钟，得到一种均匀的浅黄色液体。加入2-(2-氨基-乙氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(二甲基氨氯地平)(5a，1.93g，4.88mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌18个小时。然后加入乙酸乙酯(100ml)和水(120ml)，该混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有机层用氢氧化钠水溶液(2N，100ml)和盐水(2×100ml)洗涤，在MgSO4上干燥及减压浓缩，得到黄色固体，从乙酸乙酯/二乙醚重结晶得到第一批的化合物8(12a)。取该母液并在减压下浓缩，固体经硅胶(20g)快速烁柱层析法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱液，减压浓缩合并的部分，得到的固体从乙酸乙酯/乙醚中重结晶，得到第二批浅黄色粉末状化合物8(12a)，其与第一批产物合并得到浅黄色粉末状的2-(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-乙氨基}-乙氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(12a)(1.10g，得率34％，纯度99％，经LCMS检测(UV@215nm：保留时间＝6.15min.，峰面积＝99％，TOF-ES+以25eV的锥形电压：m/z＝659.05(100％)和661.02(75％))。1H NMR：(CDCl3，TMS内标，δ以ppm)：
8.55(1H，s)，7.85(1H，d，J＝2.20Hz)，7.59(1H，dd，J1＝8.6δHz，J2＝2.32Hz)，7.37(1H，dd，J1＝7.83Hz，J2＝1.71Hz)，7.23(1H，dd，J1＝7.83Hz，J2＝1.22Hz)，7.18(1H，宽s)，7.13(2H，td，J1＝7.46Hz，J2＝1.22Hz)，7.04(1H，J＝7.58Hz，J2＝1.71Hz)，6.94(1H，d，J＝8.80Hz)，5.41(1H，s)，4.75(1H，d，J＝15.65Hz)，4.67(1H，d，J＝15.89Hz)，4.62(2H，s)，3.78-3.63(4H，m)，3.61(3H，s)，3.59(3H，s)，2.94(2H，t，J＝8.19Hz)，2.61(2H，t，J＝8.19Hz)，2.36(3H，s).
2-(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-乙酰氨 基}-乙氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙 酯5-甲酯(化合物9)：使用与合成化合物8相同的方法，由市售的氨氯地平(5b，1.73g，4.23mmol)和6-{4-[3-羧甲基氧基]-3-氯苯基}-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(11)合成2-(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-乙酰氨基}-乙氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙酯5-甲酯(化合物9)(12b)。通过从乙酸乙酯中重结晶得到纯的化合物9(1.45g，得率51％，纯度99％，经10分钟LCMS检测(UV@215nm：保留时间＝6.86min.，峰面积＝99％，TOF-ES+以25eV的锥形电压：m/z＝673.30(100％)和675.30(30％))。1HNMR：(CDCl3，TMS内标，δ以ppm)：
8.50(1H，s)，7.85(1H，d，J＝2.20Hz)，7.59(1H，dd，J1＝8.60Hz，J2＝2.20Hz)，7.38(1H，dd，J1＝7.78Hz，J2＝1.65Hz)，7.23(1H，dd，J1＝7.87Hz，J2＝1.28Hz)，7.17(1H，宽s)，7.13(2H，td，J1＝7.43Hz，J2＝1.28Hz)，7.04(1H，J＝7.57Hz，J2＝1.71Hz)，6.94(1H，d，J＝8.78Hz)，5.40(1H，s)，4.76(1H，d，J＝15.83Hz)，4.68(1H，d，J＝15.83Hz)，4.62(2H，s)，4.04(2H，m，J1＝7.12Hz)，3.77-3.63(4H，m)，3.62(3H，s)，2.94(2H，t，J＝8.32Hz)，2.61(2H，t，J＝8.23Hz)，2.35(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.14)
实施例6：4-(2-氯苯基)-6-[(2-{2-[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代(3-氢化吡啶基))苯氧基]乙氨基}乙氧基)甲基]-5-(乙氧羧基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧基甲酯(化合物13)依照流程V合成。所需的2-[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代-3-氢化吡啶基)苯氧基]乙酸采用在J.Med.Chem.2002，45，1887-1900和美国专利5,051,431中描述的方法依照流程VI制备。
                       流程VI
Figure A20038010522000541
4-二甲氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(3)的合成
往搅拌的1-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮(1，8.37g，51.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入二甲氧基甲基-二甲基-胺(2，27ml，203mmol)。于85℃将该反应混合物搅拌18h，放冷至室温并且在减压下除去多余的溶剂和反应物，得到黄色油状4-二甲氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮(3)粗品，无须再纯化即用于以下步骤。
5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(5)的合成
于0℃，往已经搅拌了的氢化钠(60％分散在矿物油中，4.5g，112mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中滴加入前一步骤所得的粗品4-二甲氨基-3-(4-甲氧苯基)-丁-3-烯-2-酮(3)、2-氰基-乙酰胺(4，4.75g，56.5mmol)和甲醇(4.54ml，112mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌15分钟，然后于95℃搅拌18h。放冷至室温后，在减压下除去大部分的溶剂。残留物用饱和的氯化铵水溶液(100ml)水解。用抽气过滤的方法收集沉淀的固体物，用水和乙醚冲洗并在真空下干燥得到呈褐色固体的5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(5)(10.0g，以上两个步骤的得率82％，纯度99％，用LC-MS和1H NMR检测)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70(s，1H)；7.19(m，2H)；6.72(m，2H)；3.73(s，3H)；1.71(s，3H)。
5-(4-羟基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(6)的合成。
于0℃，往已经搅拌了的5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(5，10.0g，41.6mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加入三溴化硼(11.8ml，125mmol)的DCM(125ml)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌6h，倒入冰和饱和氯化铵水溶液(100ml)混合物并室温下搅拌1h。过滤形成的沉淀物，用水冲洗并再用氢氧化钠水溶液(2N，400ml)溶解。该水溶液用乙酸乙酯(100ml)洗涤，用盐酸水溶液(2N)酸化至pH 4并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。合并的有机相用盐水(2×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干，得到黄色固体状5-(4-羟基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(6)(3.25g，得率46％，纯度92％，经LC-MS和1H NMR检测)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70(s，1H)；7.13(m，2H)；6.68(m，2H)；1.71(s，3H)。
[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)苯氧基]-乙酸乙酯(7) 的合成。
于0℃，往已经搅拌了的氢化钠(60％分散在矿物油中，1.16g，29.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，加入5-(4-羟基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(6，3.25g，14.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。将该混合物于室温下搅拌30min。于0℃，加入2-溴乙酸乙酯(2.0ml，18.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，该混合物于0℃下搅拌30min、室温下搅拌30min，然后于80℃下搅拌45min。混合物放冷至室温，真空中浓缩和再溶解于乙酸乙酯(300ml)。该溶液用水(3×150ml)提取。合并的水相用盐酸水溶液(1N)酸化至pH 2并用乙酸乙酯(3×150ml)提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发至干，残留物用硅胶柱色谱法(50g)纯化，2％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液，得到浅黄粉末状4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)苯氧基]-乙酸乙酯(7)(1.3g，得率29％，纯度80％-90％，经LC-MS和1H NMR检测)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70(d，1H)；7.19(m，2H)；6.72(m，2H)；4.90(s，2H)；4.12(q，2H)；1.71(s，3H)；1.30(t，3H)。
[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)苯氧基]-乙酸(8)的合 成。
往已经搅拌了的[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)苯氧基]-乙酸乙酯(7，1.3g，4.16mmol)的1，4-二氧杂环己烷(25ml)和水(25ml)的混合物中加入氢氧化锂单水合物(700mg，16.7mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌2h，用水(50ml)稀释，用乙醚(2×25ml)洗涤，冷却至0℃并用盐酸水溶液(5N)酸化至pH2。室温下放置过夜后，形成的沉淀物用抽气法过滤，用水洗涤并在真空下干燥得到浅黄色结晶固体状[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)苯氧基]-乙酸(8)(758mg，得率64％，纯度97％，经LC-MS和1HNMR检测)，1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70(d，1H)；7.20(m，2H)；6.73(m，2H)；4.88(s，2H)；1.71(s，3H)。
L-型Ca+2通道阻滞活性
采用本领域专业技术人员已知的多种方法之任何一种方法来评价本发明测试化合物抑制通过电压敏感性钙通道的钙流动的能力。这样，通过测量测试化合物从膜制备物上钙通道置换标准参照配体的效能可确定对L-型钙通道的亲合力。或者，通过检测45Ca+2的流量可评价阻滞电压依赖的钙进入细胞内的能力。
实施例7：检测化合物对L-型钙通道亲和力的测定
[3H]尼群地平，一种L-型钙通道选择性阻滞剂，被当作参照配体用来评价试验化合物从大鼠大脑皮层置换参照配体的能力。从大鼠大脑皮层的质膜制备物由Schwartz等[Br.J Pharmacol.1985，84，511]描述的方法获得。蛋白质浓缩用Lowry等[J.Biol.Chem.1951，193，265]的方法测定。1ml的质膜制备物(1mg的蛋白质)与0.1nM[3H]尼群地平(80Ci/mmol)一起温育以及用50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4(总容积2ml)增加供试化合物的浓度。温育在25℃下进行90分钟；结合和游离的配体通过Whatman GF/B滤器快速过滤分离。该滤器用20ml的50mM，pH7.4的Tris-HCl缓冲液快速洗涤，转移到含有10ml的闪烁合剂的记数小瓶中。用Packard记数器测量放射活性和在10-5M的尼群地平的存在下测量非特异性结合。测定供试化合物的IC50(抑制50％的最大特异性配体结合的浓度)。用Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为Ki值。结果在下表1中显示。
PDE-3抑制活性
实施例8：检测cAMP PDE-3抑制活性的测定
按照Alvarez等.(Mol.Pharmacol.1986，29，554)的方法制备人血小板的环AMP磷酸二酯酶。PDE培养基包含10mM Tris-HCl缓冲液，pH7.7、10mM MgSO4和1μM[3H]AMP(0.2μCi)，总容积1.0ml。在加入到培养基之前立即将供试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，形成的混合物在加入酶之前放置10分钟。加入PDE之后，混合该内容物并在30℃下培育10分钟。对5个供试化合物浓度的每种浓度都分别进行三次测定，用每个浓度的测定(n＝3)的平均值作图，并且用图确定IC50值。结果在下表1中显示。
                            表1
  化合物 IC50，Ca+2通道，nM   Ki，Ca+2通道，nM  IC50，PDE-3，nM
  化合物5 205，249   94.1，125  300
  化合物6 1250，3500   574，1700  270，110
  化合物7 313，657   143，320  340，420
  化合物8 630   280  80nM
  化合物9 100   48  48
  化合物10 4220   2250  270
  化合物11 692   360  100
化合物12 479 212 240
在心脏组织的钙体内稳态的恢复
实施例9：检测在豚鼠乳头状肌的收缩-舒张的测定
以颈部脱臼的方式处死雄性豚鼠(400-500g)并快速取出其心脏，浸泡于冰冷的用氧饱和的Kreb′s溶液中(含113.1mM NaCl，4.6mMKCl，2.45mM CaCl2，1.2mM MgCl2，22.0mM NaH2PO4和10.0mM葡萄糖；pH7.4并通入95％O2-5％CO2)。打开心室并取下带有前后肌腱的乳头状肌及周围组织完整的基底。用丝线扎紧肌腱末端，将肌肉垂直固定于含有10ml的用氧饱和的Kreb′s溶液(维持37℃)的双层夹套器官浴漕中。肌腱末端与Grass等张力传感器相连，将一金属钩插入肌肉的基底部分。
在1克张力下经过45分钟的平衡期后，用不锈钢的场电极在频率1.0Hz，持续时间2.0ms下刺激肌肉产生对照收缩反应。调节刺激强度约为1.5倍足够引起组织收缩的阈刺激强度。对照收缩-舒张循环被连续不停地记录30秒钟。然后在刺激组织的过程中将累积浓度的化合物5或PDE-3抑制剂米力农直接注入浴漕中。连续不停地记录收缩-舒张反应，每个浓度记录30秒钟。随着溶液变化，一系列的洗出收缩被记录。当收缩的强度回到在对照状态下检测的强度时，在组织上用与化合物5和米力农相同的方法测试阳性对照的单一浓度。
收缩强度及收缩和舒张时程被量化。所有记录对对照值正态化；结果用t-检验或者ANOVAs进行统计分析。如图1所示，化合物5产生剂量依赖方式的正性肌力作用(增强肌肉的收缩性)。化合物5产生的最大收缩性的增强低于米力农产生的最大的增强。
实施例10：充血性心力衰竭的奔跑(paced)狗模型
在充血性心力衰竭的奔跑狗模型中评价化合物8。奔跑引起的狗的心力衰竭产生心脏生理学上的改变和与在衰竭的人心脏所见的相似的分子信号，制作该适当的模型来测试能够有效改善钙体内稳态和心力衰竭生理学的化合物。心力衰竭由增加心率到每分钟220-240次(bpm)达6星期而引起。心力衰竭的分级由压力测量和超声心动图(收缩性、射血分数、心室舒张、部分面积缩减、等容舒张时间的改变)一起判断。在诱发心力衰竭后给予化合物8或米力农。
系统性给予化合物8被证明体内抑制PDE-3和钙通道拮抗作用。用米力农处理的心力衰竭的狗被证明心室性心动过速(是心室纤维颤动和心脏猝死的前兆)表现在所有试验剂量组中。相反，没有心室性心动过速与给予化合物8相关联。另外，在急性病情下给予化合物8没有明显的QT延长。
化合物8以剂量依赖的方式增加心室舒张，(如用dp/dt分钟、τ和等容舒张时间所检测的)并且由米力农产生的最大增加为63-88％之间。(见图3)。化合物8还表现出剂量依赖的收缩性反应(dp/dtmax)和由米力农产生的最大增加53-61％之间的射血分数(见图2)。这些数据显示由本发明化合物同时拮抗L-型钙通道和PDE-3导致钙通道依赖肌力活性的衰减和由单独抑制PDE产生的心室舒张的维持。这些数据提示由化合物8拮抗从高度磷酸化的L-型钙通道钙内流到心肌细胞的增加所产生的抑制L-型钙通道活性，并因此抑制与较高水平的PDE-3抑制相关的毒性作用(正性肌力、心室性心动过速和心率增加)。这些数据与在体外乳头状肌、游离的柱状肌和心肌所得到的结果相一致。
以上确认的所有的出版物、专利和专利申请在此通过引用结合在一起。
如此描述的本发明，以不脱离本发明的精神和范围的许多不同的方式的可能变化，对那些本领域技术人员来说是显而易见的。这样的变化包括在将要求保护的本发明范围之内。

Claims (21)

1、一种式I的化合物
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R1和R4独立为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
R5和R6独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被苯基或取代的苯基取代；
R2和R3独立为-COOR7、硝基、氰基或三氟甲基；
R7为C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
L是直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
X是式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q的部分
Figure A2003801052200003C1
Figure A2003801052200004C1
并且X通过任何一个R与L连接；以及
每一个R独立为直接键、氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
条件是当X是式A的部分和L是直接键时，则L连接在A的苯环上。
2、权利要求1的化合物，其中：
R1和R4各为C1-C4烷基；
R2和R3各为-COOR7；
L是直接键；和
X是式A或P的部分。
3、权利要求1的化合物，它为：
4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代(3-氢化吡啶基))-5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；
4-(5-氨基-6-氧代(3-氢化吡啶基))-5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；
5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-4-(2-氧代(6-氢化喹啉基))-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；或
4-(5-氨基-6-氧代(3-氢化吡啶基))-5-(乙氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
4、一种式II的化合物
Figure A2003801052200005C1
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R2和R3独立为-COOR7、硝基、氰基或三氟甲基；
R7为C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
R4为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
R5和R6独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被苯基或取代的苯基取代；
L是直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
X是式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q的部分
Figure A2003801052200006C1
Figure A2003801052200007C1
并且X通过任何一个R与L连接；
每一个R独立为直接键、氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
Ar是在其1到3位任选被卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
条件是当R2是-COOCH2CH3、R3是氰基、R4是甲基、L是亚甲基、X是式A的部分、每个R是氢以及Ar是三氟甲基苯基，则L不与A的氮原子相连接；
另外的条件是当R2和R3各为氰基、R4是氨基、L是-SCH2-、X是式P的部分，以及每个R是氢时，则Ar不是氟代苯基；和
另外的条件是当R2是-COOCH2CH3、R3是-COOCH3、R4是甲基、X是式P的部分、每个R是氢，以及Ar是氯代苯基时，则L不是-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2NHCO-或-CH2OCH2CH2NCH3CO-。
5、权利要求4的化合物，其中：
R2和R3各为-COOR7；
R4为C1-C4烷基；
X是式A的部分；和
Ar是在其1到3位任选被取代的苯基。
6、权利要求4的化合物，它为：
4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丁酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；
5-(甲氧羰基)-2-甲基-4-(2-硝基苯基)-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丁酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；
4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-{[3-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丙氧基]甲基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；
6-[(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；
6-[(2-{2-[2-氯-4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；
4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-({2-[4-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))丁酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；
4-(2-氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-甲基-6-({2-[2-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))乙酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；
4-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-甲基-6-({2-[2-(2-氧代(6-氢化喹啉基氧基))乙酰氨基]乙氧基}甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯；或
4-(2-氯苯基)-6-[(2-{2-[4-(5-氰基-2-甲基-6-氧代(3-氢化吡啶基))苯氧基]乙酰氨基}乙氧基)甲基]-5-(乙氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
7、一种式III的化合物
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R1和R4独立为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
R5和R6独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被苯基或取代的苯基取代；
R3为-COOR7、硝基、氰基或三氟甲基；
R7为C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
L是直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
X是式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q的部分
Figure A2003801052200010C1
Figure A2003801052200011C1
并且X通过任何一个R与L连接；
每一个R独立为直接键、氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
Ar是在其1到3位任选被卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
条件是当R1和R4各为甲基，R3是-COOCH3，和X是式A或O的部分时，则L不是由直接与吡啶环相连接的羰基氧取代的烷基。
8、权利要求7的化合物，其中：
R1和R4各为C1-C4烷基；
R3为-COOR7；
X是式E的部分；和
Ar是在其1到3位任选被取代的苯基。
9、权利要求7的化合物，它为：
2-(2-氧代-4，3a-二氢咪唑烷并[2，1-b]喹唑啉-6-基氧基)乙基5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯；或
4-(2-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[N-(2-{2-[4-(6-氧代(1，4，5-三氢哒嗪-3-基))苯氧基]乙酰氨基}乙基)氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
10、一种药用组合物，包括：
(i)有效量的权利要求1的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体。
11、一种药用组合物，包括：
(i)有效量的权利要求4的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体。
12、一种药用组合物，包括：
(i)有效量的权利要求7的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体。
13、一种调节钙体内稳态或治疗心血管疾病、中风、癫痫症、眼睛疾病或偏头痛的方法，它包括给予有此需要的哺乳动物有效量的式I化合物
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R1和R4独立为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
R5和R6独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被苯基或取代的苯基取代；
R2和R3独立为-COOR7、硝基、氰基或三氟甲基；
R7为C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
L是直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
X是式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q的部分
并且X通过任何一个R与L连接；以及
每一个R独立为直接键、氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代。
14、权利要求13的方法，其中所述方法用于治疗选自心力衰竭、高血压、SA/AV结紊乱、心律失常、肥大性主动脉下狭窄和心绞痛的心血管疾病。
15、权利要求14的方法，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭。
16、一种调节钙体内稳态或治疗心血管疾病、中风、癫痫症、眼睛疾病或偏头痛的方法，它包括给予有此需要的哺乳动物有效量的式II化合物
Figure A2003801052200015C1
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R2和R3独立为-COOR7、硝基、氰基或三氟甲基；
R7为C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
R4为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
R5和R6独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被苯基或取代的苯基取代；
L是直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
X是式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q的部分
并且X通过任何一个R与L连接；
每一个R独立为直接键、氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
Ar是在其1到3位上任选被卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代。
17、权利要求16的方法，其中所述方法用于治疗选自心力衰竭、高血压、SA/AV结紊乱、心律失常、肥大性主动脉下狭窄和心绞痛的心血管疾病。
18、权利要求17的方法，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭。
19、一种调节钙体内稳态或治疗心血管疾病、中风、癫痫症、眼睛疾病或偏头痛的方法，它包括给予有此需要的哺乳动物有效量的式III化合物
Figure A2003801052200018C1
或其药学上可接受的等价物、异构体或其异构体的混合物，其中：
R1和R4独立为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；
R5和R6独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被苯基或取代的苯基取代；
R3为-COOR7、硝基、氰基或三氟甲基；
R7为C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
L是直接键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
X是式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P或Q的部分
并且X通过任何一个R与L连接；
每一个R独立为直接键、氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代；和
Ar是在其1到3位任选被卤代、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、-NR5R6、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-COOR7、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基或炔基的一个或多个-CH2-基团任选被-O-、-S-、-SO2-和/或-NR5-置换，以及所述烷基、链烯基或炔基任选被一个或多个羰基氧和/或羟基取代。
20、权利要求19的方法，其中所述方法用于治疗选自心力衰竭、高血压、SA/AV结紊乱、心律失常、肥大性主动脉下狭窄和心绞痛的心血管疾病。
21、权利要求20的方法，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭。
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