NL1028564C2 - Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten. - Google Patents

Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL1028564C2
NL1028564C2 NL1028564A NL1028564A NL1028564C2 NL 1028564 C2 NL1028564 C2 NL 1028564C2 NL 1028564 A NL1028564 A NL 1028564A NL 1028564 A NL1028564 A NL 1028564A NL 1028564 C2 NL1028564 C2 NL 1028564C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
branched
linear
alkyl
alkoxy
group
Prior art date
Application number
NL1028564A
Other languages
English (en)
Inventor
Geert Jan Sterk
Bernardus Rademaker
Original Assignee
Rademaker Holding B V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rademaker Holding B V filed Critical Rademaker Holding B V
Priority to NL1028564A priority Critical patent/NL1028564C2/nl
Priority to PCT/NL2006/000142 priority patent/WO2006098620A1/en
Application granted granted Critical
Publication of NL1028564C2 publication Critical patent/NL1028564C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Description

Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten 5
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van een coumarine-groep omvattende 1,4-dihydropyridine-5- carbonzuuresterderivaten en pyridine-5-carbonzuuresterderivaten voor de bereiding van een antiviraal middel.
10
De toepassing van een coumarine-groep omvattende 1,4- dihydropyridine-5-carbonzuurester-derivaten als antivirale middelen is bekend uit de Internationale octrooiaanvraag WO 01/14370 (Rephar-tox B.V.). De virusaandoeningen kunnen dergelijke virusaandoeningen 15 zijn veroorzaakt door: 1 Adenovirus type 2 2 Coxsackie virus B4 3 Cytomegalovirus (AD-169 stam; Davis stam) 4 Herpes simplex virus 1 (KOS; F; Mclntyre; TK-B2006; 20 TK-VMW1837; TK-Cheng C158/77; TK-Field C137/101) 5 Herpes simplex virus-2 (G; 196; Lyons) 6 HIV-1 7 HIV-2
8 Influenza virus A
25 9 Influenza virus B
10 Parainfluenza-3 virus 11 Polio virus-1 12 Reovirus 13 Respiratory syncytial virus 30 14 Semliki forest virus 15 Sindbis virus 16 Vaccinia virus 17 Varicella zoster virus (TK+ OKA stam; TK+ YS stam; TK- 07/1 stam; TK- YS/R stam; 35 18 Vesicular stomatitus virus.
De onderhavige uitvinding beoogt een nieuwe toepassing te verschaffen .
1028564 2
Derhalve heeft de onderhavige uitvinding betrekking op de toepassing van een coumarine-groep omvattende verbindingen met de algemene formule (I) of (II) 5 (I) (II) .^R4 UK1 0 ff R. R.
^ Y jT R2 R3' R3 R3' H R3 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai-10 re of vertakte (C1-6) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-6) alkanol, carboxami-15 de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk 20 van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) -°-xOC?rs 25 waarbij 1028564 3 X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)ra-Y-(CH2) it-O, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 5 Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voor-10 stelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, 15 R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereolsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base voor de bereiding van een geneesmiddel voor het voorkomen en/of 20 behandelen van Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS).
Opgemerkt wordt dat meer dan 1 Rl- en R6-groepen aanwezig kunnen zijn.
In de onderhavige aanvrage bezit een eventueel aanwezige alkyl-groep, alkanolgroep of alkoxygroep bij voorkeur 1 of 2 koolstofato-25 men. Een alkanol is een met een hydroxylgroep gesubstitueerde alkyl-groep.
Onder de term cycloalkyl wordt in de onderhavige aanvrage een cycloalkylgroep verstaan met 3 tot 8 koolstofatomen.
Onder halogeen wordt een halogeenatoom verstaan gekozen uit de 30 groep bestaande uit fluor, chloor, broom of jodium, bij voorkeur fluor of chloor.
SARS wordt veroorzaakt door een virus dat SARS-CoV (SARS asso-ciated corona virus) wordt genoemd.
De grootste groep van de in het vak bekende anti-virale verbin-35 dingen omvat de nucleoside-analoga. Een groot nadeel daarvan is dat virusstammen daar in toenemende mate resistentie tegen ontwikkelen. Om deze reden is er een grote behoefte aan nieuwe verbindingen met een anti-virale werking.
1 028564_ 4
Gevonden is dat de verbindingen met de formules (I) en (II), welke geen nucleoside-analoga zijn, uitstekende anti-virale activiteit tegen SARS vertonen. Het belang van een doelmatig middel tegen SARS kan nauwelijks voldoende benadrukt worden.
5 In de literatuur zijn ook andere coumarinederivaten beschreven met een antivirale activiteit. Zo beschrijft de Internationale octrooiaanvrage W092/18123 coumarinederivaten en als meest verwante verbindingen alkoxycoumarinederivaten. Van deze verbindingen wordt aangegeven dat ze geschikt zijn voor de remming van de replicatie van 10 retrovirussen.
Verbindingen die de voorkeur genieten zijn die waarbij R4 een optioneel gesubstitueerde coumarin-4-yl-groep is.
Verder zijn R2 en R3, R3' bij voorkeur gekozen uit een optioneel gesubstitueerde coumarin-4-yl-groep en een optioneel gesubstitu-15 eerde coumarin-7-yl-groep.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een couma-rine-groep-omvattende pyridine-5-carbonzuuresterderivaat met de formule I
20 (I) JR4 CH1 YY F12 R3' R3 waarbij 25 R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai re of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan 30 niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci_6) alkanol, carboxami-de voorstelt; 1028564 5 R2 OH, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk 5 van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) —CC£ 10 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)„-Y- (CH2) k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 15 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (Cï-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; 20 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci_6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groe-25 pen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan 30 met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule (I) 35 1028564_ (I) 6 .JR4 (i J-ri 0 R2
Ra’ R3 5 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR' -groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-e) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of 10 vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van water-15 stof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt 20 (III) waarbij 25 X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)ra- Y-(CH2)k_0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1 02S564_ 7 Y fenyleen, (C3-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, door een verbinding met de formule (II) 15 (II) .^R4 [I J-R1 0 YY^2 I H I *V R3 waarbij R, Rl, R2, R3, R3' en R4 zijn zoals hiervoor gedefinieerd, te onderwerpen aan een oxydatie onder oplevering van het coumarine-derivaat met de formule (I).
20 Geschikte bromeringsreagentia voor het uitvoeren van stap a) zijn, bijvoorbeeld, broom, fosfortribromide, N-broomsuccinimide, py-ridiniumbromideperbromide.
Na stap a) en/of b) kan een zuiveringsstap worden uitgevoerd, bijvoorbeeld chromatografie over silica of kristallisatie, waarbij 25 het gezuiverde product in de daaropvolgende stap kan worden gebruikt.
Geschikte oxidatiemiddelen voor het uitvoeren van stap c) zijn, bijvoorbeeld, 3-chloorperbenzoëzuur, waterstofperoxide, zilveroxide, hydroxy(tosyloxy)joodbenzeen.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op coumarine- 30 derivaten met de formule (II) 1028564 - - τ 8 (II) .~R4 [I rj-R1 9 R. X.
r^N'^i I h I V R3 5 waarbij R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-e) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, 10 fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-6) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy voorstelt of een bete-15 kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt ! 20 (III) »CC£ waarbij 25 X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m- Y- (CH2) k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1 028564_ 9 Y fenyleen, (C3_e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci_e) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, met uitzondering van die 15 verbindingen met de formule (II) waarbij R = CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een (Ci—Ce) alkylgroep is;
Rl = R6 of R4; R2 = (C1-C6) alkoxy of R4; 20 R3 = H of R4; R4 = een coumarinegroep met formule III; R5 = H, (Ci-Ci) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino; R6 = H, (Ci-Cö) alkyl, (C1-C6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, car-25 bonzuur, al dan niet veresterd met een (Ci-Ce) alkanol, carboxamide, al dan niet gesubstitueerd met 1-2 (Ci-C6) alkylgroepen; X = een enkele binding, -(CH2)n-0-, of - (CH2)m-Y- (CH2) *-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 30 Y = fenyleen, cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2)-alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom is; waarbij geldt dat (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, in 35 het bijzonder chloor of fluor, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2 en R3 gelijk is aan R4, 1Ó28664_ 10 alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, waarbij meer dan 1 Rl- en R6-groepen aanwezig kunnen zijn, de (Ci-C*) alkyl en (Ci-C6) alkoxy lineair of vertakt zijn, onder de term cycloalkyl een cycloalkylgroep 5 wordt verstaan met 3 tot 8 koolstofatomen, en onder halogeen een ha-logeenatoom wordt verstaan gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, broom of jodium.
De disclaimer beoogt alle verbindingen uit te sluiten zoals beschreven in WO 01/14370 en de daaraan ten grondslag liggende Neder-10 landse octrooiaanvraag NL1012886.
Tenslotte heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of vulstof omvat.
15 De onderhavige uitvinding zal thans worden toegelicht aan de hand van de volgende uitvoeringsvormen en in vivo experimenten. Uitgangsstoffen zijn hetzij commercieel verkrijgbaar, hetzij analoog aan bekende verbindingen voor de vakman gemakkelijk te bereiden. Bekende uitgangsstoffen zijn beschreven in PCT WO 94/12488.
20 De uitvinding zal thans worden toegelicht aan de hand van de navolgende voorbeelden.
VOORBEELDEN
25 I) Bereiding van verbindingen
Bekende en nieuwe verbindingen werden bereid onder gebruikmaking van de Werkwijzen A tot C zoals beschreven in de Internationale octrooiaanvraag WO 01/14370, en de werkwijzen D en E, zoals hieronder beschreven. λ 30
Ia) Werkwijze D
welke de stappen omvat van a) het onderwerpen van 2,6-dimethyldihydropyridine-derivaat met de formule 35 1028564_ 11 R4 |l J-R1 o rvAsJ<r2 k' H R3 waarbij 5 R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai re of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-$) alkyl, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan 10 niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-$) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; 15 R3, R3' waterstof voorstellen; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) —CC£ 20 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m-Y- (CH2) k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 25 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (Cï-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; 1 028564 12 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen 5 en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; aan een bromering onder oplevering van de bereiding van 2-bromomethyl derivaten en bis-2-bromomethyl-derivaten met de formules 10 (IV) (V) R4 ^.R4 (f j~R1 (j j-Ri ff ff R. Jk II II R2 ^fl II R2
Η I I Η I
Br Br Br 15 waarbij R, Rl, R2 en R4 zijn zoals hiervoor gedefinieerd b) het onderwerpen van het product van stap a) aan een reactie met een hydroxycoumarine corresponderend met de formule (VI) (VI)
Ho~xOC?R5
20 V
waarbij X en R5 zijn zoals hiervoor gedefinieerd, onder oplevering van een verbinding met de formule II 25 (II) 1028564 13 ^.R4 Τίί RNJsvJl^R2 I H I R3' R3 waarbij R, Rl, R2, R3, R3' en R4 zijn zoals hiervoor zijn gedefinieerd onder de voorwaarde dat ten minste 1 van R3 en R3' een optioneel gesubstitueerde coumarinyl-groep is.
5 De werkwijze voor de bereiding van het 2- broomethyldihydropyridinederivaat, tussenproduct verkregen na stap a) , verloopt analoog met die beschreven door D. Alker et al in: Te-trahedron Letter, blz. 1479-1482, 1990.
Vast pyridiniumbromideperbromide (15 inmol) werd portiegewijs 10 toegevoegd aan een geroerde ijskoude oplossing van een dihydropyridi-ne (10 mmol) in CH2CI2. Na volledig toevoegen werd het mengsel gedurende nog 15 minuten geroerd, gewassen met ijskoude 2 M HCl, gedroogd over MgSOi en zonder verwarmen ingedampt.
Het overblijvende materiaal werd samen met 15 mmol een hydroxy-15 coumarine corresponderend met de formule (III) en 20 mmol K2CO3 in DMF opgelost. Het mengsel werd gedurende 6 uur bij 60°C verwarmd, tot kamertemperatuur afgekoeld en in water gegoten. Het precipitaat werd afgefiltreerd, opgelost in CH2CI2 en op een silica gel-kolom gebracht. Elutie met ethylacetaat en kristallisatie uit ethanol leverde 20 de 2 verbindingen op (een 2,6-bis-(coumarinyloxymethyl)1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester en een 2- (coumarinyloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester derivaat).
Werkwijze D is in het schema van de enige tekening gevisuali-25 seerd, waarbij
1: pyridiniumbromideperbromide in CH2Cl2, 0°C 2: hydroxycoumarine, K2CO3, DMF, 60°C
Ib) Werkwijze E
30 De werkwijze voor de bereiding van de pyridine-derivaten vol gens de uitvinding verloopt analoog met die beschreven door Kang- 1 02 85 64 14
Hyeok Lee and Kwang-Youn Ko in Buil. Korean Chem. Soc, 2_3, blz. 1505-1506, 2002. Volgens de uitvinding wordt als uitgangsstof een verbinding met de formule (II) gebruikt.
5 Een mengsel van 10 mmol van een dihydropyridine met de formule (II) en 12 mmol hydroxy(tosyloxy)joodbenzeen als oxidatiemiddel in dichloormethaan werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gewassen met 1 M bicarbonaat. De organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt. Het residu werd ge- 10 zuiverd met behulp van met behulp van chromatografie over silica (elutiemiddel: ethylacetaat of een mengsel van ethylacetaat en hex-aan) .
15 Onder gebruikmaking van de werkwijzen A tot E werden, uitgaande van de geschikte uitgangsverbindingen, de volgende verbindingen bereid (Tabel 1). De massa (M+H) van de bereide verbindingen werd gemeten met behulp van ESI (electron spray impact) massaspectrometrie via continue flow injectie met een LCQ Deca (Finnigan).
20
Tabel 1
Rep Voor- Naam werk- M+H
id beeld wijze 001 31 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 004 32 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diëthyl ester 007 33 4-{4-[2- (6,7-Dimethyl-2-oxo-2H- C 562 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 010 34 2,6-Dimethyl-4-[4-(2-oxo-2H-chromen- C 490 4-yloxy)fenyl]-1,4-dihydropyridine- 102 85 64___ 15 3,5-carbonzuurdiëthylester 012 J5 4-{4-[2-(7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen- C 564 4-yloxy)ethoxy]fenyl} -2,6-dimethyl- 1.4- dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 013 36 2,6-Dimethyl-4-[3-(2-oxo-2H-chromen- C 490 4-yloxy)fenyl]-1,4-dihydropyridine- 3.5- carbonzuurdiëthylester 019 ”37 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl]-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 025 38 2-Methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-oxo- E 535 4a,8a-dihydro-2H-chromen-4-yloxymethyl)-pyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 030 39 2-Methyl-4-(2-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-4-yloxymethyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 031 40 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 549 chromen-6-yloxymethyl)-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylestericarboxylic acid diëthyl ester 20- 41 2,6-Dimethyl-4-fenyl-l, 4- A 564 106 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester 5-(2-(2-[2-(2-oxo-2H-chromen-4-yloxy)ethoxy]-ethoxy}-ethyl) ester 041 42 2-Methyl-4-(2-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 044 43 2,6-Dimethyl-4fenyl-l,4- A 504 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)ethyl] ester 1Ό28564 16 045 44 2,6-Dimethyl-4fenyl-l,4- Γα 490 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-[2-(2-oxo-2H-chromen- 7-yloxy)ethyl] ester 046 45 2, 6-Dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4- A 535 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-(2-(2-oxo-2H-chromen- 7-yloxy)ethyl] ester 047 46 2, 6-Dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4- A 549 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)ethyl] ester 049 47 2,6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-4- D 718 yloxymethyl)-4-(4-trifluoromethylfenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 056 48 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 577 chromen-7-yloxymethyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur diisopropyl ester 057 49 2, 6-Bis- (4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 751 yloxymethyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur diisopropyl ester 002 50 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl}—1,4 — dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 003 51 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydropyridine-3,5- 006 52 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl} — 1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 009 53 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(oxo- C 602 trifluormethyl-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4- 1028564 17 dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester “ÖÏÏ 54 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(3,4,8- C 576 trimethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 014 55 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 015 56 2, 6-Dimethyl-4-{2-[2-(3,4,8- C 578 trimethyl-2-oxo-4a,5-dihydro-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 017 57 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 018 58 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 020 59 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5- carbonzuurdiëthylester 021 60 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}—1,4- dihydropyridine-3,5- carbonzuurdiëthylester 022 61 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 023 62 2-Methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1, 4- 1028564 18 dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 024 63 4-(2-Cyclohexylmethoxyfenyl)-2- B 574 methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdimethylester 20- 66 2,6-Dimethyl-4-{2-[4-(2-oxo-2H- Tc 534 130 chromen-4-yloxy)-butoxy]fenyl}-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdimethylester 032 68 2-Methyl-4-(4-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chroraen-4-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 033 69 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 549 chromen-6-yloxymethyl)-4-(4-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 034 70 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7- B 558 yloxymethyl)-4-(2- trifluormethylfenyl)-1,4- dihydropyridine- 3,5carbonzuurdiëthylester- 036 ~TÏ 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- 5 572 chromen-6-yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 035 72 2, 6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-7- D 718 yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 037 73 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 746 yloxymethyl)-4-(2- 1028564 19 trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 038 74 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- D 572 chromen-7-yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 039 75 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 746 yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 040 76 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 723 yloxymethyl)-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 043 77 2, 6-Dimethyl-4fenyl-l, 4- A 504 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)ethyl] ester 027 78 2-Methyl-4-(4-nitrofenyl)-6-(2-oxo- D 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 029 79 4-(4-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- D 695 chromen-4-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 042 80 4-(2-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- D 695 chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 052 81 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7- B 558 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 1028564 20 028 82 4-(4-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- [~D 695 chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 050 83 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 572 chromen-6-yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 053 84 2, 6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-7- D 718 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 055 85 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 746 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 051 86 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 746 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 054 87 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- 5 572 chromen-7-yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 048 88 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-4- D 558 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 1028564 21
In Vitro activiteit
De biologische activiteit werd getest op anti-SARS activiteit middels standaardexperimenten door het Rega Instituut (Leuven, België) . De resultaten ’ (anti-virale werking en cytotoxiciteit) zijn 5 weergegeven in Tabel 2.
Tabel 2
Verbinding IC50 (mg/ml) CC50 (mg/ml) volgens voor- beeld No.___ _3__2^0__>100_ _8__12__>100_ _19__lj_3__>100_ _37__lj_3__>100_ _38__3^2__>100_ _39__8^8__>100_ _43__1^5__>100_ _44__2j_0__>100_ 45 2,0 >100 IC50: Concentratie van de te testen stof waarbij de virusproductie 10 met 50 % is geremd CC50: Concentratie van de te testen stof die nodig is om de celgroei met 50% te verminderen 1 02 8564

Claims (5)

1. Toepassing van een coumarine-groep-omvattende 1,4-5 dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en pyridine-5- carbonzuuresterderivaten 1,4-dihydropyridine-5- carbonzuuresterderivaten met de algemene formule (I) of (II) (I) (II) ^R4 ί 2~R1 ί J-R1
0 II R. A A, R\ A. As Jl jL R2 jC R2 R,’ R3 R3’ H R3 10 3 3 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-6) alkylgroep is, voorstelt;
15 R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-6) alkanol, carboxami-de voorstelt/
20 R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy voorstelt of een bete kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben;
25 R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) 1028564 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m-Y- (CH2) k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, ro en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m 5 en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of 10 vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 15 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base 20 voor de bereiding van een geneesmiddel voor het voorkomen en/of behandelen van Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS).
2. Coumarine-derivaten met de formule (I) (I) .R4 YRo R Jk γ 1¾ Ro' R3 25 ^ waarbij R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai-30 re of vertakte (Ci-6) alkylgroep is, voorstelt; 1028564____ R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci_6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-5 de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk 10 van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2>n-0-, of -(CH2)m-Y-(CH2)k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 20 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt;
25 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groe-30 pen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan 35 met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base. 1028564
3. Werkwijze voor het bereiden van een coumarine-derivaat met de formule (I) (I)
0-Ro1 X vy R2 R3' R3 5 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, 10 fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci_6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-e) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy voorstelt of een bete-15 kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt 20 (III) waarbij 25. een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m- Y- (CH2) k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1028564 Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-e) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, door een verbinding met de formule (II) 15 (II) .^R4 Y1 R. II f*2 ΛνΛ I Η I R3' R3 waarbij R, Rl, R2, R3, R3' en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1 te onderwerpen aan een oxydatie onder oplevering van het coumarine-20 derivaat met de formule (I).
4. Coumarine-derivaten met de formule (II) (II) .~R4 T? R . ^j| II r2 I H I R,' R3 25 3 1028564_ waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt;
5 R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-de voorstelt;
10 R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-6> alkoxy voorstelt of een bete kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben;
15 R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) »CCÉ 20 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n_0-, of -(CH2)m-Y-(CH2)k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 25. fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-e) alkyl, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voor- 30 stelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3,
35 R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, 1028564 alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additlezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, met uitzondering van die verbindingen met de formule (II) waarbij R = CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een (Ci-C6) alkylgroep 5 is; R1 = R6 of R4; R2 = (Ci-C6) alkoxy of R4; R3 = H of R4; R4 = een coumarinegroep met formule III;
10 R5 = H, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino; R6 = H, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cgj alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, car-bonzuur, al dan niet veresterd met een (Ci-C6) alkanol, carboxamide, al dan niet gesubstitueerd met 1-2 (Ci-Ce) alkylgroepen;
15 X = een enkele binding, -(CH2)n-0-, of - (CH2),n-Y-(CH2)k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y = fenyleen, cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) -alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom is; 20 waarbij geldt dat (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, (Ci-Ce) alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, in het bijzonder chloor of fluor, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2 en R3 ge-25 lijk is aan R4, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, waarbij meer dan 1 Rl- en R6-groepen aanwezig kunnen zijn, de (C1-C6) alkyl en (Ci-C6) alkoxy lineair of vertakt zijn, onder de term cycloalkyl een cycloalkylgroep 30 wordt verstaan met 3 tot 8 koolstofatomen, en onder halogeen een ha-logeenatoom wordt verstaan gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, broom of jodium.
5. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 2 35 en/of conclusie 4 bevat tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of vulstof. ! 1028564
NL1028564A 2005-03-17 2005-03-17 Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten. NL1028564C2 (nl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1028564A NL1028564C2 (nl) 2005-03-17 2005-03-17 Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten.
PCT/NL2006/000142 WO2006098620A1 (en) 2005-03-17 2006-03-17 Use of derivatives comprising a coumarin group for the preparation of an antiviral agent, derivatives comprising a coumarin group, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1028564A NL1028564C2 (nl) 2005-03-17 2005-03-17 Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten.
NL1028564 2005-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1028564C2 true NL1028564C2 (nl) 2006-09-20

Family

ID=36764558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028564A NL1028564C2 (nl) 2005-03-17 2005-03-17 Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten.

Country Status (2)

Country Link
NL (1) NL1028564C2 (nl)
WO (1) WO2006098620A1 (nl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1028569C2 (nl) * 2005-03-18 2006-09-20 Rademaker Holding B V Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
EP0550464A1 (en) * 1990-09-07 1993-07-14 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
AU1746392A (en) * 1991-04-10 1992-11-17 Octamer, Inc. A method for inhibition of retroviral replication
NL1012886C1 (nl) * 1999-08-23 2001-02-26 Rephartox 1,4-Dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
GB9930061D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Quinolone compounds for use in treating viral infections
MXPA05003640A (es) * 2002-10-07 2005-11-17 Artesian Therapeutics Inc Compuestos de dihidropiridina que tienen capacidad simultanea para bloquear los canales de calcio del tipo l y para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa del tipo 3.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006098620A1 (en) 2006-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101173892B1 (ko) 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
AU728329B2 (en) New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP7123429B2 (ja) 二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用
JPH0370706B2 (nl)
JP2020526569A (ja) 環内チアミジノアミド−アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその用途
EA039784B1 (ru) Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге
JPH04502322A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症性および抗血栓性１―ベンゾピラン―４―オン類および２―アミノ―１，３―ベンゾオキサジン―４―オン類
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
NL7909024A (nl) 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
Guzman et al. Vilsmeier-Haack reaction with glutarimides. Synthesis of 2, 6-dichloro-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxaldehydes
BRPI0409049A (pt) métodos de preparação de um composto, composição e composição cristalina
Stanforth et al. Synthesis of pyridine and 2, 2′-bipyridine derivatives from the aza Diels–Alder reaction of substituted 1, 2, 4-triazines
JPS6360755B2 (nl)
NL1028564C2 (nl) Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten.
CA2663903A1 (en) 3-cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
KR102650441B1 (ko) 내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도
Koveza et al. Multicomponent synthesis of unsymmetrical 5-nitropyridines
NL1028569C2 (nl) Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer.
EP0843663B9 (fr) 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, medicaments les contenant et leurs utilisations dans le traitement de maladies liees aux vih
IE912147A1 (en) New acylbenzoxazolinones, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them
JPS6270359A (ja) ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
CN110357892B (zh) 四氢嘧啶并[1,2-a]吲哚衍生物及其合成方法与应用
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
NL1012886C1 (nl) 1,4-Dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.

Legal Events

Date Code Title Description
PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001