NL1028569C2 - Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer. - Google Patents
Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1028569C2 NL1028569C2 NL1028569A NL1028569A NL1028569C2 NL 1028569 C2 NL1028569 C2 NL 1028569C2 NL 1028569 A NL1028569 A NL 1028569A NL 1028569 A NL1028569 A NL 1028569A NL 1028569 C2 NL1028569 C2 NL 1028569C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- branched
- linear
- carboxylic acid
- dihydropyridine
- group
- Prior art date
Links
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 title claims description 13
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 title claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 4
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1 MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XNVMFDGFXSZPDU-UHFFFAOYSA-N cyano nitroformate Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)OC#N XNVMFDGFXSZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical group C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005098 feline infectious peritonitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- OFDQFFACVLXCQB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2h-pyridine Chemical class BrCCN1CC=CC=C1 OFDQFFACVLXCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STFDGAKYONKCGO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1,2-dihydropyridine Chemical class CC1NC(C)=CC=C1 STFDGAKYONKCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000709673 Coxsackievirus B4 Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000264 sodium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van 5 een coumarine-groep omvattende 1,4-dihydropyridine-5- carbonzuuresterderivaten en pyridine-5-carbonzuuresterderivaten voor de bereiding van een antiviraal middel.
De toepassing van een coumarine-groep omvattende 1,4-10 dihydropyridine-5-carbonzuurester-derivaten als antivirale middelen is bekend uit de Internationale octrooiaanvraag WO 01/14370 (Rephar-tox B.V.). De virusaandoeningen kunnen dergelijke virusaandoeningen zijn veroorzaakt door: 1 Adenovirus type 2 15 2 Coxsackie virus B4 3 Cytomegalovirus (AD-169 stam; Davis stam) 4 Herpes simplex virus 1 (KOS; F; Mclntyre; TK-B2006; TK-VMW1837; TK-Cheng C158/77; TK-Field C137/101) 5 Herpes simplex virus-2 (G; 196; Lyons) 20 6 HIV-1 7 HIV-2
8 Influenza virus A
9 Influenza virus B
10 Parainfluenza-3 virus 25 11 Polio virus-1 12 Reovirus 13 Respiratory syncytial virus 14 Semliki forest virus 15 Sindbis virus 30 16 Vaccinia virus 17 Varicella zoster virus (TK+ OKA stam; TK+ YS stam; TK- 07/1 stam; TK- YS/R stam; 18 Vesicular stomatitus virus.
De onderhavige uitvinding beoogt een nieuwe toepassing te ver-35 schaffen.
Derhalve heeft de onderhavige uitvinding betrekking op de toepassing van een coumarine-groep omvattende verbindingen met de algemene formule (I) of (Il) 1028569 2 (I) (II) ^R4 >^R4 ί j“R1 ί J-R1 0 ° r. JL r. X.
^1 R2 >| |p R2 R3' R3 R3' R3 5 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of 10 vertakte (Ci_6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-6) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van water-15 stof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt 20 (III) —CO* 25 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m-Y- (CH2) k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1 nPft.RRQ___ 3 Y fenyleen, (C3-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3', en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base 15 voor de bereiding van een geneesmiddel voor het voorkomen en/of behandelen van Feline Infectious Peritonitis Syndrome.
Opgemerkt wordt dat meer dan 1 Rl- en R5-groepen aanwezig kunnen zijn.
In de onderhavige aanvrage bezit een eventueel aanwezige alkyl-20 groep, alkanolgroep of alkoxygroep bij voorkeur 1 of 2 koolstofato-men. Een alkanol is een met een hydroxylgroep gesubstitueerde alkyl-groep.
Onder de term cycloalkyl wordt in de onderhavige aanvrage een cycloalkylgroep verstaan met 3 tot 8 koolstofatomen.
25 Onder halogeen wordt een halogeenatoom verstaan gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, broom of jodium, bij voorkeur fluor of chloor.
De grootste groep van de in het vak bekende anti-virale verbindingen omvat de nucleoside-analoga. Een groot nadeel daarvan is dat 30 virusstammen daar in toenemende mate resistentie tegen ontwikkelen. Om deze reden is er een grote behoefte aan nieuwe verbindingen met een anti-virale werking.
Gevonden is dat de verbindingen met de formules (I) en (II), welke geen nucleoside-analoga zijn, uitstekende anti-virale activi-35 teit tegen het ethiologische agens van Feline Infectious Peritonitis Syndrome (Feline Infectious Peritonitis, FIPV) vertonen. Het belang van een doelmatig middel tegen FIPV is groot aangezien er geen doelmatige behandeling bekend is. Voor profylactische behandeling wordt 1 02 8569 4 aanbevolen dit te doen voorafgaande aan stress-volle situaties, zoals sterilisatie/castratie, vaccinatie, en verhuizing en dit bij voorkeur voort te zetten tot de kat weer in zijn oude doen is. Voor bepaalde in het bijzonder voor FIPV gevoelige kattensoorten, zoals Birmees, 5 geniet het de voorkeur deze continue profylactisch te behandelen.
Hetzelfde geldt voor katten die reeds aan een andere virale ziekte (Feline leukemia Virus, of Feline Immunodeficiency Virus) lijden waarvan bekend is dat zij een verhoogd risico lopen op FIPV.
In de literatuur zijn ook andere coumarinederivaten beschreven 10 met een antivirale activiteit. Zo beschrijft de Internationale octrooiaanvrage W092/18123 coumarinederivaten en als meest verwante verbindingen alkoxycoumarinederivaten. Van deze verbindingen wordt aangegeven dat ze geschikt zijn voor de remming van de replicatie van retrovirussen.
15 Verbindingen die de voorkeur genieten zijn die waarbij R3 en/of R3' een optioneel gesubstitueerde coumarin-4-yl-groep is.
Verder is R2 bij voorkeur een optioneel gesubstitueerde couma-rin-7-yl-groep.
Met voordeel is R4 waterstof.
20 Mede vanuit farmacokinetisch oogpunt lijkt de aanwezigheid van 1 coumarinylgroep de voorkeur te genieten.
Een verbinding die voor toepassing in de onderhavige uitvinding de voorkeur geniet is 2-methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxymethyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 25 diisopropyl ester (verbinding 48).
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op kattenvoer dat een coumarine-groep-omvattende verbinding bevat gekozen uit 1,4-dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en pyridine-5- carbonzuuresterderivaten 1,4-dihydropyridine-5-carbonzuurester- 30 derivaten met de algemene formule (I) of (II) ’· 35 :: Γ 102 8569_ _ 5 (I) (II) >^R4 >vR4 ί 2~R1 ί J-R1 ii o R. /-L R.
YV R2 R2
Ra' R3 R3' R3 5 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-6) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of 10 vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van water-15 stof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt 20 (III) «CC£ waarbij 25 X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)„,- Y-(CH2)k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1 028569 6 Y fenyleen, (C3-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 {Ci~C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3 en R3', en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan. Het kattenvoer kan zowel vloeibaar als vast kattenvoer zijn, 15 bijvoorbeeld kattenmelk, nat kattenvoer (zoals blikvoer) en droog kattenvoer (bijvoorbeeld brokjes of snoepjes). Aldus kan het middel op eenvoudige wijze aan de kat worden toegediend.
De onderhavige uitvinding zal thans worden toegelicht aan de hand van de volgende uitvoeringsvormen en in vivo experimenten. Uit-20 gangsstoffen zijn hetzij commercieel verkrijgbaar, hetzij analoog aan bekende verbindingen voor de vakman gemakkelijk te bereiden. Bekende uitgangsstoffen zijn beschreven in PCT WO 94/12488.
De uitvinding zal thans worden toegelicht aan de hand van de navolgende voorbeelden.
25
VOORBEELDEN
I) Bereiding van verbindingen
De verbindingen werden bereid onder gebruikmaking van de Werkwijzen A tot C zoals beschreven in de Internationale octrooiaanvraag WO 30 01/14370, en de werkwijzen D en E, zoals hieronder beschreven.
Ia) Werkwijze D
welke de stappen omvat van a) het onderwerpen van 2,6-dimethyldihydropyridine-derivaat met de formule 35 1028569 L . __ 7
Ch Υχ- i"N"l R3' H R3 waarbij 5 R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai re of vertakte (Ci-6) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan 10 niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ca-6) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-i) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; 15 R3, R3' waterstof voorstellen; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) —cos 20 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)ra-Y-(CH2)k_0/ waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 25 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (C3-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; 1 02 8569 8 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen 5 en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; aan een bromering onder oplevering van de bereiding van 2-bromomethyl derivaten en bis-2-bromomethyl-derivaten met de formules 10 (IV) (V) R4 R4 (j j-R1 jj j-R1 ° R. R>. „
IJL ÏJL
"η I I Η I
Br Br Br 15 waarbij R, Rl, R2 en R4 zijn zoals hiervoor gedefinieerd b) het onderwerpen van het product van stap a) aan een reactie met een hydroxycoumarine corresponderend met de formule (VI) (VI) h°-xOC?r5 20 waarbij X en R5 zijn zoals hiervoor gedefinieerd, onder oplevering van een verbinding met de formule II 25 (II) 1028569 9 >sR4 |l r[-R1 ?\
FL
ÏjL R2
I Η I
R3’ R3 waarbij R, Rl, R2, R3, R3' en R4 zijn zoals hiervoor zijn gedefinieerd onder de voorwaarde dat ten minste 1 van R3 en R3' een optioneel gesubstitueerde coumarinyl-groep is.
5 De werkwijze voor de bereiding van het 2- broomethyldihydropyridinederivaat, tussenproduct verkregen na stap a), verloopt analoog met die beschreven door D. Alker et al in: Te-trahedron Letter, 31, blz. 1479-1482, 1990.
Vast pyridiniumbromideperbromide (15 mmol) werd portiegewijs 10 toegevoegd aan een geroerde ijskoude oplossing van een dihydropyridi-ne (10 mmol) in CH2CI2. Na volledig toevoegen werd het mengsel gedurende nog 15 minuten geroerd, gewassen met ijskoude 2 M HC1, gedroogd over MgS04 en zonder verwarmen ingedampt.
Het overblijvende materiaal werd samen met 15 mmol een hydroxy-15 coumarine corresponderend met de formule (III) en 20 mmol K2C03 in DMF opgelost. Het mengsel werd gedurende 6 uur bij 60°C verwarmd, tot kamertemperatuur afgekoeld en in water gegoten. Het precipitaat werd afgefiltreerd, opgelost in CH2CI2 en op een silicagel-kolom gebracht. Elutie met ethylacetaat en kristallisatie uit ethanol leverde de 2 20 verbindingen op (een 2,6-bis-(coumarinyloxymethyl)1,4- dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester en een 2- (coumarinyloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester derivaat).
Werkwijze D is in het schema van de enige tekening gevisuali-25 seerd, waarbij 1: pyridiniumbromideperbromide in CH2CI2, 0°C 2: hydroxycoumarine, K2C03, DMF, 60°C 30
Ib) Werkwijze E
1028589 10
De werkwijze voor de bereiding van de pyridine-derivaten volgens de uitvinding verloopt analoog met die beschreven door Kang-Hyeok Lee and Kwang-Youn Ko in Buil. Korean Chem. Soc, 2^, blz. 1505-1506, 2002. Volgens de uitvinding wordt als uitgangsstof een verbin-5 ding met de formule (II) gebruikt.
Een mengsel van 10 inmol van een dihydropyridine met de formule (II) en 12 mmol hydroxy(tosyloxy)joodbenzeen als oxidatiemiddel in dichloormethaan werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd 10 en vervolgens gewassen met 1 M bicarbonaat. De organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gezuiverd met behulp van met behulp van chromatografie over silica (elutiemiddel: ethylacetaat of een mengsel van ethylacetaat en hex-aan).
15
Onder gebruikmaking van de werkwijzen A tot E werden, uitgaande van de geschikte uitgangsverbindingen, de volgende verbindingen bereid (Tabel 1). De massa (M+H) van de bereide verbindingen werd geme-20 ten met behulp van ESI (electron spray impact) massaspectrometrie via continue flow injectie met een LCQ Deca (Finnigan).
Tabel 1
Rep Voor- Naam werk- M+H
id beeld wijze 001 ~31 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 004 ~32 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diëthyl ester ""007 33 4 - {4- [2 - (6, 7-Dimethyl-2-oxo-2H- C 562 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 1028569 __ 11 OIO 34 2,6-Dimethyl-4-[4-(2-oxo-2H-chromen- C 490 4-yloxy)fenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 012 35 4—{4—[2— (7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen- C 564 4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2,6-dimethyl- 1.4- dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 013 36 2,6-Dimethyl-4-[3-(2-oxo-2H-chromen- C 490 4-yloxy)fenyl]-1,4-dihydropyridine- 3.5- carbonzuurdiëthylester 019 37 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-2H- C 534“ chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl} — 1, 4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 025 38 2-Methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-oxo- E 535 4a,8a-dihydro-2H-chromen-4-yloxymethyl)-pyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 030 39 2-Methyl-4-(2-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-4-yloxymethyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 031 40 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 549 chromen-6-yloxyraethyl)-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylestericarboxylic acid diëthyl ester 20- 41 2,6-Dimethyl-4-fenyl-l, 4- A 564 106 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester 5—(2—(2—[2—(2-oxo-2H-chromen-4-yloxy)ethoxy]-ethoxy}-ethyl) ester 041 42 2-Methyl-4-(2-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 044 43 2, 6-Dimethyl-4fenyl-l, 4- A 504 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 1 028569 12 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)ethyl] ester 045 44 2,6-Dimethyl-4fenyl-l, 4- A 490 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-[2-(2-oxo-2H-chromen- 7-yloxy)ethyl] ester 046 45 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- A 535 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-[2-(2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)ethyl] ester 047 46 2, 6-Dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4- A 549 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)ethyl] ester 049 47 2,6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-4- D 718 yloxymethyl)-4-(4-trifluoromethylfenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 056 48 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 577 chromen-7-yloxymethyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur diisopropyl ester 057 49 2, 6-Bis-(4-raethyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 751 yloxymethyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur diisopropyl ester 002 50 2, 6-Dimethyl-4-{4-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 003 ~5Ï 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5- 006 52 2, 6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-OXO-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl> — 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 009 53 2, 6-Dimethyl-4-{4-[2-(oxo- C 602 1 02 85 69_ _ 13 trifluormethyl-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l, 4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 011 54 2,6-Dimethyl-4-{4-(2-(3,4,8- C 576- trimethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 014 55 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl)-l, 4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 015 56 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(3,4,8- C 578 trimethyl-2-oxo-4a,5-dihydro-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l, 4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 017 57 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}—1,4 — dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 018 58 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 020 59 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester ~Ö2Ï 6Ö 2, 6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-ΟΧΟ-2Η- C~ 534 chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-1, 4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 022 61 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 1028569 14 023 62 2-Methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 024 63 4-(2-Cyclohexylmethoxyfenyl)-2- B 574 methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdimethylester 20- 66 2,6-Dimethyl-4-{2-[4-(2-oxo-2H- Tc 534 130 chromen-4-yloxy)-butoxy]fenyl}-l,4- dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdimethylester 032 68 2-Methyl-4-(4-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-4-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 033 "69 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 549 chromen-6-yloxymethyl)-4-(4-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 034 70 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7- B 558 yloxymethyl)-4-(2- trifluormethylfenyl)-1,4- dihydropyridine- 3,5carbonzuurdiëthylester- 036 71 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- D 572 chromen-6-yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 035 72~ 2,6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-7- D 718 yloxymethyl)-4-(2- trifluormethylfenyl)-1,4- dihydropyridine-3, 5- carbonzuurdiëthylester 1 02 8569 15 037 73 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 746 yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 038 74 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- D 572 chromen-7-yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 039 75 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 746 yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 040 76 2, 6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 723 yloxymethyl)-4-(2-nitrofenyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 043 77 2, 6-Dimethyl-4fenyl-l, 4- A 504 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)ethyl] ester 027 78 2-Methyl-4-(4-nitrofenyl)-6-(2-oxo- D 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 029 79 4-(4-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- D 695 chromen-4-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarbonzuurdiëthylester 042 80 4-(2-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- D 695 chromen-7-yloxymethyl)-1,4-j dihydropyridine-3,5- dicarbonzuurdiëthylester 052 ~8Ï 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7- B 558 I yloxymethyl)-4-(4- trifluormethylfenyl)-1,4- 1028569 1--- - 16 dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 028 82 4-(4-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- D 695 chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarbonzuurdiëthylester 050 83 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 572 chromen-6-yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 053 84 2, 6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-7- D 718 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 055 85 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 746 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 051 86 2, 6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 746 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl) -1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 054 87 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- D 572 chromen-7-yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 048 88 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-4- D 558 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 1 028569 17
In Vitro activiteit
De biologische activiteit werd getest op anti-FIPV activiteit middels standaardexperimenten door het Rega Instituut (Leuven, Bel-5 gië). De resultaten (anti-virale werking en cytotoxiciteit) zijn weergegeven in Tabel 2.
Tabel 2 anti-FIPV activiteit Compound IC50 CC50 44 678 >100 45 O 66 49 Ï3 >100 48 02 >ÏÖÖ 10 IC50: Concentratie van de te testen stof waarbij de virusproductie met 50 % is geremd CC50: Concentratie van de te testen stof die nodig is om de celgroei met 50% te verminderen 15 1028569
Claims (5)
1 J~R1 0 J~R1 ° II R. R^ „ XL ^ jT R2 R,’ R3 R3’ H R3 io 3 3 waarbij R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-6> alkylgroep is, voorstelt;
15 R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (C1.6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-de voorstelt;
20 R2 OH, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy voorstelt of een bete kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben;
25 R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) 1028569 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m-Y- (CH2j k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 5 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (C3_8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt;
10 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-$) alkyl, lineaire of vertakte (C1_6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groe-15 pen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3 en R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan 20 met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base voor de bereiding van een geneesmiddel voor het voorkomen en/of behandelen van Feline Infectious Peritonitis Syndrome (FIPV).
1. Toepassing van een coumarine-groep-omvattende 1,4-5 dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en pyridine-5- carbonzuuresterderivaten 1,4-dihydropyridine-5- carbonzuuresterderivaten met de algemene formule (I) of (II) (I) (II) .^R4 R4
2. Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R3 en/of R3' 25 een optioneel gesubstitueerde coumarin-4-yl-groep is.
3. Toepassing volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R2 een optioneel gesubstitueerde coumarin-7-yl-groep is.
4. Toepassing volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxymethyl)-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur diisopropyl ester wordt toegepast.
5. Kattenvoer dat een coumarine-groep-omvattende verbinding bevat gekozen uit 1,4-dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en pyridine-5-carbonzuuresterderivaten 1,4-dihydropyridine-5- carbonzuuresterderivaten met de algemene formule (I) of (II) 1 02 85 69 (I) (II) ί J“R1 ί J-R1 π fl R. Jl. R. Js. JL Jl R2 JlX R2 Ra’ R3 R3' H R3 5 waarbij R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci_6) alkyl, lineaire of 10 vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci_6) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van water-15 stof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)„-0-, of -(CH2)m-25 Y- (CH2) k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1 028569 Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3 R3'en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan. 102 8569_
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1028569A NL1028569C2 (nl) | 2005-03-18 | 2005-03-18 | Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer. |
| PCT/NL2006/000147 WO2006098624A2 (en) | 2005-03-18 | 2006-03-20 | Anti-viral use of a coumarin agent |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1028569A NL1028569C2 (nl) | 2005-03-18 | 2005-03-18 | Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer. |
| NL1028569 | 2005-03-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1028569C2 true NL1028569C2 (nl) | 2006-09-20 |
Family
ID=36592867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1028569A NL1028569C2 (nl) | 2005-03-18 | 2005-03-18 | Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL1028569C2 (nl) |
| WO (1) | WO2006098624A2 (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2657093A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Steven P. Govek | Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1012886C1 (nl) * | 1999-08-23 | 2001-02-26 | Rephartox | 1,4-Dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. |
| NL1028564C2 (nl) * | 2005-03-17 | 2006-09-20 | Rademaker Holding B V | Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
-
2005
- 2005-03-18 NL NL1028569A patent/NL1028569C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-20 WO PCT/NL2006/000147 patent/WO2006098624A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006098624A3 (en) | 2007-03-08 |
| WO2006098624A2 (en) | 2006-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2443703C2 (ru) | Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины | |
| FI78470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat. | |
| JP6113285B2 (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の６−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン | |
| JP7079527B2 (ja) | 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその用途 | |
| JP4939527B2 (ja) | 抗ウィルス剤の機能を有する両複素環連結化合物、その応用および当該化合物を含有する組成物 | |
| CN110582500B (zh) | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 | |
| JP6830438B2 (ja) | デングウィルス複製阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| JP7058045B2 (ja) | １，３－ジ置換ケテン類化合物及びその使用 | |
| WO2007040208A1 (ja) | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 | |
| TW201619130A (zh) | 作為登革熱病毒複製抑制劑之單－或二－取代吲哚 | |
| CN108250121A (zh) | 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途 | |
| NL7909024A (nl) | 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Shcherbakov et al. | 7-Imidazolyl-substituted 4'-methoxy and 3', 4'-dimethoxy-containing polyfluoroflavones as promising antiviral agents | |
| EP0258033A2 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| Guzman et al. | Vilsmeier-Haack reaction with glutarimides. Synthesis of 2, 6-dichloro-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxaldehydes | |
| JPH09512542A (ja) | Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体 | |
| NL1028569C2 (nl) | Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, alsmede kattenvoer. | |
| JPS6217595B2 (nl) | ||
| WO2005028455A1 (ja) | カルボン酸化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物 | |
| NL1028564C2 (nl) | Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| WO2022253255A1 (en) | Fused heterocyclic derivatives | |
| JP7603320B2 (ja) | 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその使用 | |
| JP2005505621A5 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20091001 |