JP4939527B2 - 抗ウィルス剤の機能を有する両複素環連結化合物、その応用および当該化合物を含有する組成物 - Google Patents
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Description
また、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物を提供することをもう一つの目的としている。
P1−P2 …… I
式中、P1とP2はそれぞれ不飽和複素五員環であり、各不飽和複素五員環P1とP2はN、OあるいはSから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を含み、かつ/あるいは、各不飽和複素五員環P1及びP2は、1個または2個の置換基Rに任意に置換されており、かつ、
該置換基Rは、H;ハロゲン原子;フェニル基あるいはハロゲン化フェニル基;ベンジル基;ハロゲン原子、C1-C6のアルコキシ基あるいは水酸基で置換されたC1-C13のアルキル基;チアゾール基;C2-C6のアルケニル基;C3-C6のシクロアルキル基;酸素で置換されたC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、フェニル基、ベンジル基;C1-C2のアルコキシカルボニル基;カルボキシル基;構造式
R9はH、イソプロピル基あるいはベンジル基であり、
R10はH;C2-C8のアシルアルケニル基;C2-C6のアシルアルキル基;アルコキシ基置換のC1-C6のアシルアルキル基;C3-C6のシクロアシルアルキル基;ベンゾイル基;C1-C6のアルコキシ基、C1-C6のアルキルアミド基、ハロゲン原子、あるいは水酸基の中から選ばれる任意の1個、2個あるいは3個のラジカルで置換されたあるいは置換されていないベンゾイル基;ホルミルベンジル基;チオフェンホルミル基;ピリジンホルミル基;アシルアミノ基;tert-ブトキシカルボニル基;構造式
式中、
R9とR10の定義は上記のようであり;
R4はH、C1-C6のアルキル基あるいはベンジル基であり;
R6はHあるいはC1-C6アルキル基であり;
R7はカルボキシル基、C1-C2アルコキシカルボニル基、構造式
R7はアルコキシカルボニル基、
R9はイソプロピル基、ベンジル基あるいはH、
R10はH、C2-C8のアシルアルケニル基、C2-C6のアシルアルキル基、ベンジルオキシ基置換のアセチル基、C3-C6のシクロアシルアルキル基、ベンゾイル基、メトキシ基、フッ素原子、アミノ基、あるいは水酸基の中から選んだ任意の1個、2個あるいは3個のラジカルで置換されたベンゾイル基、ホルミルベンジル基、チオフェンホルミル基、ピリジンホルミル基、構造式
R9はイソプロピル基、
R10はH、ベンジルオキシ基置換アセチル基、ベンゾイル基、フッ素原子に任意に単置換されたベンゾイル基、ホルミルベンジル基、ピリジンホルミル基、構造式
R2、R3、R6、R7は、それぞれ独立に、H;ハロゲン原子;フェニル基あるいはハロゲン化フェニル基;ベンジル基;ハロゲン原子、C1-C6のアルコキシ基あるいは水酸基で置換されたC1-C13アルキル基;C2-C6のアルケニル基;C3-C6のシクロアルキル基;酸素置換のC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、フェニル基、ベンジル基;アシル化アミノ基;C1-C2のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基であり;
X4はO、S、 NHあるいはNであり;
X1はN、NHあるいはCH2であり;
Y1はO、SあるいはNHであり;
Y4はNあるいはCH2である。
R3はC1-C6のアルキル基であり;
R6はC1-C13のアルキル基;フェニル基あるいはハロゲン化フェニル基;ベンジル基;ハロゲン原子、アルコキシ基あるいは水酸基を含む置換されたアルキル基;C2-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基;ハロゲン原子であり;
R7はH;フェニル基あるいはハロゲン化フェニル基;ベンジル基;C1-C13のアルキル基;ハロゲン原子、C1-C6のアルコキシ基あるいは水酸基で置換されたC1-C13のアルキル基;C2-C6のアルケニル基;C3-C6のシクロアルキル基、酸素置換のC1-C6のアルキル基;C1-C2のアルコキシカルボニル基;カルボキシル基であり;
X4はO、SあるいはNHであり;
X1はNあるいはCH2であり;
Y1はO、SあるいはNHである。
R6はC1-C13のアルキル基、フェニル基あるいはハロゲン化フェニル基、ベンジル基、アルコキシ基置換のC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基
、あるいはハロゲン原子であり;
R7はH、フェニル基あるいはハロゲン化フェニル基、ベンジル基、C1-C13のアルキル基
、アルコキシ基置換のC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキ
ル基、C1-C2のアルコキシカルボニル基、あるいはカルボキシル基であり;
X4はO、SあるいはNHであり;
X1はNあるいはCH2であり;
Y1はO、SあるいはNHである。
R1はベンジル基、C1-C6 のアルキル基、C2-C6のアルケニル基であり;
R6はC1-C6のアルコキシ基であり;
R3はチアゾール基、チオフェン基、フェニル基、ベンジル基、C1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基であり;
X4はOあるいはSであり;
Y1はOあるいはSである。
2)化合物3を環化して化合物4を得る、
式中、
R6、R7は、フェニル基あるいはハロゲン化フェニル基;ベンジル基;ハロゲン原子、C1-C6のアルコキシ基あるいは水酸基で置換されたC1-C13のアルキル基;C2-C6のアルケニル基;C3-C6のシクロアルキル基;酸素置換のC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、フェニル基、ベンジル基;アシル化アミノ基;C1-C2アルコキシカルボニル基;カルボキシル基であり;
X1はN、NH、O、S、あるいはCR1であり;
X2はN、NH、O、S、あるいはCR2であり;
X3はN、NH、O、S、あるいはCR3であり;
X4はN、NH、O、S、 あるいはCR4であり;
Y1はO、S、あるいはNHであり;
R1、R2、R3、R4は上記と同じである。
ベンゾイル基、ホルミルベンジル基、ホルミル基である。
キシ基置換アセチル基、C3-C6シクロアシルアルキル基、ベンゾイル基、フッ素原子に任
意に単置換されたベンゾイル基、ホルミルベンジル基、ホルミル基である。
R6はC1-C2のアルコキシ基であり;
R3はチアゾールの基、チオフェンの基、フェニル基、ベンジル基、C1-C6のアルキル基
、C2-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基であり;
R1はベンジル基、C1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基であり;
X4はOあるいはSであり;
Y1はOあるいはSである。
セトニトリル(CH3CN)、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、二塩化エチレン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、水あるいは上記溶媒の混合溶媒。必要により反応系へピリジン、N-メチルモルホリン、クロロぎ酸イソブチル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンあるいはDMAPなどの活性剤を添加してもよい。反応温度は、具体的な化合物の反応状況によるが、通常は-78℃〜140℃(化合物Wang413.49など)の範囲にある。反応時間は、具体的な反応物により決める。通常、TLC分析で反応進行状況を
分析する。反応終了後に行う後処理方法としては、濾過、反応液の濃縮による溶媒除去、カラムクロマトグラフィーによる分離などがあげられる。最終生成物は、NMRにより決定
した。
また、本発明の化合物は、ウイルス性疾患治療用薬物の調製に適用することができる。
さらに、本発明の化合物、および当該化合物を含む組成物は、ウイルス性疾患の治療に用いることができる。このウイルス性疾患とは、インフルエンザウィルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、あるいはエイズのウイルスにより引き起こされる疾病を指す。
以下、本発明に対して、具体的な実施例を挙げて詳しい説明を行う。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
。NMR標準:δH/C 7.26/77.0 ppm(CDCl3)。試薬は主に上海化学試剤公司から提供され
たものを使用し、製品の精製には主としてカラムクロマトグラフィーを用いた。シリカゲルは、200-300メッシュのものであり、カラムクロマトグラフィーに使用したシリカゲル
のタイプは「ZLX-II」(粗く中空のシリカゲルである。)であり、青島海洋化工工場の子工場製品である。
ルボジイミド・塩酸塩(EDC)(3.3mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(0.3mmol)およびモレキュラ・シーブを混合し、氷浴(0℃)条件で冷却し、その後DMFおよびピリジン(4.5mmol)を順次添加して、TLCでの追跡により反応完了の程度を測定した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル(EtOAc)で抽出し、濃縮により溶媒を完全に除去し、カラムクロマトグラフィー分離を行って化合物3(収率60%)を得た。その後、化合物3(0.3mmol)を酢酸アンモニウム(NH4OAc)(15mmol)および酢酸ナトリウム(NaOAc)(30mmol)と混合し、130℃まで加熱し、TLCでの追跡により反応完了の程度を測定した。その後、室温まで冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出し、濃縮して溶媒を完全に除去し、石油エーテル/酢酸エチル(体積比 1:1)でカラムクロマトグラフィー分離を行って化合物4i(Wang279-1)(収率31%)を得た。さらに、同様の方法を使って以下の化合物を合成した。
応液を濃縮して溶媒を完全に除去し、抽出し、石油エーテル/酢酸エチル(体積比3:1)でカラムクロマトグラフィー分離を行って化合物4ii(収率50%)を得た。さらに、同
様の方法を使って以下の化合物を合成した。
入れ、POCl3を除いた後、酢酸エチルで抽出し、濃縮して溶媒を除去し、石油エーテル/
酢酸エチル(体積比が4:1)でカラムクロマトグラフィー分離を行って化合物4iii(収率80%)を得た。さらに、同様の方法を使って以下の化合物を合成した。
を追跡した。反応液を濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル(体積比3:1)でカラムクロマトグラフィー分離を行って生成物7(Wang282-1)(収率25%)を得た。さらに、同様の方法を使って以下の化合物を合成した。
ウム(37.5mmol)とを含む25%アンモニア水溶液(20mL)に加え、室温で56時間攪拌し、TLCで反応を追跡した。ジクロロエテンで抽出し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥後、溶媒
の濃縮を行って化合物9(2.9g、収率90%)を得た。次いで、化合物9(6mmol)、EDC(7.8mmol)、DMAP(0.6mmol)およびチアゾール-2-カルボン酸(6mmol)を混合して、氷浴(0℃)条件で冷却し、その後DMF(15mL)を添加し、TLCでの追跡により反応終了の程度を測定した。TLCで反応を追跡して反応が終了した後に、水で希釈し、酢酸エチルによる抽出を行い、
濃縮による溶媒の除去を行い、カラムクロマトグラフィー分離などを行って化合物10(0.76g、収率50%)を得た。さらに、この化合物10(3.1mmol)にトリフェニルフォスフィン
(Ph3P)(7.75mmol)および四塩化炭素(CCl4)(7.75mmol)を混合し、アセトニトリル(20mL)に溶解して、45℃で反応させ、TLCで反応を追跡した。反応が終わった後に、濃縮によ
り溶媒を除去し、石油エーテル/酢酸エチル(体積比5:1)でカラムクロマトグラフィー分離を行って化合物11(Wang261)(収率60%)を得た。さらに、同様の方法を使って以下の化合物を合成した。
、化合物13(Wang268)(収率98%)を得た。さらに、同様の方法を使って以下の化合
物を合成した。
)を加え、塩化アシル(0.15 mmol)を徐々に添加し、1時間後に反応を停止した。反応液を酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、さらに水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせて、飽和NaCl溶液で該有機相を3回洗った後、MgSO4で乾燥し、濃縮によって溶媒を完全に除去した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物15(Wang363.43-1)を得た。収率は83%であった。さらに、同様の方法で以下の化合物を合成した。
モルホリン(NMM)(0.15 mmol)およびクロロぎ酸イソブチル(ClCOOiBu)(0.13 mmol)
を順次添加し、30分攪拌して、化合物14(0.1 mmol)を添加した。次第に室温になるまで引き続き攪拌し、TLCで反応を追跡した。反応終了後、水で反応を停止させた。EtOAcによる抽出を行い、EtOAc相を飽和食塩水で3回洗い、MgSO4による乾燥を行い、溶媒を濃縮
した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1(
体積比))したところ、生成物16(Wang363.43-2)を得た。収率は55%であった。さら
に、同様の方法で以下の化合物を合成した。
混合し、2 mLのDMFを加えて、氷塩浴(18℃)で冷却し、10分間攪拌した。酸(0.045 mmol)を添加し、30分間攪拌してから、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDCI)(0.045 mmol)を添加した。氷浴の条件でさらに30分間反応させて、
徐々に室温に到達させた。TLCで反応を追跡し、反応が終わった後、反応系を50mLのEtOAcで希釈した。EtOAc相を100mLの水で3回洗い、飽和NaCl溶液で3回洗って、MgSO4で乾燥し
、溶媒を濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1(体積比))により精製することで、生成物17を得た(Wang405.49)。収率は96%であった。さらに、同様の方法で以下の化合物を合成した。
)を添加して、徐々に塩化アシル(0.075 mmol)を添加し、1時間後に反応を停止させた
。反応液をEtOAcで希釈して、水相をEtOAcで2回抽出した。EtOAc相を合わせて、飽和NaCl溶液で3回洗い、MgSO4により乾燥し、溶媒を濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(体積比1:1))により精製することで、生成物21(Wang537.59)を得た。収率は75%であった。さらに、同様の方法で以下の化合物を合成した。
攪拌しながら室温までに温度を上げ、TLCで反応を追跡した。反応が完全に終了した後、
水を用いて反応を停止させた。EtOAcで抽出をおこない、有機相を飽和食塩水で洗浄して
、MgSO4で乾燥し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(体積比1:1))で精製して、生成物22(Wang529.61-2)を得た。収率は50%であ
った。さらに、同様の方法で以下の化合物を合成した。
ロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDCI)(0.025mmol)を添加した。引き続き氷
塩浴の条件下で30分間反応させ、その後、徐々に室温にした。反応が完全に終了した後、
反応系をEtOAcで希釈し、有機相を水で3回洗浄し、飽和NaCl溶液で3回洗浄して、MgSO4を用いて乾燥し、溶媒を濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(体積比1:1))で精製することで、生成物23(Wang715.84)を得た。収率は97%であった。さらに、同様の方法で以下の化合物を合成した。
を混合して、1 mLの処理したDMFを添加し、氷塩浴(-18℃)で冷却、10分攪拌した。その後、化合物グリシンメチルエステル(0.023 mmol)を添加して、30分間攪拌して1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDCI)(0.023 mmol)を添加した。引き続き氷塩浴の条件下で30分間反応させ、その後、徐々に室温にした。反応が完全に終わったあと、反応系をEtOAcで希釈、有機相を水で3回、飽和NaCl溶液で3回洗浄して
、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテ
ル/酢酸エチル(体積比1:1))で精製して、生成物25を得た。さらに、同様の方法で以下の化合物を合成した。
(体積比1:1))で精製して、生成物27を得た。収率は56%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) :δ 1.04 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 5.47 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.44-7.55 (3H), 7.83-7.86 (2H), 7.94 (s, 1H)。
のCH2Cl2を混合し、-10℃でTFA(0.75 mL)を添加して、この温度を維持しながら2時間反応させ、そのあと室温にした。TLCによる追跡で反応終了の程度を測定し、反応終了後、
反応液を濃縮し、150 mL のEtOAcに溶解させ、水を加わえ、1N塩酸(30 mL)で酸性とした
後、EtOAc相を分離した。この有機相を50 mLの飽和NaCl溶液で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、有機相を濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(体積比3:1))で精製して、化合物33 (1.25 g、 収率66%) を得た。次に、化合物33(650 mg)と4Nジオキサンの塩化水素溶液(7 mL)とを0℃で混合し、TLC追跡で反応終了の程度を測定し、反応が終了後、反応液を濃縮して中間体を得た。さらに、この中間体、チオフェン-2-カルボン酸(241 mg)、EDCI(392 mg)、DMAP(42 mg)およびピリジン(0.3 mL)を混合してからDMF(7 mL)を加わえ、室温で反応させた。TLCによる追跡で反応終了の程度を測定して、反応が完全に終了した後、反応系を100mL EtOAcで希釈して、有機相を100mL水で3回洗浄し、50mL飽和NaCl溶液で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、有機相を濃縮した。
混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(体積比1:1))で精製して、化合物34(220 mg)を得た。さらに、化合物34(90 mg)とIBX(77.5 mg)とを混
合し、トルエン/DMSO (1 mL/0.5 mL) 混合溶媒を加え、50℃で2時間反応を行った。濾
過により固体を除き、100 mL のエーテルで希釈し、50 mLの飽和NaHCO3溶液で3回洗い、MgSO4で乾燥し、有機相を濃縮して、化合物35(80 mg)を得た。さらに、化合物35(25 mg)とPOCl3 (0.5 mL) とを混合させ、80℃まで加熱して、TLCでの追跡により反応終了の程度を測定した。その後、反応液を0℃の50mL飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液に入
れ、POCl3を除き、その後50mL酢酸エチルで抽出し、50 mL飽和NaCl溶液で3回洗浄し、MgS
O4で乾燥して、有機相を濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(体積比2:1))で精製して、生成物である化合物36 (8 mg) を得た。
し、室温で一晩攪拌させた。これを乾燥後に、ジクロロメタンと1.5当量のアニリンとを
加えて、室温で数時間攪拌した。水を加わえ、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を1N
塩酸で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥して、有機相を濃縮した。混合
物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物38(当例においてC343)を得た。さらに、同様な方法を使って以下の化合物を合成した。
<試験実施例1:抗B型肝炎ウィルス(HBV)活性の測定>
1.実験目的
本発明で合成した化合物における抗B型肝炎ウィルス(HBV)活性のスクリーニングを
目的とする。当該実験は、ウィルス‐細胞レベルの実験において、化合物の細胞毒性の検出・測定、B型肝炎ウィルスの表面と核心抗原の分泌、およびウィルスの核酸(DNA)複
製に対する影響と作用の検出・測定を含む。
B型肝炎ウィルス(HBV)の遺伝子組み換え型ヒト肝癌細胞であるHepG2.2.15細胞株は
、培養時に、培養上清へB型肝炎ウィルスの粒子(抗原とDNAを含む)を分泌する。
有量と比較したときの本発明の化合物の抗ウィルス活性作用を観測できる。同時に、本発明の化合物の細胞毒性作用を検出・測定する。MTT法により、本発明の化合物による50%
細胞死亡濃度(CC50)を測定し、ELISA方法により、本発明の化合物によるHBsAg、HBeAg
分泌の抑制できる濃度(IC50)を測定し、また、蛍光定量PCR法により、試料薬物の50%
ウィルスDNA複製阻害濃度(IC50)を測定した。
実験する時に、実験の必要により化合物を各濃度に調製する。各化合物を七種の濃度に希釈し、且つラミブジンなどの抗ウィルス薬物で実験の陽性対照薬を作り、毎回の反応の正常かどうかを検査する。
a) 実験方法および培養上清の収集
HepG2.2.15細胞を96穴プレートに接種し、翌日に本発明の化合物を添加して、定期的に培養液と同濃度の化合物を交換し、8日目に、測定に用いる上清を集める。96穴プレート
の中の細胞にMTTを添加し、4時間後にMTT溶解液を添加して、一晩反応させ、翌日に、マ
イクロプレートリーダーでOD570を測る。OD値によって、本発明の化合物のHepG2.2.15細
胞に対する毒性作用、細胞成長に与える影響、及び半数の細胞が死亡するに必要な濃度(CC50)を計算する。
HBsAgとHbeAgは、試薬キット(華美生物工程公司より購入)を用いて測定を行った。コートした線型プレートに試料を添加し、さらに同量の酵素結合物を添加して、37℃で1時間反応させた後、板の洗浄を5回繰り返した。顕色剤AとBを添加してから15分間後に反応を停止させ、OD450/630を測定して、そのOD値により試料のHBV抗原半数阻害率(IC50)を計算した。
適量の培養上清を取って、同体積のウィルス分離液に添加し、均一に混合した後沸騰させ、室温で10000rpm、5分間遠心分離し、適量の上清を取りPCRの増幅に用い、同時にHBV-DNA標準試料5個を設けて、検量線を作った。そして、測定により得られたウィルスDNA複
製値により、本発明の化合物についての各濃度におけるHBV-DNA複製に対する抑制率を算
出し、更に化合物の半数抑制率の計算を行って、その(IC50)を算出した。IC50値が得られない試料に対して、ICXで表示し、そして相応の濃度を提供した。
P1: 5'ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT3'
P2: 5' ACAGTGGGGAAAGCCCTACGAA3'
実験用プローブとして、以下のものを用いた:
5'TGGCTAGTTTACTAGTGCCATTTTG3’
5.実験の結果
性選択係数であり、ここで、SI値>2 が有効であり、大きいほど良い。NCは、明らかな生
物活性がない、あるいは計算できないことを示す。NTは、テストを行っていないことを示す。
《生物活性実験》
1.抗HIV-1逆転写酵素化合物のスクリーニング:HIV-1逆転写酵素が作用するプレートを酵素標識板にコートして、最も好適な酵素反応条件と反応系に、HIV-1 RTは、Biotin-dUTPを含む基質を反応枠板に加え、ストレプトアビジン標識の付された西洋ワサビペルオ
キシダーゼにより、酵素反応生成物中のBiotin-dUTPの存在量を測定して、酵素活性を反
映する。本発明の化合物を反応系に添加することにより、当該酵素の抑制剤のスクリーニングを行うことができる。
チド(5'P-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAGT -3', 3'-GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTCA-5')をドナー基質として用い、合成した20個のオリゴヌクレオチド(5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-3'-ビオチン, ビオチン-3'-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA-5')を標識基質として用い、96穴プレートにおいて、ドナー基質に精製HIV-1インテグラーゼを添加して、ELISA反応を行った後、標識DNAの鎖転移産物を測定した。ビオチン標識の付されたアルカリホスファターゼ系が顕色し、マイクロプレートリーダーによりOD値を測定した。本発明の化合物を反応系に添加することにより、この酵素の抑制剤のスクリーニングを行うことができる。
ルの腎臓)細胞をウィルスの宿主として、本発明の化合物の、ヘルペスウイルスI、II型
によるVero細胞病変に対する抑制を測定した。
た。
Claims (9)
- 一般式IVに示された構造を有する化合物:
R2は、H;C1-C6のアルキル基;N-メチルカルバモイル基;N,N-ジメチルカルバモイル基;カルバモイル基;N-ベンジルカルバモイル基;N-フェニルカルバモイル基;C1-C2のアルコキシカルボニル基;または、カルボキシル基であり;
R3は、H; ハロゲン化フェニル基;ベンジル基;C1-C6のアルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基;C3-C6のシクロアルキル基;または、C1-C6のアルキル基であり;
R6は、C1-C13のアルキル基;ハロゲン化フェニル基;ベンジル基;C1-C6のアルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基; または、C3-C6のシクロアルキル基であり;
R7は、H;N-メチルカルバモイル基;N,N-ジメチルカルバモイル基;カルバモイル基;N-ベンジルカルバモイル基;N-フェニルカルバモイル基;C1-C2のアルコキシカルボニル基;または、カルボキシル基であり;
X4はSであり;
X1はNであり;
Y1はSであり;
Y4はNである。 - 上記化合物において、
R2が、H;または、C1-C6のアルキル基であり;
R3が、H;または、C1-C6のアルキル基であり;
R6が、C1-C13アルキル基; C1-C6のアルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基;または、C3-C6のシクロアルキル基であり;
R7が、H;N-メチルカルバモイル基;N,N-ジメチルカルバモイル基;カルバモイル基;N-ベンジルカルバモイル基;N-フェニルカルバモイル基;C1-C2のアルコキシカルボニル基、または、カルボキシル基である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 上記化合物において、
R2がHであり;
R3が、C1-C6のアルキル基であり;
R6が、C1-C13のアルキル基;ハロゲン化フェニル基;ベンジル基;C1-C6のアルコキシ基で置換されたC1-C6のアルキル基; または、C3-C6のシクロアルキル基であり;
R7が、H;C1-C2のアルコキシカルボニル基;または、カルボキシル基である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 上記化合物において、
R3がH、R2がHであり;
R6が、C1-C13のアルキル基、ハロゲン化フェニル基、ベンジル基、C1-C6のアルコキシ基で置換されたC1-C6のアルキル基、または、C3-C6のシクロアルキル基であり;
R7が、H、C1-C2のアルコキシカルボニル基、または、カルボキシル基である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 有効な治療分量の請求項1〜5のいずれかに述べた化合物と通常の薬学副原料とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに述べた化合物を用いた、
インフルエンザウィルス、肝炎ウィルス、ヘルペスウイルス、あるいはエイズのウィルスにより引き起こされるウィルス性疾患治療用薬物の調製方法。 - インフルエンザウィルス、肝炎ウィルス、ヘルペスウイルス、あるいはエイズのウィルスにより引き起こされるウィルス性疾患の治療に用いられる請求項1〜5のいずれかに述べた化合物。
- インフルエンザウィルス、肝炎ウィルス、ヘルペスウイルス、あるいはエイズのウィルスにより引き起こされるウィルス性疾患の治療に用いられる請求項6に述べた医薬組成物。
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