CN102106852B - 2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途 - Google Patents

2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102106852B
CN102106852B CN2009102005812A CN200910200581A CN102106852B CN 102106852 B CN102106852 B CN 102106852B CN 2009102005812 A CN2009102005812 A CN 2009102005812A CN 200910200581 A CN200910200581 A CN 200910200581A CN 102106852 B CN102106852 B CN 102106852B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyl
alkyl
hepatitis
branched
straight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009102005812A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102106852A (zh
Inventor
南发俊
左建平
张仰明
姬飞虹
陈海军
童贤崑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN2009102005812A priority Critical patent/CN102106852B/zh
Priority to PCT/CN2010/079078 priority patent/WO2011076048A1/zh
Priority to EP10838611.1A priority patent/EP2517709A4/en
Priority to KR1020127019079A priority patent/KR101408947B1/ko
Priority to US13/518,549 priority patent/US20120264793A1/en
Priority to JP2012545064A priority patent/JP2013515682A/ja
Publication of CN102106852A publication Critical patent/CN102106852A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102106852B publication Critical patent/CN102106852B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一类如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途。该类2’，2-联噻唑非核苷类化合物经细胞水平的体外抗HCV活性测试，能够抑制HCV复制，具有抗丙型肝炎病毒的活性，有可能用于治疗丙型肝炎，用于制备治疗丙型肝炎的药物。

Description

2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类2’，2-联噻唑非核苷类化合物具有抵抗丙型肝炎病毒的活性，可用于制备治疗丙型肝炎(HCV)的药物，并用于治疗丙型肝炎。 
背景技术
病毒感染性肝炎是当今国际公认的治疗学难题，也是最常见和危害最大的一类肝炎，传染性很强。通常引起肝炎的病毒主要有甲、乙、丙、丁、戊五型。甲型和戊型肝炎病毒通过肠道传染，病毒污染水源或食物后可形成大流行，不过不会发展为慢性，也不会引起肝硬化，并且患病后有终身免疫力。乙、丙、丁型病毒性肝炎均通过血液传播，少数也可因密切接触病人的唾液、精液、乳汁等感染，如夫妻之间、母婴之间的相互传染。肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80％以上会转为慢性，其中，20％若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的1％～5％转为肝癌。我国是病毒性肝炎的高发区，每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿～500亿人民币。 
与病毒性乙型肝炎相比，丙型肝炎呈全球性流行的趋势，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。根据全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗HCV阳性率为3.2％。丙型肝炎病毒慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，至今仍缺少理想的药物和治疗方 案，因此对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题，为此早在2004年我国就颁布了丙型肝炎(HCV)的防治指南。 
HBV和HCV虽然同属于肝炎病毒，并有着相似的传播途径，但它们却分属于不同的病毒属。HBV属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，为部分双链环状DNA，而HCV黄病毒科(flaviviridae)，为单股正链RNA病毒。目前临床上抗HBV药物较多且主要为核苷类药物，如拉米夫定(lamivudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、阿地福韦(adefovir dipivoxiil)、FTC(二脱氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)、BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)和恩替卡韦(enticavir)等。由于HBV和HCV的病毒类型不同，现有的HBV治疗药物并不能用于HCV的治疗。对于HCV，临床上还未有有效的小分子药物，目前最有效的HCV治疗方案就是干扰素-广谱抗病毒药联合使用，如干扰素与病毒唑联合应用，但持续疗效低于40％，且不良反应大。因此发展新型抗HCV小分子药物有着重要的临床意义和社会意义。 
国际申请PCT/CN2007/001861(国际公布号WO 2007/147336)是本申请人以前的一篇国际专利申请，公开了一类杂环非核苷类化合物，具体公开了其抗乙型肝炎病毒的生物活性，可用于治疗乙型肝炎。在进一步的深入研究中，本发明人进一步发现其中的2’，2-联噻唑非核苷类化合物还具有抗丙型肝炎病毒的活性，可用于开发成为抗HCV药物。WO 2007/147336全文在此引用，作为参考。 
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一类如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物在制备治疗丙型病毒性肝炎的药物中的用途。 
本发明的另一目的在于提供一种治疗丙型病毒性肝炎的方法。 
根据本发明，如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物具有抗丙型肝炎病毒的活性，可制成治疗丙型病毒性肝炎的药物： 
Figure G2009102005812D00031
式中： 
R1为C1-C6直链或支链的烷基、C3-C8环烷基或苄基，更优选C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环烷基或苄基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，最优选异丁基、正丁基或苄基； 
R2选自如下基团之一：C1-C6羟烷基；C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基取代的C2-C4烯基；和 
Figure G2009102005812D00032
和 
Figure G2009102005812D00033
其中R′和R″各自独立地为氢原子、C1-C4直链或支链的烷基、卤代C1-C4烷基、苯基、苄基、卤代苄基、C1-C4烷基取代的苄基、C1-C4烷氧基取代的苄基、C1-C4烷胺基取代的苄基、腈基取代的苄基、羧基取代的苄基、C1-C4烷氧羰基取代的苄基、或者非取代或C1-C4烷基取代的2’，2-联噻唑基亚甲基； 
所述的R2优选选自如下基团之一：C1-C4羟烷基；乙氧基羰基亚乙基；乙氧基羰基乙烯基； 其中R′为C1-C4直链或支链的烷基； 
Figure G2009102005812D00035
其中R′为氢原子或C1-C4直链或支链的烷基；和 
Figure G2009102005812D00036
其中R′和R″各 自独立地为氢原子、C1-C4直链或支链的烷基、苯基、苄基、氟代苄基或4-[2-(2-噻唑基)-5-异丁基-噻唑基]亚甲基； 
R3和R4各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-C4直链或支链的烷基或苯基，且优选R3为氢原子、Br、甲基、乙基或苯基，R4为氢原子。 
所述的2’，2-联噻唑非核苷类化合物进一步优选选自如下化合物之中： 
Figure G2009102005812D00041
且最优选的化合物为：C322-2，W28MF，C282-2，C503，C267，C280-4，C357，C281，C324-5，C343，C302和W28F。 
通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物经细胞水平的体外抗HCV活 性测试，能够抑制HCV复制，具有抗丙型肝炎病毒的活性，有可能用于治疗丙型肝炎，用于制备治疗丙型肝炎的药物。 
虽然所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物主要是用于治疗HCV，但它们也可以用于预防HCV的感染。 
本发明提供一种治疗丙型肝炎的方法，包括向丙型肝炎患者给予治疗有效量的一种上述2’，2-联噻唑非核苷类化合物。 
所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物可以与药学上常规的辅剂混合制成药物组合物，药学上常规的辅剂，例如分散剂、赋形剂、崩解剂、抗氧化剂、甜味剂、包衣剂等。该组合物可以按照药学领域常规的制备方法来制备，并可制成各种常规的剂型，例如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂等。 
一般来说，对于人类，口服2’，2-联噻唑非核苷类化合物是优选的途径，当然在患者有吞咽障碍或者口服后有药物吸收损伤时，可以非肠道用药。 
具体实施方式
采用本领域专业人员所认可的抗HCV活性测试技术对2’，2-联噻唑非核苷类化合物进行了细胞水平的体外抗HCV活性测试： 
利用插入了增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的HCV病毒(J399E)感染Huh7.5.1细胞(武汉病毒所惠赠)，进行抗HCV活性的测定。利用酶标仪检测绿色荧光的变化情况，同时测定细胞毒性，从而判定化合物对HCV复制活性的影响。 
试验前将待测化合物溶于DMSO，配制母液，使用时用含有10％FBS【胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)购自Hyclone公司(Logan，Utah，USA)】的DMEM【Dulbecco′s Modified Eagle Media，购自GibcoBRL公司(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)】培养液稀释至所需浓度后使用。细胞培养时DMSO终浓度不超过0.25％(V/V，Volume to Volume)， 该浓度DMSO对细胞生长无影响。 
阳性对照药物：利巴韦林(病毒唑，ribavirin，购自Sigma/Aldrich)，用DMSO配置成母液后，-20℃保存备用，使用前稀释到所需浓度。 
Huh7.5.1细胞(10％FBS，DMEM)以105个/ml的浓度加入96孔板中(Costar 3904)，每孔100μl；24小时后，将培养上清吸出，加入MOI＝0.1的病毒上清50μl；8小时后，加入50μl待检测药物，补加100μl培养液，培养72小时；吸出上清，荧光酶标仪读数(Ex＝488nm，Em＝516nm)；每孔加入20μl MTT(5mg/ml)、补50μl培养液，4小时后加入100μl MTT溶解液，6小时后于波长570nm下读数。实验结果如表1所示： 
表1部分化合物抗HCV复制活性的测定结果 
注：CC50为样品药物对Huh7.5.1细胞的生长的影响，半数50％致死浓度。 
IC50为样品抑制HCV复制达半数50％时的浓度。 
SI为样品生物活性选择系数。SI值＞2为有效，且越大越好。 
结果显示，同等实验条件下上述2’，2-联噻唑非核苷类化合物体外用药对感染了丙肝病毒的Huh7.5.1细胞中HCV病毒复制活性具有显著抑制作用，IC50在0.8～36.6μM之间，均优于阳性对照药利巴韦林(48.3μM)，展示了强烈的体外抑制HCV复制的活性。部分化合物治疗指数优异，如化合物W28MF，其SI＞125。 
2’，2-联噻唑非核苷类系列化合物为新型非核苷类小分子化合物，并有可能具有新型的抗HCV机制，可能与利巴韦林和干扰素有不同的作用机制，同时，上述细胞水平抗HCV复制活性的测定结果都预示，该类化合物具有用于丙型肝炎治疗的应用前景。 

Claims (7)

1.如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物在制备治疗丙型病毒性肝炎的药物中的用途：
Figure FSB00000810485000011
式中：
R1为C1-C6直链或支链的烷基、C3-C8环烷基或苄基；
R2选自如下基团之一：C1-C6羟烷基；C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基取代的C2-C4烯基；和和
Figure FSB00000810485000013
其中R′和R″各自独立地为氢原子、C1-C4直链或支链的烷基、卤代C1-C4烷基、苯基、苄基、卤代苄基、C1-C4烷基取代的苄基、C1-C4烷氧基取代的苄基、C1-C4烷胺基取代的苄基、腈基取代的苄基、羧基取代的苄基、C1-C4烷氧羰基取代的苄基、或者非取代或C1-C4烷基取代的2’，2-联噻唑基亚甲基；
R3和R4各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-C4直链或支链的烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述R1为C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环烷基或苄基。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征是，所述R1为异丁基、正丁基或苄基。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述R2选自如下基团之一：C1-C4羟烷基；乙氧基羰基亚乙基；乙氧基羰基乙烯基；
Figure FSB00000810485000021
其中R′为C1-C4直链或支链的烷基；
Figure FSB00000810485000022
其中R′为氢原子或C1-C4直链或支链的烷基；和
Figure FSB00000810485000023
其中R′和R″各自独立地为氢原子、C1-C4直链或支链的烷基、苯基、苄基、氟代苄基或4-[2-(2-噻唑基)-5-异丁基-噻唑基]亚甲基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的用途，其特征是，所述R3为氢原子、Br、甲基、乙基或苯基；所述R4为氢原子。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自如下化合物之中：
Figure FSB00000810485000024
Figure FSB00000810485000031
7.根据权利要求1或6所述的用途，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自如下化合物之中：
Figure FSB00000810485000032
CN2009102005812A 2009-12-23 2009-12-23 2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途 Expired - Fee Related CN102106852B (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009102005812A CN102106852B (zh) 2009-12-23 2009-12-23 2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途
PCT/CN2010/079078 WO2011076048A1 (zh) 2009-12-23 2010-11-24 2'，2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途
EP10838611.1A EP2517709A4 (en) 2009-12-23 2010-11-24 MEDICAL AND PHARMACEUTICAL USE OF NON-NUCLEOSIDE COMPOUNDS OF 2 ', 2-BIS-THIAZOLE AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
KR1020127019079A KR101408947B1 (ko) 2009-12-23 2010-11-24 2'',2-비스티아졸비뉴클레오사이드 화합물의 ｃ형간염 바이러스 억제제로서의 의약 용도
US13/518,549 US20120264793A1 (en) 2009-12-23 2010-11-24 Pharmaceutical Use of 2',2-Bis-Thiazole Non-Nucleoside Compounds as Hepatitis C Virus Inhibitor
JP2012545064A JP2013515682A (ja) 2009-12-23 2010-11-24 Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての２’，２−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の医薬用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009102005812A CN102106852B (zh) 2009-12-23 2009-12-23 2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102106852A CN102106852A (zh) 2011-06-29
CN102106852B true CN102106852B (zh) 2013-01-16

Family

ID=44171208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009102005812A Expired - Fee Related CN102106852B (zh) 2009-12-23 2009-12-23 2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120264793A1 (zh)
EP (1) EP2517709A4 (zh)
JP (1) JP2013515682A (zh)
KR (1) KR101408947B1 (zh)
CN (1) CN102106852B (zh)
WO (1) WO2011076048A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109641888A (zh) * 2016-08-31 2019-04-16 中国科学院上海药物研究所 一类芳基2,2’-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1321463B1 (en) * 2001-12-21 2007-08-08 Virochem Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2007147336A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-27 Shanghai Institue Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their peparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150008926A (ko) * 2005-03-11 2015-01-23 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 암 세포를 표피 성장 인자 억제제에 대해 감작화시키는 히스톤 데아세틸라제 억제제
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1321463B1 (en) * 2001-12-21 2007-08-08 Virochem Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2007147336A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-27 Shanghai Institue Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their peparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109641888A (zh) * 2016-08-31 2019-04-16 中国科学院上海药物研究所 一类芳基2,2’-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN109641888B (zh) * 2016-08-31 2022-07-22 中国科学院上海药物研究所 一类芳基-2，2′-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20120264793A1 (en) 2012-10-18
WO2011076048A1 (zh) 2011-06-30
EP2517709A1 (en) 2012-10-31
KR20120097541A (ko) 2012-09-04
KR101408947B1 (ko) 2014-06-20
JP2013515682A (ja) 2013-05-09
EP2517709A4 (en) 2013-05-29
CN102106852A (zh) 2011-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2483073C2 (ru) Фосфадиазиновые ингибиторы iv полимеразы hcv
KR101471238B1 (ko) 약물동력학을 개선하는 방법
Xu et al. The pyrimidine analog FNC potently inhibits the replication of multiple enteroviruses
WO2017114812A1 (en) Combination therapy of an hbsag inhibitor and an interferon
CN109467566B (zh) 用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物
US20160101106A1 (en) Methods for treating hcv infection
JP2009524585A (ja) ウイルス感染を処置するためのジアリールウレア
JP2009519265A (ja) ウイルス感染を処置するためのジアリールウレア
WO2020176436A1 (en) Method and composition for inhibiting virus infection
WO2023142317A1 (zh) 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物
CN102106852B (zh) 2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途
Trpkovic et al. Chronic hepatitis C, insulin resistance and vascular disease
EP2922596B1 (en) Heterocyclyl carboxamides for treating viral diseases
CN112121044B (zh) 氨来占诺用于制备抗肝炎病毒药物的用途
Lin et al. Inhibition of the replication of hepatitis B virus in vitro by oxymatrine
Yang et al. Anti-hepatitis B virus activity of α-DDB-FNCG, a novel nucleoside-biphenyldicarboxylate compound in vitro and in vivo
Chin et al. Dysregulation of hepatocyte cell cycle and cell viability by hepatitis B virus
JP5327744B2 (ja) ジフェニルメタン誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤
CN106588764A (zh) 丙型肝炎病毒的抑制剂
CN105534984A (zh) 吡咯并三嗪类衍生物在预防或治疗乙肝病毒感染中的应用
TW202207916A (zh) 治療病毒感染之方法及組合物
CN105456261A (zh) 丙型肝炎病毒新型抑制剂
WO2006095624A1 (ja) プロテアーゼインヒビター
AU2013203132A1 (en) Methods for improving pharmacokinetics

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130116

Termination date: 20151223

EXPY Termination of patent right or utility model