JP2013515682A - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての２’，２−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、C型肝炎ウイルス阻害剤としての一般式（I）：
Figure 2013515682

で表される2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の医薬用途が開示される。前記2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、HCV複製を抑制することができ、抗C型肝炎ウイルスの活性を有し、C型肝炎の治療に用いられることが可能である。

Description

本発明は、医薬分野に属し、C型肝炎ウイルスに対抗する活性を有し、C型肝炎（HCV）の治療薬の調製に用いられ、且つC型肝炎の治療に用いられることができる2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物に関する。
現在、ウイルス感染性肝炎は、国際公認の治療学の難題で、最も普通且つ危険な肝炎であり、強い伝染性を有する。通常、肝炎を誘発するウイルスは、主にA型、B型、C型、D型及びE型がある。A型とE型ウイルスは、腸管を介して感染し、水源または食物を汚染すると疾患の大流行を起こすが、慢性病に移行することもないし、肝硬変を起こることもなく、且つ、患者が該型の肝炎を患った後に永久免疫となる。B型、C型及びD型ウイルスは、いずれも血液を介して感染し、少数の場合には、患者の唾液、精液または乳汁と緊密に接触することにより感染を誘発することができ、例えば、夫婦間感染、母子間感染することがある。肝炎ウイルスのうちのB型（HBV）、C型（HCV）及びD型（HDV）を急性感染した後、慢性肝炎に移行する比率が80%以上であり、このうち、20%の慢性肝炎が感染が持続すると肝硬変に移行する可能であり、1%〜5%の肝硬変が肝臓癌になる。中国はウイルス性肝炎の高発生区域であり、毎年ウイルス性肝炎による直接経済損失が300億〜500億人民元ほどになる。
B型ウイルス性肝炎と比べて、C型肝炎は、グローバル化流行の傾向を呈し、欧米及び日本等の国の末期肝臓病の主な原因となっている。世界保健機構（WHO）の統計データにより、全世界におけるHCV感染率が約3%であり、即ち約1.7億人がHCVを感染しており、毎年C型肝炎の初発病例が約3.5万例である。国立血清疫学の調査データにより、中国の通常人のHCV抗体陽性率は3.2%である。C型肝炎ウイルスの慢性感染により、肝臓の慢性炎症壊死及び肝臓の繊維化を誘発することができ、一部の患者に対して肝硬変、更に肝細胞癌（HCC）に発展する可能性があり、今まで理想的な治療薬及び治療案がない為、患者の健康と生命をひどく脅しており、厳重な社会と公衆衛生の問題になっている。従って、中国では、2004年にC型肝炎（HCV）の予防と治療指南を発布した。
HBVとHCVは、いずれも肝炎ウイルスであって、近似の感染ルートを有しているが、異なるウイルス属に属する。HBVはヘパドナウイルス科（hepadnaviridae）に属し、部分二重鎖環状DNAウイルスであるが、HCVはフラビウイルス科（flaviviridae）に属し、一本鎖プラス鎖RNAウイルスである。現在、臨床的に、抗HBV薬は多くあり、且つ主にヌクレオシド系薬であり、例えば、ラミブジン（lamivudine）、ファムシクロビル（famciclovir）、ロブカビル（lobucavir）、アデフォビルピボキシル（adefovir dipivoxiil）、FTC（2−ヒドロキシメチル−5−（5−フルオロシトシン−1−イル）−1，3−オキサチオラン）、FMAU（フルオロ−メチル−アラビノフラノシルウリジ）、FDDC（ジデオキシペントフラノシルフルオロシトシン）、BMS 200475（炭素環状2'−デオキシグアノシンヌクレオシド）及びエンテカビル（enticavir）等が挙げられる。HBVウイルスとHCVウイルスの類型が異なる為、従来のHBV治療薬がHCVの治療に用いることが出来ない。HCVに対しては、臨床的有効な小分子薬物がなく、現在最も有効的なHCV治療案は、インターフェロン−広域抗ウイルス製剤の併用、例えばインターフェロンとリバビリンの併用であるが、当該治療案の持続効果が40%より低く、且つ副作用が大きい。従って、新型の抗HCV小分子薬物を発展するのは、重要な臨床的意義と社会的意義がある。
国際出願PCT/CN2007/001861（国際公開番号WO2007/147336）は、本発明者による過去の国際特許出願であり、複素環非ヌクレオシド系化合物が開示されており、具体的には、該化合物におけるB型肝炎ウイルスに対抗する生物活性が開示され、且つ，該化合物がB型肝炎の治療に用いられることが開示される。本発明者は、さらに鋭意研究を重ねた結果、その中の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物がさらに抗C型肝炎ウイルスの活性を有し、抗HCV薬の開発に用いることができることを見出した。ここで、本出願は、WO2007/147336の全部内容を参考として引用する。
本発明は、C型ウイルス性肝炎の治療薬の調製に用いられる下記一般式（I）で表される2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の用途を提供することを目的とする。
本発明は、C型ウイルス性肝炎の治療方法を提供することを他の目的とする。
本発明によれば、下記一般式（I）で表される2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、抗C型肝炎ウイルスの活性を有し、C型ウイルス性肝炎の治療薬調製に使用されることができる。
Figure 2013515682
上記式において、
R1は、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、またはベンジル基であり、炭素数1〜4の直鎖や分岐鎖アルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、またはベンジル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であることがより好ましく、イソブチル基、n−ブチル基、またはベンジル基であることが最も好ましく、
R2は、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基；炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1〜4のアルキル基；炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数2〜4のアルキレン基；及び
Figure 2013515682
（上記式において、R’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン化された炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ハロゲン化されたベンジル基、炭素数1〜4のアルキル基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基で置換されたベンジル基、ニトリル基で置換されたベンジル基、カルボキシル基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換されたベンジル基、または非置換または炭素数1〜4のアルキル基で置換された2',2−ビスチアゾール基メチレン基である）
からなる群より選択される一種の基であり、
前記R2は、炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基、エトキシカルボニルエチレン基、エトキシカルボニルビニール基、
Figure 2013515682
（上記式において、R’は、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基である）、
Figure 2013515682
（上記式において、R’は、水素原子、または炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基である）、及び
Figure 2013515682
（上記式において、R’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フッ化ベンジル基、または4−［2−（2−チアゾール）−5−イソブチル−チアゾール］メチレン基である）
からなる群より選択される一種の基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、またはフェニル基であり、R3は、水素原子、Br、メチル基、エチル基、或はフェニル基であることが好ましく、R4は、水素原子であることが好ましい。
前記2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、下記式：
Figure 2013515682
で表される化合物からなる群より選択されるものであることがさらに好ましく、且つ、C322−2、W28MF、C282−2、C503、C267、C280−4、C357、C281、C324−5、C343、C302及びW28Fであることが最も好ましい。
一般式（I）で表される2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、細胞レベルで行われる体外の抗HCV活性テストにおいて、HCV複製を抑制することができ、且つ抗C型肝炎ウイルス活性を有するため、C型肝炎の治療及びC型肝炎の治療薬の調製に用いられることが可能である。
2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、主にHCVの治療に用いられるが、HCV感染の予防に用いられてもよい。
本発明は、前記2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物を治療有効量でC型肝炎患者に投与することを含むC型ウイルス性肝炎の治療方法を提供する。
前記2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、薬学的に使用される通常の医薬添加剤と混合して薬物組成物を調製することができ、薬学的に通常の医薬添加剤としては、例えば、分散剤、賦形剤、崩壊剤、酸化防止剤、甘味剤及び被覆剤等が挙げられる。該組成物は、医薬領域に使用される通常の調製方法により調製可能であり、且つ各種の通常の剤形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル及び粉末製剤として製造されることができる。
一般的に、人間に対しては、2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の投与経路は、経口投与であることが好ましい。しかし、嚥下障害を有し、または経口投与した後に薬物吸収障害を有する患者に対して、非腸管内投与を採用してもよい。
当業者に承認される抗HCV活性のテスト技術により、2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物に対して、細胞レベルでの体外抗HCV活性テストを実施する。
エンハンスメント型の緑色蛍光タンパク質（EGFP）が挿入されたHCVウイルス（J399E）で感染されるHuh7.5.1細胞（武漢ウイルス所）を利用して、抗HCV活性のテストを行う。蛍光マイクロプレートリーダーによって緑色蛍光の変化情況を検査するとともに、細胞の毒性を測定し、HCV複製活性に対する化合物の影響を判定する。
試験の前に被験化合物をDMSOに溶解させて母液を作成し、得られた母液を使用する場合に、FBS［牛胎児血清（fetal bovine serum、FBS）、Hyclone会社（Logan、Utah、USA）から購入］を10%含むDMEM［Dulbecco’s Modified Eagle Media、GibcoBRL会社から購入（Life Technologies、Grand Island、NY、USA）］培地で所定の濃度に希釈して使用する。細胞培養を行う時に、DMSOの最終濃度を0.25%（V/V Volume to Volume）以下とし、該濃度のDMSOは細胞成長に対して影響がない。
陽性対照薬：DMSOでリバビリン（ビラゾール、ribavirin、Sigma/Aldrichから購入）から母液を調製し、−20℃で保管して予備とし、使用する前に所要の濃度に希釈する。
ウェル毎に100μlの条件で、Huh7.5.1細胞（10%FBS、DMEM）を105個/mlの濃度で96マイクロプレート（Costar 3904）に入れる。24時間後、培養液の上澄み液を吸い出し、MOI＝0.1のウイルス上澄み液50μlを加える。8時間後、50μlの被験薬を加え、培養液100μlを補充し、72時間培養する。上澄み液を吸い出し、蛍光マイクロプレートリーダーで測定してExが488nmであり、Emが516 nmである。ウェル毎にMTT 20μl（5mg/ml）を加え、培養液50μlを補充し、4時間後に溶解液としてのMTT 100μlを加え、6時間後に波長570nmで測定する。試験結果を表1に示す。
Figure 2013515682
 注：CC50とは、Huh7.5.1細胞成長に対するサンプル薬物の影響であり、半数（50%）致死濃度である。
IC50とは、サンプルがHCV複製を半数（50%）阻害する濃度である。
SIとは、サンプルの生物活性の選択係数である。SIの値が2を超えると化合物は有効であると見られ、SIが大きいほど効果がよくなる。
結果によれば、同等な試験条件で、上述の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、体外投与を行う場合に、C型肝炎ウイルスを感染したHuh7.5.1細胞中のHCVウイルス複製活性に対して著しい抑制作用を有し、IC50が0.8〜36.6μMで、いずれも陽性対象薬であるリバビリン（48.3μM）より良く、強い体外HCV複製抑制の活性が示されている。一部の化合物の治療指数が優れ、例えば、化合物W28MFのSIが125を超えた。
2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、新型の抗HCV小分子化合物であり、且つ新たな抗HCVメカニズムを有し、リバビリン及びインターフェロンと異なる作用メカニズムを有し得、また、上述の細胞レベルでの抗HCV複製活性のテスト結果によれば、この類型の化合物がC型肝炎の治療に用いる前景を有することを示した。

Claims (10)

  1. C型ウイルス性肝炎の治療薬の調製に用いられる一般式（I）：
    Figure 2013515682
     ［式中、
    R1は、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、またはベンジル基であり；
    R2は、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基；炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1〜4のアルキル基；炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数2〜4のアルキレン基；及び
    Figure 2013515682
     （式中、
    R’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン化された炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ハロゲン化されたベンジル基、炭素数1〜4のアルキル基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基で置換されたベンジル基、ニトリル基で置換されたベンジル基、カルボキシル基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換されたベンジル基、または非置換または炭素数1〜4のアルキル基で置換された2',2−ビスチアゾール基メチレン基である）
    からなる群より選択される一種の基であり、
    R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、またはフェニル基である。］
    で表される2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の用途。
  2. 前記R1は、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、またはベンジル基であることを特徴とする、請求項１に記載の用途。
  3. 前記R1は、イソブチル基、n−ブチル基、またはベンジル基であることを特徴とする、請求項２に記載の用途。
  4. 前記R2は、炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基、エトキシカルボニルエチレン基、エトキシカルボニルビニール基、
    Figure 2013515682
     （式中、R’は、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基である）、
    Figure 2013515682
     （式中、R’は、水素原子、または炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基である）、及び
    Figure 2013515682
     （式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フッ化ベンジル基、または4−［2−（2−チアゾール）−5−イソブチル−チアゾール］メチレン基である）
    からなる群より選択される一種の基であることを特徴とする、請求項１に記載の用途。
  5. 前記R3は、水素原子、Br、メチル基、エチル基、またはフェニル基であり、前記R4は、水素原子であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の用途。
  6. 前記2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、下記式：
    Figure 2013515682
     で表される化合物からなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の用途。
  7. 前記2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、下記式：
    Figure 2013515682
     で表される化合物からなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１または６に記載の用途。
  8. 下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2013515682
     ［式中、
    R1は、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、またはベンジル基であり、
    R2は、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基；炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1〜4のアルキル基；炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数2〜4のアルキレン基；及び
    Figure 2013515682
     （式中、R’ 及びR”は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン化された炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ハロゲン化されたベンジル基、炭素数1〜4のアルキル基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基で置換されたベンジル基、ニトリル基で置換されたベンジル基、カルボキシル基で置換されたベンジル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基で置換されたベンジル基、または非置換または炭素数1〜4のアルキル基で置換された2',2−ビスチアゾール基メチレン基である）
    からなる群より選択される一種の基であり、
    R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、またはフェニル基である。］
    で表される2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物を治療有効量でC型肝炎患者に投与することを含むC型ウイルス性肝炎の治療方法。
  9. 前記R1は、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、またはベンジル基であり、
    前記R2は、炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基、エトキシカルボニルエチレン基、エトキシカルボニルビニール基、
    Figure 2013515682
     （式中、R’は、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基である）、
    Figure 2013515682
     （式中、R’は、水素原子、または炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基である）、
    及び
    Figure 2013515682
     （式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フッ化ベンジル基、または4−［2−（2−チアゾール）−5−イソブチル−チアゾール］メチレン基である）
    からなる群より選択される一種の基であり、
    前記R3は水素原子、Br、メチル基、エチル基、またはフェニル基であり、
    前記R4は水素原子であることを特徴とする、請求項８に記載のC型ウイルス性肝炎の治療方法。
  10. 前記2',2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、下記式：
    Figure 2013515682
     で表される化合物からなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項８に記載のC型ウイルス性肝炎の治療方法。
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