WO2011076048A1 - 2'，2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途 - Google Patents

2'，2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途 Download PDF

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benzyl
substituted
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fluorenyl
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PCT/CN2010/079078
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南发俊
左建平
张仰明
姬飞虹
陈海军
童贤崑
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中国科学院上海药物研究所
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and relates to a class of 2',2-dithiazole non-nucleoside compounds having anti-hepatitis C virus resistance.
  • the activity can be used for the preparation of a medicament for treating hepatitis C (HCV) and for treating hepatitis C.
  • HCV hepatitis C
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Viral infectious hepatitis is an internationally recognized therapeutic problem, and is the most common and most harmful type of hepatitis, and is highly contagious.
  • the viruses that usually cause hepatitis are mainly type A, B, C, D, and E. Hepatitis A and E viruses are transmitted through the intestines.
  • the virus can form a pandemic after contaminating water or food, but it will not develop chronically, will not cause cirrhosis, and will have lifelong immunity after illness.
  • B, C, and D virus hepatitis are transmitted through the blood, and a small number can also be infected by close contact with the patient's saliva, semen, milk, etc., such as between husband and wife, mother and child. More than 80% of hepatitis B (HBV;), C (HCV) and butyl (HDV) in acute hepatitis will become chronic, and 20% of them may develop into cirrhosis if they continue to be infected. 1% to 5% of the liver cancer. China is a high-risk area for viral hepatitis, which causes direct economic losses of 30 billion to 50 billion yuan per year due to viral hepatitis.
  • hepatitis C Compared with viral hepatitis B, hepatitis C is a global epidemic, and it is the leading cause of end-stage liver disease in countries such as Europe, America and Japan. According to the World Health Organization, the global HCV infection rate is about 3%. It is estimated that about 170 million people are infected with HCV, and about 35,000 new cases of hepatitis C are reported each year. According to the national sero-epidemiological survey data, the positive rate of anti-HCV in the general population in China is 3.2%. Chronic infection with hepatitis C virus can lead to chronic inflammation, necrosis and fibrosis in the liver. Some patients can develop cirrhosis or even hepatocellular carcinoma (HCC), and still lack ideal drugs and treatments. The case, therefore, is extremely harmful to the health and life of patients, and has become a serious social and public health problem. For this reason, in 2004, China issued a guideline for the prevention and treatment of hepatitis C (HCV).
  • HBV and HCV belong to the same hepatitis virus and have similar transmission routes, they belong to different virus genus.
  • HBV belongs to the hepadnaviridae family, which is a partially double-stranded circular DNA, while the HCV flaviviridae is a single-stranded positive-strand RNA virus.
  • nucleoside drugs such as lamivudine, famciclovir, lobucavir, adefovir dipivoxiil FTC (dide deoxygenation) Fluorothiocytosine, FMAU (fluoromethain), FDDC (fluorodideoxycytosine), BMS 200475 (epoxyhydroxydeoxyguanosine) and entecavir (enticavir).
  • nucleoside drugs such as lamivudine, famciclovir, lobucavir, adefovir dipivoxiil FTC (dide deoxygenation) Fluorothiocytosine, FMAU (fluoromethain), FDDC (fluorodideoxycytosine), BMS 200475 (epoxyhydroxydeoxyguanosine) and entecavir (enticavir).
  • nucleoside drugs such as lamivudine, famciclovir, lobucavir, adefovir dipi
  • the most effective HCV treatment plan is the combination of interferon-broad-spectrum antiviral drugs, such as interferon combined with ribavirin, but the sustained efficacy is less than 40%. And the adverse reactions are large. Therefore, the development of new anti-HCV small molecule drugs has important clinical and social significance.
  • Another object of the present invention is to provide a method of treating hepatitis C virus.
  • the 2',2-dithiazole non-nucleoside compound represented by the following formula I has anti-C
  • methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl most preferably isobutyl, n-butyl or benzyl;
  • R 2 is selected from one of the following groups: C r C 6 hydroxydecyl; dC 4 alkoxycarbonyl substituted dC 4
  • R' and R" are each independently a hydrogen atom, a -C 4 linear or branched fluorenyl group, a halogeno-C 4 fluorenyl group, a phenyl group, a benzyl group, a halogenated benzyl group, a dC 4 fluorenyl group Benzyl, C r C 4 alkoxy substituted benzyl, dC 4 decylamino substituted benzyl, nitrile substituted benzyl, carboxy substituted benzyl, dC 4 alkoxycarbonyl substituted benzyl, or Non-substituted or C r C 4 fluorenyl substituted 2',2-bithiazolyl methylene;
  • the one group is selected from the group consisting of: C C4 hydroxyalkyl; ethoxycarbonylethylene;
  • R' is a hydrogen atom or a dC 4 linear or branched fluorenyl group; and, wherein R' and R" are each From a hydrogen atom independently, a linear or branched fluorenyl group of dC 4 , a phenyl group, a benzyl group, a fluorobenzyl group or a 4-[2-(2-thiazolyl)-5-isobutyl-thiazolyl group] Methylene group
  • R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a straight or branched alkyl group of CC 4 or a phenyl group, and preferably R 3 is a hydrogen atom, Br, a methyl group, an ethyl group or a phenyl group, and R 4 is hydrogen. atom.
  • the 2',2-dithiazole non-nucleoside compound is preferably selected from the group consisting of: ang268), (C357) C295-3)
  • W28M F (W28M) F); and the most preferred compounds are: C322-2, W28MF, C282-2, C503, C267, C280-4, C357, C281, C324-5, C343, C302 and W28F.
  • the 2',2-dithiazole non-nucleoside compounds are mainly used for the treatment of HCV, they can also be used to prevent HCV infection.
  • the present invention provides a method of treating hepatitis C comprising administering to a patient with hepatitis C a therapeutically effective amount of one of the above 2',2-dithiazole non-nucleoside compounds.
  • the 2',2-dithiazole non-nucleoside compound can be mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant to prepare a pharmaceutical composition, a pharmaceutically acceptable adjuvant such as a dispersing agent, an excipient, a disintegrating agent, an antioxidant, Sweeteners, coating agents, etc.
  • a pharmaceutically acceptable adjuvant such as a dispersing agent, an excipient, a disintegrating agent, an antioxidant, Sweeteners, coating agents, etc.
  • the composition can be prepared according to a conventional preparation method in the pharmaceutical field, and can be prepared into various conventional dosage forms such as tablets, coated tablets, capsules, powders and the like.
  • oral administration of 2',2-dithiazole non-nucleoside compounds is a preferred route for humans, and may of course be administered parenterally if the patient has a swallowing disorder or has a drug absorption damage after oral administration.
  • DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 2',2-bithiazole non-nucleoside compounds were tested for in vitro anti-HCV activity at the cellular level using anti-HCV activity testing techniques recognized by those skilled in the art:
  • Huh7.5.1 cells (a gift from Wuhan virus) were infected with HCV virus (J399E) inserted with enhanced green fluorescent protein (EGFP) to measure anti-HCV activity. The change in green fluorescence was measured by a microplate reader, and the cytotoxicity was measured to determine the effect of the compound on the replication activity of HCV.
  • HCV virus J399E
  • EGFP enhanced green fluorescent protein
  • test compound was dissolved in DMSO before the test to prepare a mother liquor, which was used with 10% FBS [fetal bovine serum (FBS) purchased from Hyclone (Logan, Utah,
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Media, purchased from Gibco BRL (Life Technologies, Grand Island, NY, USA)] culture medium was diluted to the desired concentration and used. The final concentration of DMSO in cell culture does not exceed 0.25 % (V/V, Volume to Volume). This concentration of DMSO has no effect on cell growth.
  • Positive control drug ribavirin (ribavirin, purchased from Sigma/Aldrich), formulated into mother liquor in DMSO, stored at -20 °C until use, diluted to the desired concentration before use.
  • CC 5Q is the effect of sample drug on the growth of ⁇ 7.5.1 cells, half the 50% lethal concentration.
  • the IC 50 is the concentration at which the sample inhibits HCV replication by half 50%.
  • SI is the sample bioactivity selection factor.
  • the value of 81 > 2 is valid, and the larger the better.
  • the 2',2-dithiazole non-nucleoside series of compounds are novel non-nucleoside small molecule compounds and may have novel anti-HCV mechanisms, which may have different mechanisms of action than ribavirin and interferon.
  • the results of the measurement of the level of anti-HCV replication activity are predictive, and such compounds have application prospects for the treatment of hepatitis C.

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Description

2，，2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途 技术领域 本发明属于医药领域， 涉及一类 2',2-联噻唑非核苷类化合物具有抵抗 丙型肝炎病毒的活性，可用于制备治疗丙型肝炎 (HCV)的药物，并用于治疗 丙型肝炎。 背景技术 病毒感染性肝炎是当今国际公认的治疗学难题， 也是最常见和危害最 大的一类肝炎， 传染性很强。 通常引起肝炎的病毒主要有甲、 乙、 丙、 丁、 戊五型。 甲型和戊型肝炎病毒通过肠道传染， 病毒污染水源或食物后可形 成大流行， 不过不会发展为慢性， 也不会引起肝硬化， 并且患病后有终身 免疫力。 乙、 丙、 丁型病毒性肝炎均通过血液传播， 少数也可因密切接触 病人的唾液、 精液、 乳汁等感染， 如夫妻之间、 母婴之间的相互传染。 肝 炎病毒中的乙型 (HBV；)、 丙型 (HCV)和丁型 (HDV)在急性感染后有 80%以上 会转为慢性， 其中， 20%若持续感染有可能发展成肝硬化， 其中的 1%〜5% 转为肝癌。 我国是病毒性肝炎的高发区， 每年因病毒性肝炎导致直接经济 损失 300亿〜 500亿人民币。
与病毒性乙型肝炎相比， 丙型肝炎呈全球性流行的趋势， 是欧美及日 本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计， 全球 HCV的感 染率约为 3%， 估计约 1.7亿人感染了 HCV， 每年新发丙型肝炎病例约 3.5 万例。根据全国血清流行病学调查资料显示， 我国一般人群抗 HCV阳性率 为 3.2%。 丙型肝炎病毒慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化， 部分 患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌 (HCC),至今仍缺少理想的药物和治疗方 案， 因此对患者的健康和生命危害极大， 已成为严重的社会和公共卫生问 题， 为此早在 2004年我国就颁布了丙型肝炎 （HCV) 的防治指南。
HBV和 HCV虽然同属于肝炎病毒， 并有着相似的传播途径， 但它们 却分属于不同的病毒属。 HBV属嗜肝 DNA病毒科 （hepadnaviridae), 为 部分双链环状 DNA， 而 HCV黄病毒科（flaviviridae)， 为单股正链 RNA 病毒。 目前临床上抗 HBV 药物较多且主要为核苷类药物， 如拉米夫定 (lamivudine), 泛昔洛韦 （ famciclovir)、 洛布卡韦 （lobucavir)、 阿地福韦 (adefovir dipivoxiil) FTC (二脱氧氟硫代胞嘧啶）、 FMAU (氟甲阿糖尿 嘧啶）、 FDDC (氟二脱氧胞嘧啶）、 BMS 200475 (环氧羟碳脱氧鸟苷） 和 恩替卡韦（enticavir)等。 由于 HBV和 HCV的病毒类型不同，现有的 HBV 治疗药物并不能用于 HCV的治疗。 对于 HCV， 临床上还未有有效的小分 子药物， 目前最有效的 HCV治疗方案就是干扰素 -广谱抗病毒药联合使用， 如干扰素与病毒唑联合应用， 但持续疗效低于 40%， 且不良反应大。 因此 发展新型抗 HCV小分子药物有着重要的临床意义和社会意义。
国际申请 PCT/CN2007/001861 (国际公布号 WO 2007/147336)是本申请 人以前的一篇国际专利申请， 公开了一类杂环非核苷类化合物， 具体公开 了其抗乙型肝炎病毒的生物活性， 可用于治疗乙型肝炎。 在进一歩的深入 研究中， 本发明人进一步发现其中的 2',2-联噻唑非核苷类化合物还具有抗 丙型肝炎病毒的活性， 可用于开发成为抗 HCV药物。 WO 2007/147336全 文在此引用， 作为参考。 发明内容 因此， 本发明的目的在于提供一类如下通式 I所示的 2',2-联噻唑非核 苷类化合物在制备治疗丙型病毒性肝炎的药物中的用途。
本发明的另一目的在于提供一种治疗丙型病毒性肝炎的方法。 根据本发明， 如下通式 I所示的 2',2-联噻唑非核苷类化合物具有抗丙
Figure imgf000005_0001
为 CrC6直链或支链的垸基、 3-¾环垸基或苄基， 更优选 d-C4直 链或支链的垸基、 C3-C6环垸基或苄基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊 基、 己基、 环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基， 最优选异丁基、 正丁基或 苄基；
R2选自如下基团之一： CrC6羟垸基； d-C4烷氧基羰基取代的 d-C4
垸基； C C4垸氧基羰基取代的 C2-C4烯基；和一 C- R'，一 C- 0- R'和
Figure imgf000005_0002
， 其中 R'和 R"各自独立地为氢原子、 -C4直链或支链的垸基、 卤代 -C4 垸基、 苯基、 苄基、 卤代苄基、 d-C4垸基取代的苄基、 CrC4烷氧基取代 的苄基、 d-C4垸胺基取代的苄基、腈基取代的苄基、羧基取代的苄基、 d-C4 烷氧羰基取代的苄基、 或者非取代或 CrC4垸基取代的 2',2-联噻唑基亚甲 基；
所述的 优选选自如下基团之一： C C4羟烷基； 乙氧基羰基亚乙基；
〇
0 I I 乙氧基羰基乙烯基； -C-R-，其中 R'为 CrC4直链或支链的垸基； -C-0-R-，
其中 R'为氢原子或 d-C4直链或支链的垸基； 和 ， 其中 R'和 R"各 自独立地为氢原子、 d-C4直链或支链的垸基、 苯基、 苄基、 氟代苄基或 4-[2-(2-噻唑基 )-5-异丁基-噻唑基]亚甲基；
和 R4各自独立地为氢原子、 卤素原子、 C C4直链或支链的烷基或 苯基， 且优选 R3为氢原子、 Br、 甲基、 乙基或苯基， R4为氢原子。
所述的 2',2-联噻唑非核苷类化合物进一歩优选选自如下化合物之中： ang268) 、 (C357) C295-3)
(C324-6) C282-2) (C322-2)
(W28M)
Figure imgf000006_0001
F); 且最优选的化合物为: C322-2 , W28MF, C282-2, C503， C267, C280-4, C357， C281， C324-5 , C343， C302和 W28F。
通式 I所示的 2',2-联噻唑非核苷类化合物经细胞水平的体外抗 HCV活 性测试， 能够抑制 HCV复制， 具有抗丙型肝炎病毒的活性， 有可能用于治 疗丙型肝炎， 用于制备治疗丙型肝炎的药物。
虽然所述 2',2-联噻唑非核苷类化合物主要是用于治疗 HCV， 但它们也 可以用于预防 HCV的感染。
本发明提供一种治疗丙型肝炎的方法， 包括向丙型肝炎患者给予治疗 有效量的一种上述 2',2-联噻唑非核苷类化合物。
所述 2',2-联噻唑非核苷类化合物可以与药学上常规的辅剂混合制成药 物组合物， 药学上常规的辅剂， 例如分散剂、 赋形剂、 崩解剂、 抗氧化剂、 甜味剂、 包衣剂等。 该组合物可以按照药学领域常规的制备方法来制备， 并可制成各种常规的剂型， 例如片剂、 包衣片剂、 胶囊、 粉剂等。
一般来说， 对于人类， 口服 2',2-联噻唑非核苷类化合物是优选的途径， 当然在患者有吞咽障碍或者口服后有药物吸收损伤时， 可以非肠道用药。 具体实施方式 采用本领域专业人员所认可的抗 HCV活性测试技术对 2',2-联噻唑非 核苷类化合物进行了细胞水平的体外抗 HCV活性测试：
利用插入了增强型绿色荧光蛋白 （EGFP) 的 HCV病毒 （J399E)感染 Huh7.5.1细胞 （武汉病毒所惠赠）， 进行抗 HCV活性的测定。 利用酶标仪 检测绿色荧光的变化情况， 同时测定细胞毒性， 从而判定化合物对 HCV复 制活性的影响。
试验前将待测化合物溶于 DMSO, 配制母液， 使用时用含有 10%FBS 【胎牛血清 ( fetal bovine serum, FBS) 购自 Hyclone公司 (Logan, Utah,
USA)] 的 DMEM【Dulbecco's Modified Eagle Media, 购自 GibcoBRL公司 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA)]培养液稀释至所需浓度后 使用。 细胞培养时 DMSO终浓度不超过 0.25 % (V/V, Volume to Volume) , 该浓度 DMSO对细胞生长无影响。
阳性对照药物： 利巴韦林 （病毒唑， ribavirin, 购自 Sigma/Aldrich) , 用 DMSO配置成母液后， -20°C保存备用， 使用前稀释到所需浓度。
Huh7.5.1细胞（10% FBS， DMEM)以 105个 /ml的浓度加入 96孔板中 (Costar 3904) , 每孔 ΙΟΟμΙ; 24小时后， 将培养上清吸出， 加入 ΜΟΙ=0.1 的病毒上清 50μ1; 8小时后， 加入 50μ1待检测药物， 补加 ΙΟΟμΙ培养液， 培养 72小时； 吸出上清， 荧光酶标仪读数 （Ex=488nm， Em=516nm); 每 孔加入 20μ1 MTT(5mg/ml), 补 50μ1培养液， 4小时后加入 ΙΟΟμΙ ΜΤΤ溶解 液， 6小时后于波长 570nm下读数。 实验结果如表 1所示：
表 1 部分化合物抗 HCV复制活性的测定结果
HCV复制
化合物 CC5Q ^M)
IC50 M) SI
C322-2 >100 9.8 >10.2
W28MF >100 0.8 >125
C282-2 >100 2.8 >35.7
C503 >100 1.4 >71
C267 >100 4.9 >20.4
C280-4 >100 8.9 >11.2
C357 >33.3 2.8 >11.9
C281 >100 13.6 >7.4
C324-5 >100 36.6 >2.7
C343 >100 19.1 >5.2
C302 67.5 25.7 2.6
W28F 36.9 7.5 4.9 利巴韦林 448.8 48.3 9.3 注： CC5Q为样品药物对 Ηιώ7.5.1细胞的生长的影响， 半数 50 %致死浓度。
IC50 为样品抑制 HCV复制达半数 50 %时的浓度。
SI 为样品生物活性选择系数。 81值>2 为有效， 且越大越好。
结果显示， 同等实验条件下上述 2',2-联噻唑非核苷类化合物体外用药 对感染了丙肝病毒的 Huh7.5.1细胞中 HCV病毒复制活性具有显著抑制作 用， IC5o在 0.8~36.6μΜ之间， 均优于阳性对照药利巴韦林 （48.3μΜ)， 展 示了强烈的体外抑制 HCV复制的活性。部分化合物治疗指数优异， 如化合 物 W28MF, 其 SI>125。 2',2-联噻唑非核苷类系列化合物为新型非核苷类小分子化合物， 并有 可能具有新型的抗 HCV机制，可能与利巴韦林和干扰素有不同的作用机制， 同时， 上述细胞水平抗 HCV复制活性的测定结果都预示， 该类化合物具有 用于丙型肝炎治疗的应用前景。

Claims

权利要求
1、 如下通式 I所示的 2',2-联噻唑非核苷类化合物在制备治疗丙型病毒 性肝炎的药物中的用途：
Figure imgf000011_0001
式中：
！^为^-^直链或支链的垸基、 3 8环垸基或苄基；
R2选自如下基团之一： CrC6羟垸基； CrC4烷氧基羰基取代的 CrC4
0 0 R' ί? I I
烷基； C C4垸氧基羰基取代的 C2-C4烯基；和一 C- R'，一 C- 0- R'和 R"， 其中 R'和 R"各自独立地为氢原子、 -C4直链或支链的垸基、 卤代 -C4 垸基、 苯基、 苄基、 卤代苄基、 d-C4垸基取代的苄基、 CrC4垸氧基取代 的苄基、 -C4烷胺基取代的苄基、腈基取代的苄基、羧基取代的苄基、 -C4 垸氧羰基取代的苄基、 或者非取代或 C C4垸基取代的 2',2-联噻唑基亚甲 基；
R3和 R4各自独立地为氢原子、 卤素原子、 d-C4直链或支链的垸基或 苯基。
2、 根据权利要求 1所述的用途， 其特征是， 所述 ^为^-^直链或支 链的垸基、 C3-C6环烷基或苄基。
3、 根据权利要求 2所述的用途， 其特征是， 所述 为异丁基、 正丁基 或苄基。
4、根据权利要求 1所述的用途，其特征是，所述 R2选自如下基团之一:
0
I I
C C4羟烷基； 乙氧基羰基亚乙基； 乙氧基羰基乙烯基； C- R'， 其中 R'
〇
为 CrC4直链或支链的垸基； -C-0-R- ,其中 R'为氢原子或 (^ 4直链或支
0 R'
— C-N
链的垸基； 和 , 其中 R'和 R"各自独立地为氢原子、 -C4直链或支 链的垸基、 苯基、 苄基、 氟代苄基或 4-[2-(2-噻唑基 )-5-异丁基-噻唑基]亚甲 基。
5、 根据权利要求 1~4中任一项所述的用途， 其特征是， 所述 为氢 原子、 Br、 甲基、 乙基或苯基； 所述 R4为氢原子。
6、 根据权利要求 1所述的用途， 其特征是， 所述 2',2-联噻唑非核苷类 化合物选自如下化合物之中：
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
和
7、 根据权利要求 1或 6所述的用途， 其特征是， 所述 2',2-联噻唑非核 苷类化合物选自如下化合物之中：
Figure imgf000013_0002
8、 一种治疗丙型病毒性肝炎的方法， 该方法包括向丙型肝炎患者给予 治疗有效量的一种如下通式 I所示的 2',2-联噻唑非核苷类化合物：
Figure imgf000013_0003
I
式中:
Ri为 -C6直链或支链的垸基、 C3-C8环垸基或苄基；
选自如下基团之一： c c6羟垸基； C C4垸氧基羰基取代的 C C
0 0
¾ II —
烷基; C C4垸氧基羰基取代的 C2-C4烯基；和一 C- R'，一 C- 0- R'和 R"， 其中 R'和 R"各自独立地为氢原子、 CrC4直链或支链的烷基、 卤代 d-C4 院基、 苯基、 苄基、 卤代苄基、 d-C4烷基取代的苄基、 d-C4垸氧基取代 的苄基、 C C4烷胺基取代的苄基、腈基取代的苄基、羧基取代的苄基、 C C4 烷氧羰基取代的苄基、 或者非取代或 -C4垸基取代的 2'，2-联噻唑基亚甲 基； 和 R4各自独立地为氢原子、 卤素原子、 -C4直链或支链的垸基或 苯基。
9、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征是， 所述！^为^-^直链或支 链的烷基、 C3-C6环垸基或苄基；
所述 R2选自如下基团之一： C C4羟烷基； 乙氧基羰基亚乙基； 乙氧基
〇
0 [ J
羰基乙烯基； 一 R'， 其中 R'为 d-C4直链或支链的烷基； 一 C- 0- R'， 其
0 R'
— C-N
中 R'为氢原子或 d-C4直链或支链的烷基； 和 \R"， 其中 R'和 R"各自 独立地为氢原子、 CrC4直链或支链的垸基、苯基、苄基、氟代苄基或 4-[2-(2- 噻唑基 )-5-异丁基-噻唑基]亚甲基；
所述 R3为氢原子、 Br、 甲基、 乙基或苯基；
所述 R4为氢原子。
10、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征是， 所述 2',2-联噻唑非核苷 类化合物选自如下化合物之中：
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
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