JP7058045B2 - 1,3-ジ置換ケテン類化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
具体的な技術手段は以下の通りである。
式(I)で表される構造を有する1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
R1、R2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
R3、R4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つR3、R4は同時にHであることはなく、あるいはR3、R4が結合して3~8員の炭素環又は3~8員の複素環を構成する。
R5は、OR6、NR7R8から選ばれる。
Qは、単結合又はCR7R8である。
R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる。
W、W1及びYは、それぞれ独立して、O又はSから選ばれる。
環Aは、8~12員の置換又は無置換の縮合二環であり、前記縮合二環は、飽和の縮合二環、部分不飽和の縮合二環又は芳香族の縮合二環であり、且つ前記縮合二環における環炭素原子は、0~5個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、O、N又はSを指す。]
そのうちの幾つかの実施例において、W、W1は、いずれもOから選ばれる。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7はそれぞれ独立して、CR9、CR12又はNから選ばれ、かつX1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つがCR12である。
R9は、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選ばれる。
R10は、H、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。
R11は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる。
R12は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる。
mは、0、1、2から選ばれる。
各Rは、独立して、H、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。]
各Rは、独立して、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。
ただし、Rは、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R9は、H、C1~C6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R9は、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R10は、H、C1~C6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R11は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基から選ばれ、ただし、Rは、H、C1~C6アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R11は、Hから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R12は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基から選ばれ、ただし、Rは、H、C1~C6アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R12は、-SR、-ORから選ばれ、ただし、Rは、C1~C6アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R1、R2は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシル基、ハロゲンから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R1、R2は、それぞれ独立して、C1~C3アルキル基、ハロゲン、C1~C3アルコキシル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R1、R2は、いずれもメチル基であり、あるいはR1、R2は、いずれも塩素である。
そのうちの幾つかの実施例において、R3、R4は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはR3、R4が結合して3~8員の炭素環を形成する。
そのうちの幾つかの実施例において、R3、R4は、それぞれ独立してC1~C6アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R5は、OR6から選ばれ、R6は、H、C1~C6アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、R5は、OR6から選ばれ、R6は、Hから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Yは、Oから選ばれる。
R3、R4は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはR3、R4が結合して3~8員の炭素環を形成し、
R5は、OR6から選ばれ、R6は、H、C1~C6アルキル基から選ばれ、
Yは、O又はSから選ばれ、
環Aは、下記式から選ばれる。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、それぞれ独立して、CR9、CR12又はNから選ばれ、かつX1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つがCR12であり、
R9は、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基、ニトロ基、シアノ基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選ばれ、
R10は、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基から選ばれ、
R11は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基から選ばれ、
R12は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基から選ばれ、
nは、0、1、2から選ばれ、
各Rは、独立して、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。]
R3、R4は、それぞれ独立してC1~C6アルキル基から選ばれ、
R5は、OR6から選ばれ、R6は、Hから選ばれ、
Yは、Oから選ばれ、
環Aは、下記式から選ばれる。
R9は、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選ばれ、
R12は、H、-SR、-OR、C1~C6アルキル基から選ばれ、
nは、0、1から選ばれ、
各Rは、独立して、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。]
上記1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、PPARアゴニストの製造への使用である。
上記1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むPPARの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用である。
具体的な技術手段は以下の通りである。
PPARの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物は、活性成分が上記1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子を含む。
「アルキルチオ基」という用語とは、アルキル基が硫黄と直接結合する基を指す。
「C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基」という用語とは、1、2、3、4個の炭素原子を有するアルキル基が窒素原子と結合した後にその窒素原子がさらに1、2、3、4、5、6個の炭素原子を有するアルキル基と結合する基団を指し、例えばメチルアミンメチル基、メチルアミンエチル基、ジメチルアミンメチル基などである。
「複素環」という用語とは、飽和のヘテロ原子含有シクロアルキル基及びヘテロアリール基を含み、中でも、ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素、並びに窒素、硫黄、リンのいずれかの酸化状態の形から選択することができ、好ましくはNを含有する飽和ヘテロシクロアルキル基、例えばピペリジンなどである。
「で置換された」という用語とは、指定される置換基の基で特定の構造における水素基を置換することを指す。
「複素環」又は「複素環基」という用語とは、O、N及びSから選択されるヘテロ原子を1~4個含有する芳香族又は非芳香族複素環を指し、かつ、二環式基を含む。このため、「複素環基」は、ヘテロアリール基を含み、その二水素化及び四水素化の類似物をも含む。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子によって実現可能である。
当業者が理解しているように、ここで用いる「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むことを指す。
実施例1:(E)-2-(4-(3-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸((E)-2-(4-(3-(4-methoxybenzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物1)の製造(態様1のルートに従って製造)
2-ブロモ-5-メトキシフェノール(0101-1)(1.83g,9.02mmol,1.0当量)と2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(1.42mL,9.47mmol,1.05当量)とをN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、その後、炭酸カリウム(2.49g,18.04mmol,2.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、95℃で一晩反応させた。反応液に水(100mL)を加えて希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、淡黄色油状液体生成物としての1-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-メトキシベンゼン(2.65g,収率:92%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 319[M+1]+。
反応フラスコ中に1-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-メトキシベンゼン(102-1)(2.60g,8.15mmol,1.0当量)、ポリリン酸(8.26g,24.45mmol,3.0当量)及び1,2-ジクロロエタン(40mL)を添加し、83℃に加熱して3時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水(30mL×2)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル)、白色固体生成物としての7-ブロモ-4-メトキシベンゾフラン(1.16g,収率:63%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 227[M+1]+。
反応フラスコ中に7-ブロモ-4-メトキシベンゾフラン(0103-1)(0.416g,1.833mmol,1.0当量)、ビニルn-ブチルエーテル(1.07mL,8.247mmol,4.5当量)、酢酸パラジウム(20.6mg,0.092mmol,0.05当量)、1,3-ビス(トリフェニルホスフィノ)プロパン(75.5mg,0.183mmol,0.10当量)、トリエチルアミン(0.76mL,5.499mmol,3.0当量)及びエチレングリコール(6mL)を添加し、その後、窒素ガスの保護で125℃に加熱して6時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後水(30mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を1N希塩酸溶液(15mL)中に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液をエチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、白色固体生成物としての1-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0.13g,収率:37%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 191[M+1]+。
1-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0104-1)(130mg,0.684mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(103mg,0.684mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に、濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で3.5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.22g)を得た。
LCMS(ESI):m/z 323[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0106-1)(0.22g,0.684mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.75mL,4.104mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.38g,2.74mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)で精製して、淡黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(113mg,収率:36%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 465[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0107-1)(113mg,0.244mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8mL)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で2時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(4-メトキシベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(70mg,収率:70%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 409[M+1]+;融点:190~193℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.95(s,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=15.6Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),4.02(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
2-ブロモ-5-フルオロベンゼンフェノール(0101-2)(1.73g,9.06mmol,1.0当量)及び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(5.45mL,36.42mmol,4.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(2.50g,18.12mmol,2.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、95℃で8時間反応させた。反応液に水(100mL)を加えて希釈し、その後、エチルアセテート(40mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)、無色油状液体生成物としての1-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-フルオロベンゼン(2.78g,収率:100%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 307[M+1]+。
反応フラスコ中に1-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-フルオロベンゼン(0102-2)(2.75g,8.95mmol,1.0当量)、ポリリン酸(9.08g,26.86mmol,3.0当量)及び1,2-ジクロロエタン(40mL)を添加し、83℃に加熱して3時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水(30mL×2)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル)、淡黄色固体生成物としての7-ブロモ-4-フルオロベンゾフラン(0.992g,収率:52%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 215[M+1]+。
7-ブロモ-4-フルオロベンゾフラン(0103-2)(0.95g,4.42mmol,1.0当量)を無水トルエン(15mL)中に溶解し、ドライアイスーアセトン浴で-78℃に冷却し、その後、n-ブチルリチウム(2.5M,2.47mL,6.19mmol,1.4当量)を徐々に滴下して、滴下終了後に-78℃で1.5時間撹拌した。N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(1.17mL,11.05mmol,2.5当量)を滴下した後、室温まで徐々に昇温して4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を添加して反応をクエンチし、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機層を合併した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)で精製して、淡黄色固体生成物としての1-(4-フルオロベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0.28g,収率:36%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 179[M+1]+。
フラスコ中に1-(4-フルオロベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0104-2)(0.254g,1.427mmol,1.0当量)、ジメチルアミン水溶液(25%水溶液,0.71g,5.708mmol,4.0当量)及びジメチルスルホキシド(5mL)を添加し、その後、60℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水(50mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、淡黄色固体生成物としての1-(4-(メチルアミノ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0.251g,収率:93%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 190[M+1]+。
反応フラスコ中に1-(4-(メチルアミノ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0105-2)(146mg,0.771mmol,1.0当量)、tert-ブチル2-(4-ホルミル-2,2-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(225mg,0.771mmol,1.0当量)及びエタノール(8mL)を添加し、その後、濃硫酸(2mL)を1滴ずつ滴下し、30℃で一晩撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=60:1)で精製して、黄色固体生成物としてのエチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルアミノ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(93mg,収率:28%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 436[M+1]+。
反応フラスコ中にエチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルアミノ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0108-2)(93mg,0.214mmol,1.0当量)、水酸化ナトリウム(26mg,0.641mmol,3.0当量)、エタノール(5mL)及び水(3mL)を添加し、30℃で一晩撹拌した。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、希塩酸を添加してpH=5となるように調節し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製して、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルアミノ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(50mg,収率:57%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 408[M+1]+;融点:196~199℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.92(s,1H),7.95-7.88(m,3H),7.59-7.46(m,3H),7.18-7.14(m,2H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),2.92(d,J=4.8Hz,3H),2.23(s,6H),1.39(s,6H)。
2-ブロモ-フェノール(0101-3)(2.0g,11.56mmol,1.0当量)を30mlDMF中に溶解し、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(2.96g,15.03mmol,1.3当量)、炭酸カリウム(3.19g,23.12mmol,2.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、100℃で8時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、淡黄色油状液体生成物としての1-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン(3.33g,収率:100%)を得た。
1-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン(0102-3)(3.33g,11.56mol,1.0当量)をDCE(60ml)中に溶解し、PPA(11.72g,34.68mmol,3.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換した後、83℃で3時間還流反応させた。反応終了後にジクロロメタン(100ml)を添加し、水(100ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル=100%)、淡黄色固体生成物としての7-ブロモベンゾフラン(1.336g,収率:58%)を得た。
7-ブロモベンゾフラン(0103-3)(1.06g,5.36mmol,1.0当量)をエチレングリコール(10ml)中に添加し、ブチルビニルエーテル(0.698g,6.97mmol,1.3当量)、酢酸パラジウム(0.12g,0.536mmol,0.1当量)、DPPP(0.221g,0.536mmol,0.1当量)、TEA(1.08g,10.71mmol,2.0当量)を添加し、反応液を、窒素ガスで満たされた密封管中で150℃で1時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、水(100ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にテトラヒドロフラン(15ml)中に溶解し、1M HCl(12ml)を添加して室温で3時間反応させ、反応終了後にエチルアセテート(100ml)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色固体生成物としての1-(ベンゾフラン-7-イル)エタノン(0.79g,収率:92%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 161[M+1]+。
1-(ベンゾフラン-7-イル)エタノン(0104-3)(0.79g,4.93mol,1.0当量)を10mlジオキサン中に溶解し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.81g,5.42mmol,1.1当量)を添加し、撹拌しながら濃硫酸(3ml)を添加し、室温で15h反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、淡黄色固体生成物としての(E)-1-(ベンゾフラン-7-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0.8g,収率:56%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 293[M+1]+。
(E)-1-(ベンゾフラン-7-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0106-3)(0.8g,2.74mmol,1.0当量)を、20mlのアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム(1.88g,13.7mmol,5.0当量)、tert-ブチル 2-ブロモ-2-プロパン酸メチル(3.05g,13.7mmol,5.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、82℃で20h反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、淡黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.5g,収率:42%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 435[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0107-3)(0.5g,1.15mmol,1.0当量)を10mlのジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(4ml)を添加し、室温で15h反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で洗浄して、淡黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(0.17g,収率:40%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 339[M+1]+;融点:125~128℃;1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.95(s,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.52(s,2H),7.11(d,J=2.1Hz,1H),2.22(s,6H),1.39(s,6H)。
反応フラスコ中に1-(4-フルオロベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0104-2)(0.25g,1.404mmol,1.0当量)、メチルメルカプタンナトリウム(40%,0.49g,2.81mmol,2.0当量)及びジメチルスルホキシド(5ml)を添加し、室温で1時間反応させた。反応液に水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、淡黄色固体生成物としての1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0.224g,収率:78%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 207[M+1]+。
1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0105-5)(214mg,1.04mmol,1.0当量)及び4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(156mg,1.04mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に、濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で3時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.35g)を得た。
LCMS(ESI):m/z 339[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0106-5)(0.35g,1.04mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.16mL,6.21mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.57g,4.16mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で24時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(227mg,収率:45%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 481[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0107-5)(227mg,0.472mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8mL)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(110mg,収率:55%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 425[M+1]+;融点:102~105℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.94(s,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=16.0Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.64(s,2H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),2.67(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタノン(0105-5)(0.3g,1.45mmol,1.0当量)を10mlジオキサン中に溶解し、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.213g,1.75mmol,1.2当量)を添加し、撹拌しながら濃硫酸(3ml)を添加し、室温で15h反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、淡黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.28g,収率:62%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 311[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0106-12)(0.28g,0.9mmol,1.0当量)を20mlアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム(0.623g,4.5mmol,5.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.007g,4.5mmol,5.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、82℃で20h反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色固体生成物としてのtert-ブチル (E)-2-メチル-2-(4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピオネート(0.2g,収率:50%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 453[M+1]+。
tert-ブチル (E)-2-メチル-2-(4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピオネート(0107-12)(0.2g,0.44mmol,1.0当量)を10mlジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(4ml)を添加し、室温で15h反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で洗浄して、黄色固体生成物としての(E)-2-メチル-2-(4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピオン酸(0.041g,収率:23%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 397[M+1]+;融点:167~170℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.20(s,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.86(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=16.4Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),2.66(s,3H),1.57(s,6H)。
1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタノン(0105-5)(0.38g,1.84mmol,1.0当量)を10mlジオキサン中に溶解し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.332g,2.21mmol,1.2当量)を添加し、撹拌しながら濃硫酸(3ml)を添加し、室温で15h反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、淡黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.52g,収率:84%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 339[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0106-13)(0.52g,1.54mmol,1.0当量)を20mlアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム(1.06g,7.68mmol,5.0当量)、tert-ブチル-2-ブロモ-2-プロピオン酸メチル(1.28g,7.68mmol,5.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、82℃で20h反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色固体生成物としてのtert-ブチル (E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)アセテート(0.39g,収率:60%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 425[M+1]+。
tert-ブチル (E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)アセテート(0107-13)(0.39g,0.918mmol,1.0当量)を5mlテトラヒドロフラン中に溶解し、4mlエタノール、5ml水、水酸化ナトリウム(0.07g,1.837mmol,2.0当量)を添加し、室温で15h反応させた。反応終了後に1M塩酸(20ml)をpH=1となるまで添加し、エチルアセテート(100ml)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=100:1:0.25)、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)酢酸(0.139g,収率:38%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 397[M+1]+;融点:218~221℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.9(s,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.86(d,J=15.6Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=2Hz,1H),4.44(s,2H),2.67(s,3H),2.29(s,6H)。
室温で2-ブロモ-5-フルオロベンゼンフェノール(0101-2)(1.91g,10mmol,1.0当量)と炭酸カリウム(2.76g,20mmol,2.0当量)のジメチルホルムアミド溶液(20ml)中に3-ブロモプロプ-1-イン(1.31g,11mmol,1.1当量)を添加し、室温で1時間反応させた。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、それぞれ水(50ml×1)及び半飽和食塩水で洗浄し(100ml×2)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色液体生成物としての1-ブロモ-4-フルオロ-2-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(2.29g,収率:100%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 230 [M+1]+。
密封管中に1-ブロモ-4-フルオロ-2-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(0201-14)(2.29g,10mmol,1.0当量)、フッ化セシウム(2.28g,15mmol,1.5当量)及びジエチルアニリン(15ml)を添加し、4時間加熱還流反応させ、反応液を室温に冷却し、エチルエーテル(100ml)で希釈し、ろ過し、ろ液を1M塩酸で洗浄し(60ml×3)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:100%石油エーテル)、白色固体生成物としての7-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンゾフラン(1.57g,収率:69%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 230 [M+1]+。
密封管中に7-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンゾフラン(0202-14)(1.57g,7mmol,1.0当量)、1-(ビニルオキシ)ブタン(0.91g,9.1mmol,1.3当量)、酢酸パラジウム(0.157g,0.7mmol,0.1当量)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.288g,0.7mmol,0.1当量)、トリエチルアミン(1.42g,14mmol,2.0当量)及びエチレングリコール(20ml)を添加し、145℃で1時間反応させた。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×3)、有機相をスピンドライし、テトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、1M塩酸(15ml)を添加し、室温で3時間撹拌し、エチルアセテート(100ml×1)で抽出し、有機相を撹拌しながらスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色固体生成物としての1-(4-フルオロ-2-メチルベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0.99g,収率:74%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 193 [M+1]+。
1-(4-フルオロ-2-メチルベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0203-14)(0.99g,5.2mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド溶液(30ml)中に20%メチルメルカプタンナトリウム溶液(4ml,10.4mmol,2.0当量)を添加し、室温で2時間反応させた。反応液をエチルアセテート(150ml)で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×3)、有機相をスピンドライして、黄色固体生成物としての1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(1.04g,収率:91%)。
LCMS(ESI):m/z 221 [M+1]+。
1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0204-14)(0.44g,2.0mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.33g,2.2mmol,1.1当量)のジオキサン溶液(10ml)中に濃硫酸(2ml)を徐々に添加し、反応させて室温で3日間撹拌した。反応液をエチルアセテート(150ml)で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×3)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:100%ジクロロメタン)、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.74g,収率:100%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 353 [M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0205-14)(0.704g,2.0mmol,1.0当量)のアセトニトリル(50mL)溶液中に炭酸カリウム(1.38g,10.0mmol,5.0当量)及び2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(2.23g,10.0mmol,5.0当量)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で82℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート(150ml)で希釈し、水(100mL×2)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色油状生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.28g,収率:28%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 495 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0206-14)(0.28g,0.57mmol,1.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(2mL)を徐々に添加し、反応液を室温で2時間反応させた。反応液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、さらに水(100ml×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノール(2ml)で再結晶させて、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(140mg,収率:56.0%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 439[M+1]+;融点:187~190℃;1HNMR(DMSO,300MHz):δ12.95(s,1H),6.68-7.89(m,7H),2.64(s,3H),2.54(s,3H),2.23(s,6H),1.39(s,6H)。
0℃で、1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(0301-20)(1.0g,6.49mmol,1.0当量)の82%硫酸溶液(9ml)中に70%硝酸(0.5ml,7.14mmol,1.1当量)を添加し、0℃で0.5時間反応させた。反応液を氷水(100ml)中に入れ、ジクロロメタンで抽出し(50ml×2)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色固体生成物としての1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)エタン-1-オン(0.36g,収率:28%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 200 [M+1]+。
1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)エタン-1-オン(0302-20)(0.34g,1.71mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド溶液(8ml)中に20%のメチルメルカプタンナトリウム溶液(1.19g,3.42mmol,2.0当量)を添加し、室温で0.5時間反応させ、反応液を水(100ml)で希釈し、1M塩酸でpHを2となるよう調整し、エチルアセテート(100ml×1)で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し(100ml×2)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、黄色固体生成物としての1-(2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)-3-ニトロフェニル)エタン-1-オン(0.30g,収率:73%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 228 [M+1]+。
反応フラスコ中に1-(2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)-3-ニトロフェニル)エタン-1-オン(0303-20)(0.18g,0.8mmol,1.0当量)、亜鉛粉(0.52g,8.0mmol,10.0当量)、塩化アンモニウム(0.432g,8.0mmol,10.0当量)及びメタノール(15ml)を添加し、室温で0.5時間反応させた。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての1-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)フェニル)エタン-1-オン粗製品(0.158g,収率:100%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 198 [M+1]+。
1-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(0304-20)(0.158g,0.8mmol,1.0当量)のトルエン溶液(20ml)中にオルト酢酸トリエチル(0.5ml,2.6mmol,3.3当量)を添加し、1時間加熱還流した。反応液中に1M塩酸(20ml)を添加し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート(100ml)で希釈し、半飽和食塩水(100ml×1)で洗浄し、有機相を乾燥させ、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)エタン-1-オン(0.26g,収率:77%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 222 [M+1]+。
1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)エタン-1-オン(0305-20)(0.26g,1.2mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.195g,1.3mmol,1.1当量)のジオキサン溶液(10ml)中に濃硫酸(2ml)を徐々に添加し、反応させて室温で2日間撹拌した。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×3)、有機相をスピンドライし、残留物を混合溶媒(石油エーテル:酢酸エチル=3:1,28ml)で5分間超音波処理し、ろ過し、石油エーテル(30ml)で洗浄し、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.27g,収率:64%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 354[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0306-20)(0.27g,0.77mmol,1.0当量)のアセトニトリル(20mL)溶液中に炭酸カリウム(0.159g,1.15mmol,1.5当量)及び2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(0.256g,1.15mmol,1.5当量)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で82℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=3:1)、黄色油状生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.076g,収率:20%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 496[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0307-20)(0.076g,0.15mmol,1.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(2mL)を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、さらに水(50ml×2)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物を石油エーテル:酢酸エチル=2:1(2ml)で再結晶させて、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(2-メチル-4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(42mg,収率:64%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 440[M+1]+;融点:186~189℃;1HNMR(DMSO,300MHz):δ12.97(s,1H),7.27-8.03(m,6H),2.71(s,3H),2.66(s,3H),2.23(s,6H),1.39(s,6H)。
5-ブロモ-2-フルオロフェノール(0401-27)(2.1g,10.9mmol,1.0当量)及び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(2.15mL,14.29mmol,1.3当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(3.03g,21.99mmol,2.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、95℃で一晩反応させた。反応液に水(100mL)を加えて希釈し、その後、エチルアセテート(40mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)、無色油状液体生成物としての4-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-フルオロベンゼン(3.37g,収率:100%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 307[M+1]+。
反応フラスコ中に4-ブロモ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-フルオロベンゼン(0402-27)(3.37g,10.97mmol,1.0当量)、ポリリン酸(11.12g,32.91mmol,3.0当量)及び1,2-ジクロロエタン(40mL)を添加し、83℃に加熱して3時間反応させた。反応液を室温に冷却し、その後、水(30mL×2)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル)、淡黄色固体生成物としての4-ブロモ-7-フルオロベンゾフラン(0.9g,収率:38%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 215[M+1]+。
反応フラスコ中に4-ブロモ-7-フルオロベンゾフラン(0403-27)(0.805g,3.74mmol,1.0当量)、ビニルn-ブチルエーテル(2.18mL,16.85mmol,4.5当量)、酢酸パラジウム(42mg,0.187mmol,0.05当量)、1,3-ビス(トリフェニルホスフィノ)プロパン(0.154g,0.37mmol,0.10当量)、トリエチルアミン(1.56mL,11.22mmol,3.0当量)及びエチレングリコール(8mL)を添加し、その後、窒素ガスの保護で125℃に加熱して6時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水(30mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を1N希塩酸溶液(15mL)中に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液をエチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、白色固体としての1-(7-フルオロベンゾフラン-4-イル)エタン-1-オン(0.57g,収率:86%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 179[M+1]+。
反応フラスコ中に1-(7-フルオロベンゾフラン-4-イル)エタン-1-オン(0404-27)(0.27g,1.52mmol,1.0当量)、メチルメルカプタンナトリウム(40%,0.53g,3.04mmol,2.0当量)及びジメチルスルホキシド(5ml)を添加し、室温で1時間反応させた。反応液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、淡黄色固体としての1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-4-イル)エタン-1-オン(0.29g,収率:93%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 207[M+1]+。
1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-4-イル)エタン-1-オン(0405-27)(290mg,1.41mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(210mg,1.41mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で3.5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.47g)を得た。
LCMS(ESI):m/z 339[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0406-27)(0.47g,1.39mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.56mL,8.34mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.77g,5.56mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、淡黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-4-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(234mg,収率:35%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 481[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-4-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0407-27)(234mg,0.487mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8mL)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、淡黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-4-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(160mg,収率:77%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 425[M+1]+;融点:162~165℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.95(s,1H),8.26-8.21(m,2H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=5.6Hz,1H),7.58-7.54(m,3H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
ベンゾチオフェン(0501-36)(2.0g,15mmol,1.0当量)のジクロロメタン溶液(20ml)に30%の過酸化水素溶液(6mL)及びギ酸(4mL)をそれぞれ添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)を添加し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、白色固体生成物としてのベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド(4.0g,収率:99%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 167 [M+1]+。
ベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド(0502-36)(4.0g,22.5mmol)のメタノール(80ml)及びエチルアセテート(80ml)溶液中にパラジウム炭素(1.0g)を添加して水素ガスを導入し、室温で一晩撹拌し、反応液をろ過し、スピンドライして、白色固体生成物としての2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド粗生成物(3.80g,収率:99%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 169 [M+1]+。
0℃で、水素化アルミニウムリチウム(3.8g,100mmol,4.5当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液中にベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド(0503-36)(3.8g,23mmol,1.0当量)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を滴下し、反応液を室温に戻して一晩放置した。反応液を0℃に冷却し、それぞれ水(3.8ml)、15%水酸化ナトリウム溶液(12ml)及び水(3.8ml)を徐々に添加し、0.5時間撹拌し、溶液をろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、無色油状生成物としての2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(0.91g,収率:29%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 137 [M+1]+。
0℃で2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(0504-36)(0.78g,6mmol,1.0当量)と塩化アセチル(0.94g,10mmol,2.0当量)のジクロロメタン(40mL)溶液中に三塩化アルミニウム(0.96g,7.2mmol,1.2当量)を添加し、反応液を0℃で撹拌しながら0.5時間反応させた。1N塩酸(20ml)を加え、30分間撹拌し、両相を分層し、水相をジクロロメタンで抽出して(50ml×2)、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色油状生成物としての1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エタン-1-オン(0.99g,収率:79%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 179 [M+1]+。
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エタン-1-オン(0505-36)(0.81g,4.6mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.69g,4.6mmol,1.0当量)のエタノール溶液(20ml)中に濃硫酸(4ml)を徐々に添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート(150ml)で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×3)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=6:1)、黄色固体生成物としての(E)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0.45g,収率:26%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 311 [M+1]+。
(E)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0506-36)(0.45g,1.5mmol,1.0当量)のアセトニトリル(30mL)溶液中に炭酸カリウム(1.04g,7.5mmol,5.0当量)及び2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.67g,7.5mmol,5.0当量)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で82℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート(100ml)で希釈し、水(100mL×2)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、黄色油状生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.18g,収率:27%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 453 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0507-36)(0.18g,0.40mmol,1.0当量)のジクロロメタン(12mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(2mL)を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水(100mL)中に入れて、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:ジクロロメタン:メタノール:ギ酸=300:3:0.5)、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(150mg,収率:95.0%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 397[M+1]+;融点:157~160℃;1HNMR(DMSO,500MHz):δ12.57(s,1H),7.40-8.01(m,7H),3.44-3.46(t,2H,J=7.5Hz),3.33-3.37(t,2H,J=7.5Hz),2.22(s,6H),1.39(s,6H)。
反応フラスコ中に5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(0601-38)(2.13g,10mmol,1.0当量)、シアン化亜鉛(2.34g,20mmol,2.0当量)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(1.16g,1mmol,0.1当量)及びジメチルホルムアミド(16ml)を添加し、反応させて一晩還流撹拌した。反応液をエチルアセテート(200ml)で希釈し、半飽和食塩水(100ml×3)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体生成物としてのベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(1.57g,収率:99%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 160 [M+1]+。
0℃でベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(0602-38)(1.41g,8.9mmol,1.0当量)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液中に3Mメチルマグネシウムブロマイド(10.7mmol,1.2当量)を添加し、室温に戻して一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(100ml×2)、有機相を合併してスピンドライし、残留物をジオキサン(30ml)中に溶解し、10%硫酸(30ml)を添加し、一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し(100ml×2)、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体生成物としての1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エタン-1-オン(0.99g,収率:63%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 177[M+1]+。
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エタン-1-オン(0603-38)(0.81g,4.6mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.69g,4.6mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(20ml)中に濃硫酸(4ml)を徐々に添加し、反応させて50℃に加熱して一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×3)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0.22g,収率:16%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 309 [M+1]+。
(E)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0604-38)(0.22g,0.72mmol,1.0当量)のアセトニトリル(20mL)溶液中に炭酸カリウム(0.497g,3.6mmol,5.0当量)及び2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(0.796g,3.6mmol,5.0当量)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で82℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色油状生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.11g,収率:34%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 451 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0605-38)(0.11g,0.24mmol,1.0当量)のジクロロメタン(20mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(1mL)を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水(100mL)中に入れて、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:ジクロロメタン:メタノール:ギ酸=300:3:0.5)、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(100mg,収率:99.0%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 395[M+1]+;融点:150~152℃;1HNMR(DMSO,500MHz):δ12.92(s,1H),8.78(d,1H,J=3Hz),8.20(d,1H,J=8.7Hz),8.10(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=1.5Hz),7.97(m,2H),7.70(m,4H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)エタン-1-オン(0603-39)(0.23g,1.30mmol,1.0当量)のエタノール(10mL)と1,4-ジオキサン(2mL)の混合溶液中に4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.21g,1.43mmol,1.1当量)を添加し、さらに98%硫酸(3mL)を滴下し、反応液を室温で一晩反応させた。エタノール(8mL)を追加し、引き続いて室温で5時間反応させた。4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.10g,0.65mmol,0.5当量)及び98%硫酸(2mL)を追加し、反応液を室温で一晩撹拌した。残りの反応液をエチルアセテート(100mL)で希釈し、水(100mL×2)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=4:1→ジクロロメタン:メタノール=40:1)、黄色固体生成物としての((E)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0.35g,収率:80.7%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 310 [M+1]+。
((E)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0604-39)(0.30g,0.97mmol,1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液中に炭酸カリウム(0.54g,3.38mmol,4.0当量)及び2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.30g,5.82mmol,6.0当量)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で82℃に加熱して0.75日間還流した。反応液をエチルアセテート(300mL)で希釈し、半飽和食塩水(300mL×3)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=4:1)、淡黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.24g,収率:47.1%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 452 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0605-39)(0.24g,0.53mmol,1.0当量)のジクロロメタン(12mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(3mL)を徐々に添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を水(100mL)中に入れて、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノールで一回スピンして、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(210mg,収率:100%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 396 [M+1]+;融点:170~172℃;1HNMR(DMSO,500MHz):δ12.94(s,1H),9.56(s,1H),8.98(s,1H),8.35-8.38(d,1H,J=11Hz),8.20-8.23(dd,1H,J1=10.5Hz,J2=1.5Hz),8.02-8.06(d,1H,J=19Hz),7.69-7.73(d,1H,J=19Hz),7.65(s,2H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(0701-43)(0.3g,1.97mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.17mL,1.97mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(0.96g,2.96mmol,1.5当量)を添加した。窒素ガスで3回置換した後、60℃で一晩反応させた。反応液に水(50mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)、白色固体生成物としての1-(6-メトキシベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.308g,収率:82%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 191[M+1]+。
1-(6-メトキシベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-43)(200mg,1.053mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(158mg,1.053mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体製品としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-メトキシベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(339mg)を得た。
LCMS(ESI):m/z 323[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-メトキシベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-43)(339mg,1.053mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.15mL,6.32mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.58g,4.21mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-メトキシベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(158mg,収率:28%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 465[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-メトキシベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-43)(158mg,0.341mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8ml)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(6-メトキシベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(87mg,収率:63%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 409[M+1]+;融点:177~179℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.94(s,1H),8.23(s,1H),7.76-7.64(m,3H),7.57(s,2H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),3.87(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0701-49)(0.36g,2.95mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.24mL,2.95mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(1.25g,3.84mmol,1.5当量)を添加した。窒素ガスで反応系における空気を3回置換した後、60℃で一晩反応させた。反応液に水(50mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体生成物としての1-(ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.356g,収率:75%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 161[M+1]+。
1-(ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-49)(200mg,1.25mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(188mg,1.25mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての(E)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(365mg)を得た。
LCMS(ESI):m/z 293[M+1]+。
(E)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-49)(365mg,1.25mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.37mL,7.5mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.69g,5.0mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(163mg,収率:30%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 435[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-49)(163mg,0.375mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8ml)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(91mg,収率:64%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 379[M+1]+,融点:157~160℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.95(s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.69(m,3H),7.59-7.56(m,3H),7.42-7.39(m,1H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(0701-50)(0.3g,2.20mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.18mL,2.20mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(1.08g,3.31mmol,1.5当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、60℃で一晩反応させた。反応液に水(50mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体生成物としての1-(6-メチルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.305g,収率:80%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 175[M+1]+。
1-(6-メチルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-50)(200mg,1.15mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(172mg,1.15mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-メチルベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(352mg)を得た。
LCMS(ESI):m/z 307[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-メチルベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-50)(352mg,1.15mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.26mL,6.9mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.63g,4.6mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(175mg,収率:34%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 449[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-50)(175mg,0.391mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8ml)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(89mg,収率:58%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 393[M+1]+;融点:180~182℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.25(s,1H),7.77-7.57(m,3H),7.57(d,J=6.8Hz,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),2.49(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
フラスコ中に4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0701-51)(2.5g,12.44mmol,1.0当量)、炭酸カリウム(6.86g,49.75mmol,4.0当量)及びブロモ酢酸エチル(4.13mL,37.32mmol,3.0当量)を添加し、その後、130℃で4.5時間反応させた。反応液を室温に冷却して水(50mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(40mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、白色固体生成物としてのエチル6-ブロモベンゾフラン-2-カルボキシレート(1.09g,収率:33%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 269[M+1]+。
反応フラスコ中にエチル6-ブロモベンゾフラン-2-カルボキシレート(0702-51)(1.09g,4.05mmol,1.0当量)、水酸化ナトリウム(0.65g,16.21mmol,4.0当量)、テトラヒドロフラン(12mL)及び水(10mL)を添加し、45℃で2時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、1N希塩酸溶液を滴下してpHが5となるよう調節し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての6-ブロモベンゾフラン-2-カルボン酸(0.89g,収率:91%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 241[M+1]+。
(6-ブロモベンゾフラン-2-カルボン酸(0703-51)(0.89g,3.69mmol,1.0当量)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.47g,4.80mmol,1.3当量)、HATU(1.68g,4.43mmol,1.2当量)及びトリエチルアミン(1.28mL,9.23mmol,2.5当量)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、その後、室温で1時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、白色固体生成物としての6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド(1.07g,収率:100%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 284[M+1]+。
6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド(0704-51)(1.05g,3.70mmol,1.0当量)を乾燥したテトラヒドロフラン(15mL)中に溶解して氷水浴中で0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(3Mエチルエーテル溶液,2.46mL,7.39mmol,2.0当量)を1滴ずつ徐々に滴下した。反応液を室温まで上昇させて1時間継続して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体生成物としての1-(6-ブロモベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.81g,収率:92%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 239[M+1]+。
フラスコ中に1-(6-ブロモベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0705-51)(0.75g,3.14mmol,1.0当量)、ジメチルジスルフィド(1.11mL,12.56mmol,4.0当量)、銅粉(1.69g,26.67mmol,8.5当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を添加し、その後、窒素ガスの保護で140℃に加熱して24時間反応させた。反応液を室温に冷却して水(50mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(40mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、淡黄色固体生成物としての1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.142g,収率:22%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 207[M+1]+。
1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-51)(50mg,0.243mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(37mg,0.243mmol,1.0当量)のエタノール溶液(4mL)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で3.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(82mg)を得た。
LCMS(ESI):m/z 339[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-51)(82mg,0.243mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.27mL,1.458mmol,6.0当量)をアセトニトリル(6mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.134g,0.972mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で24時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(35mg,収率:30%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 481[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-51)(35mg,0.073mmol,1.0当量)のジオキサン(5ml)溶液中に濃硫酸(0.5mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(25mg,収率:81%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 425[M+1]+;融点:180~182℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.24(s,1H),7.78-7.64(m,4H),7.58(s,2H),7.30-7.27(m,1H),2.59(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-51)(95mg,0.461mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシベンズアルデヒド(56mg,0.461mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(143mg)を得た。
LCMS(ESI):m/z 311[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-56)(143mg,0.461mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.42mL,2.306mmol,5.0当量)をアセトニトリル(8mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.25g,1.844mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-メチル-2-(4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピオネート(98mg,収率:47%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 453[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-メチル-2-(4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピオネート(0708-56)(98mg,0.217mmol,1.0当量)のジオキサン(8mL)溶液中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下し、室温で2時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-メチル-2-(4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピオン酸(70mg,収率:81%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 397[M+1]+;融点:218~220℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.24(s,1H),8.21(s,1H),7.84-7.74(m,5H),7.63(s,1H),7.30-7.27(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),2.59(s,3H),1.58(s,6H)。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-51)(112mg,0.331mmol,1.0当量)及びtert-ブチルブロモアセテート(0.21mL,1.325mmol,6.0当量)をアセトニトリル(8mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.183g,1.325mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)アセテート(60mg,収率:40%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 453[M+1]+であった。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)アセテート(0708-57)(60mg,0.133mmol,1.0当量)のジオキサン(5ml)溶液中に濃硫酸(0.5mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)酢酸(30mg,収率:57%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 397[M+1]+;融点:220~223℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.25(s,1H),7.79-7.70(m,3H),7.66-7.59(m,3H),7.30-7.28(m,1H),4.45(s,2H),2.59(s,3H),2.30(s,6H)。
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0801-58)(2.39g,11.9mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(1.63g,11.9mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(5.82g,17.85mmol,1.2当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、60℃で一晩反応させた。反応液に水(50mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体生成物としての1-(7-ブロモベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1.37g,収率:40%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 239[M+1]+。
フラスコ中に1-(7-ブロモベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0802-58)(1.27g,5.31mmol,1.0当量)、トリエチレンジアミン(1.19g,10.62mmol,2.0当量)、ヨウ化第一銅(1.01g,5.31mmol,1.0当量)及びジメチルスルホキシド(20mL))を添加し、その後、窒素ガスの保護で170℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水(50mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、淡黄色固体生成物としての1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.35g,収率:30%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 207[M+1]+。
1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0803-58)(350mg,1.70mmol,1.0当量)、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(255mg,1.70mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(380mg,収率:66%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 339[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0804-58)(380mg,1.124mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.25mL,6.75mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.62g,4.50mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(83mg,収率:15%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 481[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0805-58)(83mg,0.173mmol,1.0当量)のジオキサン(5ml)溶液中に濃硫酸(0.5mL)を徐々に滴下し、室温で2時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(7-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(70mg,収率:95%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 425[M+1]+;融点:151~154℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.97(s,1H),8.34(s,1H),7.78-7.68(m,3H),7.60(s,2H),7.46-7.38(m,2H),2.63(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
2-ブロモ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(0901-60)(2.39g,11.9mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(1.63g,11.9mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(5.82g,17.85mmol,1.2当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、60℃で一晩反応させた。反応液に水(50mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体生成物としての1-(4-ブロモベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1.44g,収率:42%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 239[M+1]+。
フラスコ中に1-(4-ブロモベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0902-60)(1.22g,5.10mmol,1.0当量)、ジメチルジスルフィド(2.26mL,25.5mmol,5.0当量)、銅粉(2.76g,43.38mmol,8.5当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL))を添加し、その後、窒素ガスの保護で140℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水(50mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、淡黄色固体生成物としての1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.148g,収率:14%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 207[M+1]+。
1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0903-60)(148mg,0.718mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(108mg,0.718mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(217mg,収率:89%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 339[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0904-60)(217mg,0.642mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.71mL,3.85mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.35g,2.568mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(98mg,収率:32%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 481[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0905-60)(98mg,0.204mmol,1.0当量)のジオキサン(5ml)溶液中に濃硫酸(0.5mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(4-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(63mg,収率:73%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 425[M+1]+;融点:196~198℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J=15.6Hz,1H),7.70(d,J=15.6Hz,1H),7.62(s,2H),7.56-7.52(m,2H),7.26-7.22(m,1H),2.65(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(1001-62)(2.3g,14.92mmol,1.0当量)の水溶液(3ml)中に20%のメチルメルカプタンナトリウム水溶液(30ml)を添加し、100℃で一晩還流し、反応液を水(150ml)で希釈し、希塩酸でpHを5~6となるよう調整し、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し(50ml×2)、有機相をスピンドライして、淡黄色油状生成物としての1-(2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)フェニル)エタン-1-オン粗製品(2.69g,収率:98.9%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 183 [M+1]+。
反応フラスコ中に1-(2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(1002-62)(890mg,4.88mmol,1.0当量)及びDMF(40ml)を添加し、その後、炭酸セシウム(4.77g,14.64mmol,3.0当量)及びブロモアセトン(803mg,5.86mmol,1.2当量)を添加した。80℃で一晩反応させた。室温に冷却し、反応液を水(200ml)中に入れて、エチルアセテート(100ml×2)で抽出し、飽和食塩水で3回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体生成物としての1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(251mg,収率:25.1%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 221 [M+1]+。
1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1003-62)(0.22g,1.0mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.165g,1.1mmol,1.1当量)の無水エタノール(20ml)溶液中に濃硫酸(4ml)を徐々に添加し、反応させて室温で1日間撹拌した。反応液を氷水中に入れて、ジクロロメタン(100ml×2)で抽出し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をスピンドライして、黄色液体生成物としての((E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン粗製品(0.334g,収率:94.7%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 353[M+1]+。
((E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1004-62)(0.334g,0.95mmol,1.0当量)のDMF(30mL)溶液中に炭酸カリウム(0.393g,2.85mmol,3.0当量)及び3つのバッチに分けた2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(2.11g,9.5mmol,10.0当量)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で100℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水中に入れて、エチルアセテート(100ml×2)で抽出し、有機相を合併し、食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=3:1)、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.246g,収率:52.3%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 495[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1005-62)(0.246g,0.497mmol,1.0当量)のジクロロメタン(25mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(2.5mL)を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン(75mL)で希釈し、さらに水(50ml×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧スピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:ジクロロメタン:メタノール=20:1)、オレンジ色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(127mg,収率:58.3%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 439[M+1]+;融点:193~196℃;1HNMR(DMSO,300MHz):δ12.96(s,1H),7.26-7.75(m,7H),2.60(s,3H),2.58(s,3H),2.23(s,6H),1.39(s,6H)。
フラスコ中に2,4-ジメチルチオベンズアルデヒド(0701-81)(0.5g,2.53mmol,1.0当量)、ブロモアセトン(0.53mL,6.33mmol,2.5当量)、水酸化バリウム(0.78g,4.55mmol,1.8当量)及びジオキサン(10mL)を添加し、その後、92℃で20時間反応させた。反応液を室温に冷却して水(50mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色固体生成物としての1-(6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(0.44g,収率:78%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 223[M+1]+。
1-(6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(0706-81)(250mg,1.126mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(169mg,1.126mmol,1.0当量)のエタノール(8mL)溶液中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で4時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.291g,収率:73%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 355[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-81)(291mg,0.822mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.91mL,4.93mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.45g,3.29mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、83℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、淡黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(183mg,収率:45%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 497[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-81)(183mg,0.369mmol,1.0当量)のジオキサン(5ml)溶液中に濃硫酸(0.5mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、淡黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(130mg,収率:80%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 441[M+1]+;融点:203~205℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.98(s,1H),8.67(s,1H),7.94-7.87(m,3H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.39-7.37(m,1H),2.59(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
2-トリフルオロアセチルアミノ-4-メチルチオベンズアルデヒド(0701-88)(1.4g,5.32mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.89mL,10.64mmol,2.0当量)をジメチルスルホキシド(15mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(1.47g,10.64mmol,2.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、60℃で一晩反応させた。反応液に水(50mL)を添加して希釈し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、淡黄色固体生成物としての1-(6-(メチルチオ)-1H-インドール-2-イル)エタン-1-オン(0.56g,収率:51%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 206[M+1]+。
反応フラスコ中に1-(6-(メチルチオ)-1H-インドール-2-イル)エタン-1-オン(0706-88)(81mg,0.394mmol,1.0当量)、tert-ブチル2-(4-ホルミル-2,2-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(115mg,0.394mmol,1.0当量)、水酸化ナトリウム(0.205g,5.122mmol,13.0当量)、エタノール(10mL)及び水(5mL)を添加し、30℃で一晩撹拌した。反応液に水(20mL)を添加して希釈し、1N希塩酸溶液を添加してpHを5となるよう調節し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=100:1)で精製して、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)-1H-インドール-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.139g,収率:74%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 480[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)-1H-インドール-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-88)(0.139g,0.290mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(5mL)中に濃硫酸(0.5mL)を徐々に滴下し、室温で1.5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、2N水酸化ナトリウム溶液を滴下してpHを5となるよう調節し、その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)-1H-インドール-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(60mg,収率:49%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 424[M+1]+,融点:184~186℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.95(s,1H),11.80(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.66-7.58(m,4H),7.28(s,1H),7.04-7.02(m,1H),2.53(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
水酸化ナトリウム(101mg,2.525mmol,2.5当量)を水(1.5ml)に溶解し、エチルメルカプタン(126mg,2.02mmol,2.0当量)を添加して、10min撹拌し、1-(4-フルオロベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0104-2)(180mg,1.01mmol,1.0当量)のDMSO(10ml)溶液を添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、生成物としての1-(4-(エチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(119mg,収率:54%)を得た。
1-(4-(エチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0105-6)(119mg,0.58mmol,1.0当量)をジオキサン(6mL)中に溶解し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(105mg,0.696mmol,1.28当量)を添加し、撹拌しながら濃硫酸(1mL)を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-1-(4-(エチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(140mg,収率:69%)を得た。
((E)-1-(4-(エチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0106-6)(0.26g,0.397mmol,1.0当量)をアセトニトリル(30ml)中に溶解し、炭酸カリウム(548mg,3.97mmol,10.0当量)、tert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(886mg,3.97mmol,10.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、91℃で20時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(4-(エチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(91mg,収率:46%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 495[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(4-(エチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0107-6)(78mg,0.158mmol,1.0当量)をDCM(8ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5ml)を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水(100ml×3)を添加して洗浄し、ジクロロメタン(100ml)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(4-(エチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(45mg,収率:65%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 439[M+1]+であった;融点:102~105℃;1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.95(s,1H),7.05-8.22(m,8H),3.24(q,J=6.0HZ,2H),2.23(s,6H),1.40(s,6H),1.36(t,J=6.0HZ,3H)。
水酸化ナトリウム(99mg,2.475mmol,2.5当量)を水(1.5ml)に溶解し、イソブチルメルカプタン(179mg,1.98mmol,2.0当量)を添加し、10min撹拌し、1-(4-フルオロベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0104-2)(176mg,0.99mmol,1.0当量)のDMSO(8ml)溶液を添加し、反応液を60℃で1時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、1-(4-(イソブチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(246mg)を得た。
1-(4-(イソブチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)エタン-1-オン(0105-9)(246mg,0.99mmol,1.0当量)をジオキサン(10ml)中に溶解し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(193mg,1.287mmol,1.3当量)を添加し、撹拌しながら濃硫酸(1ml)を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(150m×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(イソブチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(255mg,収率:68%)を得た。
((E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(イソブチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0106-9)(255mg,0.67mmol,1.0当量)をアセトニトリル(20ml)中に溶解し、炭酸カリウム(925mg,6.70mmol,10.0当量)、tert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.49g,6.70mmol,10.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、91℃で20時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(100ml)を添加して希釈し、水(150ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(4-(イソブチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(234mg,収率:67%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 523[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(4-(イソブチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0107-9)(234mg,0.448mmol,1.0当量)をDCM(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水(100ml×3)を添加して洗浄し、ジクロロメタン(100ml)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、液相を製造して精製することによって、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(4-(イソブチルチオ)ベンゾフラン-7-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(136mg,収率:65%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 467[M+1]+;融点:110~113℃;1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.88(s,1H),7.09-8.24(m,8H),3.12(d,J=6.9HZ,2H),2.25(s,6H),1.95(m,1H),1.41(s,6H),1.08(d,J=6.6HZ,6H)。
4-エトキシ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0701-44)(428mg,2.58mol,1.0当量)をDMF(20ml)中に溶解し、ブロモアセトン(389mg,2.838mmol,3.0当量)を添加し、85℃で5時間反応させた。終了後にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色固体生成物としての1-(6-エトキシルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(317mg,収率:60%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 205[M+1]+。
1-(6-エトキシベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-44)(317mg,1.55mol,1.0当量)をジオキサン(10ml)中に溶解し、さらに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.279g,1.86mmol,1.2当量)を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸(1ml)を添加して15時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-1-(6-エトキシベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0.473g,収率:91%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 337[M+1]+。
(E)-1-(6-エトキシベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-44)(0.473g,1.41mmol,1.0当量)をアセトニトリル(30ml)中に溶解し、炭酸カリウム(1.946g,14.1mmol,10.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(3.146g,14.1mmol,10.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、91℃で20時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色固体生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-エトキシベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.495g,収率:74%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 479[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-エトキシルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-44)(200mg,0.418mmol,1.0当量)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、室温で15時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン(50ml)を添加して希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、3mlメタノールで洗浄して、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(6-エチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(137mg,収率:78%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 423[M+1]+;融点:146~148℃;1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.95(s,1H),6.98-8.21(m,8H),4.17(q,J=6.9HZ,2H),2.23(s,6H),1.39(m,9H)。
1-(2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)フェニル)プロプ-1-オン(1002-63)(0.77g,3.92mol,1.0当量)をDMF(10ml)中に溶解し、さらにブロモアセトン(0.81g,5.88mmol,1.5当量)、炭酸セシウム(2.77g,7.84mmol,2.0当量)を添加し、80℃で3時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色油状生成物としての1-(3-エチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.72g,収率:78%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 235[M+1]+。
1-(3-エチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1003-63)(0.7g,2.98mol,1.0当量)を無水エタノール(10ml)中に溶解し、さらに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.447g,2.98mmol,1.0当量)を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸(2ml)を添加して15時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-1-(3-エチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(0.95g,収率:87%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 367[M+1]+。
(E)-1-(3-エチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(1004-63)(0.27g,0.74mmol,1.0当量)を20mlアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム(1.0g,7.4mmol,10.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.65g,7.4mmol,10.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、83℃で20時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色油状生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(3-エチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.184g,収率:49%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 509[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(3-エチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1005-63)(0.184g,0.36mmol,1.0当量)を10mlジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、室温で15時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン(50ml)を添加して希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、3ml混合液(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で洗浄して、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(3-エチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(35mg,収率:21%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 453[M+1]+;融点:174~176℃;1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.000(s,1H),7.780(d,J=8.4Hz,1H),7.691(d,J=15.6Hz,1H),7.624(d,J=16Hz,1H),7.593(s,1H),7.501(s,2H),7.274(d,J=8.8Hz,1H),3.125(q,J=7.6HZ,2H),2.589(s,3H),2.237(s,6H),1.397(s,6H),1.245(t,J=7.6HZ,3H)。
1-(2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)フェニル)-2-メチルプロプ-1-オン(1002-64)(0.71g,3.38mol,1.0当量)をDMF(10ml)中に溶解し、さらにブロモアセトン(0.69g,5.07mmol,1.5当量)、炭酸セシウム(2.39g,6.76mmol,2.0当量)を添加し、80℃で3時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色油状生成物としての1-(3-イソプロピル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.74g,収率:88%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 249[M+1]+。
1-(3-イソプロピル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1003-64)(0.71g,2.86mol,1.0当量)を無水エタノール(20ml)中に溶解し、さらに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.472g,3.146mmol,1.1当量)を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸(3ml)を添加して15時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、半飽和食塩水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-イソプロピル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.95g,収率:87%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 381[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-イソプロピル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1004-64)(0.3g,0.79mmol,1.0当量)を20mlアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム(1.1g,7.9mmol,10.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.76g,7.9mmol,10.0当量)を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を3回置換し、その後、83℃で20時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート(50ml)を添加して希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)、黄色油状生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(3-イソプロピル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(44mg,収率:10%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 523[M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(4-(3-(3-イソプロピル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1005-64)(44mg,0.08mmol,1.0当量)を10mlジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、室温で15時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン(50ml)を添加して希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、3ml混合液(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で洗浄して、黄色固体生成物としての(E)-2-(4-(3-(3-イソプロピル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(30mg,収率:39%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 467[M+1]+;融点:183~186℃;1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.00(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),7.63(d,J=16Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(s,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),4.18(m,J=10.8HZ,H),2.58(s,3H),2.23(s,6H),1.40(d,J=10.8HZ,6H),1.39(s,6H)。
丸底フラスコ中に2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(1002-73)(0.94g,4.0mmol,1.0当量)、ブロモアセトン(0.55g,4.0mmol,1.0当量)、炭酸カリウム(1.66g,12.0mmol,3.0当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を添加し、100℃に加熱して1時間反応させた。反応液をエチルアセテート(150ml)で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し(100ml×4)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色固体生成物としての1-(6-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0.61g,収率:50%)を得た。
LCMS(ESI):275 [M+1]+。
濃硫酸(2ml)のエタノール溶液(10ml)中に1-(6-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1003-73(0.274g,1.0mmol,1.0当量)及び4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.151g,1.0mmol,1.0当量)を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、固体をエチルアセテート(2ml×2)及び水(20ml×2)で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体生成物としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.35g,収率:86%)を得た。
LCMS(ESI):407[M+1]+。
丸底フラスコ中に(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1004-73)(0.35g,0.86mmol,1.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.92g,8.6mmol,10.0当量)、炭酸カリウム(1.2g,8.6mmol,10.0当量)及びアセトニトリル(30mL)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色ペースト状生成物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.31g,収率:66%)を得た。
LCMS(ESI):549 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1005-73)(0.31g,0.57mmol,1.0当量)のジクロロメタン(15mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(3ml)を徐々に添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、水(100mL×1)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をメタノール(4ml)で再結晶させて、黄色固体生成物としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(6-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(224mg,収率:80%)を得た。
LCMS(ESI):493[M+1]+;融点:201~203℃;1HNMR(DMSO,500MHz):δ12.90(s,1H),7.40-7.79(m,7H),2.61(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
水酸化ナトリウム(135mg,3.38mmol,1.3当量)の水(1ml)溶液中にエチルメルカプタン(0.24mL,3.38mmol,1.3当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。4-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン(0.4g,2.60mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド(5ml)溶液を添加し、その後、120℃に加熱して7時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=60:1)で精製して、淡黄色油状液体としての1-(4-(エチルチオ)-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(228mg,収率:45%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 197[M+1]+。
1-(4-(エチルチオ)-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(1102-74)(0.228g,1.163mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.098mL,1.163mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(0.455g,1.396mmol,1.2当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、80℃で3時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色油状液体としての1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(171mg,収率:63%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 235[M+1]+。
1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1103-74)(171mg,0.731mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(110mg,0.731mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で3時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(267mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 367[M+1]+。
(E)-1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(1104-74)(268mg,0.731mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.8mL,4.386mmol,6.0当量)をアセトニトリル(8mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.404g,2.924mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製して、黄色油状液体としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(107mg,収率:29%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 509[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1105-74)(107mg,0.211mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8ml)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製して、黄色固体としての(E)-2-(4-(3-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(74mg,収率:78%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 453[M+1]+,融点:201~204℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.94(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.52(s,2H),7.32-7.29(m,1H),3.18-3.08(m,2H),2.62(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H),1.32-1.27(m,3H)。
水酸化ナトリウム(156mg,3.9mmol,1.5当量)の水(1ml)溶液中にプロピルメルカプタン(0.35mL,3.9mmol,1.5当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。4-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン(0.4g,2.60mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド(5ml)溶液を添加し、その後、120℃に加熱して5時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=60:1)で精製して、淡黄色油状液体としての1-(2-ヒドロキシ-4-(プロピルチオ)フェニル)エタン-1-オン(283mg,収率:52%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 211[M+1]+。
1-(2-ヒドロキシ-4-(プロピルチオ)フェニル)エタン-1-オン(1102-75)(0.283g,1.35mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.113mL,1.35mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(0.528g,1.62mmol,1.2当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、80℃で3時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色油状液体としての1-(3-メチル-6-(プロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(194mg,収率:58%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 249[M+1]+。
1-(3-メチル-6-(プロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(194mg,0.782mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(117mg,0.782mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で4時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-メチル-6-(プロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン((297mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 381[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-メチル-6-(プロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1104-75)(297mg,0.782mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.86mL,4.69mmol,6.0当量)をアセトニトリル(8mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.432g,3.128mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製して、黄色油状液体としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(プロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(158mg,収率:39%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 523[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(プロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1105-75)(158mg,0.303mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8ml)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で3時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、ジクロロメタン/石油エーテル(1:2)で洗浄して乾燥させて、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(プロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(110mg,収率:78%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 467[M+1]+,融点:159~162℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.95(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67-7.65(m,2H),7.60(s,2H),7.33-7.29(m,1H),3.10-3.06(m,2H),2.61(s,3H),2.24(s,6H),1.69-1.62(m,2H),1.40(s,6H),1.04-0.99(m,3H)。
水酸化ナトリウム(195mg,4.87mmol,1.5当量)の水(1.5ml)溶液中にイソブチルメルカプタン(0.525mL,4.87mmol,1.5当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。4-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン(0.5g,3.25mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド(5ml)溶液を添加し、その後、120℃に加熱して6時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=60:1)で精製して、無色油状液体としての1-(2-ヒドロキシ-4-(イソブチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(263mg,収率:36%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 225[M+1]+。
1-(2-ヒドロキシ-4-(イソブチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(1102-76)(0.263g,1.174mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.099mL,1.174mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(0.459g,1.409mmol,1.2当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、80℃で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、淡黄色油状液体としての1-(6-(イソブチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(140mg,収率:46%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 263[M+1]+。
1-(6-(イソブチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1103-76)(140mg,0.534mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(80mg,0.534mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(イソブチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(210mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 395[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(イソブチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1104-76)(210mg,0.534mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.59mL,3.204mmol,6.0当量)をアセトニトリル(8mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.295g,2.136mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製して、黄色油状液体としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-(イソブチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(110mg,収率:38%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 537[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-(イソブチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1105-76)(110mg,0.205mmol,1.0当量)のジクロロメタン溶液(7ml)中にトリフルオロ酢酸(0.7mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で4時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製して、黄色固体としての(E)-2-(4-(3-(6-(イソブチルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(78mg,収率:80%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 481[M+1]+,融点:151~154℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.94(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67-7.65(m,2H),7.51(s,2H),7.34-7.30(m,1H),2.99(d,J=11.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.24(s,6H),1.99-1.90(m,1H),1.40(s,6H),1.03(d,J=11.0Hz,6H)。
水酸化ナトリウム(156mg,3.9mmol,1.5当量)の水(1ml)溶液中にイソプロピルメルカプタン(0.36mL,3.9mmol,1.5当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。4-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン(0.4g,2.60mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド(5ml)溶液を添加し、その後、120℃に加熱して5時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=60:1)で精製して、淡黄色油状液体としての1-(2-ヒドロキシ-4-(イソプロピルチオ)フェニル)エタン-1-オン(95mg,収率:17%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 211[M+1]+。
1-(2-ヒドロキシ-4-(イソプロピルチオ)フェニル)エタン-1-オン(95mg,0.452mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(62mg,0.452mmol,1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、その後、炭酸セシウム(0.177g,0.542mmol,1.2当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、80℃で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、淡黄色油状液体としての1-(6-(イソプロピルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(80mg,収率:71%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 249[M+1]+。
1-(3-メチル-6-(イソプロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1103-77)(80mg,0.323mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(48.4mg,0.323mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で4時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(6-(イソプロピルチオ)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(123mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 381[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-メチル-6-(イソプロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1104-77)(122.7mg,0.323mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.36mL,1.938mmol,6.0当量)をアセトニトリル(8mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.178g,1.292mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製して、黄色固体としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(イソプロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(75mg,収率:44%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 523[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(イソプロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1105-77)(75mg,0.144mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8ml)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製して、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(イソプロピルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(46mg,収率:69%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 467[M+1]+,融点:182~185℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.95(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.52(s,2H),7.37-7.33(m,1H),3.73-3.64(m,1H),2.62(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H),1.30(d,J=11.0Hz,6H)。
2,4-ジフルオロアセトフェノン(0.6g,3.84mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド(6ml)溶液中にメチルメルカプタンナトリウム(20%の水溶液,3.37g,9.61mmol,2.5当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての1-(2,4-ビス(メチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(0.782g,収率:96%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 213[M+1]+。
1-(2,4-ビス(メチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(1202-82)(0.73g,3.44mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.72mL,8.61mmol,2.5当量)をジオキサン(10mL)中に溶解し、その後、水酸化バリウム(1.06g,6.19mmol,1.8当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、105℃で24時間反応させた。反応液を室温に冷却、水(40mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、淡黄色固体としての1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(0.128g,収率:16%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 237[M+1]+。
1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(1203-82)(128mg,0.542mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(81mg,0.542mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で4時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(199mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 369[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1204-82)(199mg,0.542mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.6mL,3.252mmol,6.0当量)をアセトニトリル(8mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.299g,2.168mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)で精製して、黄色固体としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(52mg,収率:19%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 511[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1205-82)(52mg,0.102mmol,1.0当量)のジオキサン溶液(8ml)中に濃硫酸(1mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(20mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製して、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジメチル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(34mg,収率:74%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 455[M+1]+,融点:162~165℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.94(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.38(m,2H),2.76(s,3H),2.59(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
水酸化ナトリウム(448mg,11.21mmol,2.5当量)の水(4ml)溶液中にエチルメルカプタン(0.81mL,11.21mmol,2.5当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。2,4-ジフルオロアセトフェノン(0.7g,4.48mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液を添加し、その後、室温で一晩反応させた。反応液に水(40mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての1-(2,4-ビス(エチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(1.06g,収率:99%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 241[M+1]+。
1-(2,4-ビス(エチルチオ)フェニル)エタン-1-オン(1202-94)(1.06g,4.42mmol,1.0当量)及びブロモアセトン(0.93mL,11.05mmol,2.5当量)をジオキサン(15mL)中に溶解し、その後、水酸化バリウム(1.36g,7.95mmol,1.8当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、105℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水(50mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、淡黄色固体としての1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(0.438g,収率:40%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 251[M+1]+。
1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(1203-94)(233mg,0.932mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(140mg,0.932mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で5時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(356mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 383[M+1]+。
(E)-1-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(1204-94)(356mg,0.932mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(1.0mL,5.59mmol,6.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.51g,3.728mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)で精製して、黄色固体としてのtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(183mg,収率:38%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 525[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(4-(3-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1205-94)(183mg,0.349mmol,1.0当量)のジクロロメタン溶液(10ml)中にトリフルオロ酢酸(1mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で5時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、黄色固体としての(E)-2-(4-(3-(6-(エチルチオ)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(145mg,収率:89%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 469[M+1]+,融点:175~177℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.92(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.60(s,1H),7.52(s,2H),7.46-7.41(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.76(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H),1.32-1.27(m,3H)。
丸底フラスコ中に1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-51)(0.206g,1.0mmol,1.0当量)、4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(0.182g,1.0mmol,1.10当量)、ジオキサン溶液(10ml)及びメタンスルホン酸(2ml)を添加し、60℃に加熱して4時間反応させた。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、水(100ml×1)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、黄色液体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.26g,収率:70%)を得た。
LCMS(ESI):371 [M+1]+。
丸底フラスコ中に(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-99)(0.26g,0.7mmol,1.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.56g,7.0mmol,10.0当量)、炭酸カリウム(0.97g,7.0mmol,10.0当量)及びジメチルスルホキシド(10mL)を添加し、反応液を100℃に加熱して5時間反応させた。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、半飽和食塩水(100ml×4)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色ペースト状物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.09g,収率:25%)を得た。
LCMS(ESI):513 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-99)(0.09g,0.18mmol,1.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(2mL)を徐々に添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を水(100mL)中に入れて、ジクロロメタン(100mL×1)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を石油エーテル:酢酸エチル=2:1(5ml)で再結晶させて、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(31mg,収率:38%)を得た。
LCMS(ESI):457[M+1]+;融点:167~170℃;1HNMR(DMSO,500MHz):δ12.97(s,1H),7.21-8.26(m,8H),3.81(s,6H),2.58(s,3H),1.34(s,6H)。
丸底フラスコ中に1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-51)(0.90g,4.4mmol,1.0当量)、4-ヒドロキシ-3,5-ジクロルベンズアルデヒド(1.18g,6.2mmol,1.4当量)、エタノール(15ml)及び硫酸(3ml)を添加し、85℃に加熱して3時間反応させた。反応液をろ過し、エタノール(2ml×2)で洗浄し、固体をエチルアセテート(150ml)に溶解し、塩水(100ml×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を真空乾燥させて、褐色固体としての(E)-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1.02g,収率:61%)を得た。
LCMS(ESI):380[M+1]+。
丸底フラスコ中に(E)-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-100)(1.02g,2.7mmol,1.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(6.02g,27.0mmol,10.0当量)、炭酸水素ナトリウム(2.72g,32.4mmol,12.0当量)及びジメチルスルホキシド(20mL)を添加し、反応液を100℃に加熱して3時間反応させた。反応液をエチルアセテート(150ml)で希釈し、半飽和食塩水(100ml×4)で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=8:1)、黄色ペースト状物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.49g,収率:35%)を得た。
LCMS(ESI):522 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-100)(0.49g,0.94mmol,1.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(2mL)を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、半飽和食塩水(100ml×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート(3ml)で再結晶させて、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(220mg,収率:50%)を得た。
LCMS(ESI):466[M+1]+,融点:202~205℃;1HNMR(DMSO,500MHz):δ13.00(s,1H),7.27-8.35(m,8H),2.58(s,3H),1.50(s,6H)。
丸底フラスコ中に1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(0706-51)(0.206g,1.0mmol,1.0当量)、4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルベンズアルデヒド(0.206g,1.0mmol,1.10当量)、ジオキサン溶液(10ml)及びメタンスルホン酸(2ml)を添加し、55℃に加熱して4時間反応させた。反応液をエチルアセテート(100ml)で希釈し、それぞれ水(100ml×1)及び食塩水で洗浄し(100ml×1)、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.20g,収率:50%)を得た。
LCMS(ESI):395 [M+1]+。
丸底フラスコ中に(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-1-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0707-101)(0.20g,0.5mmol,1.0当量)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(1.12g,5.0mmol,10.0当量)、炭酸カリウム(0.69g,5.0mmol,10.0当量)及びアセトニトリル(20mL)を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色油状物としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジイソプロピル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0.11g,収率:41%)を得た。
LCMS(ESI):537 [M+1]+。
tert-ブチル(E)-2-(2,6-ジイソプロピル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(0708-101)(0.11g,0.20mmol,1.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液中にトリフルオロ酢酸(2mL)を徐々に添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水(100mL)中に入れて、ジクロロメタン(100mL×1)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をメタノール(3ml)で再結晶させて、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジイソプロピル-4-(3-(6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(60mg,収率:62%)を得た。
LCMS(ESI):481[M+1]+;融点:199~202℃;1HNMR(DMSO,500MHz):δ12.97(s,1H),7.26-8.42(m,8H),3.25(m,2H),2.61(s,3H),1.38(s,6H),1.21(d,J=8.5Hz,12H)。
1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1003-62)(150mg,0.682mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(124mg,0.682mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で6時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(260mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 385[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1004-102)(260mg,0.678mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.73mL,4.06mmol,6.0当量)をジメチルスルホキシド(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.37g,2.712mmol,4.0当量)を添加した。窒素ガスで3回置換した後、100℃で6時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)で精製して、黄色固体としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(180mg,収率:50%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 527[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1005-102)(180mg,0.342mmol,1.0当量)のジクロロメタン溶液(15mL)中にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で5時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をメタノール(5mL)で洗浄した後、ろ過した。固体を収集して真空で乾燥させて、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(50mg,収率:31%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 471[M+1]+,融点:105~108℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.36(s,1H),7.77-7.68(m,3H),7.57(s,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.16(s,2H),3.81(s,6H),2.62(s,3H),2.59(s,3H),1.34(s,6H)。
1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1003-62)(150mg,0.682mmol,1.0当量)と3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(130mg,0.682mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(268mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 393[M+1]+。
(E)-3-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1004-103)(268mg,0.682mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.74mL,4.09mmol,6.0当量)をジメチルスルホキシド(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.377g,2.73mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、100℃で一晩反応させた。反応液に水(40mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製して、黄色油状液体としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(96mg,収率:26%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 535[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1005-103)(96mg,0.179mmol,1.0当量)のジクロロメタン溶液(10mL)中にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で5時間撹拌した。反応液に水(40mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製して、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(60mg,収率:70%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 479[M+1]+,融点:206~208℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.99(s,1H),8.03(s,2H),7.80-7.68(m,3H),7.57(s,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),2.61(s,3H),2.58(s,3H),1.51(s,6H)。
1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(1003-62)(120mg,0.545mmol,1.0当量)と4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルベンズアルデヒド(112.4mg,0.545mmol,1.0当量)のエタノール溶液(8mL)中に濃硫酸(2mL)を徐々に滴下し、室温で6時間反応させた。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(222mg,粗製品)を得た。
LCMS(ESI):m/z 409[M+1]+。
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-1-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(1004-104)(222mg,0.545mmol,1.0当量)及びtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(0.98mL,5.45mmol,10.0当量)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.301g,2.18mmol,4.0当量)を添加した。反応系における空気を窒素ガスで3回置換し、その後、85℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製して、黄色油状液体としてのtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジイソプロピル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(50mg,収率:17%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 551[M+1]+。
室温でtert-ブチル(E)-2-(2,6-ジイソプロピル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオネート(1005-104)(50mg,0.091mmol,1.0当量)のジクロロメタン溶液(5ml)中にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を徐々に滴下した。混合液を室温で6時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加して希釈し、その後、エチルアセテート(30mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製して、黄色固体としての(E)-2-(2,6-ジイソプロピル-4-(3-(3-メチル-6-(メチルチオ)ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(37mg,収率:82%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 495[M+1]+,融点:186~189℃;1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ13.00(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.69(s,1H),7.65-7.58(m,3H),7.28(d,J=10.5Hz,1H),3.33-3.25(m,2H),2.62(s,3H),2.60(s,3H),1.38(s,6H),1.20(d,J=8.5Hz,12H)。
本実施例は、Hela細胞/ルシフェラーゼレポーター遺伝子法を採用してPPARアゴニストの生物活性を測定した。
実施例1~41で合成した化合物のPPARに対するアゴニスト活性をEC50で表す(表1参照)。EC50とは、化合物の、測定するPPARに対するアゴニスト活性が50%増加した場合の薬物濃度を指す。表1における化合物の番号が実施例1~41における化合物の番号に対応する。
1.実験方法
雄SDラットは、体重が250~300グラムであり、試験前に一晩断食した。測定すべき化合物を30%スルホブチル-β-シクロデキストリン(SBE-β-CD)中に溶解し、20mg/kgの剤量で胃内投与した。投与後15分間、30分間及び1、2、3、4、6、8及び24時間に血を採取し、1時点当たり約0.3mLの血を採取し、K2-EDTA(エチレンジアミン四酢酸二カリウム)を含有する遠沈管中に放置し、遠心処理(2000g,10分間,4℃)して血漿を採取し、-80℃の超低温冷蔵庫中で貯蔵した。50μLの血漿サンプルを5マイクロリットルの内部標準(IS)と混合し、エチルアセテートで抽出した。真空乾燥後に残留物を改めてアセトニトリル中に溶解した。サンプルをろ過し、LC-MS/MSに注入して分析を行った。
本発明に係る化合物5、36、43、51、62、63、81、100及び103(番号が実施例1~41のと一致)は、対照物Elafibranor(GFT-505)と比べて(結果を表2及び図1に示す)、ラットに経口投与した後、吸収が良好であり、血液暴露の量効き目が高く、半減期が明らかに延長した。化合物5、36、62及び43は、Cmaxが参照化合物Elafibranorの1.6~2.5倍であり、AUC0-24hがElafibranorの1.2~2.5倍であった。化合物100及び103は、Cmaxが参照化合物Elafibranorの4.4~6.8倍であり、AUC0-24hがElafibranorの10.2~37.3倍であった。Cmaxとは、最大血中薬物濃度を指し、T1/2とは、半減期を指し、AUC0-24とは、0~24時間の時間-濃度曲線下面積を指し、AUC0-infとは、0-Inf時間-濃度曲線下面積を指す。
Claims (29)
- 式(I)で表される構造を有する1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
R1、R2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
R3、R4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つR3、R4は同時にHであることはなく、あるいはR3、R4が結合して3~8員の炭素環又は3~8員の複素環を構成する。
R5は、OR6である。
Qは、単結合である。
R 6 は、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる。
W、W1及びYは、それぞれ独立して、O又はSから選ばれる。
環Aは、下記式から選ばれる。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7はそれぞれ独立して、CR9、CR12又はNから選ばれ、かつX1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つがCR12である。
R9は、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選ばれる。
R10は、H、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。
R11は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる。
R12は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる。
nは、0、1、2から選ばれる。
各Rは、独立して、H、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、C2~C6アルキニル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。] - W、W1は、いずれもOから選ばれる請求項1に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R9は、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)R、-S(O)Rから選ばれ、
ただし、Rは、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基から選ばれる請求項1に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。 - R9は、H、C1~C6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる請求項8に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R9は、H、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる請求項9に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R10は、Hから選ばれる請求項1に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R11は、Hから選ばれる請求項1に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R12は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基から選ばれ、ただし、Rは、H、C1~C6アルキル基から選ばれる請求項1に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R12は、-SR、-ORから選ばれ、ただし、Rは、C1~C6アルキル基から選ばれる請求項13に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R1、R2は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシル基、ハロゲンから選ばれる請求項1~3の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R1、R2は、それぞれ独立して、C1~C3アルキル基、ハロゲン、C1~C3アルコキシル基から選ばれる請求項15に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R1、R2は、いずれもメチル基であり、あるいはR1、R2は、いずれも塩素である請求項16に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R3、R4は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはR3、R4が結合して3~8員の炭素環を形成する請求項1~3の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R3、R4は、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基から選ばれる請求項18に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R6は、H、C1~C6アルキル基から選ばれる請求項1~3の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R6は、Hから選ばれる請求項20に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- Yは、Oから選ばれる請求項1~3の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
- R1、R2は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、
R3、R4は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいは、R3、R4が結合して3~8員の炭素環を形成し、
R6は、H、C1~C6アルキル基から選ばれ、
Yは、O又はSから選ばれ、
環Aは、下記式から選ばれる請求項1~3の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、それぞれ独立して、CR9、CR12又はNから選ばれ、かつ、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つがCR12であり、
R9は、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基、ニトロ基、シアノ基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2,-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選ばれ、
R10は、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、アミノ基で置換されたC1~C6アルキル基、C1~C4アルキルアミン基で置換されたC1~C6アルキル基から選ばれ、
R11は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基から選ばれ、
R12は、H、-SR、-OR、-N(R)2、C1~C6アルキル基から選ばれ、
nは、0、1、2から選ばれ、
各Rは、独立して、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。] - R1、R2は、それぞれ独立して、C1~C3アルキル基、ハロゲン、C1~C3アルコキシル基から選ばれ、
R3、R4は、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基から選ばれ、
R6は、Hから選ばれ、
Yは、Oから選ばれ、
環Aは、下記式から選ばれる請求項22に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
R9は、H、ハロゲン、C1~C6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1~C6アルキル基、アルコキシル基で置換されたC1~C6アルキル基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)Rから選ばれ、
R12は、H、-SR、-OR、C1~C6アルキル基から選ばれ、
nは、0、1から選ばれ、
Rは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C3~C8シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたC1~C6アルキル基から選ばれる。] - 請求項1~25の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の、PPARアゴニストの製造への使用。
- 請求項1~25の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むPPARの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用。
- 前記PPARの制御異常に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、糖尿病、肥満症、心不全、アテローム性動脈硬化、慢性腎臓疾患、腎不全、アルツハイマー病を含む請求項27に記載の使用。
- 活性成分は、請求項1~25の何れか一項に記載の1,3-ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体を含むPPARの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物。
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