TW201910320A - 1,3-二取代烯酮類化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種具有式（I）所示結構的1,3-二取代烯酮類化合物及其應用。該類化合物主要激活PPARα，對PPPAδ和PPPAγ亦有激動活性。能夠用於治療PPAR調控異常相關的各種疾病，如非酒精性脂肪肝病特別是治療非酒精性肝炎，還具有用於治療糖尿病、肥胖症、纖維化疾病、心血管疾病（包括心力衰竭和動脈粥樣硬化等）、腎臟疾病（包括慢性腎病和腎功能衰竭等）、腦退行性疾病（包括阿爾茨海默病等）等的潛力，具有較大的應用價值。

Description

1,3-二取代烯酮類化合物及其應用
本發明涉及藥物化學領域，特別是有關於一種1,3-二取代烯酮類化合物及其應用。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是指除了酒精及其他明確損傷原因之外的因素所導致的肝臟疾病，表現為過多的脂肪以甘油三酯（＞5%的肝細胞組織）的形式堆積在肝臟中。非酒精性脂肪性肝炎（NASH，nonalcoholic steatohepatitis）是一種伴隨有炎症及肝細胞損傷的脂肪變性非酒精性脂肪肝病。早期非酒精性脂肪肝炎的典型病理特徵是脂肪堆積、炎症及輕微纖維化，發展至晚期可導致晚期肝臟纖維化、肝硬化，肝衰竭及肝臟腫瘤的產生。
在過去的20年裡，NAFLD急劇增加，現已成為西方國家中最為常見的肝臟疾病。在美國，NAFLD的發病率約占總人口的27-34%，尤其在肥胖症人群中，NAFLD 更高達75-92%。大約10-20%左右的NAFLD患者會發展成為NASH，而37%高危嚴重肥胖症的NAFLD患者會發展成為NASH。美國約600 萬人已經進展到NASH，其中60 萬有NASH 相關肝硬化。導致NASH的主要危險因素包括肥胖、2型糖尿病（T2DM）及血脂異常與代謝綜合征。目前，NASH相關的肝硬化是美國肝移植的第三大常見原因，預計在2020年將成為主要原因 （World Gastroenterology Organisation Global Guidelines： NFLD and NASH. June 2012）。近20年，亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發病趨勢，中國上海、廣州和香港等發達地區成人NAFLD患病率約為15% （Fan JG et al：J Dig Dis 12:38-44, 2011）。
過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs）是核激素受體家族中的配體激活受體，調節靶基因的轉錄，參與脂質調節、脂肪生成和血糖控制。因此，在能量平衡和代謝功能方面起著重要調控作用。
PPARs家族包含三種亞型：α、γ、和δ（或β）。三種亞型都參與脂質代謝的調節。
PPARα主要在肝臟、骨骼肌、腎臟、心臟和血管壁中高度表達, 刺激脂肪酸氧化和攝取和調節脂蛋白合成。肝臟PPARα激活， 升高高密度脂蛋白（HDL）高載脂蛋白Apo AI 和Apo AII，增加甘油三酯水解和增加游離脂肪酸的攝取和氧化。此外，PPARα 通過抑制環氧化酶-2、白介素-6和C-反應蛋白具有抗炎作用（Francis G et al, Ann Rev Physiol. 65:261–311, 2003；Pawlak M et al. J Hepatol 62:720-733, 2015）。氯貝特，非諾貝特和環丙貝特等纖維酸衍生物類PPARα激動劑在減低甘油三酯的同時，能夠減少低密度脂蛋白（LDL），用於治療高甘油三酯症。PPARα 激動劑可以用於膽汁淤積性肝病、非酒精性脂肪肝和/或2型糖尿病的治療。
近年來研究還表明，PPARα通過調節許多生理過程，如能量代謝、氧化還原平衡、自噬和細胞週期、炎症反應等 。PPARα 激動劑可能在心血管疾病（Han L at al. Future Cardiol. 2017 Jun 5. doi：10.2217/fca-2016-0059）， 腎臟疾病（Adedapo AA et al. Hum Exp Toxicol. 32:323-331, 2013）和大腦退行性疾病（D Orio B at al. Curr Alzheimer Res. 2017 doi：10.2174/1567205014666170505094549）有廣泛的治療前景。
PPARγ在哺乳動物的脂肪組織表達，對胰島素敏感性，參與脂防酸攝取和脂肪儲存的基因的轉錄，PPARγ的活化會導致胰島素增敏並促進糖代謝（Olefsky J M et al. Trend Endocrin Met 11：362-368, 2000）和具有抗纖維化作用（Koo JB et al. BMC Gastroenterol. 17:73. 2017 ）。PPARγ功能異常可能與肥胖症、糖尿病、動脈粥樣硬化和癌症等許多疾病有關。PPARγ激動劑已用於高脂血症和高血糖的治療。PPARγ能夠減少許多心血管細胞的炎症反應，特別是內皮細胞。PPARγ激活PON1基因，增加肝臟對氧磷酶1合成和釋放，減少動脈粥樣硬化。許多用於治療糖尿病的胰島素增敏藥物（如噻唑烷二酮類藥物）激活PPARγ作為一種手段來降低血糖，不增加胰腺分泌胰島素。
PPARδ在體內廣泛表達，在腦、胃、結腸內相對高水準表達。PPARδ激活增加脂肪酸代謝和提升ApoA1/HDL水準，抑制炎症。PPARδ激動劑MBX-8025 可顯著降低人體低密度脂蛋白、甘油三酯和高敏C反應蛋白，增加高密度脂蛋白和減少肝臟損害。（Bays HE el al. J Clin Endocrinol Metab 2889-97, 2012）。
PPAR核受體多亞型激動劑可能比單一亞型激動劑對脂質和糖代謝、炎症和纖維化異常相關疾病的治療更加有效。Elafibranor （GFT-505） 是PPARα和PPARδ受體激動劑，可以改善胰島素敏感性、調節血糖平衡、脂質代謝以及減少炎症反應（Sahebkar A et al. Expert Opin Pharmacother 15:493-503m 2014；Ratziu et al. Gastroenterology 150:1147-1159, 2016）。
基於此，本發明提供了一種新的1,3-二取代烯酮類化合物，該類化合物具有激活PPAR的活性。
具體技術方案如下：
具有式（I）所示結構的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：其中R1 、R2 分別獨立選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、C1-C6烷氧基、羥基； R3 、R4 分別獨立選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、C1-C6烷氧基、羥基，並且R3 、R4不同時為H；或者R3 、R4 相連組成3-8元碳環或3-8元雜環； R5 選自OR6 、NR7 R8 ； Q是一個單鍵或者為CR7 R8 ； R6 、R7 和R8 分別獨立選自：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C3-C8環烷基甲基； W、W1 和Y分別獨立選自：O或S； 　　環A為8-12元取代或未取代的雙環並環，所述雙環並環為飽和的雙環並環、部分不飽和的雙環並環或者芳香的雙環並環，並且所述雙環並環上的環碳原子被0至5個雜原子取代，所述雜原子是指O、N或S。
在其中一些實施例中，W、W1 均選自：O。
在其中一些實施例中，所述化合物具有式（II）所示結構：。
在其中一些實施例中，環A選自：其中X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 分別獨立選自：CR9 、CR12 或N，並且X1 、X2 、X3 、X4 中至少有一個是CR12 ； R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基、芳基、雜芳基、硝基、氰基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R； R10 選自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代C1-C6烷基、羥基取代C1-C6烷基、烷氧基取代C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基； R11 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基； R1 2選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基； m選自：0、 1、 2; 每個R獨立選自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，環A選自：。
在其中一些實施例中，環A選自：。
在其中一些實施例中，環A選自：。
在其中一些實施例中，環A選自：。
在其中一些實施例中，R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基、硝基、氰基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)R，-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R；每個R獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基，鹵素取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R；每個R獨立選自H、 C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基, C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)R、-S(O)R；其中R選自：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基。
在其中一些實施例中，R9 選自：H、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R9 選自：H、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基。
在其中一些實施例中，R10 選自：H、 C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基, C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基；每個R獨立選自H、 C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R10 選自：H、 C1-C6烷基、鹵素取代C1-C6烷基；每個R獨立選自H、 C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基。
在其中一些實施例中，R10 選自：H。
在其中一些實施例中，R11 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基；其中，R選自：H、C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R11 選自：H。
在其中一些實施例中，R12 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基；其中，R選自：H、C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R12 選自：-SR、-OR；其中，R選自：C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R1 、R2 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素。
在其中一些實施例中，R1 、R2 分別獨立選自：C1-C3烷基、鹵素、C1-C3烷氧基。
在其中一些實施例中，R1 、R2 均為甲基，或者R1 、R2 均為氯。
在其中一些實施例中，R3 、R4 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，鹵素，或者R3 、R4 相連組成3-8元碳環。
在其中一些實施例中，R3 、R4 分別獨立選自：C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R5 選自：OR6 ；R6 選自：H、C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R5 選自：OR6 ；R6 選自：H。
在其中一些實施例中，Y選自：O。
在其中一些實施例中，R1 、R2 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素；R3 、R4 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素，或者R3 、R4 相連組成3-8元碳環；R5 選自OR6 ；R6 選自H、C1-C6烷基；Y選自O或S；環A選自：，其中X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 分別獨立選自CR9 、CR12 或N，並且X1 、X2 、X3 、X4 中至少有一個是CR12 ；R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基、硝基、氰基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R；R10 選自：H、 C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基；R11 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基；R12 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基；n選自：0、1、2；每個R獨立選自H、 C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，R1 、R2 分別獨立選自：C1-C3烷基、鹵素、C1-C3烷氧基；R3 、R4 分別獨立選自：C1-C6烷基；R5 選自：OR6 ；R6 選自：H；Y選自：O；環A選自：R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R；R12 選自：H、-SR、-OR、C1-C6烷基；n選自：0、1；每個R獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，所述的1,3-二取代烯酮類化合物選自：
本發明還提供了上述1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子的應用。
具體技術方案如下：
上述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子在製備PPAR激動劑中的應用。
上述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子在製備預防或治療PPAR調控異常相關的疾病中的應用，所述PPAR調控異常相關的疾病包括：脂質和糖代謝異常相關的疾病、炎症和纖維化異常相關的疾病、心血管疾病、腎臟疾病、大腦退行性疾病。
在其中一些實施例中，所述PPAR調控異常相關的疾病包括：非酒精性脂肪肝病、非酒精性肝炎、膽汁淤積性肝病、糖尿病、肥胖症、心力衰竭、動脈粥樣硬化、慢性腎病、腎功能衰竭、阿爾茨海默病。
本發明還提供了一種防治PPAR調控異常相關的疾病的藥物組合物。
具體技術方案如下：
一種防治PPAR調控異常相關的疾病的藥物組合物，其活性成分包括有上述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子。
上述1，3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子可以與藥學上可接受的輔料或載體製備成具有各種相應劑型的藥物組合物。也可以與其它具有PPAR 激動活性的藥物聯合使用，以增強PPAR的激動活性。
本發明提供的1,3-二取代烯酮類化合物具有調節PPAR激動劑的活性，這類化合物主要激活PPARα，對PPPAδ和PPPAγ亦有激動活性。能夠用於治療PPAR調控異常相關的各種疾病，如非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）特別是治療非酒精性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH），還具有用於治療糖尿病、肥胖症、纖維化疾病、心血管疾病（包括心力衰竭和動脈粥樣硬化等）、腎臟疾病（包括慢性腎病和腎功能衰竭等）、腦退行性疾病（包括阿爾茨海默病等）等的潛力，具有較大的應用價值。
以下結合具體實施例和附圖對本發明做進一步的解釋說明，但並不對本發明造成任何限制。
本發明所述化合物中，當任何變數（例如R1、R等）在任何組分中出現超過一次，則其每次出現的定義獨立於其它每次出現的定義。同樣，允許取代基及變數的組合，只要這種組合使化合物穩定。自取代基劃入環系統的線表示所指的鍵可連接到任何能取代的環原子上。要理解任何所屬技術領域具有通常知識者可選擇本發明化合物的取代基及取代型式而提供化學上穩定的並可通過本領域技術和下列提出的方法自可容易獲得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超過一個基團取代，應理解這些基團可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使結構穩定。
本文所用術語「烷基」意指包括具有特定碳原子數目的支鏈的和直鏈的飽和脂肪烴基。例如，「C1-C6烷基」中「C1-C6」的定義包括以直鏈或支鏈排列的具有1、2、3、4、5或6個碳原子的基團。術語「環烷基」指具有特定碳原子數目的單環飽和脂肪烴基。例如「環烷基」包括環丙基、甲基-環丙基、2 , 2 -二甲基-環丁基、2 -乙基-環戊基、環己基等。
術語「烷氧基」指烷基與氧直接連接的基團，如甲氧基，乙氧基等。
術語「烷硫基」指烷基與硫直接連接的基團。
術語「C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基」指的是具有1、2、3、4個碳原子的烷基與氮原子相連後其氮原子再與具有1、2、3、4、5、6個碳原子的烷基相連的基團，例如甲胺基甲基，甲胺基乙基，二甲胺基甲基等。
術語「雜環」包括飽和的含有雜原子的環烷基和雜芳基，其中雜原子可以選自氮、硫和氧及氮、硫、磷的任何氧化態形式，優選含N的飽和雜環烷基，如呱啶等。
術語「取代的」是指用指定取代基的基團置換特定結構中的氫基。
術語「雜環」或「雜環基」是指含有1 - 4 個選自O 、N 和S 的雜原子的芳香性或非芳香性雜環，且包括雙環基團。“雜環基”因此包括雜芳基，也包括其二氫化及四氫化類似物。雜環取代基的連接可通過碳原子或通過雜原子實現。
正如本發明所屬技術領域具有通常知識者所理解的，本文中所用「鹵素」意指包括氯、氟、溴和碘。
本發明包括式Ⅰ-II化合物的游離形式，也包括其藥學上可接受的鹽及立體異構體。可通過常規化學方法自含有鹼性部分或酸性部分的本發明化合物合成本發明的藥學上可接受的鹽。通常，通過離子交換色譜或通過游離堿和化學計算量或過量的所需鹽形式的無機或有機酸在適當溶劑或多種溶劑的組合中反應製備鹼性化合物的鹽。類似的，通過和適當的無機或有機堿反應形成酸性化合物的鹽。
因此，本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括通過鹼性本發明化合物和無機或有機酸反應形成的本發明化合物的常規無毒鹽。例如，常規的無毒鹽包括自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等製備的鹽，也包括自有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2 一乙醯氧基一苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等製備的鹽。
如果本發明化合物為酸性的，則適當的「藥學上可接受的鹽」指通過藥學上可接受的無毒堿包括無機堿及有機堿製備的鹽。得自無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。得自藥學上可接受的有機無毒堿的鹽，包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N , N '－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N 一乙基嗎啉、N 一乙基呱啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、羥鈷胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、呱吒、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
除在文獻中已知的或在實驗程式中例證的標準方法外，可採用如下合成方案（方案1-6）中的方法製備本發明化合物。結合下述的合成方案，能夠對本發明中所述的化合物以及合成方法進行更好的理解。所述的合成方案描述了可以用於製備本發明中所述的化合物的方法，所述的方法僅僅是為說明目的的說明性方案描述，並不構成對本發明所具有的範圍的限制。
方案1。
方案2。
方案3。
方案4。
方案5。
方案6。
方案7。
方案8。
方案9。
方案10。
方案11。
方案12。
以下為具體實施例：
實施例 1 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 4- 甲氧基苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(4-(3-(4-methoxybenzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 1 ）的製備（按照方案一線路製備）
步驟 1a：1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-4-甲氧基苯（1-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)-4-methoxybenzene）（化合物0102-1）的製備：將2-溴-5-甲氧基苯酚（化合物0101-1）（1.83 g，9.02 mmol，1.0當量）和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷（1.42 mL，, 9.47 mmol，1.05當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（2.49 g，18.04 mmol，2.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在 95 ℃下反應過夜。反應液加水（100 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝20：1）得到淡黃色油狀液體產物1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-4-甲氧基苯（2.65 g，收率：92%）。LCMS(ESI)：m/z 319[M+1]+ 。
步驟 1b：7-溴-4-甲氧基苯並呋喃(7-bromo-4-methoxybenzofuran)（2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)benzaldehyde）（化合物0103-1）的製備：往反應瓶中加入1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-4-甲氧基苯（化合物102-1）（2.60 g，8.15 mmol，1.0當量），多聚磷酸（8.26 g，24.45 mmol，3.0當量）和1,2-二氯乙烷（40 mL），加熱到83 ℃反應3小時。反應液冷卻到室溫然後用水（30 mL×2）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥、濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚）得到白色固體產物7-溴-4-甲氧基苯並呋喃（1.16 g，收率：63%）。LCMS(ESI)：m/z 227[M+1]+ 。
步驟1c：1-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）乙-1-酮(1-(4-methoxybenzofuran-7-yl)ethan-1-one)（化合物0104-1）的製備：往反應瓶中加入7-溴-4-甲氧基苯並呋喃（化合物0103-1）（0.416 g，1.833 mmol，1.0當量），乙烯基正丁醚（1.07 mL，8.247 mmol，4.5當量），醋酸鈀（20.6 mg，0.092 mmol，0.05當量），1,3-二（三苯基膦基）丙烷（75.5 mg，0.183 mmol，0.10當量），三乙胺（0.76 mL，5.499 mmol，3.0當量）和乙二醇（6 mL），然後在氮氣保護下加熱到125℃反應6小時。反應液冷卻到室溫然後加水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的油狀物溶於1N稀鹽酸溶液（15 mL）中，並在室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到白色固體產物1-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（0.13 g，收率：37%）。LCMS(ESI)：m/z 191[M+1]+ 。
步驟1e：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-methoxybenzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0106-1）的製備：往1-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0104-1）（130 mg，0.684 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（103 mg，0.684 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應3.5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（0.22 g）。LCMS(ESI)：m/z 323[M+1]+ 。
步驟1f：（E）-2-（4-（3-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(4-methoxybenzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0107-1） 的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0106-1）（0.22 g，0.684 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.75 mL，4.104 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.38 g，2.74 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=8：1）純化得淡黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（113 mg，收率：36%）。LCMS(ESI)：m/z 465[M+1]+ 。
步驟1g：（E）-2-（4-（3-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(4-methoxybenzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物1）的製備：室溫下往（E）-2-（4-（3-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0107-1）（113 mg，0.244 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應2小時。反應液加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥、濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（4-甲氧基苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（70 mg，收率：70%）。LCMS(ESI)：m/z 409[M+1]+ ；熔點：190~193℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.95(s, 1H), 8.11(d,J = 2.0Hz, 1H), 8.04(d,J =7.6Hz, 1H), 7.87(d,J = 15.6Hz, 1H), 7.65(d,J =15.6Hz, 1H),7.51(s, 2H), 7.07(d,J =2.4Hz, 1H), 6.99(d,J =8.4Hz, 1H),4.02(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 2 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 4- （甲基氨基）苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) ( 化合物 2) 的製備（按照方案一線路製備）
步驟2a：1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-4-氟苯（1-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)-4-fluorobenzene）（化合物0102-2）的製備：將2-溴-5-氟苯酚（化合物0101-2）（1.73 g, 9.06 mmol, 1.0當量）和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷（5.45 mL，36.42 mmol，4.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20mL）中，然後加入碳酸鉀（2.50 g，18.12 mmol，2.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在95℃下反應8小時。反應液加水（100 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥、濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝50：1）得到無色油狀液體產物1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-4-氟苯（2.78 g，收率：100%）。LCMS(ESI)：m/z 307[M+1]+ 。
步驟2b：7-溴-4-氟苯並呋喃(7-bromo-4-fluorobenzofuran）（化合物0103-2）的製備：往反應瓶中加入1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-4-氟苯（化合物0102-2）（2.75 g，8.95 mmol，1.0當量），多聚磷酸（9.08 g，26.86 mmol，3.0當量）和1,2-二氯乙烷（40 mL），加熱到83℃反應3小時。反應液冷卻到室溫然後用水（30 mL×2）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚）得到淡黃色固體產物7-溴-4-氟苯並呋喃（0.992 g，收率：52%）。LCMS(ESI)：m/z 215[M+1]+ 。
步驟2c：1-（4-氟苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1-(4-fluorobenzofuran-7-yl)ethan-1-one）（化合物0104-2）的製備：將7-溴-4-氟苯並呋喃（化合物0103-2）（0.95 g, 4.42 mmol, 1.0當量）溶於無水甲苯（15mL）中，用乾冰丙酮浴冷卻到-78℃，然後緩慢地滴加正丁基鋰（2.5M，2.47 mL，6.19 mmol，1.4當量），滴加完畢後在-78℃下攪拌1.5小時。把N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（1.17 mL，11.05 mmol，2.5當量）滴加進去然後緩慢升到室溫並攪拌4小時。加入飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅反應，水層用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合併有機層後用無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得到的粗產品用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=30:1）純化得淡黃色固體產物1-（4-氟苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（0.28 g，收率：36%）。LCMS(ESI)：m/z 179[M+1]+ 。
步驟2d：1-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)ethan-1-one）（化合物0105-2）的製備：往燒瓶中加入1-（4-氟苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0104-2）（0.254 g，1.427 mmol，1.0當量），二甲胺水溶液（25% 水溶液，0.71 g， 5.708 mmol，4.0當量）和二甲亞碸（5 mL），然後在60℃下反應過夜。反應液冷卻到室溫並加水（50mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥、濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝2：1）得到淡黃色固體產物1-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（0.251 g，收率：93%）。LCMS(ESI)：m/z 190[M+1]+ 。
步驟2e：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯（ethyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0108-2）的製備：往反應瓶中加入1-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0105-2）（146 mg，0.771 mmol，1.0當量），2-（4-甲醯基-2,2-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（225 mg，0.771 mmol，1.0當量）和乙醇（8mL），然後逐滴滴加濃硫酸（2 mL），30℃下攪拌過夜。反應液加水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到的粗產品用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=60:1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯（93 mg，收率：28%）。LCMS(ESI)：m/z 436[M+1]+ 。
步驟2f ：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物2）的製備：往反應瓶中加入（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯（化合物0108-2）（93 mg，0.214 mmol，1.0當量），氫氧化鈉（26 mg，0.641 mmol，3.0當量），乙醇（5mL）和水（3mL），30℃下攪拌過夜。反應液加水（20 mL）稀釋，加入稀鹽酸調節pH=5，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到的粗產品用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=30:1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲基氨基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（50 mg，收率：57%）。LCMS(ESI)：m/z 408[M+1]+ ；熔點：196~199℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.92(s, 1H), 7.95-7.88(m, 3H), 7.59-7.46(m, 3H), 7.18-7.14(m, 2H),6.40(d,J = 8.4Hz, 1H), 2.92(d,J = 4.8Hz, 3H), 2.23(s, 6H), 1.39(s, 6H)。
實施例 3 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 3 ）的製備（按照方案一線路製備）
步驟3a：1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）苯 （1-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)benzene)（化合物0102-3）的製備：將2-溴-苯酚（化合物0101-3）（2.0g，11.56mmol，1.0當量）溶於30mlDMF中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷（2.96g，15.03mmol，1.3當量）、碳酸鉀（3.19g，23.12mmol，2.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在100℃下反應8小時。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL ×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝20：1）得到淡黃色油狀液體產物1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）苯（3.33g，收率：100%）。
步驟3b：7-溴苯並呋喃（7-bromobenzofuran）（化合物0103-3）的製備：將1-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）苯（化合物0102-3）（3.33g，11.56mol，1.0當量）溶於DCE（60mL）中，加入PPA（11.72g，34.68mmol，3.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍然後在83℃下回流反應3小時。反應完成後加入二氯甲烷（100mL），水（100mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚=100%）得淡黃色固體產物7-溴苯並呋喃（1.336g，收率：58%）。
步驟3c：1-（苯並呋喃-7-基）乙酮（1-(benzofuran-7-yl)ethanone）（化合物0104-3）的製備：將7-溴苯並呋喃（化合物0103-3）（1.06g，5.36mmol，1.0當量）溶於乙二醇（10mL）中，加入丁基乙烯醚（0.698g，6.97mmol，1.3當量）、醋酸鈀（0.12g，0.536mmol，0.1當量）、DPPP（0.221g，0.536mmol，0.1當量）、TEA（1.08g，10.71mmol，2.0當量），反應液在充滿氮氣的封管中150℃下反應1小時。反應結束後加入乙酸乙酯（50ml）稀釋，水（100mL× 3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後溶解在四氫呋喃（15mL）中，加入1M HCl（12mL）室溫反應3小時，反應結束後用乙酸乙酯（100mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得淡黃色固體產物1-（苯並呋喃-7-基）乙酮(0.79g，收率：92%）。LCMS(ESI)：m/z 161[M+1]+ 。
步驟3d：（E）-1-（苯並呋喃-7-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(benzofuran-7-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl phenyl)prop-2-en-1-one)（化合物0106-3）的製備：將1-（苯並呋喃-7-基）乙酮（化合物0104-3）（0.79g，4.93mol，1.0當量）溶於10mL二氧六環中，加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.81g，5.42mmol，1.1當量），攪拌下加入濃硫酸（3mL），室溫反應15h。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到淡黃色固體產物（E）-1-（苯並呋喃-7-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（0.8g，收率：56%）。LCMS(ESI)：m/z 293[M+1]+ 。
步驟3e：（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（(E)-tert-butyl 2-(4-(3-(benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)（化合物0107-3）的製備：將（E）-1-（苯並呋喃-7-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物0106-3）（0.8g，2.74mmol，1.0當量）溶於20mL乙腈中，加入碳酸鉀（1.88g，13.7mmol，5.0當量）、2-溴異丁酸叔丁醇（3.05g，13.7mmol，5.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在82℃下反應20h。反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到淡黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.5g，收率：42%）。LCMS(ESI)：m/z 435[M+1]+ 。
步驟3f：（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物3）的製備：將（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0107-3）（0.5g，1.15mmol，1.0當量）溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（4mL），室溫反應15hrs。反應完成後將反應液加入二氯甲烷（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用混合液（石油醚：乙酸乙酯=1:1）洗滌得到淡黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（0.17g，收率：40%）。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+ ；熔點：125~128℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 300MHz)：δ12.95(s, 1H),8.19(d,J = 2.1Hz, 1H),7.96(d,J = 7.8Hz, 1H),7.92(d,J =7.8Hz, 1H),7.84(d,J =15.6Hz, 1H),7.66(d,J =15.6Hz, 1H),7.42(d,J =7.8Hz, 1H),7.52(s, 2H),7.11(d,J =2.1Hz, 1H),2.22(s, 6H),1.39(s, 6H)。
實施例 4 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 4- （甲硫基）苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 5 ）的製備（按照方案一線路製備）
步驟4a：1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)ethan-1-one）（化合物0105-5）的製備：往反應瓶中加入1-（4-氟苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0104-2）（0.25 g，1.404 mmol，1.0當量），甲硫醇鈉（40%， 0.49 g，2.81 mmol，2.0當量）和二甲亞碸（5mL），室溫下反應1小時。反應液加水（50mL）稀釋，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到淡黃色固體產物1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（0.224 g，收率：78%）。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+ 。
步驟4b：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0106-5）的製備：往1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0105-5）（214 mg，1.04 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（156 mg，1.04 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應3小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（0.35 g）。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+ 。
步驟4c：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4- (3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0107-5）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0106-5）（0.35 g，1.04 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（1.16 mL，6.21 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.57 g，4.16 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應24小時。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（227 mg，收率：45%）。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+ 。
步驟4d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)- 3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物5）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0107-5）（227 mg，0.472 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（110 mg，收率：55%）。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+ ；熔點：102~105℃；1 HNMR（DMSO-d6 , 400MHz）：δ12.94(s, 1H), 8.22（d,J = 2.4Hz, 1H）, 7.97（d,J = 8.0Hz, 1H）, 7.85（d,J = 16.0Hz, 1H）, 7.66（d,J = 15.6Hz, 1H）, 7.64(s, 2H), 7.27（d,J = 7.6Hz, 1H）, 7.06（d,J = 2.0Hz, 1H）, 2.67(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.40（s, 6H）。
實施例 5 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 4- （甲硫基）苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)- 3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 12 ）的製備（按照方案一線路製備）
步驟5a（E）-3-（4-羥基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one) （化合物0106-12）的製備：將1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙酮（化合物0105-5）（0.3g，1.45mmol，1.0當量）溶於10mL二氧六環中，加入4-羥基苯甲醛（0.213g，1.75mmol，1.2當量），攪拌下加入濃硫酸（3mL），室溫反應15h。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到淡黃色固體產物E）-3-（4-羥基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（0.28g，收率：62%）。LCMS(ESI)：m/z 311[M+1]+ 。
步驟5b：（E）-2-甲基-2-（4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸叔丁酯（(E)-tert-butyl 2-methyl-2-(4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3- oxoprop-1-en-1-yl) phenoxy)propanoate) （化合物0107-12）的製備：將E）-3-（4-羥基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（0106-12）（0.28g，0.9mmol，1.0當量）溶於20ml乙腈中，加入碳酸鉀（0.623g，4.5mmol，5.0當量）、2-溴異丁酸叔丁酯（1.007g，4.5mmol，5.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在82℃下反應20hrs。反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色固體產物（E）-2-甲基-2-（4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸叔丁酯（0.2g，收率：50%）。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+ 。
步驟5c：（E）-2-甲基-2-（4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸（(E)-2-methyl-2-(4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy) propanoic acid) （化合物12）的製備：將（E）-2-甲基-2-（4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸叔丁酯（化合物0107-12）（0.2g，0.44mmol，1.0當量）溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（4mL），室溫反應15hrs。反應完成後將反應液加入二氯甲烷（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用混合液（石油醚：乙酸乙酯=1:1）洗滌得到黃色固體產物E）-2-甲基-2-（4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸（0.041g，收率：23%）。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+ ；熔點：167~170℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ13.20(s,1H),8.20(d,J =1.6Hz, 1H),7.95(d,J =8Hz, 1H),7.86(d,J = 15.6Hz, 1H),7.77(d,J =8.4Hz,2H),7.73(d,J =16.4Hz, 1H),7.26(d,J =8Hz, 1H),7.06(d,J =1.6Hz, 1H),6.88(d,J =8.4Hz, 2H),2.66(s, 3H),1.57(s, 6H)。
實施例 6 ： 2-(5H- 咪唑 [5,1-a] 異吲哚啉 -5- 基 )-1-(7- 甲氧基苯並呋喃 -5- 基 ) 乙烷 -1- 醇（ 2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(7-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-ol ）（化合物 13 ）的製備（按照方案一線路製備）
驟6a：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one)（化合物0106-13）的製備：將1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙酮（化合物0105-5）（0.38g，1.84mmol，1.0當量）溶於10mL二氧六環中，加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.332g，2.21mmol，1.2當量），攪拌下加入濃硫酸（3mL），室溫反應15h。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到淡黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（0.52g，收率：84%）。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+ 。
步驟6b：（E）2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸叔丁酯（(E)-tert-butyl 2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3- oxoprop-1-en-1-yl) phenoxy)acetate)（化合物0107-13）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0106-13）（0.52g，1.54mmol，1.0當量）溶於20ml乙腈中，加入碳酸鉀（1.06g，7.68mmol，5.0當量）、2-溴異丁酸叔丁醇（1.28g，7.68mmol，5.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在82℃下反應20hrs。
反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（100ml）稀釋，水（150ml×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色固體產物（E）2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸叔丁酯（0.39g，收率：60%）。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+ 。
步驟6c：（（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸（(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) phenoxy)acetic acid）（化合物13）的製備：將（E）2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸叔丁酯（化合物0107-13）（0.39g，0.918mmol，1.0當量）溶於5mL四氫呋喃中，加入4ml乙醇、5ml水、氫氧化鈉（0.07g，1.837mmol，2.0當量），室溫反應15h。反應完成後加入1M鹽酸（20mL）至pH=1，用乙酸乙酯（100ml）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇：乙酸=100:1：0.25）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸（0.139g，收率：38%）。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+ ；熔點：218~221℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.9(s, 1H),8.22(d,J =2.4Hz, 1H),7.97(d,J =8Hz, 1H),7.86(d,J =15.6Hz, 1H),7.67(d,J =15.6Hz, 1H),7.53(s, 2H),7.26(d,J =8Hz, 1H),7.06(d,J =2Hz, 1H),4.44(s, 2H),2.67(s, 3H),2.29(s, 6H)。
實施例 7 ： （ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 2- 甲基 -4- （甲硫基）苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） - 2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 14 ）的製備（按照方案二線路製備）
步驟7a：1-溴-4-氟-2-（丙-2-炔-1-基氧基）苯（1-bromo-4-fluoro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzene（化合物0201-14）的製備：在室溫下，往2-溴-5-氟苯酚（化合物0101-2）（1.91 g，10mmol，1.0當量）和碳酸鉀（2.76g，20mmol，2.0當量）的二甲基甲醯胺溶液（20mL）中加入3-溴丙-1-炔（1.31g，11mmol，1.1當量），室溫反應1小時。反應液用乙酸乙酯（100mL）稀釋，分別用水（50mL×1）和半飽和食鹽水洗滌（100mL×2），有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到淡黃色液體產物1-溴-4-氟-2-（丙-2-炔-1-基氧基）苯（2.29g，收率：100%）。LCMS(ESI)：m/z 230 [M+1]+ 。
步驟7b：7-溴-4-氟-2-甲基苯並呋喃（7-bromo-4-fluoro-2-methylbenzofuran）（化合物N-081-4）（化合物0202-14）的製備：往封管中加入1-溴-4-氟-2-（丙-2-炔-1-基氧基）苯（化合物0201-14）（2.29g, 10mmol，1.0當量），氟化銫（2.28g, 15mmol，1.5當量）和二乙基苯胺（15mL），加熱回流反應4小時，將反應液冷卻至室溫，用乙醚（100mL）稀釋，過濾，濾液用1M鹽酸洗滌（60mL×3）,有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：100%石油醚）得到白色固體產物7-溴-4-氟-2-甲基苯並呋喃（1.57g，收率：69%）。LCMS(ESI)：m/z 230 [M+1]+ 。
步驟7c：1-（4-氟-2-甲基苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1-(4-fluoro-2-methylbenzofuran-7-yl) ethan-1-one）（化合物0203-14）的製備：往封管中加入7-溴-4-氟-2-甲基苯並呋喃（化合物0202-14）（1.57 g，7mmol，1.0當量）， 1-（乙烯氧基）丁烷（0.91 g，9.1mmol，1.3 當量），醋酸鈀（0.157 g，0.7mmol，0.1當量），1,3-二（二苯基膦基）丙烷 （0.288 g，0.7mmol，0.1當量），三乙胺（1.42 g，14mmol，2.0當量）和乙二醇（20ml）,在145℃下反應1小時。將反應液用乙酸乙酯（100ml）稀釋，用半飽和食鹽水洗滌（100mL×3）,有機相旋乾，溶於四氫呋喃（30mL）,加入1M鹽酸（15mL），室溫攪拌3小時，用乙酸乙酯（100mL×1）萃取，有機相拌樣旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到淺黃色固體產物1-（4-氟-2-甲基苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（0.99 g，收率：74%）。LCMS(ESI)：m/z 193 [M+1]+ 。
步驟7d：1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl)ethan-1-one）（化合物0204-14）的製備：在1-（4-氟-2-甲基苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0203-14）（0.99 g，5.2mmol，1.0 當量）的二甲基亞碸溶液（30mL）中加入20%甲硫醇鈉溶液（4mL，10.4mmol，2.0 當量），室溫下反應兩小時。反應液用乙酸乙酯（150mL）稀釋，用半飽和食鹽水洗滌（100mL×3），有機相旋乾得到黃色固體產物1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1.04 g，收率：91%）。LCMS(ESI)：m/z 221 [M+1]+ 。
步驟7e：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl) prop-2-en-1-one）（化合物0205-14）的製備：往1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0204-14）（0.44g，2.0mmol，1.0 當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.33g，2.2mmol，1.1 當量）的二氧六環溶液（10mL）中慢慢加入濃硫酸（2mL），反應室溫攪拌3天。反應液用乙酸乙酯（150mL）稀釋，用半飽和食鹽水洗滌（100mL×3），有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：100%二氯甲烷）得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（0.74 g，收率：100%）。LCMS(ESI)：m/z 353 [M+1]+ 。
步驟7f：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基） 苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4- (3-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0206-14） 的製備：往（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0205-14）（0.704g，2.0mmol，1.0 當量）的乙腈（50 mL）溶液中加入碳酸鉀（1.38 g，10.0mmol，5.0 當量）和2-溴代異丁酸叔丁酯（2.23g，10.0mmol，5.0 當量），將反應液在氮氣的保護下加熱至82℃回流過夜。反應液旋乾，剩餘物用乙酸乙酯（150 mL）稀釋，用水（100 mL ×2）洗，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到黃色油狀物產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基） 苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.28 g，收率：28%）。LCMS(ESI)：m/z 495 [M+1]+ 。
步驟7g：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio) benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid （化合物14）的製備：往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基） 苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0206-14）（0.28 g，0.57mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（2 mL），反應液室溫下反應兩小時。將反應液用二氯甲烷（100 mL）稀釋，再用水（100mL × 2）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，剩餘物用甲醇（2mL）重結晶得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）- 2-甲基丙酸（140 mg，收率：56.0%）。LCMS(ESI)：m/z 439[M+1]+ ；熔點：187~190℃；1 HNMR(DMSO, 300MHz)：δ12.95(s, 1H), 6.68-7.89(m, 7H), 2.64(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.39(s, 6H)。
實施例 8 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 2- 甲基 -4- （甲硫基）苯並 [d] 惡唑 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基 ）苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio) benzo[d]oxazol-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ） ( 化合物 20 ）的製備（按照方案三線路製備）
步驟8a：1-（4-氟-2-羥基-3-硝基苯基）乙-1-酮（1-(4-fluoro-2-hydroxy-3-nitrophenyl) ethan-1-one）（化合物0302-20）的製備：在0℃下，往1-（4-氟-2-羥基苯基）乙-1-酮（化合物0301-20）（1.0 g，6.49mmol，1.0當量）的82%硫酸溶液（9mL）中加入70%硝酸（0.5ml，7.14mmol，1.1當量），0℃反應半小時。將反應液倒入冰水（100mL）中，用二氯甲烷萃取（50mL×2），有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到淡黃色固體產物1-（4-氟-2-羥基-3-硝基苯基）乙-1-酮（0.36g，收率：28%）。LCMS(ESI)：m/z 200 [M+1]+ 。
步驟8b：1-（2-羥基-4-（甲硫基）-3-硝基苯基）乙-1-酮（1-(2-hydroxy-4-(methylthio)-3-nitrophenyl)ethan-1-one）（化合物0303-20）的製備：往1-（4-氟-2-羥基-3-硝基苯基）乙-1-酮（化合物0302-20）（0.34g, 1.71mmol，1.0當量）的二甲基亞碸溶液（8ml）中加入20%的甲硫醇鈉溶液（1.19g, 3.42mmol，2.0當量），室溫反應半小時，將反應液用水（100mL）稀釋，用1M鹽酸調整pH值到2,用乙酸乙酯（100mL×1）萃取，再用半飽和食鹽水洗滌（100ml×2）,有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=2:1）得到黃色固體產物1-（2-羥基-4-（甲硫基）-3-硝基苯基）乙-1-酮（0.30g，收率：73%）。LCMS(ESI)：m/z 228 [M+1]+ 。
步驟8c：1-（3-氨基-2-羥基-4-（甲硫基）苯基）乙烷-1-酮（1-(3-amino-2-hydroxy-4-(methylthio)phenyl)ethan-1-one）（化合物0304-20）的製備：往反應瓶中加入1-（2-羥基-4-（甲硫基）-3-硝基苯基）乙-1-酮（化合物0303-20）（0.18 g，0.8mmol，1.0當量），鋅粉（0.52 g，8.0mmol，10.0 當量），氯化銨（0.432 g，8.0mmol，10.0當量）和甲醇（15mL），在室溫下反應半小時。將反應液用乙酸乙酯（100mL）稀釋，過濾，旋乾得到棕色固體產物1-（3-氨基-2-羥基-4-（甲硫基）苯基）乙烷-1-酮粗品（0.158 g，收率：100%）。LCMS(ESI)：m/z 198 [M+1]+ 。
步驟8d：1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）乙-1-酮（1-(2-methyl-4-(methylthio)benzo[d]oxazol-7-yl)ethan-1-one）（化合物0305-20) 的製備：在1-（3-氨基-2-羥基-4-（甲硫基）苯基）乙烷-1-酮（化合物0304-20）（0.158 g，0.8mmol，1.0 當量）的甲苯溶液（20mL）中加入原乙酸三乙酯（0.5mL，2.6mmol，3.3當量），加熱回流1小時。向反應液中加入1M鹽酸（20mL），旋乾，剩餘物用乙酸乙酯（100mL）稀釋，用半飽和食鹽水（100mL×1）洗滌，有機相乾燥，過濾，旋乾得到棕色固體產物1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）乙-1-酮（0.26 g，收率：77%）。LCMS(ESI)：m/z 222 [M+1]+ 。
步驟8e：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(2-methyl-4-(methylthio) benzo[d]oxazol-7-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0306-20）的製備：往1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）乙-1-酮（化合物0305-20）（0.26g，1.2mmol，1.0 當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.195g，1.3mmol，1.1 當量）的二氧六環溶液（10ml）中慢慢加入濃硫酸（2mL），反應室溫攪拌2天。反應液用乙酸乙酯（100mL）稀釋，用半飽和食鹽水洗滌（100mL×3），有機相旋乾，剩餘物用混合溶劑（石油醚：乙酸乙酯=3:1，28mL）超聲5分鐘，過濾，用石油醚（30mL）洗滌，得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）丙-2-烯-1-酮（0.27 g，收率：64%）。LCMS(ESI)：m/z 354[M+1]+ 。
步驟8f：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）-3-氧代-1-烯 - 呱啶-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzo[d]oxazol-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0307-20）的製備：往（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0306-20）（0.27g，0.77mmol，1.0 當量）的乙腈（20 mL）溶液中加入碳酸鉀（0.159 g，1.15mmol，1.5 當量）和2-溴代異丁酸叔丁酯（0.256g，1.15mmol，1.5 當量），將反應液在氮氣的保護下加熱至82℃回流過夜。反應液旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=3:1）得到黃色油狀物產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）-3-氧代-1-烯 - 呱啶-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.076 g，收率：20%）。LCMS(ESI)：m/z 496[M+1]+ 。
步驟8g：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基 ）苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzo [d]oxazol-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物20）的製備：往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）-3-氧代-1-烯 - 呱啶-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0307-20）（0.076 g，0.15mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（2 mL），反應液室溫下反應過夜。將反應液用二氯甲烷（50 mL）稀釋，再用水（50mL×2）洗滌，有機相旋乾，剩餘物用石油醚：乙酸乙酯=2:1（2mL）重結晶得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（2-甲基-4-（甲硫基）苯並[d]惡唑-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基 ）苯氧基）-2-甲基丙酸（42 mg，收率：64%）。LCMS(ESI)：m/z 440[M+1]+ ；熔點：186~189℃；1 HNMR(DMSO, 300MHz)：δ12.97(s, 1H), 7.27-8.03(m, 6H), 2.71(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.39(s, 6H)。
實施例 9 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 7- （甲硫基）苯並呋喃 -4- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)- 3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 27 ）的製備（按照方案四線路製備）
步驟9a：4-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-1-氟苯（4-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)- 1-fluorobenzene）（化合物0402-27）的製備：將5-溴-2-氟苯酚（化合物0401-27）（2.1 g，10.9 mmol，1.0當量）和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷（2.15 mL，14.29 mmol，1.3當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，然後加入碳酸鉀（3.03 g，21.99 mmol，2.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在95℃下反應過夜。反應液加水（100 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝50：1）得到無色油狀液體產物4-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-1-氟苯（3.37 g，收率：100%）。LCMS(ESI)：m/z 307[M+1]+ 。
步驟9b：4-溴-7-氟苯並呋喃(4-bromo-7-fluorobenzofuran) (化合物0403-27)的製備：往反應瓶中加入4-溴-2-（2,2-二乙氧基乙氧基）-1-氟苯（化合物0402-27）（3.37 g，10.97 mmol，1.0當量），多聚磷酸（11.12 g，32.91 mmol，3.0當量）和1,2-二氯乙烷（40 mL），加熱到83℃反應3小時。反應液冷卻到室溫，然後用水（30 mL×2）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚）得到淡黃色固體產物4-溴-7-氟苯並呋喃（0.9 g，收率：38%）。LCMS(ESI)：m/z 215[M+1]+ 。
步驟9c：1-（7-氟苯並呋喃-4-基）乙-1-酮(1-(7-fluorobenzofuran-4-yl)ethan-1-one) （化合物0404-27）的製備：往反應瓶中加入4-溴-7-氟苯並呋喃（化合物0403-27）（0.805 g，3.74 mmol，1.0當量），乙烯基正丁醚（2.18 mL，16.85 mmol，4.5當量），醋酸鈀（42 mg，0.187 mmol，0.05當量），1,3-二（三苯基膦基）丙烷（0.154 g，0.37 mmol，0.10當量），三乙胺（1.56 mL，11.22 mmol，3.0當量）和乙二醇（8 mL），然後在氮氣保護下加熱到125℃反應6小時。反應液冷卻到室溫，然後加水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到的油狀物溶於1N稀鹽酸溶液（15 mL）中，並在室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到白色固體1-（7-氟苯並呋喃-4-基）乙-1-酮（0.57 g，收率：86%）。LCMS(ESI)：m/z 179[M+1]+ 。
步驟9d：1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）乙-1-酮（1-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)ethan-1-one）（化合物0405-27）的製備：往反應瓶中加入1-（7-氟苯並呋喃-4-基）乙-1-酮（0404-27）（化合物0.27 g，1.52 mmol，1.0當量），甲硫醇鈉（40%， 0.53 g，3.04 mmol，2.0當量）和二甲亞碸（5ml），室溫下反應1小時。反應液加水（50mL）稀釋，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到淡黃色固體1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）乙-1-酮（0.29 g，收率：93%）。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+ 。
步驟9e：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0406-27）的製備：往1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）乙-1-酮（化合物0405-27）（290 mg，1.41 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（210 mg，1.41 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 ml）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應3.5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）丙-2-烯-1-酮（0.47 g）。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+ 。
步驟9f：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio) benzofuran-4-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0407-27）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0406-27）（0.47 g，1.39 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（1.56 mL，8.34 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.77 g，5.56 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得淡黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（234 mg，收率：35%）。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+ 。
步驟9g：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物27）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0407-27）（234 mg，0.487 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到淡黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-4-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（160 mg，收率：77%）。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+ ；熔點：162~165℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ12.95(s, 1H), 8.26-8.21(m, 2H), 7.89(d,J =8.4Hz, 1H), 7.63(d,J =5.6Hz, 1H),7.58-7.54(m, 3H), 7.32(d,J =8.0Hz, 1H),2.70(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 10 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 2,3- 二氫苯並 [b] 噻吩 -5- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基）甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 36 ）的製備（按照方案五線路製備）
步驟10a：苯並[b]噻吩1,1-二氧化物（benzo[b]thiophene 1,1-dioxide）（化合物0502-36）的製備：往苯並噻吩（化合物0501-36）（2.0 g，15mmol，1.0當量）的二氯甲烷溶液（20ml）分別加入30%的過氧化氫溶液（6 mL）和甲酸（4 mL），反應室溫攪拌過夜。加入碳酸氫鈉溶液（100mL），用二氯甲烷（100 ml × 3）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，得到白色固體產物苯並[b]噻吩1,1-二氧化物（4.0 g，收率：99%）。LCMS(ESI)：m/z 167 [M+1]+ 。
步驟10b：2,3-二氫苯並[b]噻吩1,1-二氧化物（2,3-dihydrobenzo[b]thiophene 1,1-dioxide）（化合物0503-36）的製備：往苯並[b]噻吩1,1-二氧化物（化合物0502-36）（4.0g， 22.5mmol）的甲醇（80ml）和乙酸乙酯（80ml）溶液中加入鈀炭（1.0g）並通入氫氣，室溫下攪拌過夜，將反應液過濾，旋乾得到白色固體產物2,3-二氫苯並[b]噻吩1,1-二氧化物粗產物（3.80 g，收率：99%）。LCMS(ESI)：m/z 169 [M+1]+ 。
步驟10c：2,3-二氫苯並[b]噻吩（2,3-dihydrobenzo[b]thiophene）（化合物0504-36） 的製備：在0℃下，往四氫鋁鋰（3.8 g，100mmol，4.5當量）的四氫呋喃（150 ml）溶液中滴加苯並[b]噻吩1,1-二氧化物（0503-36）（3.8 g，23mmol，1.0 當量）的四氫呋喃溶液（50 ml），反應液恢復至室溫過夜。反應液冷卻至0℃，分別慢慢加入水（3.8ml）, 15%氫氧化鈉溶液（12ml）和水（3.8ml），攪拌半小時，將溶液過濾，濾液旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=20:1）得到無色油狀物產物2,3-二氫苯並[b]噻吩（0.91 g，收率：29%）。LCMS(ESI)：m/z 137 [M+1]+ 。
步驟10d：1-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）乙-1-酮（1-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)ethan-1-one）（化合物0505-36）的製備：在0℃下往2,3-二氫苯並[b]噻吩（0504-36）（0.78 g，6mmol，1.0 當量）和乙醯氯（0.94 g，10mmol，2.0 當量）的二氯甲烷（40 mL）溶液中加入三氯化鋁（0.96g，7.2mmol，1.2 當量），將反應液在0℃下攪拌反應半小時。回入1N鹽酸（20ml），攪拌半小時，兩相分層，水相用二氯甲烷萃取（50mL×2）,有機相合併旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到黃色油狀物產物1-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）乙-1-酮（0.99 g，收率：79%）。LCMS(ESI)：m/z 179 [M+1]+ 。
步驟10e：（E）-1-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one）（化合物0506-36）的製備：往1-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）乙-1-酮（化合物0505-36）（0.81 g，4.6mmol，1.0 當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.69g，4.6mmol，1.0 當量）的乙醇溶液（20mL）中慢慢加入濃硫酸（4mL），反應室溫攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯（150mL）稀釋，用半飽和食鹽水洗滌（100mL×3），有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=6:1）得到黃色固體產物（E）-1-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（0.45 g，收率：26%）。LCMS(ESI)：m/z 311 [M+1]+ 。
步驟10f：（E）-2-（4-（3-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0507-36）的製備：往（E）-1-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物0506-36）（0.45 g，1.5mmol，1.0 當量）的乙腈（30 mL）溶液中加入碳酸鉀（1.04 g，7.5mmol，5.0 當量）和2-溴代異丁酸叔丁酯（1.67 g，7.5mmol，5.0 當量），將反應液在氮氣的保護下加熱至82℃回流過夜。反應液旋乾，剩餘物用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，用水（100 mL × 2）洗，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=20:1）得到黃色油狀物產物（E）-2-（4-（3-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.18 g，收率：27%）。LCMS(ESI)：m/z 453 [M+1]+ 。
步驟10g：（E）-2-（4-（3-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物36）的製備：往（E）-2-（4-（3-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0507-36）（0.18 g，0.40mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（12 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（2 mL），反應液室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水（100 mL）中，用二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：二氯甲烷：甲醇：甲酸=300:3:0.5）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）甲基丙酸（150 mg，收率：95.0%）。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+ ；熔點：157~160℃；1 HNMR(DMSO, 500MHz)：δ12.57(s, 1H), 7.40-8.01(m, 7H), 3.44-3.46(t, 2H,J =7.5Hz), 3.33-3.37(t, 2H,J =7.5Hz), 2.22(s, 6H), 1.39(s, 6H)。
實施例 11 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （苯並 [b] 噻吩 -5- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)- 2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 38 ）的製備（按照方案六線路製備）
步驟11a：苯並[b]噻吩-5-腈（benzo[b]thiophene-5-carbonitrile）（化合物0602-38）的製備：往反應瓶中加入5-溴苯並[b]噻吩（化合物0601-38）（2.13 g，10mmol，1.0當量），氰化鋅（2.34 g，20mmol，2.0當量），四三苯基膦鈀（1.16 g，1mmol，0.1當量）和二甲基甲醯胺（16mL），反應回流攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯（200mL）稀釋，用半飽和食鹽水（100mL×3）洗滌，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到白色固體產物苯並[b]噻吩-5-腈（1.57 g，收率：99%）。LCMS(ESI)：m/z 160 [M+1]+ 。
步驟11b：1-（苯並[b]噻吩-5-基）乙-1-酮（1-(benzo[b]thiophen-5-yl)ethan-1-one）（化合物0603-38）的製備：在0℃下往苯並[b]噻吩-5-腈（化合物0602-38）（1.41g, 8.9mmol, 1.0當量）的四氫呋喃（30mL）溶液中加入3M甲基溴化鎂（10.7mmol，1.2當量），恢復至室溫攪拌過夜，加入飽和氯化銨溶液（100mL），用二氯甲烷萃取（100mL×2）,有機相合併旋乾，剩餘物溶於二氧六環（30mL）中，加入10%硫酸（30mL）,加熱回流過夜。反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取（100mL×2），有機相合併旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到白色固體產物1-（苯並[b]噻吩-5-基）乙-1-酮（0.99 g，收率：63%）。LCMS(ESI)：m/z 177[M+1]+ 。
步驟11c：（E）-1-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one）（化合物0604-38）的製備：往1-（苯並[b]噻吩-5-基）乙-1-酮（化合物0603-38）（0.81 g，4.6mmol，1.0 當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.69g，4.6mmol，1.0 當量）的二氧六環溶液（20mL）中慢慢加入濃硫酸（4mL），反應加熱到50℃攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯（100mL）稀釋，用半飽和食鹽水洗滌（100mL×3），有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到黃色固體產物（E）-1-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（0.22 g，收率：16%）。LCMS(ESI)：m/z 309 [M+1]+ 。
步驟11d：（E）-2-（4-（3-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(benzo[b]thiophen-5-yl)- 3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0605-38） 的製備：往（E）-1-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物0604-38）（0.22 g，0.72mmol，1.0 當量）的乙腈（20 ml）溶液中加入碳酸鉀（0.497 g，3.6mmol，5.0 當量）和2-溴代異丁酸叔丁酯（0.796 g，3.6mmol，5.0 當量），將反應液在氮氣的保護下加熱至82℃回流過夜。反應液旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到黃色油狀物產物（E）-2-（4-（3-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.11 g，收率：34%）。LCMS(ESI)：m/z 451 [M+1]+ 。
步驟11e：（E）-2-（4-（3-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)- 2-methylpropanoic acid）（化合物38）的製備：往（E）-2-（4-（3-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0605-38）（0.11 g，0.24mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（20 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（1 mL），反應液室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水（100 mL）中，用二氯甲烷（100 mL ×2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：二氯甲烷：甲醇：甲酸=300:3:0.5）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（苯並[b]噻吩-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（100 mg，收率：99.0%）。LCMS(ESI)：m/z 395[M+1]+ ；熔點：150~152℃；1 HNMR(DMSO, 500MHz)：δ12.92(s, 1H), 8.78 (d, 1H,J =3Hz), 8.20 (d, 1H,J =8.7Hz), 8.10(dd, 1H,J 1 =8.7Hz,J 2 =1.5Hz), 7.97 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 2.23(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 12 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （苯並 [d] 噻唑 -5- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy) -2-methylpropanoic acid ）（化合物 39 ）的製備（按照方案六線路製備）
步驟12a：（E）-1-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one）（化合物0604-39）的製備：往1-（苯並[d]噻唑-5-基）乙-1-酮（化合物0603-39）（0.23 g，1.30mmol，1.0 當量）的乙醇（10 mL）和1,4-二氧六環（2 mL）混合溶液中加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.21 g，1.43mmol，1.1 當量），再滴加98%硫酸（3 mL），反應液室溫下反應過夜。補加乙醇（8 mL），繼續在室溫下反應5小時。補加4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.10 g，0.65mmol，0.5 當量）和98%硫酸（2 mL），反應液在室溫下攪拌過夜。將反應液剩餘用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，用水（100 mL ×2）洗，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=4：1→二氯甲烷：甲醇=40：1）得到黃色固體產物（（E）-1-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（0.35 g，收率：80.7%）。LCMS(ESI)：m/z 310 [M+1]+ 。
步驟12b：（E）-2-（4-（3-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0605-39)的製備：往（（E）-1-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物0604-39）（0.30 g，0.97mmol，1.0 當量）的N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）溶液中加入碳酸鉀（0.54 g，3.38mmol，4.0 當量）和2-溴代異丁酸叔丁酯（1.30 g，5.82mmol，6.0 當量），將反應液在氮氣的保護下加熱至82℃回流0.75天。將反應液用乙酸乙酯（300 mL）稀釋，用半飽和食鹽水（300 mL×3）洗，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=4:1）得到淺黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.24 g，收率：47.1%）。LCMS(ESI)：m/z 452 [M+1]+ 。
步驟12c：（E）-2-（4-（3-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy) -2-methylpropanoic acid）（化合物39）的製備：往（E）-2-（4-（3-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0605-39）（0.24 g，0.53mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（12 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（3 mL），反應液室溫下攪拌3小時。將反應液倒入水（100 mL）中，用二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，剩餘物用甲醇帶旋一次得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（苯並[d]噻唑-5-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（210 mg，收率：100 %）。LCMS(ESI)：m/z 396 [M+1]+ ；熔點：170~172℃；1 HNMR(DMSO, 500MHz)：δ12.94(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.35-8.38(d, 1H,J =11Hz), 8.20-8.23(dd, 1H,J 1 =10.5Hz,J 2 =1.5Hz), 8.02-8.06(d, 1H,J = 19Hz), 7.69-7.73(d, 1H,J =19Hz), 7.65(s, 2H), 2.24(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 13 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 6- 甲氧基苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(4-(3-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1- en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 43 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟13a：1-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-methoxybenzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物0706-43）的製備：將2-羥基-4-甲氧基苯甲醛（化合物0701-43）（0.3 g，1.97 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.17 mL，1.97 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6mL）中，然後加入碳酸銫（0.96 g， 2.96 mmol，1.5當量）。用氮氣置換三遍然後在60℃下反應過夜。反應液加水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝6：1）得到白色固體產物1-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.308 g，收率：82%）。LCMS(ESI)：m/z 191[M+1]+ 。
步驟13b：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-methoxybenzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0707-43）的製備：往1-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-43）（200 mg，1.053 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（158 mg，1.053 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產品（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（339 mg）。LCMS(ESI)：m/z 323[M+1]+ 。
步驟13c：（E）-2-（4-（3-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-3- oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-43）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-43）（339 mg，1.053 mmol， 1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（1.15 mL， 6.32 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.58 g，4.21 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=8：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（158 mg，收率：28%）。LCMS(ESI)：m/z 465[M+1]+ 。
步驟13d：（E）-2-（4-（3-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop -1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物43）的製備：室溫下往（E）-2-（4-（3-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0708-43）（158 mg，0.341 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（6-甲氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（87 mg，收率：63%）。LCMS(ESI)：m/z 409[M+1]+ ；熔點：177~179℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.94(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.76-7.64(m, 3H), 7.57(s, 2H),7.35(d,J =1.6Hz, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 14 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy) -2-methylpropanoic acid) （化合物 49 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟14a:苯並呋喃-2-乙酮（1-(benzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物0706-49）的製備：將2-羥基苯甲醛（化合物0701-49）（0.36 g，2.95 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.24 mL，2.95 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6mL）中，然後加入碳酸銫（1.25 g，3.84 mmol，1.5當量）。用氮氣反應體系中的空氣三遍，三遍然後在60℃下反應過夜。反應液加水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝10：1）得到白色固體產物苯並呋喃-2-乙酮（0.356 g，收率：75%）。LCMS(ESI)：m/z 161[M+1]+ 。
步驟14b：（E）-1-（苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(benzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one）（化合物0707-49）的製備：往苯並呋喃-2-乙酮（化合物0706-49）（200 mg，1.25 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（188 mg，1.25 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物（E）-1-（苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（365 mg）。LCMS(ESI)：m/z 293[M+1]+ 。
步驟14c：（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-49）的製備：將（E）-1-（苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-49）（365 mg，1.25 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（1.37 mL，7.5 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.69 g，5.0 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（163 mg，收率：30%）。LCMS(ESI)：m/z 435[M+1]+ 。
步驟14d：（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -2,6-dimethylphenoxy)-2-methyl propanoic acid)（化合物49）的製備：室溫下往（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0708-49）（163 mg，0.375 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（91 mg，收率：64%）。。LCMS(ESI)：m/z 379[M+1]+ ，熔點：157~160℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.95(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.88(d,J =8.0Hz, 1H), 7.80-7.69(m, 3H), 7.59-7.56(m, 3H), 7.42-7.39(m, 1H), 2.24(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 15 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 6- 甲基苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 50 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟15a：1-（6-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物0706-50）的製備：將2-羥基-4-甲基苯甲醛（化合物0701-50）（0.3 g，2.20 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.18 mL，2.20 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（6mL）中，然後加入碳酸銫（1.08 g，3.31 mmol，1.5當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在60℃下反應過夜。反應液加水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝10：1）得到白色固體產物1-（6-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.305 g，收率：80%）。LCMS(ESI)：m/z 175[M+1]+ 。
步驟15b：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-甲基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-methylbenzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0707-50）的製備：往1-（6-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-50）（200 mg，1.15 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（172 mg，1.15 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-甲基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（352 mg）。LCMS(ESI)：m/z 307[M+1]+ 。
步驟15c：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物008-50）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-甲基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-50）（352 mg，1.15 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（1.26 mL，6.9 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.63 g，4.6 mmol， 4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=15：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（175 mg，收率：34%）。LCMS(ESI)：m/z 449[M+1]+ 。
步驟15d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物50）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-50）（175 mg，0.391 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（89 mg，收率：58%）。 LCMS(ESI)：m/z 393[M+1]+ ；熔點：180~182℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.96(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.77-7.57(m, 3H), 7.57（d,J = 6.8Hz, 3H）, 7.24（d,J = 8.0Hz, 1H）, 2.49 (s, 3H), 2.24(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 16 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 51 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟16a：6-溴苯並呋喃-2-甲酸乙酯（ethyl 6-bromobenzofuran-2-carboxylate）（化合物 0702-51）的製備：往燒瓶中加入4-溴-2-羥基苯甲醛（化合物0701-51）（2.5 g，12.44 mmol，1.0當量），碳酸鉀（6.86 g，49.75 mmol，4.0當量）和溴乙酸乙酯（4.13 mL，37.32 mmol，3.0當量），然後在130℃下反應4.5小時。反應液冷卻到室溫並加水（50mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（40mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到白色固體產物6-溴苯並呋喃-2-甲酸乙酯（1.09 g，收率：33%）。LCMS(ESI)：m/z 269[M+1]+ 。
步驟16b：6-溴苯並呋喃-2-甲酸(6-bromobenzofuran-2-carboxylic acid)（化合物0703-51）的製備：往反應瓶中加入6-溴苯並呋喃-2-甲酸乙酯（化合物0702-51）（1.09 g，4.05 mmol，1.0當量），氫氧化鈉（0.65 g，16.21 mmol，4.0當量），四氫呋喃（12 mL）和水（10 mL），45℃下攪拌2小時。反應液加水（20mL）稀釋，滴加1N稀鹽酸溶液調節pH值為5，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物6-溴苯並呋喃-2-甲酸（0.89 g，收率：91%）。LCMS(ESI)：m/z 241[M+1]+ 。
步驟16c：6-溴-N-甲氧基-N-甲基苯並呋喃-2-甲醯胺（6-bromo-N-methoxy-N-methylbenzofuran-2-carboxamide）（化合物0704-51）的製備：將（6-溴苯並呋喃-2-甲酸（化合物0703-51）（0.89 g，3.69 mmol，1.0當量）、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽（0.47 g，4.80 mmol，1.3當量）、HATU（1.68 g，4.43 mmol，1.2當量）和 三乙胺（1.28 mL，9.23 mmol，2.5當量）溶於二氯甲烷（20 mL），然後在室溫下反應1小時。反應液加水（20mL）稀釋，用二氯甲烷（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到白色固體產物6-溴-N-甲氧基-N-甲基苯並呋喃-2-甲醯胺（1.07 g，收率：100%）。LCMS(ESI)：m/z 284[M+1]+ 。
步驟16d：1-（6-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-bromobenzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物0705-51）的製備：將6-溴-N-甲氧基-N-甲基苯並呋喃-2-甲醯胺（化合物0704-51）（1.05 g，3.70 mmol，1.0當量）溶於乾燥的四氫呋喃（15 mL）中並在冰水浴中冷卻到0℃。甲基溴化鎂（3M乙醚溶液，2.46 mL，7.39 mmol，2.0當量）逐滴緩慢地滴加進去。反應液升到室溫並繼續反應1小時。加入飽和氯化銨溶液（30mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到白色固體產物1-（6-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.81 g，收率：92%）。LCMS(ESI)：m/z 239[M+1]+ 。
步驟16e：1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) ethan-1-one）（化合物0706-51）的製備:往燒瓶中加入1-（6-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0705-51）（0.75 g，3.14 mmol，1.0當量），二甲基二硫（1.11 mL， 12.56 mmol，4.0當量），銅粉（1.69 g，26.67 mmol，8.5當量）和N,N-二甲基甲醯胺（15 mL），然後在氮氣保護下加熱到140℃反應24小時。反應液冷卻到室溫並加水（50mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（40mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到淡黃色固體產物1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.142 g，收率：22%）。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+ 。
步驟16f：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0707-51）的製備：往1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-51）（50 mg，0.243 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（37 mg，0.243 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（4 mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應3.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（82 mg）。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+ 。
步驟16g：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-51）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-51）（82 mg，0.243 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.27 mL，1.458 mmol，6.0當量）溶於乙腈（6mL）中，然後加入碳酸鉀（0.134 g, 0.972 mmol, 4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應24小時。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（35 mg，收率：30%）。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+ 。
步驟16h：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物51）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-51）（35 mg，0.073 mmol，1.0當量）的二氧六環（5mL）溶液中緩慢滴加濃硫酸（0.5 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（25 mg，收率：81%）。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+ ；熔點：180~182℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.96(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.78-7.64(m, 4H), 7.58(s, 2H), 7.30-7.27(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 17 ：（ E ） -2- 甲基 -2- （ 4- （ 3- （ 6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代 -1- 烯 -1- 基）苯氧基）丙酸 ((E)-2-methyl-2-(4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) phenoxy)propanoic acid) （化合物 56 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟17a：（E）-3-（4-羥基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0707-56）的製備：往1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-51）（95 mg，0.461 mmol，1.0當量）和4-羥基苯甲醛（56 mg，0.461 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應過夜。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（143 mg）。LCMS(ESI)：m/z 311[M+1]+ 。
步驟17b：（E）-2-甲基-2-（4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-methyl-2-(4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)propanoate）（化合物0708-56）的製備：將（E）-3-（4-羥基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-56）（143 mg，0.461 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.42 mL，2.306 mmol，5.0當量）溶於乙腈（8 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.25 g，1.844 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得黃色固體產物（E）-2-甲基-2-（4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸叔丁酯（98 mg，收率：47%）。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+ 。
步驟17c：（E）-2-甲基-2-（4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸((E)-2-methyl-2-(4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) phenoxy)propanoic acid) （化合物56）的製備：室溫下往（E）-2-甲基-2-（4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸叔丁酯（化合物0708-56）（98 mg，0.217 mmol，1.0當量）的二氧六環（8 mL）溶液中緩慢滴加濃硫酸（1 mL），室溫下反應2小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-甲基-2-（4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）丙酸（70 mg，收率：81%）。LCMS (ESI)：m/z 397[M+1]+ ；熔點：218~220℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ13.24(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.84-7.74(m, 5H), 7.63(s, 1H), 7.30-7.27(m, 1H) ,6.88（d,J = 8.4Hz, 2H）, 2.59(s, 3H), 1.58(s, 6H)。
實施例 18 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基）乙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetic acid) （化合物 57 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟18a：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetate）（化合物0708-57)的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-51）（112 mg，0.331 mmol，1.0當量）和溴乙酸叔丁酯（0.21 mL，1.325 mmol，6.0當量）溶於乙腈（8 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.183 g，1.325 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸叔丁酯（60 mg，收率：40%）。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+ 。
步驟18b：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetic acid) （化合物57）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸叔丁酯（化合物0708-57）（60 mg，0.133 mmol，1.0當量）的二氧六環（5mL）溶液中緩慢滴加濃硫酸（0.5 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）乙酸（30 mg，收率：57%）。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+ ；熔點：220~223℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.96(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.79-7.70(m, 3H), 7.66-7.59(m, 3H), 7.30-7.28(m, 1H), 4.45(s, 2H), 2.59(s, 3H), 2.30(s, 6H)。
實施例 19 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 7- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 58 ）的製備（按照方案八線路製備）
步驟19a：1-（7-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(7-bromobenzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物0802-58）的製備：將3-溴-2-羥基苯甲醛（化合物0801-58）（2.39 g，11.9 mmol，1.0當量）和溴丙酮（1.63 g，11.9 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20mL）中，然後加入碳酸銫（5.82 g，17.85 mmol，1.2當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在60℃下反應過夜。反應液加水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝10：1）得到白色固體產物1-（7-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1.37 g，收率：40%）。LCMS(ESI)：m/z 239[M+1]+ 。
步驟19b：1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl) ethan-1-one）（化合物0803-58）的製備：往燒瓶中加入1-（7-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0802-58）（1.27 g，5.31 mmol，1.0當量），三乙烯二胺（1.19 g，10.62 mmol，2.0當量），碘化亞銅（1.01 g，5.31 mmol，1.0當量）和二甲亞碸（20 mL），然後在氮氣保護下加熱到170℃反應過夜。反應液冷卻到室溫並加水（50mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到淡黃色固體產物1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.35 g，收率：30%）。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+ 。
步驟19c：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1- one）（化合物0804-58）的製備：往1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0803-58）（350 mg，1.70 mmol，1.0當量），4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（255 mg，1.70 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（380 mg，收率：66%）。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+ 。
步驟19d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 - 甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0805-58）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0804-58）（380 mg， 1.124 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（1.25 mL，6.75 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.62 g, 4.50 mmol, 4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 - 甲基丙酸叔丁酯（83 mg，收率：15%）。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+ 。
步驟19e：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物58）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 - 甲基丙酸叔丁酯（化合物0805-58）（83 mg，0.173 mmol，1.0當量）的二氧六環（5mL）溶液中緩慢滴加濃硫酸（0.5 mL），室溫下反應2小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（7-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（70 mg，收率：95%）。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+ ；熔點：151~154℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.97(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.78-7.68(m, 3H), 7.60(s, 2H), 7.46-7.38(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.24(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 20 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 4- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 60 ）的製備（按照方案九線路製備）
步驟20a：1-（4-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(4-bromobenzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物0902-60）的製備：將2-溴-6-羥基苯甲醛（化合物0901-60）（2.39 g，11.9 mmol，1.0當量）和溴丙酮（1.63 g，11.9 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20mL）中，然後加入碳酸銫（5.82 g，17.85 mmol，1.2當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在60℃下反應過夜。反應液加水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝10：1）得到白色固體產物1-（4-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1.44 g，收率：42%）。LCMS(ESI)：m/z 239[M+1]+ 。
步驟20b：1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl) ethan-1-one（化合物0903-60）的製備：往燒瓶中加入1-（4-溴苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0902-60）（1.22 g，5.10 mmol，1.0當量），二甲基二硫（2.26 mL，25.5 mmol，5.0當量），銅粉（2.76 g，43.38 mmol，8.5當量）和N,N-二甲基甲醯胺（20 mL），然後在氮氣保護下加熱到140℃反應過夜。反應液冷卻到室溫並加水（50mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到淡黃色固體產物1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.148 g，收率：14%）。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+ 。
步驟20c：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1- one）（化合物0904-60）的製備：往1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0903-60）（148 mg，0.718 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（108 mg，0.718 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（217 mg，收率：89%）。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+ 。
步驟20d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 - 甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0905-60）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0904-60）（217 mg，0.642 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.71 mL， 3.85 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.35 g，2.568 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 - 甲基丙酸叔丁酯（98 mg，收率：32%）。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+ 。
步驟20e：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl)- 3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物60）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 - 甲基丙酸叔丁酯（化合物0905-60）（98 mg，0.204 mmol，1.0當量）的二氧六環（5mL）溶液中緩慢滴加濃硫酸（0.5 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（63 mg，收率：73%）。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+ ；熔點：196~198℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.96(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.87(d,J = 15.6Hz, 1H), 7.70(d,J = 15.6Hz, 1H), 7.62(s, 2H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.24(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 21 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 3- 甲基 -6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） - 2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ） ( 化合物 62) 的製備（按照方案十線路製備）
步驟21a：1-（2-羥基-4-（甲硫基）苯基）乙烷-1-酮（1-(2-hydroxy-4-(methylthio)phenyl) ethan-1-one）（化合物1002-62）的製備：往1-（4-氟-2-羥基苯基）乙-1-酮（化合物1001-62）（2.3g, 14.92mmol，1.0當量）的水溶液（3mL）中加入20%的甲硫醇鈉水溶液（30mL），100℃下回流過夜，將反應液用水（150mL）稀釋，用稀鹽酸調整pH值到5-6，用乙酸乙酯（80mL×2）萃取，再用半飽和食鹽水洗滌（50mL×2）,有機相旋乾得到淡黃色油狀產物1-（2-羥基-4-（甲硫基）苯基）乙烷-1-酮粗品（2.69g，收率：98.9%）。 LCMS(ESI)：m/z 183 [M+1]+ 。
步驟21b：1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物1003-62）的製備：往反應瓶中加入1-（2-羥基-4-（甲硫基）苯基）乙烷-1-酮（化合物1002-62）（890 mg，4.88 mmol，1.0當量）和DMF(40mL)，然後加入碳酸銫（4.77g，14.64mmol，3.0 當量）和溴丙酮（803 mg，5.86mmol，1.2當量）。在80℃下反應過夜。冷卻至室溫，將反應液倒入水（200mL）中，用乙酸乙酯（100mL ×2）萃取，用飽和食鹽水洗3次以上，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到的剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到白色固體產物1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（251 m g，收率：25.1%）。LCMS(ESI)：m/z 221 [M+1]+ 。
步驟21c：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) prop-2-en-1-one）（化合物1004-62）的製備：往1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1003-62）（0.22g，1.0mmol，1.0 當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.165g，1.1mmol，1.1 當量）的無水乙醇（20mL）溶液中慢慢加入濃硫酸（4mL），反應室溫攪拌1天。 反應液倒入冰水中，用二氯甲烷（100mL × 2）萃取，用半飽和食鹽水洗滌（100mL×3），無水硫酸鈉乾燥，有機相旋乾得到黃色液體產物（（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮粗品（0.334 g，收率：94.7%）。LCMS(ESI)：m/z 353[M+1]+ 。
步驟21d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6- (methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物1005-62）的製備：往（（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1004-62）（0.334g，0.95mmol，1.0 當量）的DMF（30 mL）溶液中加入碳酸鉀（0.393 g，2.85mmol，3.0 當量）和分3個批次加2-溴代異丁酸叔丁酯（2.11g，9.5mmol，10.0 當量），反應液在氮氣的保護下加熱至100℃過夜反應。反應液冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合併有機相，用食鹽水洗3次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到的剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=3:1）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.246 g，收率：52.3%）。LCMS(ESI)：m/z 495[M+1]+ 。
步驟21e：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物62）的製備：往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1005-62）（0.246 g，0.497mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（25 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（2.5 mL），反應液室溫下反應過夜。將反應液用二氯甲烷（75 mL）稀釋，再用水（50mL×2）洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：二氯甲烷：甲醇=20:1）得到橙色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（127 mg，收率：58.3%）。LCMS(ESI)：m/z 439[M+1]+ ；熔點：193~196℃；1HNMR(DMSO, 300MHz)：δ12.96(s, 1H), 7.26-7.75(m, 7H), 2.60(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.39(s, 6H)。
實施例 22 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基）苯並 [b] 噻吩 -2- 基） -3- 氧代 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） - 2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 81 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟22a：1-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（1-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl) ethan-1-one）（化合物0706-81）的製備：往燒瓶中加入2,4-二甲硫基苯甲醛（化合物0701-81）（0.5 g，2.53 mmol，1.0當量），溴丙酮（0.53 mL，6.33 mmol，2.5當量），氫氧化鋇（0.78 g，4.55 mmol，1.8當量）和二氧六環（10 mL），然後在92℃下反應20小時。反應液冷卻到室溫並加水（50mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝10：1）得到淡黃色固體產物1-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（0.44 g，收率：78%）。LCMS(ESI)：m/z 223[M+1]+ 。
步驟22b：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)prop-2- en-1-one）（化合物0707-81）的製備：往1-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（化合物0706-81）（250 mg，1.126 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（169 mg，1.126 mmol，1.0當量）的乙醇（8 mL）溶液中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應4小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮（0.291 g，收率：73%）。LCMS(ESI)：m/z 355[M+1]+ 。
步驟22c：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基） 苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio) benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-81）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-81）（291 mg，0.822 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.91 mL，4.93 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10mL）中，然後加入碳酸鉀（0.45 g，3.29 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在83℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，通過矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10：1）純化得淡黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基） 苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（183 mg，收率：45%）。LCMS(ESI)：m/z 497[M+1]+ 。
步驟22d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物81）的製備：室溫下（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基） 苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-81）（183 mg，0.369 mmol，1.0當量）的二氧六環（5mL）溶液中緩慢滴加濃硫酸（0.5 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（20mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝20：1）得到淡黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（130 mg，收率：80%）。LCMS(ESI)：m/z 441[M+1]+ ；熔點：203~205℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.98(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.94-7.87(m, 3H), 7.64(d,J =15.6Hz, 1H）, 7.60(s, 2H), 7.39-7.37(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.24(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 23 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基） -1H- 吲哚 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-1H-indol-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 88 ） 的製備（按照方案七線路製備）
步驟23a：1-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）乙-1-酮（1-(6-(methylthio)-1H-indol-2-yl) ethan-1-one）（化合物0706-88）的製備：將2-三氟乙醯氨基-4-甲硫基苯甲醛（化合物0701-88）（1.4 g，5.32 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.89 mL，10.64 mmol，2.0當量）溶於二甲亞碸（15 mL）中，然後加入碳酸鉀（1.47 g，10.64 mmol，2.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在60℃下反應過夜。反應液加水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到淡黃色固體產物1-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）乙-1-酮（0.56 g，收率：51%）。LCMS(ESI)：m/z 206[M+1]+ 。
步驟23b：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基 ）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio) -1H-indol-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-88）的製備：往反應瓶中加入1-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）乙-1-酮（化合物0706-88）（81 mg，0.394 mmol，1.0當量），2-（4-甲醯基-2,2-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（115 mg，0.394 mmol，1.0當量），氫氧化鈉（0.205 g，5.122 mmol，13.0當量），乙醇（10 mL）和水（5 mL），30℃下攪拌過夜。反應液加水（20 mL）稀釋，加入1N稀鹽酸溶液調節pH值為5，然後用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到的粗產品用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=100:1）純化得黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基 ）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.139 g，收率：74%）。LCMS(ESI)：m/z 480[M+1]+ 。
步驟23c：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-1H-indol-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物88）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基 ）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-88）（0.139 g，0.290 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（5 mL）中緩慢滴加濃硫酸（0.5 mL），室溫下反應1.5小時。反應液加水（30mL）稀釋，滴加2N氫氧化鈉溶液調節pH值為5，然後用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後用矽膠柱層析法純化（二氯甲烷：甲醇＝15：1）得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-1H-吲哚-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2 甲基丙酸（60 mg，收率：49%）。LCMS(ESI)：m/z 424[M+1]+ ，熔點：184~186℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 400MHz)：δ12.95(s, 1H), 11.80(s, 1H),7.80-7.73(m, 2H), 7.66-7.58(m, 4H),7.28(s, 1H), 7.04-7.02(m, 1H),2.53(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 24 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 4- （乙硫基）苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 6 ）的製備（按照方案一線路製備）
步驟24a：1-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)ethan-1-one)（化合物0105-6）的製備：將氫氧化鈉（101 mg, 2.525 mmol, 2.5當量）溶於水（1.5ml），加入乙硫醇（126mg，2.02mmol，2.0當量），攪拌10min，加入1-（4-氟苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0104-2）（180 mg，1.01 mmol，1.0當量）的DMSO（10mL）溶液，反應液在室溫下反應過夜。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100ml）稀釋，水（150ml × 3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到產物1-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（119 mg，收率：54%）。
步驟24b：（E）-1-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one) （化合物0106-6）的製備：將1-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（化合物0105-6）（119 mg，0.58 mmol，1.0當量）溶於二氧六環（6 mL）中，加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（105 mg，0.696 mmol，1.28當量），攪拌下加入濃硫酸（1 mL），室溫反應過夜。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到黃色固體產物（E）-1-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（140 mg，收率：69%）。
步驟24c：（E）-2-（4-（3-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(4- (ethylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate) (化合物0107-6)的製備：將（（E）-1-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物0106-6）（0.26 g，0.397 mmol，1.0當量）溶於乙腈（30mL）中，加入碳酸鉀（548 mg，3.97 mmol，10.0當量）、叔丁基2-溴-2-甲基丙酸酯（886 mg，3.97 mmol，10.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在91℃下反應20小時。反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，水（150mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（91 mg，收率：46%）。LCMS(ESI)：m/z 495[M+1]+ 。
步驟24d：（E）-2-（4-（3-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物6）的製備：將（E）-2-（4-（3-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0107-6）（78 mg，0.158 mmol，1.0當量）溶於DCM（8mL），加入三氟乙酸（1.5mL），攪拌過夜。反應完成後加入水（100mL × 3）洗，用二氯甲烷（100mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（4-（乙硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（45 mg，收率：65%）。LCMS(ESI)：m/z 439[M+1]+ 。熔點：102~105℃；1 HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.95(s，1H），7.05-8.22(m, 8H),3.24 (q,J = 6.0HZ, 2H), 2.23 (s,6H), 1.40 (s,6H), 1.36 (t,J = 6.0HZ, 3H)。
實施例 25 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 4- （異丁硫基）苯並呋喃 -7- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 9 ）的製備（按照方案一線路製備）
步驟25a：1-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（1-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl)ethan-1-one)（化合物0105-9）的製備：將氫氧化鈉（99 mg, 2.475 mmol，2.5當量）溶於水（1.5mL），加入異丁硫醇（179 mg，1.98 mmol，2.0當量），攪拌10mins，加入1-（4-氟苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（0104-2）（176 mg，0.99 mmol, 1.0當量）的DMSO （8mL） 溶液，反應液在60℃下反應1小時。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100ml）稀釋，水（150mL × 3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝20:1）得到1-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮（246mg）。
步驟25b：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl) prop-2-en-1-one) （化合物0106-9）的製備：將1-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）乙-1-酮 （化合物0105-9）（246 mg，0.99 mmol，1.0當量），溶於二氧六環（10mL）中，加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（193mg，1.287mmol，1.3當量），攪拌下加入濃硫酸（1mL），室溫反應過夜。反應完成後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，半飽和食鹽水（150mL× 3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（255 mg，收率：68%）。
步驟25c：（E）-2-（4-（3-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate) （化合物0107-9）的製備：將（（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0106-9）（255 mg，0.67 mmol, 1.0當量）溶於乙腈（20mL）中，加入碳酸鉀（925 mg，6.70 mmol，10.0當量）、叔丁基2-溴-2-甲基丙酸酯（1.49 g, 6.70 mmol, 10.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在91℃下反應20小時。反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，水（150mL × 3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝20：1）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（234 mg，收率：67%）。LCMS(ESI)：m/z 523[M+1]+ 。
步驟25d：（E）-2-（4-（3-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid）(化合物9)的製備：將（E）-2-（4-（3-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0107-9）（234 mg，0.448 mmol, 1.0當量）溶於DCM（10mL），加入三氟乙酸（1mL），攪拌過夜。反應完成後加入水（100mL × 3）洗，用二氯甲烷（100mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，通過製備液相純化得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（4-（異丁硫基）苯並呋喃-7-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（136 mg，收率：65%）。LCMS(ESI)：m/z 467[M+1]+ 。熔點：110~113℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 300MHz)：δ12.88(s, 1H), 7.09-8.24(m, 8H), 3.12 (d,J =6.9HZ, 2H), 2.25 (s,6H), 1.95 (m,1H), 1.41 (s,6H), 1.08 (d,J =6.6HZ, 6H)。
實施例 26 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 6- 乙基苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 44 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟26a：1-（6-乙基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)ethan-1-one) （化合物0706-44）的製備：將4-乙氧基-2-羥基苯甲醛（化合物0701-44）（428mg，2.58mol,1.0當量）溶於DMF（20mL）中，加入溴丙酮（389 mg，2.838 mmol，3.0當量），在85℃下反應5小時。完成後加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色固體產物1-（6-乙基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（317mg，收率：60%）。LCMS(ESI)：m/z 205[M+1]+ 。
步驟26b：（E）-1-（6-乙氧基苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one) （化合物0707-44）的製備：將1-（6-乙基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-44）（317 mg，1.55 mol，1.0當量）溶於二氧六環（10mL）中，再加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.279 g，1.86 mmol，1.2當量），室溫攪拌下加入濃硫酸（1mL）反應15小時。反應完成後加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（50mL× 3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到黃色固體產物（E）-1-（6-乙氧基苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（0.473 g，收率：91%）。LCMS(ESI)：m/z 337[M+1]+ 。
步驟26c：（E）-2-（4-（3-（6-乙氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)（化合物0708-44）的製備：將（E）-1-（6-乙氧基苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-44）（0.473 g，1.41 mmol，1.0當量）溶於乙腈（30mL）中，加入碳酸鉀（1.946 g，14.1 mmol，10.0當量）、2-溴異丁酸叔丁酯（3.146 g，14.1 mmol，10.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在91℃下反應20小時。反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，水（50mL × 3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（6-乙氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.495g，收率：74%）。LCMS(ESI)：m/z 479[M+1]+ 。
步驟26d：（E）-2-（4-（3-（6-乙基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物44）的製備：將（E）-2-（4-（3-（6-乙氧基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-44）（200 mg，0.418 mmol，1.0當量）溶於二氯甲烷（10mL）中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），室溫反應15小時。反應完成後將反應液加入二氯甲烷（50mL）稀釋，水（50mL × 3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用3mL甲醇洗滌得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（6-乙基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（137mg，收率：78%）。LCMS(ESI)：m/z 423[M+1]+ 。熔點：146~148℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 300MHz)：δ12.95(s, 1H)，6.98-8.21 (m, 8H), 4.17 (q,J =6.9HZ, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.39 (m, 9H)。
實施例 27 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 3- 乙基 -6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 63 ）的製備（按照方案十線路製備）
步驟27a：1-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)（化合物1003-63）的製備：將1-（2-羥基-4-（甲硫基）苯基）丙-1-酮（化合物1002-63）（0.77g，3.92mol，1.0當量）溶於DMF（10mL）中，再加入溴丙酮（0.81 g，5.88 mmol，1.5當量）、碳酸銫（2.77 g，7.84 mmol，2.0當量），在80℃反應3小時。反應完成後加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色油狀產物1-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.72 g，收率：78%）。LCMS(ESI)：m/z 235[M+1]+ 。
步驟27b：（E）-1-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) prop-2-en-1-one)（化合物1004-63）的製備：將1-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮 （化合物1003-63）（0.7 g，2.98 mol，1.0當量）溶于無水乙醇（10mL）中，再加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.447 g，2.98 mmol，1.0當量），室溫攪拌下加入濃硫酸（2mL）反應15小時。反應完成後加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到黃色固體產物（E）-1-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（0.95 g，收率：87%）。LCMS(ESI)：m/z 367[M+1]+ 。
步驟27c：（E）-2-（4-（3-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)（化合物1005-63）的製備：將（E）-1-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮 （化合物1004-63）（0.27 g，0.74 mmol，1.0當量）溶於20mL乙腈中，加入碳酸鉀（1.0 g，7.4 mmol，10.0當量）、2-溴異丁酸叔丁酯（1.65 g，7.4 mmol，10.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在83℃下反應20小時。反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，水（50mL ×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色油狀產物（E）-2-（4-（3-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.184g，收率：49%）。LCMS(ESI)：m/z 509[M+1]+ 。
步驟27d：（E）-2-（4-（3-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物63）的製備：將（E）-2-（4-（3-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1005-63）（0.184 g，0.36 mmol，1.0當量）溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），室溫反應15小時。反應完成後將反應液加入二氯甲烷（50mL）稀釋，水（50mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用3mL混合液（石油醚：乙酸乙酯=1:1）洗滌得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（3-乙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸（35 mg，收率：21%）。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+ ；熔點：174~176℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 300MHz)：δ13.000(s, 1H), 7.780(d,J =8.4Hz, 1H), 7.691(d,J =15.6Hz, 1H), 7.624 (d,J =16Hz, 1H), 7.593 (s,1H), 7.501 (s,2H), 7.274 (d,J =8.8Hz, 1H), 3.125 (q,J =7.6HZ, 2H), 2.589 (s,3H), 2.237 (s, 6H), 1.397 (s, 6H), 1.245 (t,J = 7.6HZ, 3H)。
實施例 28 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 3- 異丙基 -6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(4-(3-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 64 ） 的製備（按照方案十線路製備）
步驟28a：1-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one) （化合物1003-64）的製備：將1-（2-羥基-4-（甲硫基）苯基）-2-甲基丙-1-酮（化合物1002-64）（0.71 g，3.38 mol，1.0當量）溶於DMF（10mL）中，再加入溴丙酮（0.69 g，5.07 mmol，1.5當量）、碳酸銫（2.39 g，6.76 mmol，2.0當量），在80℃反應3小時。反應完成後加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（50mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色油狀產物1-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.74g，收率：88%）。LCMS(ESI)：m/z 249[M+1]+ 。
步驟28b：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-isopropyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one) （化合物1004-64）的製備：將1-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1003-64）（0.71 g，2.86 mol，1.0當量）溶於無水乙醇（20ml）中，再加入4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.472 g，3.146 mmol，1.1當量），室溫攪拌下加入濃硫酸（3mL）反應15小時。反應完成後加入乙酸乙酯（50mL）稀釋，半飽和食鹽水（50mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（0.95g，收率：87%）。LCMS(ESI)：m/z 381[M+1]+ 。
步驟28c：（E）-2-（4-（3-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)（化合物1005-64）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（1004-64）（0.3 g，0.79 mmol，1.0當量）溶於20mL乙腈中，加入碳酸鉀（1.1 g，7.9 mmol，10.0當量）、2-溴異丁酸叔丁酯（1.76 g, 7.9 mmol，10.0當量），用氮氣置換圓底燒瓶瓶內空氣三遍，然後在83℃下反應20小時。反應完成後濃縮，然後反應液加入乙酸乙酯（50ml）稀釋，水（50mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝15：1）得到黃色油狀產物（E）-2-（4-（3-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（44mg，收率：10%）。LCMS(ESI)：m/z 523[M+1]+ 。
步驟28d（E）-2-（4-（3-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸（(E)-2-(4-(3-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物64）的製備：將（E）-2-（4-（3-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1005-64）（44 mg，0.08 mmol，1.0當量）溶於10ml二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸（1mL），室溫反應15小時。反應完成後將反應液加入二氯甲烷（50mL）稀釋，水（50mL×3）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，用3ml混合液（石油醚：乙酸乙酯=1:1）洗滌得到黃色固體產物（E）-2-（4-（3-（3-異丙基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸（30mg，收率：39%）。LCMS(ESI)：m/z 467[M+1]+ ；熔點：183~186℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 300MHz)：δ13.00(s, 1H), 7.90(d,J =8.4Hz, 1H), 7.68(d,J =15.6Hz, 1H), 7.63 (d,J =16Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.24 (d,J =8.4Hz, 1H), 4.18 (m,J =10.8HZ, H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.40 (d,J =10.8HZ, 6H),1.39 (s, 6H)。
實施例 29 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基） -3- （三氟甲基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio) -3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 73 ） 的製備（按照方案十線路製備）
步驟29a：1-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)ethan-1-one）（1003-73）的製備。在圓底燒瓶中加入2,2,2-三氟-1-（2-羥基-4-（甲硫基）苯基）乙-1-酮（化合物1002-73）（0.94 g，4.0 mmol，1.0 當量），溴丙酮（0.55 g，4.0 mmol，1.0 當量），碳酸鉀（1.66 g，12.0 mmol，3.0 當量）和N，N-二甲基甲醯胺（20 mL），加熱至100℃反應1小時。反應液用乙酸乙酯（150mL）稀釋，用半飽和食鹽水洗滌（100mL× 4），有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到黃色固體產物1-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（0.61 g，收率：50%）。LCMS(ESI)：m/z 275 [M+1]+ 。
步驟29b：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(methylthio) -3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物1004-73）的製備。往濃硫酸（2mL）的乙醇溶液（10mL）中慢慢加入1-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1003-73）（0.274 g，1.0 mmol，1.0 當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（0.151 g，1.0 mmol，1.0 當量），室溫攪拌過夜。反應液過濾，固體用乙酸乙酯（2ml × 2）和水（20ml × 2）洗滌，真空乾燥得到黃色固體產物（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（0.35 g，收率：86%）。LCMS(ESI)：m/z 407[M+1]+ 。
步驟29c：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（1005-73）的製備。在圓底燒瓶中加入（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1004-73）（0.35 g，0.86 mmol，1.0 當量），2-溴代異丁酸叔丁酯（1.92 g，8.6 mmol，10.0 當量），碳酸鉀（1.2 g，8.6 mmol，10.0 當量）和乙腈（30 mL），將反應液在氮氣的保護下加熱回流過夜。反應液旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到黃色膏狀物產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（0.31 g，收率：66%）。LCMS(ESI)：m/z 549 [M+1]+ 。
步驟29d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物73）的製備。往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1005-73）（0.31 g，0.57 mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（15 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（3mL），反應液室溫下攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯（100 ml）稀釋，用水（100 mL × 1）洗滌，有機相旋乾，剩餘物用甲醇（4mL）重結晶得到黃色固體產物（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（6-（甲硫基）-3-（三氟甲基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基 ）-2-甲基丙酸（224 mg，收率：80%）。LCMS(ESI)：m/z 493[M+1]+ ；熔點：201~203℃；1 HNMR(DMSO, 500MHz)：δ12.90(s, 1H), 7.40-7.79(m, 7H), 2.61(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 30 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 6- （乙硫基） -3- 甲基苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 74 ）的製備（按照方案十一線路製備）
步驟30a：1-（4-（乙硫基）-2-羥基苯基）乙-1-酮（1-(4-(ethylthio)-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one）（化合物1102-74）的製備：往氫氧化鈉（135 mg，3.38 mmol，1.3當量）的水（1mL）溶液中加入乙硫醇（0.24 mL，3.38 mmol，1.3當量）。混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入4-氟-2-羥基苯乙酮（0.4 g，2.60 mmol，1.0當量）的二甲基亞碸（5mL）溶液，然後加熱到120℃反應7小時。反應液冷卻到室溫，加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL ×3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=60：1）純化得到淡黃色油狀液體1-（4-（乙硫基）-2-羥基苯基）乙-1-酮（228 mg，收率：45%）。LCMS(ESI)：m/z 197[M+1]+ 。
步驟30b：1-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one）(1103-74)) 的製備：將1-（4-（乙硫基）-2-羥基苯基）乙-1-酮(1102-74)（0.228 g, 1.163 mmol, 1.0當量）和溴丙酮（0.098 mL, 1.163 mmol, 1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5mL）中，然後加入碳酸銫（0.455 g, 1.396 mmol, 1.2當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在80℃下反應3小時。反應液加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL× 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20 mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝10：1）得到淡黃色油狀液體1-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（171 mg，收率：63%）。LCMS(ESI)：m/z 235[M+1]+ 。
步驟30c：（E）-1-（6-（乙基硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) prop-2-en-1-one）（化合物1104-74） 的製備:往1-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1103-74）（171 mg，0.731 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（110 mg，0.731 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應3小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-1-（6-（乙基硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（267 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 367[M+1]+ 。
步驟30d：（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）(1105-74)的製備：將（E）-1-（6-（乙基硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物1104-74）（268 mg， 0.731 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.8 mL，4.386 mmol，6.0當量）溶於乙腈（8 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.404 g，2.924 mmol，4.0當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在85℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20：1）純化得到黃色油狀液體（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（107 mg，收率：29%）。LCMS(ESI)：m/z 509[M+1]+ 。
步驟30e：（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物74）的製備：室溫下往（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1105-74）)（107 mg，0.211 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8ml）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL）。混合液在室溫下攪拌2小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（30mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=20：1）純化得到黃色固體（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸（74 mg，收率：78%）。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+ ，熔點：201~204℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ12.94 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.52(s, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.32-1.27(m, 3H)。
實施例 31 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 3- 甲基 -6- （丙硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） - 2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(propylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 75 ）的製備（按照方案十一線路製備）
步驟31a：1-（2-羥基-4-（丙硫基）苯基）乙-1-酮（1-(2-hydroxy-4-(propylthio)phenyl)ethan-1-one）（化合物1102-75）的製備：往氫氧化鈉（156 mg，3.9 mmol，1.5當量）的水（1mL）溶液中加入丙硫醇（0.35 mL，3.9 mmol，1.5當量）。混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入4-氟-2-羥基苯乙酮（0.4 g，2.60 mmol，1.0當量）的二甲基亞碸（5mL）溶液，然後加熱到120℃反應5小時。反應液冷卻到室溫，加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（30mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=60：1）純化得到淡黃色油狀液體1-（2-羥基-4-（丙硫基）苯基）乙-1-酮（283 mg，收率：52%）。LCMS(ESI)：m/z 211[M+1]+ 。
步驟31b：1-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物1103-75）的製備：將1-（2-羥基-4-（丙硫基）苯基）乙-1-酮（化合物1102-75）（0.283 g，1.35 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.113 mL，1.35 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5mL）中，然後加入碳酸銫（0.528 g，1.62 mmol，1.2當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在80℃下反應3小時。反應液加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20 mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝10：1）得到淡黃色油狀液體1-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（194 mg，收率：58%）。LCMS(ESI)：m/z 249[M+1]+ 。
步驟31c：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl) prop-2-en-1-one）（化合物1104-75） 的製備:往1-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（194 mg，0.782 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（117 mg，0.782 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應4小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（（297 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 381[M+1]+ 。
步驟31d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物1105-75） 的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1104-75）（297 mg，0.782 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.86 mL，4.69 mmol，6.0當量）溶於乙腈（8 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.432 g，3.128 mmol，4.0當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在85℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20：1）純化得到黃色油狀液體（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（158 mg，收率：39%）。LCMS(ESI)：m/z 523[M+1]+ 。
步驟31e：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物75）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1105-75）（158 mg，0.303 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL）。混合液在室溫下攪拌3小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（30mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用二氯甲烷/石油醚（1:2）洗滌並乾燥得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（110 mg，收率：78%）。LCMS(ESI)：m/z 467[M+1]+ ，熔點：159~162℃；1 HNMR(DMSO-d 6 , 500MHz)：δ12.95 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60(s, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.40（s, 6H）, 1.04-0.99（m, 3H）。
實施例 32 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 6- （異丁硫基） -3- 甲基苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(4-(3-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 76 ）的製備（按照方案十一線路製備）
步驟32a：1-（2-羥基-4-（異丁硫基）苯基）乙-1-酮（1-(2-hydroxy-4-(isobutylthio)phenyl)ethan-1-one）（化合物1102-76） 的製備:往氫氧化鈉（195 mg，4.87 mmol，1.5當量）的水（1.5mL）溶液中加入異丁硫醇（0.525 mL，4.87 mmol，1.5當量）。混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入4-氟-2-羥基苯乙酮（0.5 g，3.25 mmol，1.0當量）的二甲基亞碸（5ml）溶液，然後加熱到120℃反應6小時。反應液冷卻到室溫，加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=60：1）純化得到無色油狀液體1-（2-羥基-4-（異丁硫基）苯基）乙-1-酮（263 mg，收率：36%）。LCMS(ESI)：m/z 225[M+1]+ 。
步驟32b：1-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物1103-76） 的製備：將1-（2-羥基-4-（異丁硫基）苯基）乙-1-酮（化合物1102-76）（0.263 g，1.174 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.099 mL，1.174 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5mL）中，然後加入碳酸銫（0.459 g，1.409 mmol，1.2當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在80℃下反應5小時。反應液加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20 mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝20：1）得到淡黃色油狀液體1-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（140 mg，收率：46%）。LCMS(ESI)：m/z 263[M+1]+ 。
步驟32c：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(isobutylthio) -3-methylbenzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物1104-76） 的製備：往1-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1103-76）（140 mg，0.534 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（80 mg，0.534 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（210 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 395[M+1]+ 。
步驟32d：（E）-2-（4-（3-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）(1105-76)的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1104-76）（210 mg， 0.534 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.59 mL，3.204 mmol，6.0當量）溶於乙腈（8 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.295 g，2.136 mmol，4.0當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在85℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20：1）純化得到黃色油狀液體（E）-2-（4-（3-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（110 mg，收率：38%）。LCMS(ESI)：m/z 537[M+1]+ 。
步驟32e：（E）-2-（4-（3-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物76）的製備：室溫下往（E）-2-（4-（3-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯(1105-76)（110 mg，0.205mmol，1.0當量）的二氯甲烷溶液（7mL）中緩慢滴加三氟乙酸（0.7 mL）。混合液在室溫下攪拌4小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=20：1）純化得到黃色固體（E）-2-（4-（3-（6-（異丁硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸（78 mg，收率：80%）。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+ ，熔點：151~154℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ12.94 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.51(s, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 2.99(d,J =11.5Hz, 2H),2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.03(d,J = 11.0Hz, 6H)。
實施例 33 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 6- （異丙基硫基） -3- 甲基苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(4-(3-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 77 ）的製備（按照方案十一線路製備）
步驟33a：1-（2-羥基-4-（異丙基硫基）苯基）乙-1-酮（1-(2-hydroxy-4-(isopropylthio)phenyl)ethan-1-one）（化合物1102-77）的製備：往氫氧化鈉（156 mg，3.9 mmol，1.5當量）的水（1mL）溶液中加入異丙硫醇（0.36 mL，3.9 mmol，1.5當量）。混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入4-氟-2-羥基苯乙酮（0.4 g，2.60 mmol，1.0當量）的二甲基亞碸（5ml）溶液，然後加熱到120℃反應5小時。反應液冷卻到室溫，加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（30mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=60：1）純化得到淡黃色油狀液體1-（2-羥基-4-（異丙基硫基）苯基）乙-1-酮（95 mg，收率：17%）。LCMS(ESI)：m/z 211[M+1]+ 。
步驟33b：1-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（1-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one）（化合物1103-77）的製備：將1-（2-羥基-4-（異丙基硫基）苯基）乙-1-酮（95 mg，0.452 mmol，1.0當量）和溴丙酮（62 mg，0.452 mmol，1.0當量）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5mL）中，然後加入碳酸銫（0.177 g，0.542 mmol，1.2當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在80℃下反應5小時。反應液加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20 mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝20：1）得到淡黃色油狀液體1-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（80 mg，收率：71%）。LCMS(ESI)：m/z 249[M+1]+ 。
步驟33c：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl) prop-2-en-1-one）（化合物1104-77）的製備：往1-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1103-77）（80 mg，0.323 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（48.4 mg，0.323 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應4小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（123 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 381[M+1]+ 。
步驟33d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）(1105-77)的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1104-77）（122.7 mg，0.323 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.36 mL，1.938 mmol，6.0當量）溶於乙腈（8 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.178 g，1.292 mmol，4.0當量）。反應體系用氮氣置換三遍空氣，然後在85℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20：1）純化得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（75 mg，收率：44%）。LCMS(ESI)：m/z 523[M+1]+ 。
步驟33e：（E）-2-（4-（3-（6-（異丙基硫基）-3-甲基苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2- 甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物77）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1105-77）（75 mg，0.144 mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL）。混合液在室溫下攪拌2小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=20：1）純化得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（異丙硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（46 mg，收率：69%）。LCMS(ESI)：m/z 467[M+1]+ ，熔點：182~185℃；1 HNMR(DMSO-d6, 500MHz)：δ12.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.52(s, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.30(d,J =11.0Hz, 6H)。
實施例 34 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲基 -4- （ 3- （ 3- 甲基 -6- （甲硫基）苯並 [b] 噻吩 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基 ）苯氧基） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 82 ）的製備（按照方案十二線路製備）
步驟34a：2,4-二甲硫基苯乙酮（1-(2,4-bis(methylthio)phenyl)ethan-1-one）（化合物1202-82）的製備：往2,4-二氟苯乙酮（0.6 g，3.84 mmol，1.0當量）的二甲基亞碸（6mL）溶液中加入甲硫醇鈉（20%的水溶液，3.37 g，9.61 mmol，2.5當量）。混合物在室溫下攪拌2小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮得到淡黃色固體2,4-二甲硫基苯乙酮（0.782 g，收率：96%）。LCMS(ESI)：m/z 213[M+1]+ 。
步驟34b：1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（1-(3-methyl-6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)ethan-1-one）(1203-82)的製備：將2,4-二甲硫基苯乙酮（化合物1202-82）（0.73 g，3.44 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.72 mL，8.61 mmol，2.5當量）溶於二氧六環（10mL）中，然後加入氫氧化鋇（1.06 g，6.19 mmol，1.8當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在105℃下反應24小時。反應液冷卻到室溫並加水（40 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20 mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到淡黃色固體1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（0.128 g，收率：16%）。LCMS(ESI)：m/z 237[M+1]+ 。
步驟34c：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio) benzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物1204-82）的製備：往1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮(1203-82)（128 mg，0.542 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（81 mg，0.542 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應4小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL× 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL ×1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮（199 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 369[M+1]+ 。
步驟34d：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-羧酸叔丁酯呱啶-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）(1205-82)的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1204-82）（199 mg，0.542 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.6 mL，3.252 mmol，6.0當量）溶於乙腈（8 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.299 g, 2.168 mmol, 4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在85℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=15：1）純化得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-羧酸叔丁酯呱啶-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（52 mg，收率：19%）。LCMS(ESI)：m/z 511[M+1]+ 。
步驟34e：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物82）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-羧酸叔丁酯呱啶-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1205-82）（52 mg，0.102mmol，1.0當量）的二氧六環溶液（8mL）中緩慢滴加濃硫酸（1 mL）。混合液在室溫下攪拌2小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（20mL ×3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL ×1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=20：1）純化得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基 ）苯氧基）-2-甲基丙酸（34 mg，收率：74%）。LCMS(ESI)：m/z 455[M+1]+ ，熔點：162~165℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ12.94 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.40(s, 6H)。
實施例 35 ：（ E ） -2- （ 4- （ 3- （ 6- （乙硫基） -3- 甲基苯並 [b] 噻吩 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基） -2,6- 二甲基苯氧基 ） -2- 甲基丙酸 ((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 94 ）的製備（按照方案十二線路製備）
步驟35a：2,4-二乙硫基苯乙酮（1-(2,4-bis(ethylthio)phenyl)ethan-1-one）（化合物1202-94）的製備:往氫氧化鈉（448 mg，11.21 mmol，2.5當量）的水（4mL）溶液中加入乙硫醇（0.81 mL，11.21 mmol，2.5當量）。混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入2,4-二氟苯乙酮（0.7 g，4.48 mmol，1.0當量）的二甲基亞碸（10mL）溶液，然後在室溫下反應過夜。反應液加水（40mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（30mL ×1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮得到淡黃色固體2,4-二乙硫基苯乙酮（1.06 g，收率：99%）。LCMS(ESI)：m/z 241[M+1]+ 。
步驟35b：1-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)ethan-1-one）(1203-94)的製備：將2,4-二乙硫基苯乙酮（化合物1202-94）（1.06 g，4.42 mmol，1.0當量）和溴丙酮（0.93 mL，11.05 mmol，2.5當量）溶於二氧六環（15mL）中，然後加入氫氧化鋇（1.36 g，7.95 mmol，1.8當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在105℃下反應過夜。反應液冷卻到室溫並加水（50 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL ×3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（30 mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯＝30：1）得到淡黃色固體1-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（0.438 g，收率：40%）。LCMS(ESI)：m/z 251[M+1]+ 。
步驟35c：（E）-1-（6-（乙基硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（(E)-1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl) -3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one）（化合物1204-94）的製備：往1-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）乙-1-酮（化合物203-94）（233 mg，0.932 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛（140 mg，0.932 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-1-（6-（乙基硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（356 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 383[M+1]+ 。
步驟35d：（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b] thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物1205-94）的製備：將（E）-1-（6-（乙基硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-（4-羥基-3,5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（化合物1204-94）（356 mg，0.932 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（1.0 mL，5.59 mmol，6.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.51 g，3.728 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在85℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=15：1）純化得到黃色固體（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（183 mg，收率：38%）。LCMS(ESI)：m/z 525[M+1]+ 。
步驟35e：（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基 ）-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物94）的製備： 室溫下往（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1205-94）（183 mg，0.349mmol，1.0當量）的二氯甲烷溶液（10mL）中緩慢滴加三氟乙酸（1 mL）。混合液在室溫下攪拌5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=15：1）純化得到黃色固體（E）-2-（4-（3-（6-（乙硫基）-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸（145 mg，收率：89%）。LCMS(ESI)：m/z 469[M+1]+，熔點：175~177℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ12.92 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52(s, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.32-1.27(m, 3H)。
實施例 36 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲氧基 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 99 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟36a：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) prop-2-en-1-one）（化合物0707-99）的製備。往圓底燒瓶中加入1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-51）（0.206 g，1.0 mmol，1.0 當量），4-羥基-3,5-二甲氧基苯甲醛（0.182 g，1.0 mmol，1.10當量），二氧六環溶液（10mL）和甲磺酸（2mL），加熱到60℃反應4小時。反應液用乙酸乙酯（100mL）稀釋，用水（100mL× 1）洗滌，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=2:1）得到黃色液體（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（0.26 g，收率：70%）。LCMS(ESI)：m/z 371 [M+1]+ 。
步驟36b：（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-99）的製備。往圓底燒瓶中加入（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮(0707-99)（0.26 g，0.7mmol，1.0 當量），2-溴代異丁酸叔丁酯（1.56 g，7.0mmol，10.0 當量），碳酸鉀（0.97 g，7.0mmol，10.0 當量）和二甲基亞碸（10 mL），將反應液加熱到100℃反應5小時。反應液用乙酸乙酯（100mL）稀釋，用半飽和食鹽水（100mL× 4）洗滌，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到黃色膏狀物（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（0.09 g，收率：25%）。LCMS(ESI)：m/z 513 [M+1]+ 。
步驟36c：（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物99）的製備。往（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-99）（0.09 g，0.18 mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（10 ml）溶液中緩慢加入三氟乙酸（2 ml），反應液室溫下攪拌3小時。將反應液倒入水（100 mL）中，用二氯甲烷（100 ml × 1）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，剩餘物用石油醚：乙酸乙酯=2:1（5ml）重結晶得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（31 mg，收率：38%）。LCMS(ESI)：m/z 457[M+1]+ 。熔點：167~170℃；1 HNMR(DMSO, 500MHz)：δ12.97(s, 1H), 7.21-8.26(m, 8H), 3.81(s, 6H), 2.58(s, 3H), 1.34(s, 6H)。
實施例 37 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二氯 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran -2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 100 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟37a：（E）-3-（3,5-二氯-4-羥基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物0707-100）的製備。往圓底燒瓶中加入1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-51）（0.90 g，4.4 mmol，1.0 當量），4-羥基-3,5-二氯苯甲醛（1.18 g，6.2 mmol，1.4當量），乙醇（15mL）和硫酸（3mL），加熱到85℃反應3小時。反應液過濾，用乙醇（2mL × 2）洗滌，固體溶於乙酸乙酯（150mL），用鹽水（100mL × 2）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，剩餘物真空乾燥得到褐色固體（E）-3-（3,5-二氯-4-羥基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（1.02 g，收率：61%）。LCMS(ESI)：m/z 380[M+1]+ 。
步驟37b：（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-100）的製備。往圓底燒瓶中加入（E）-3-（3,5-二氯-4-羥基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物0707-100）（1.02 g，2.7 mmol，1.0 當量），2-溴代異丁酸叔丁酯（6.02 g，27.0 mmol，10.0 當量），碳酸氫鈉（2.72 g，32.4 mmol，12.0 當量）和二甲基亞碸（20 mL），將反應液加熱到100℃反應3小時。反應液用乙酸乙酯（150mL）稀釋，用半飽和食鹽水（100mL× 4）洗滌，有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=8:1）得到黃色膏狀物（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（0.49 g，收率：35%）。LCMS(ESI)：m/z 522 [M+1]+ 。
步驟37c：（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物100）的製備。往（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-100）（0.49 g，0.94 mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（2 mL），室溫攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，用半飽和食鹽水（100 mL × 1）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，剩餘物用乙酸乙酯（3ml）重結晶得到黃色固體（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（220 mg，收率：50%）。LCMS(ESI)：m/z 466[M+1]+ ，熔點：202~205℃；1 HNMR(DMSO, 500MHz)：δ13.00(s, 1H), 7.27-8.35(m, 8H), 2.58(s, 3H), 1.50(s, 6H)。
實施例 38 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二異丙基 -4- （ 3- （ 6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） -2- 甲基丙酸（ (E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid ）（化合物 101 ）的製備（按照方案七線路製備）
步驟38a：（E）-3-（4-羥基-3,5-二異丙基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) prop-2-en-1-one）（化合物0707-101）的製備。往圓底燒瓶中加入1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物0706-51）（0.206 g，1.0 mmol，1.0 當量），4-羥基-3,5-二異丙基苯甲醛（0.206 g，1.0 mmol，1.10當量），二氧六環溶液（10ml）和甲磺酸（2mL），加熱到55℃反應4小時。反應液用乙酸乙酯（100mL）稀釋，分別用水（100mL × 1）和食鹽水洗滌（100mL × 1），有機相旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二異丙基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（0.20 g，收率：50%）。LCMS(ESI)：m/z 395 [M+1]+ 。
步驟38b：（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物0708-101）的製備。往圓底燒瓶中加入（E）-3-（4-羥基-3,5-二異丙基苯基）-1-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮 （化合物0707-101）（0.20 g，0.5 mmol，1.0 當量），2-溴代異丁酸叔丁酯（1.12 g，5.0 mmol，10.0 當量），碳酸鉀（0.69 g，5.0 mmol，10.0 當量）和乙腈（20 mL），將反應液在氮氣的保護下加熱回流過夜。反應液旋乾，剩餘物用矽膠柱層析法純化（洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到黃色油狀物（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（0.11 g，收率：41%）。LCMS(ESI)：m/z 537 [M+1]+ 。
步驟38c：（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（(E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid）（化合物101）的製備。往（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2甲基丙酸叔丁酯（化合物0708-101）（0.11 g，0.20 mmol，1.0 當量）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸（2 mL），反應液室溫下攪拌2小時。將反應液倒入水（100 mL）中，用二氯甲烷（100 mL × 1）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，剩餘物用甲醇（3ml）重結晶得到黃色固體（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸（60 mg，收率：62%）。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+ ；熔點：199~202℃；1 HNMR(DMSO, 500MHz)：δ12.97(s, 1H), 7.26-8.42(m, 8H), 3.25(m, 2H), 2.61(s, 3H), 1.38(s, 6H), 1.21(d,J = 8.5Hz, 12H)。
實施例 39 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二甲氧基 -4- （ 3- （ 3- 甲基 -6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） - 2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 102 ）的製備（按照方案十線路製備）
步驟39a：（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物1004-102）的製備：往1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1003-62）（150 mg，0.682 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二甲氧基苯甲醛（124 mg，0.682 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 ml）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應6小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取。萃取液用飽和食鹽水（30mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（260 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 385[M+1]+ 。
步驟39b：（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物1005-102）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮 （化合物1004-102）（260 mg，0.678 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.73 mL，4.06 mmol，6.0當量）溶於二甲亞碸（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.37 g，2.712 mmol， 4.0當量）。用氮氣置換三遍然後在100℃下反應6小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=8：1）純化得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（180 mg，收率：50%）。LCMS(ESI)：m/z 527[M+1]+ 。
步驟39c：（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物102）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯 （化合物1005-102）（180 mg，0.342 mmol，1.0當量）的二氯甲烷溶液（15 mL）中緩慢滴加三氟乙酸（1.5 mL）。混合液在室溫下攪拌5小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到的粗產品用甲醇（5mL）洗滌然後過濾。收集固體並在真空下乾燥得到黃色固體（E）-2-（2,6-二甲氧基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（50 mg，收率：31%）。LCMS(ESI)：m/z 471[M+1]+ ，熔點：105~108℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ12.36 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.28(d,J = 8.5Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。
實施例 40 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二氯 -4- （ 3- （ 3- 甲基 -6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） - 2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(3-methyl-6- (methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 103 ）的製備（按照方案十線路製備）
步驟40a：（E）-3-（3,5-二氯-4-羥苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) prop-2-en-1-one）（化合物1004-103）的製備：往1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮（化合物1003-62）（150 mg，0.682 mmol，1.0當量）和3,5-二氯-4-羥基-苯甲醛（130 mg，0.682 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應過夜。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（3,5-二氯-4-羥苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（268 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 393[M+1]+ 。
步驟40b：（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物1005-103）的製備：將（E）-3-（3,5-二氯-4-羥苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1004-103）（268 mg， 0.682 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.74 mL，4.09 mmol，6.0當量）溶於二甲亞碸（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.377 g，2.73 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在100℃下反應過夜。反應液加水（40mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮得到的粗產品用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20：1）純化得到黃色油狀液體（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（96 mg，收率：26%）。LCMS(ESI)：m/z 535[M+1]+ 。
步驟40c：（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl) -3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物103）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯 （化合物1005-103）（96 mg，0.179 mmol，1.0當量）的二氯甲烷溶液（10 mL）中緩慢滴加三氟乙酸（1.0 mL）。混合液在室溫下攪拌5小時。反應液加水（40mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（30mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=20：1）純化得到黃色固體（E）-2-（2,6-二氯-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（60 mg，收率：70%）。LCMS(ESI)：m/z 479[M+1]+ ，熔點：206~208℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ12.99 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.80-7.68 (m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.28(d,J = 8.5Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
實施例 41 ：（ E ） -2- （ 2,6- 二異丙基 -4- （ 3- （ 3- 甲基 -6- （甲硫基）苯並呋喃 -2- 基） -3- 氧代丙 -1- 烯 -1- 基）苯氧基） - 2- 甲基丙酸 ((E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid) （化合物 104 ）的製備（按照方案十線路製備）
步驟41a：（E）-3-（4-羥基-3,5-二異丙基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（(E)-3-(4-hydroxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one）（化合物1004-104）的製備：往1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）乙-1-酮 （化合物1003-62）（120 mg，0.545 mmol，1.0當量）和4-羥基-3,5-二異丙基苯甲醛（112.4 mg，0.545 mmol，1.0當量）的乙醇溶液（8 mL）中緩慢滴加濃硫酸（2 mL），室溫下反應6小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體（E）-3-（4-羥基-3,5-二異丙基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（222 mg，粗品）。LCMS(ESI)：m/z 409[M+1]+ 。
步驟41b：（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（tert-butyl (E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate）（化合物1005-104）的製備：將（E）-3-（4-羥基-3,5-二異丙基苯基）-1-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）丙-2-烯-1-酮（化合物1004-104）（222 mg，0.545 mmol，1.0當量）和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯（0.98 mL，5.45 mmol，10.0當量）溶於乙腈（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（0.301 g， 2.18 mmol，4.0當量）。用氮氣置換反應體系中的空氣三遍，然後在85℃下反應過夜。反應完成後濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20：1）純化得到黃色油狀液體（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（50 mg，收率：17%）。LCMS(ESI)：m/z 551[M+1]+ 。
步驟41c：（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio) benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)（化合物104）的製備：室溫下往（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸叔丁酯（化合物1005-104）（50 mg，0.091 mmol，1.0當量）的二氯甲烷溶液（5mL）中緩慢滴加三氟乙酸（0.5 mL）。混合液在室溫下攪拌6小時。反應液加水（30mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（30mL × 3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（20mL × 1）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產品，用矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=30：1）純化得到黃色固體（E）-2-（2,6-二異丙基-4-（3-（3-甲基-6-（甲硫基）苯並呋喃-2-基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基） - 2-甲基丙酸（37 mg，收率：82%）。 LCMS(ESI)：m/z 495[M+1]+ ，熔點：186~189℃；1 HNMR(DMSO-d6 , 500MHz)：δ13.00 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.58(m, 3H), 7.28(d,J =10.5Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.20(d,J =8.5Hz, 12H)。
實施例 42 ： 生物活性試驗
一、PPAR激動劑生物活性測定
1、實驗方法
本實施例採用Hela細胞/螢光素酶報告基因法測定PPAR激動劑的生物活性。
通過熱休克處理將目的質粒PCMV PPARα（Ampicillin+），PCMV PPARγ（Ampicillin+)，PCMV PPARδ（Ampicillin+），pPPRE3-TK- Luciferase（Ampicillin+）分別導入DH5α感受態細胞中。37℃震盪（180rpm）培養1小時後, 接種至含有抗生素Ampicillin的LB瓊脂固體培養基上，37℃倒置培養12~16小時。然後取培養於培養基上的單克隆菌落接種至LB液體培養基中擴大培養。將培養所得菌液以Plasmid Midi Kit（Qiagen；#12143）提取目的質粒。將離心所得質粒混懸於TE buffer, 測定其質粒濃度並保存於-20℃。取生長期的Hela細胞種于6孔板（8×105 細胞/孔），培養6-8 小時後, 用Lipofectamine® 3000 Transfection Reagent（Invitrogen；# L3000015）進行轉染。將含有PPAR 結合部位（peroxisome proliferator response element，PPRE）和螢火蟲螢光素酶（Luciferase）基因的質粒（pPPRE3-TK-Luciferase）與PPAR表達載體共轉染到Hela細胞中，其中質粒DNA總量為2.5 μg （各PPAR表達載體品質比為pPPRE:PPARα=6:1，pPPRE:PPARδ=8：1，pPPRE:PPARγ=2：1），構建PPAR激動劑的藥物篩選細胞模型。PPAR與配體結合後再結合至過氧化物酶體增殖物反應元件（PPRE），從激活下游螢火蟲螢光素酶表達，其表達強度與 PPAR 激活程度成正比。將轉染24小時後的細胞用完全培養液配製成細胞濃度為3´105 /mL的細胞懸液，接種至96孔板中，每孔100 μL。培養過夜後，將培養基更換為含1% FBS的培養基。待測化合物母液10mM(1000×)用DMSO 4倍系列稀釋成8個濃度梯度, 用1% FBS的培養基稀釋至50 μM(5×),每孔按不同濃度梯度加入5×化合物稀釋液25 μL，置於37°C、5%CO2 培養箱中培養24hrs。取出 96孔板，每孔加入30 µL Bright-Glo™螢光素酶檢測試劑Bright-Glo™ Luciferase Assay System（Promega；#E2620），通過SynergyH1 全功能微孔板檢測儀測定其Luciferase發光強度。將所得資料運用GraphPad Prism 5.0軟體來計算EC50，以此測定化合物的生物活性。
2、實驗結果
實施例1-41合成的化合物對PPAR的激動活性用EC50 表示（如表1所示）。EC50是指化合物對測定PPAR的激動活性增加50%時的藥物濃度。表1為化合物對3種亞型PPAR的激動活性（EC50 ,nM），其中化合物編號對應於實施例1-41中的化合物編號。
表1
我們發現，Elafibranor除了是PPARα和PPARδ的激動劑外，對PPARγ 亦有激動活性。 本發明化合物和Elafibranor 相似，是PPARα、PPARδ和PPARγ三種亞型核激素受體的激動劑。不同化合物對三種亞型的EC50值有所不同，和Elafibranor比較，化合物51激活PPARα和PPARδ的活性分別提高了7倍和2倍，而對PPARγ影響差別較小；化合物62激活PPARα 的活性提高1倍，但是激活PPARγ較弱。同時，我們還發現，化合物100和化合物103激活PPARα活性極高，EC50 值分別為Elafibranor EC50 值的14.6 倍和3.4倍。但是，與Elafibranor比較，兩者對PPARγ激活活性明顯降低。由於不同PPAR亞型在各種疾病中發揮不同作用，本發明中不同化合物對PPAR亞型的選擇性特徵，對不同疾病治療具有潛在意義。
幾種治療糖尿病Glitazars 類PPARα和PPARγ雙激動劑（例如：Aleglitazar、muraglitazar和tesaglitazar）因臨床試驗中發生心臟毒性或腎臟毒性而終止開發（Robert S et al. Am Heart J 164：672–680, 2012，Conlon D. Br J Diabetes Vasc Dis 6:135–137, 2006）。目前對PPARα和PPARγ雙激動劑毒性發生原因尚不十分清楚。Aleglitazar 激活PPARγ活性較高，其激活PPARα和PPARγ的EC50分別為 38 nM和 19 nM， PPARγ/PPARα的EC50比值 為 0.5（Bénardeau A et al. Bioorg Med Chem Lett. 19:2468-2473, 2009）。 Elafibranor 對PPARα選擇活性比Glitazars 類相對較高，在本發明實驗條件下，Elafibranor 激活PPARγ/PPARα的比值為2.97，本發明化合物51、62、100和103激活PPARγ/PPARα的比值在Elafibranor基礎上明顯提高，分別為8.83、7.98、237.55和90.59。提示本發明化合物的安全性可能更高。
二、藥代動力學（PK）實驗
1、實驗方法
雄性SD大鼠，體重250-300克，試驗前過夜禁食。待試化合物溶解在30%磺丁基-β-環糊精（SBE-β-CD）中，以20 mg/kg的劑量灌胃給藥。給藥後15 分鐘、30 分鐘和 1、2、3、4、6、8 及 24 小時取血，每時間點約取血0.3 m:，置於含 K2-EDTA（乙二胺四乙酸二鉀）的離心管中，離心處理（2,000 g，10 分鐘，4 °C）取血漿，儲存在−80℃的超低溫冰箱中。50 μL的血漿樣品與5微升內標（IS）混合，用乙酸乙酯萃取。真空乾燥後殘留物重新溶於乙腈中。對樣品進行過濾，並注入到LC-MS/MS分析。
2、實驗結果
本發明提供的化合物5、36、43、51、62、63、81、100和103（編號與實施例1-41中一致）與對照物Elafibranor （GFT-505)相比（結果如表2和圖1所示），在大鼠經口服給藥後，吸收良好，血液暴露量效高, 半衰期明顯延長。化合物5 、36、62 和43的 Cmax 為參照化合物 Elafibranor的1.6-2.5 倍； AUC0-24h 為Elafibranor的1.2-2.5倍。化合物100 和103的Cmax 為參照化合物 Elafibranor的4.4-6.8 倍； AUC0-24h 為Elafibranor的10.2-37.3倍。Cmax 是指最大血藥濃度，T1/2 為半衰期，AUC0-24 是指0-24 小時時間-濃度曲線下面積，AUC0-inf 是指0-Inf時間-濃度曲線下面積。
表2 大鼠灌胃給藥（20 mg/kg）藥代動力學
以上所述實施例的各技術特徵可以進行任意的組合，為使描述簡潔，未對上述實施例中的各個技術特徵所有可能的組合都進行描述，然而，只要這些技術特徵的組合不存在矛盾，都應當認為是本說明書記載的範圍。
以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但並不能因此而理解為對發明專利範圍的限制。應當指出的是，對於任何所屬技術領域具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本發明的保護範圍。因此，本發明專利的保護範圍應以所附申請專利範圍為準。
無。
圖1為化合物5、62、100、103 和Elafibranor在大鼠灌胃給藥（20 mg/kg）後的血藥濃度測定結果圖。

Claims (30)

  1. 一種具有式（I）所示結構的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：， 其中R1 、R2 分別獨立選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、C1-C6烷氧基、羥基； R3 、R4 分別獨立選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、 C1-C6烷氧基、羥基，並且R3 、R4不同時為H；或R3 ,R4 相連組成3-8元碳環或3-8元雜環； R5 選自OR6 、NR7 R8 ； Q是一個單鍵或為CR7 R8 ； R6 、R7 及R8 分別獨立選自：H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基，C3-C8環烷基甲基； W、W1 及Y分別獨立選自：O或S； 環A為8-12元取代或未取代的雙環並環，所述雙環並環為飽和的雙環並環、部分不飽和的雙環並環或者芳香的雙環並環，並且所述雙環並環上的環碳原子被0至5個雜原子取代，所述雜原子是指O、N或S。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中W、W1 均選自：O。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的1，3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，所述化合物具有式（II）所示結構：。
  4. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中環A選自：其中 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 分別獨立選自：CR9 、CR12 或N，並且X1 、X2 、X3 、X4 中至少有一個是CR12 ； R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基、芳基，雜芳基、硝基，氰基、-OR，-N(R)2 、-SR、-C(O)OR，-C(O)N(R)2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R； R10 選自：H、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代C1-C6烷基，羥基取代C1-C6烷基、烷氧基取代C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基； R11 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基、C3-C8環烷基C3-C8環烷基甲基； R12 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基； m選自：0、1、2; 每個R獨立選自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中環A選自：。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中環A選自：。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中環A選自：。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中環A選自：。
  9. 如申請專利範圍第4項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基，C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)R、-S(O)R；其中R選自：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R9 選自：H、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R9 選自：H、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基。
  12. 如申請專利範圍第4項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R10 選自：H。
  13. 如申請專利範圍第4項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R11 選自：H。
  14. 如申請專利範圍第4項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R12 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基；其中R選自：H、C1-C6烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R12 選自：-SR、-OR；其中R選自：C1-C6烷基。
  16. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R1 、R2 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R1 、R2 分別獨立選自：C1-C3烷基、鹵素、C1-C3烷氧基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R1 、R2 均為甲基，或R1 、R2 均為氯。
  19. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R3 、R4 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素，或R3 、R4 相連組成3-8元碳環。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R3 、R4 分別獨立選自：C1-C6烷基。
  21. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R5 選自：OR6 ；R6 選自：H、C1-C6烷基。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中R5 選自：OR6 ；R6 選自：H。
  23. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中Y選自：O。
  24. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中 R1 、R2 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素； R3 、R4 分別獨立選自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素，或者R3 、R4 相連組成3-8元碳環； R5 選自OR6 ；R6 選自H、C1-C6烷基； Y選自O或S； 環A選自：X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 分別獨立選自CR9 、CR12 或N，並且X1 、X2 、X3 、X4 中至少有一個是CR12 ； R9 選自：H，鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基、硝基、氰基、-OR、-N(R)2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)R、-S(O)R，-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R； R10 選自：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基； R11 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基； R12 選自：H、-SR、-OR、-N(R)2 、C1-C6烷基； n選自：0、1 、2; 每個R獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中 R1 、R2 分別獨立選自：C1-C3烷基、鹵素、C1-C3烷氧基； R3 、R4 分別獨立選自：C1-C6烷基； R5 選自：OR6 ；R6 選自：H； Y選自：O； 環A選自：R9 選自：H、鹵素、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、烷氧基取代的C1-C6烷基、-OR、-N(R)2 、-SR、C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)R、-S(O)R，-S(O)2 R，-S(O)2 N(R)2 、-N(R)C(O)R； R12 選自：H、-SR、-OR、C1-C6烷基； n選自：0、1; 每個R獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基甲基、鹵素取代的C1-C6烷基。
  26. 如申請專利範圍第1項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，其中所述的1,3-二取代烯酮類化合物選自：
  27. 如申請專利範圍第1-26項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子在製備PPAR激動劑中的應用。
  28. 如申請專利範圍第1-26項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子在製備預防或治療PPAR調控異常相關的疾病中的應用，所述PPAR調控異常相關的疾病包括：脂質和糖代謝異常相關的疾病、炎症和纖維化異常相關的疾病、心血管疾病、腎臟疾病、大腦退行性疾病。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的應用，其中所述PPAR調控異常相關的疾病包括：非酒精性脂肪肝病、非酒精性肝炎、膽汁淤積性肝病、糖尿病、肥胖症、心力衰竭、動脈粥樣硬化、慢性腎病、腎功能衰竭、阿爾茨海默病。
  30. 一種防治PPAR調控異常相關的疾病的藥物組合物，其中活性成分包括如申請專利範圍第1-26項任一項所述的1,3-二取代烯酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子。
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