JP2007517841A

JP2007517841A - １，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体化合物、その調製方法およびその使用

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Publication number: JP2007517841A
Application number: JP2006548344A
Authority: JP
Inventors: カリーヌ・コーモン−ベルトラン; ジャン−フランソワ・デロメル
Original assignee: Genfit SA
Current assignee: Genfit SA
Priority date: 2004-01-08
Filing date: 2005-01-07
Publication date: 2007-07-05
Also published as: AU2005209446A1; EA011305B1; CA2550576A1; US20080058412A1; KR20060132903A; BRPI0506718A; EA200601288A1; NO20062824L; EP1701938A1; US7547729B2; WO2005073184A1; IL176515A0; EP1701938B1

Abstract

本発明は、置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体化合物、該化合物を含有する薬学的および／または化粧品組成物、ならびに治療薬および化粧品におけるその適用に関する。本発明はまた、前記誘導体を調製するための方法に関する。

Description

本発明は、置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体、該化合物を含んでなる薬学的および／または化粧品組成物、ならびに治療薬および／または化粧品、特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその適用に関する。本発明はまた、前記誘導体を調製する方法に関する。

本発明に従う化合物は、脂質および／またはグルコース代謝（高脂血症、糖尿病、肥満など）の調節障害に関連する病状を改善するための有利な治療ツールを提示し、特に、循環器系疾患（特に、冠動脈性心疾患、脳虚血および末梢動脈疾患）、異脂肪血症、Ｘ症候群に伴う病状、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに連結する障害、老化、一般に、例えば、特に、化粧品分野における皮膚老化（しわの出現など）の影響の防止または処置において使用することができる。本発明に従う化合物は、神経保護に関する予防活性を発揮し、また、循環器系疾患の主な合併症の１つである脳虚血事象の急性期における活性な神経保護を提供することが可能である。

いくつかの循環器系の危険因子に対して同時に作用することによって、本発明化合物は、全体的な循環器系の危険性の低下を可能にする。

冠動脈性心疾患、脳虚血および末梢動脈疾患は、（非特許文献１）に従えば、最も一般的な循環器系疾患である。

循環器系疾患は、現在、大部分の先進国およびいくつかの発展途上国における成人の死亡原因の上位の１つである。循環器系疾患のうち、脳血管疾患は、死亡率の原因の第３位であり、成人における身体的障害の原因の第１位である。これらの疾患の防止および／または処置のための有効なストラテジーの必要性は、世界的な急務となってきている。

異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症）、糖尿病および高血圧は、明確に確立された循環器系の危険因子（非特許文献１）のいくつかである。酸化に対するリポタンパク質の不十分な保護は、同定された危険因子であることも明らかである。

疫学研究により、これらの異なる因子間の相乗効果が明らかにされている。いくつかの因子が同時に存在すると、循環器系の危険性の劇的な増加がもたらされる。従って、循環器系疾患のグローバルリスクについて説明することが適切である。

従って、これらの異なる危険因子に対して同時に作用し、従って、循環器系疾患の危険性を減少するが、また、独立した様式で、それぞれの調節不全およびその結果（異脂肪血症、糖尿病、高血圧、脳虚血、Ｘ症候群に伴う病状、肥満など）を処置することができる製品が真に求められる。

本発明者らは、驚くべき様式で、本発明に従う化合物がＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）活性化因子であり、従ってそれらは有利な治療ツールを提示することを明らかにした。

実際、ＰＰＡＲが脂質およびグルコース代謝に関連することは周知である。例えば、フィブラート系薬剤のようなＰＰＡＲ活性化因子は、ＰＰＡＲαの活性化を介して血清コレステロールおよびトリグリセリド濃度を調節する（非特許文献２）。フィブラート療法は、肝臓における脂肪酸酸化の増加をもたらす。これらの化合物はまた、トリグリセリドの合成および発現のレベルを減少する（非特許文献３）。ＰＰＡＲα活性化因子もまた、高血糖およびインスリンレベルを補正することができる。フィブラート系薬剤はまた、食物摂取およびレプチン遺伝子発現とは独立した機構を介して脂肪組織塊を減少する（非特許文献４）。

ＰＰＡＲγアゴニストの治療重要性については、２型糖尿病において広範に研究されている（非特許文献５）。ＰＰＡＲγアゴニストは標的組織におけるインスリン感受性を回復させ、動物モデルおよびヒト２型糖尿病の両方において、血漿グルコース、脂質およびインスリンレベルを低下することが示されている（非特許文献６）。

リガンドによるＰＰＡＲ活性化もまた、炎症、血管新生、細胞増殖および分化、アポトーシスならびにｉＮＯＳ、ＭＭＰａｓｅおよびＴＩＭＰの活性化のようなプロセスに酸化する遺伝子の発現を調節する役割を果たす。ケラチノサイトにおけるＰＰＡＲαの活性は、それらの増殖の停止をもたらし、細胞分化に関与する遺伝子の発現を促進する（非特許文献７）。

ＰＰＡＲ活性化は、最も強力な抗原提示細胞である樹状細胞の分化、成熟、移動および免疫原性を干渉することも示されている（（非特許文献８）；（非特許文献９）；（非特許文献１０））。

ＰＰＡＲはＮＦ−ｋＢまたは転写活性化因子（ＳＴＡＴ）およびＡＰ−１のような他の転写因子に関与する転写機構においてネガティブな干渉を示すため、それらは抗炎症特性を有する（非特許文献１１）。前記抗炎症および抗増殖特性により、ＰＰＡＲは血管閉塞症（動脈硬化など）、脳虚血、高血圧、血管新生に関連する疾患（糖尿病性網膜症など）、炎症性疾患（ボーエン病、乾癬など）、喘息および新生物疾患（発癌（ｃａｒｄｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）など）のような疾患の処置の治療標的を対象としている。

さらに、本発明に従う化合物は、抗酸化物質であるという利点を有する。

事実、フリーラジカルは、循環器系疾患（動脈硬化など）、脳虚血、遺伝および代謝障害（糖尿病など）を含む広範な病状、しかしまた感染性および変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病など）、眼異常、老化、アレルギー、癌の発症および進行においても役割を果たす（非特許文献１２）。

活性酸素種（ＲＯＳ）は、正常な細胞が機能している間に産生される。ＲＯＳは、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）、スーパーオキシドアニオン（Ｏ_２ ⁻）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）および一酸化窒素（ＮＯ）を含んでなる。前記種は極めて不安定であり、それらの高い化学反応性のため、脂質過酸化、所定の酵素の酸化およびその変性をもたらすタンパク質の極めて広範な酸化を誘導することによる細胞の生物学的機能への危険性を構成する。

ＲＯＳは、酵素成分（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ（ｇｌｕｔｈａｔｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ））ならびに非酵素成分、主に、カロテノイド、ビタミンＣおよびビタミンＥを含んでなる抗酸化系を介してプロセスされる（非特許文献１３）。

さらに、多くのインビトロおよびインビボ研究が、酸化型ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）の動脈硬化への潜在的な参加について記載している。緩徐に発達するアテローム性動脈硬化斑は、繊維性皮膜によって囲まれたコレステロールリッチなコアを有する。斑の破裂は、繊維性皮膜の領域における慢性炎症の変更から生じるとますます考えられている。サイトカインのような炎症メディエーターは、繊維性皮膜内のいくつかの生物学的プロセスに影響を及ぼし、破裂に対するその耐性を低下させる。

インターロイキン１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αおよびＣＤ−４０リガンドと称されるＴＮＦαの表面相同物）を含むアテローム斑における炎症性サイトカインは、マクロファージおよび平滑筋細胞による細胞外マトリクスを弱めることができる酵素の産生をもたらす。繊維性皮膜の破裂は閉塞性血栓から生じ得る。

本発明化合物はまた、それらの薬理学的および特にそれらの抗炎症特性による脳虚血の処置および／または防止のための有利な治療ツールである。

脳虚血の初期の事象は最初の数時間で生じ、ニューロン脱分極および細胞浮腫をもたらすグルタミン酸の大量放出にある。細胞へのカルシウム流入は、フリーラジカルの放出およびニューロン膜の変性を促進する酵素の誘導をもたらすミトコンドリア損傷を誘導する。カルシウム流入およびフリーラジカル産生は、順に、ＮＦ−κＢのような所定の転写因子を活性化する。前記活性化は、内皮接着タンパク質の誘導、虚血病巣の多核好中球浸潤、小膠細胞活性化、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼＩＩ型またはシクロオキシゲナーゼＩＩ型のような酵素の誘導のような炎症プロセスを誘導する。これらの炎症プロセスは、細胞に対して毒性であるＮＯまたはプロスタノイドの放出をもたらす。全体として、これらのプロセスは、不可逆的病変を誘導するアポトーシスの現象を生じる（非特許文献１４）。

予防的な神経保護の概念は、虚血忍容性を実証する動物モデルの実験データに基づく。脳虚血忍容性の異なる機構が同定されている：サイトカイン、炎症経路、フリーラジカル、ＮＯ、ＡＴＰ依存性カリウムチャンネル、アデノシン。従って、本発明化合物は、神経保護的役割を果たす利点を有する。

最後に、本発明に従う化合物は、炎症性障害の処置、特に、喘息の処置において特に興味深い。事実、アレルギー性障害、特に、喘息の流行は、先進国において着実に上昇しており、公衆の健康の大きな関心事となっている。原因の機構にかかわらず、アレルギー性障害の共通の特徴は、抗原提示樹状細胞によって開始される炎症反応である。本発明者らは、本発明化合物が前記樹状細胞の分化および成熟を干渉し、その二次リンパ器官への移動を阻害することを示した。また、本発明化合物は、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖のより弱い誘導物質であることが示されている。

従って、本発明に従う化合物は、免疫応答の開始を干渉し、従って、喘息の処置のための有利なツールを提示する。

ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＳｏｃｉｅｔｙ「ＨａｒｍｏｎｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＶａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅ」２００３年ハートン，Ｄ（Ｈｏｕｒｔｏｎ，Ｄ）、Ｐ．デレリベ（Ｐ．Ｄｅｌｅｒｉｖｅ）ら（２００１年）、「Ｏｘｉｄｉｚｅｄｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ−ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．」ＢｉｏｃｈｅｍＪ３５４（Ｐｔ１）：２２５−３２頁スタエルス，Ｂ．（Ｓｔａｅｌｓ，Ｂ．）およびＪ．アウウェルクス（Ｊ．Ａｕｗｅｒｘ）（１９９８年）、「ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏＡ−Ｉｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｆｉｂｒａｔｅｓ．」Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１３７補遺：Ｓ１９−２３頁グエレ−ミロ，Ｍ（Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，Ｍ）、Ｐ．ゲルボイス（Ｐ．Ｇｅｒｖｏｉｓ）ら（２０００年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａａｃｔｉｖａｔｏｒｓｉｍｐｒｏｖｅｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｒｅｄｕｃｅａｄｉｐｏｓｉｔｙ．」ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７５（２２）：１６６３８−４２頁シュピーゲルマンＢＭ．（ＳｐｉｅｇｅｌｍａｎＢＭ．）（１９９８年）「ＰＰＡＲｇａｍｍａｉｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓ：ｌｅｓｓｐａｉｎ，ａｎｙｇａｉｎ？」Ｃｅｌｌ、９３（２）：１５３−５頁ラムＶＪ．（ＲａｍＶＪ．）（２００３年）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｏｌｅｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｏｂｅｓｉｔｙ，ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」ＰｒｏｇＤｒｕｇＲｅｓ６０：９３−１３２頁コムベス，ＬＧ（Ｋｏｍｕｖｅｓ，ＬＧ）、Ｋ．ハンレイ（Ｋ．Ｈａｎｌｅｙ）ら（２０００年）、「ＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲａｌｐｈａｐｒｏｍｏｔｅｓｅｐｉｄｅｒｍａｌｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ．」ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ１１５（３）：３５３−６０頁ゴセット，Ｐ（Ｇｏｓｓｅｔ，Ｐ）、チャーボニアーＡＳ（ＣｈａｒｂｏｎｎｉｅｒＡＳ）、デレリベＰ（ＤｅｌｅｒｉｖｅＰ）、フォンタイネＪ（ＦｏｎｔａｉｎｅＪ）、スタエルスＢ（ＳｔａｅｌｓＢ）、ペステルＪ（ＰｅｓｔｅｌＪ）、トンネルＡＢ（ＴｏｎｎｅｌＡＢ）、トロテインＦ（ＴｒｏｔｔｅｉｎＦ）、（２００１年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａａｃｔｉｖａｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｔｈｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ」ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ１０：２８５７−６５頁ネンシオニＡ（ＮｅｎｃｉｏｎｉＡ）、グルネバッハＦ（ＧｒｕｎｅｂａｃｈＦ）、ゾビーウラスキーＡ（ＺｏｂｙｗｌａｓｋｉＡ）、デンズリンガーＣ（ＤｅｎｚｌｉｎｇｅｒＣ）、ブルガーＷ（ＢｒｕｇｇｅｒＷ）、ブロサルトＰ（ＢｒｏｓｓａｒｔＰ）、（２００２年）「Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａ」ＪＩｍｍｕｎｏｌ１６９（３）：１２２８−３５頁アンゲリＶ（ＡｎｇｅｌｉＶ）、ハマンドＨ（ＨａｍｍａｄＨ）、スタエルスＢ（ＳｔａｅｌｓＢ）、カプロンＭ（ＣａｐｒｏｎＭ）、ランブレヒトＢＮ（ＬａｍｂｒｅｃｈｔＢＮ）、トロテインＦ（ＴｒｏｔｔｅｉｎＦ）、（２００３年）「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ：ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ」ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１７０（１０）：５２９５−３０１頁デスベルゲン，Ｂ．（Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ，Ｂ．）およびＷ．ホーリ（Ｗ．Ｗａｈｌｉ）（１９９９年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｕｃｌｅａｒｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．」ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ２０（５）：６４９−８８頁メイツ，ＪＭ（Ｍａｔｅｓ，ＪＭ）、Ｃ．ペレズ−ゴメス（Ｃ．Ｐｅｒｅｚ−Ｇｏｍｅｚ）ら（１９９９年）、「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｅｎｚｙｍｅｓａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｓ．」ＣｌｉｎＢｉｏｃｈｅｍ３２（８）：５９５−６０３頁ギルグン−シェルキ，Ｙ（Ｇｉｌｇｕｎ−Ｓｈｅｒｋｉ，Ｙ）、メラメドＥ．（ＭｅｌａｍｅｄＥ．）ら（２００１年）、「Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｄｕｃｅｄ−ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ：ｔｈｅｎｅｅｄｆｏｒａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｔｈａｔｐｅｎｅｔｒａｔｅｔｈｅｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ．」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４０（８）：９５９−７５頁ダーナグル，Ｕ．（Ｄｉｒｎａｇｌ，Ｕ．）、Ｃ．イアデコラ（Ｃ．Ｉａｄｅｃｏｌａ）ら（１９９９年）、「Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆｉｓｃｈａｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ：ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｖｉｅｗ．」ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ２２（９）：３９１−７頁

本発明は、新規の置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体、該化合物を含んでなる薬学的および／または化粧品組成物、特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその治療薬および／または化粧品の使用に関する。本発明はまた、前記誘導体の調製の方法に関する。

本発明者らは、驚くべき様式で、本発明に従う化合物がＰＰＡＲアゴニスト活性および抗酸化特性を示すことを示した。従って、本発明化合物は、特に、炎症：サイトカイン産生およびフリーラジカル産生において活性化される少なくとも２つのシグナル伝達経路を干渉することができる。相乗的に作用することによって、本発明化合物は、循環器系疾患、Ｘ症候群に伴う病状、異脂肪血症、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに連結する障害、老化一般、例えば、化粧品分野における皮膚老化（しわの出現など）の処置のための有利な治療および／または化粧手段を提示する。

さらに、本発明に従う化合物は、神経保護に関する予防活性を発揮し、また、脳虚血の急性期における活性な神経保護を提供することが可能である。

最終的に、本発明に従う化合物は、脂質および／またはグルコース代謝（高脂血症、糖尿病、肥満など）の調節不全に関連するいくつかの循環器系の危険因子の防止および／または処置のための有利な治療ツールを提示する。それらはグローバルリスクの減少を可能にする。

従って、本発明は改善された式および十分な治療効力を有する新規の置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体を提供することが指向される。

これらおよび他の目的は、特に、以下の一般式（Ｉ）によって表される置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体を対象物として有する本発明によって達成される：

式中：
Ｘ_７は以下の式：Ｇ_７−Ｒ_７（式中、Ｇ_７は酸素またはイオウ原子であり、Ｒ_７はグループ１由来の置換基もしくはグループ２由来の置換基によって置換される以下に規定されるようなアルキル鎖であり、場合により、Ｒ_７はアリール基によっても置換され得、
グループ１由来の置換基は式：−ＣＯＯＲ_ａを有するカルボキシ基、式：−ＣＯＮＲ_ｂＲ_ｃを有するカルバモイル基またはテトラゾリル基よりなる群において選択され、
グループ２由来の置換基は、スルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）および式：−ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｃを有するスルホンアミド基よりなる群において選択され、
ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは同じであるかあるいは異なり、水素原子または置換されているかもしくは置換されていないアルキル基を表す）に対応する基を表し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝１、２、３、４もしくは５）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいはそれぞれ式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中：
・ｎは値０または１を有し得、
・Ｇ_ｉおよびＧ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、単結合、酸素原子またはイオウ原子を表し、
・Ｒ_ｉおよびＲ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、アルキル、アルケニル、アリール基または複素環を表し、
・Ｒ’_ｉはまた水素原子を表し得る）に対応し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝６もしくはｉ＝８）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子を表すかまたは式Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（Ｇ’_ｉおよびＲ’_ｉは上記のように規定される）に対応し、Ｘ_６およびＸ_８は同時に水素原子を表さず、
Ｘｉ（ここで、ｉ＝１、２、３、４、５、６もしくは８）は１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの芳香環に直接結合する複素環を表すことができず、
但し、式中、同時に：
・基Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４もしくはＸ_５のうち１つは水酸基であり、
・Ｇ_７は酸素原子であり、
・そして基Ｘ_６もしくはＸ_８のうち１つは水素原子あるいはハロゲンあるいはヒドロキシルまたはアルキルオキシ基である、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外であり、
但し、式中、同時に：
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_４基は同時に水素原子を表し、
・Ｘ_６およびＸ_８基はＧ’_ｉＲ’_ｉを表し、
・Ｘ_５基はチオニトロソ基またはＧ’_ｉＲ’_Ｉ基を表し、
・Ｘ_３基はハロゲンまたはＧ’_ｉＲ’_ｉ基を表し、
式中、Ｇ’_ｉは酸素原子、イオウ原子または単結合を表し、Ｒ’_ｉは飽和、直鎖、分岐または環式アルキル基（ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）あるいは水素原子を表す、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外である。

特定の実施形態に従えば、式（Ｉ）によって表される化合物は上記において規定される通りであり、以下を同時に満たす式（Ｉ）によって表される化合物を含まない。
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_４基は同時に水素原子を表し、
・そして、基Ｘ_３またはＸ_５のうちの１つは、水素原子もしくはハロゲンもしくはアルキル基もしくはアルキルオキシ基もしくはアルキルチオ基もしくはヒドロキシル基もしくはチオール基もしくはチオニトロソ基を表す。

好適な様式では、本発明の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_１およびＸ_５は水素原子である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉａ）によって表される化合物に関する。

好適な様式では、本発明の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_２およびＸ_４はアルキル基であり、より有利には、Ｘ_１およびＸ_５は水素原子である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉｂ）によって表される化合物に関する。

本発明の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_３およびＸ_４はアルキル基である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉｃ）によって表される化合物に関する。

本発明の別の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子である）を有する化合物に対応する一般式（Ｉｄ）によって表される化合物に関する。

本発明の別の特定の目的は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基である）を有する化合物に対応する一般式（ＩＩ）によって表される化合物に関する。

さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）によって表される化合物は、式中Ｘ_１およびＸ_５が水素原子であり、有利には、式中、Ｘ_２およびＸ_４がアルキル基である化合物である。

本発明の別の特定の目的は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基である）によって表される化合物に関する。

本発明の別の特定の目的は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子である）によって表される化合物に関する。

本発明の特定の態様に従えば、式（Ｉ）によって表される化合物は上記で規定される通りであり、ここで、Ｘ_３はハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいは先に規定されるような式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中、Ｇ’_ｉは酸素原子もしくはイオウ原子を表す）に対応する。

本発明はまた、本発明化合物の光学的および幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物ならびに混合物を含む。

本発明はまた、被験体への投与後、本発明化合物および／または本発明化合物の代謝物に変換され、本発明化合物に類似の治療活性を示す本発明化合物のプロドラッグを包含する。

好適な様式では、ＧｉまたはＧ’ｉのうちの少なくとも１つはイオウ原子を表し、ここで、ｉは値１、２、３、４、５、６、７もしくは８の１つである。

本発明の範囲において、上記で規定されるような本発明に従う誘導体は、シスまたはトランス配座を適応することができる。

本発明に従えば、用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルのようなより詳細には１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素官能基（直鎖、分岐または環式、ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）を示す。１もしくは２個の炭素原子を含有するかまたは２〜７個の炭素原子を含有する基が特に好適である。メチルおよびエチル基はかなり特に好適である。

本発明に従えば、用語「アルケニル」は、より詳細には１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する不飽和炭化水素官能基（直鎖、分岐または環式、ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）を示す。

本発明に従えば、用語「アルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、チオール、アルキルオキシ、アルキルチオ、オキシムもしくはチオニトロソ基によって置換されたまたは特に置換されていない芳香族炭化水素基を示す。フェニル基はかなり特に好適である。

本発明に従えば、用語「複素環」は、窒素、イオウおよび酸素のような１つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでなる環式基（飽和または不飽和または芳香族）を示す。それらは、上記で規定したような少なくとも１つのアルキル基で有利に置換することができる。ジチオラン、ピリジン、フラン、チオフェンまたはモルホリンのような複素環が特に好ましい。本発明に関して、複素環のピペリジンおよびピペラジンは、上記で規定されるような少なくとも１つのアルキル基で有利に置換される。

チオニトロソという用語は、イオウ原子を介して芳香族環に結合したニトロソ基を指す。

アルキルオキシという用語は、酸素原子によって環に結合したアルキル鎖を示す。アルキル鎖については先に規定されている。

アルキルチオという用語は、イオウ原子によって芳香族環に結合したアルキル鎖（チオエーテル結合）を指す。アルキル鎖については先に規定されている。

ハロゲンという用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を表す。

本発明の特定の実施形態に従って、以下に、それらの対応する式で好適な化合物を示す：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メルカプト−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルエチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−フェニルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：

１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：

１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩：

１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン：

本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物を調製するための方法を対象物として有する。

前記調製の方法は、多くの利点を有する。産業規模で行うことは簡単であり、式（Ｉ）によって表される高収率の化合物が提供される。

本発明に従う方法は、塩基媒体または酸性媒体において、式（Ａ）によって表される少なくとも１つの化合物と式（Ｂ）によって表される少なくとも１つの化合物とを接触させることを含んでなり、式（Ａ）および（Ｂ）は以下の通りである：

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８は上記で規定された通りであり、Ｘ_７はまたヒドロキシルまたはチオール基を表し得る。酸性または塩基性媒体において前記反応を行うための条件は、当業者の到達内であり、広範な変動が可能である。

前記２つの化合物は、化学量論的に比例して、有利に接触される。接触は、室温（約１８℃〜２５℃の間）で、大気圧において有利に行われる。

塩基性媒体では、反応は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属またはナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートなどの強塩基の存在下で好適に行われる。

酸性媒体では、反応は、塩酸などの強酸の存在下で好適に行われる。

反応スキームは、以下の通りに示すことができる。

塩基性媒体における合成は、以下の様式で行うことができる：
１モル等量のケトン（化合物（Ａ））および１モル等量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を、２０モル等量の水酸化ナトリウムのハイドロアルコール溶液に溶解する。混合物を、約１８時間、室温（１８℃〜２５℃の間）で撹拌する。次いで、媒体を、詳細には塩酸で（詳細には、約２のｐＨに）酸性にする。

反応媒体のエバポレーション後、沈殿または固相／液相抽出によって、予想される置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを得ることができる。次いで、それは、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製することができる。

酸性性媒体における合成は、以下の様式で行うことができる：
１モル等量のケトン（化合物（Ａ））および１モル等量のアルデヒド（化合物（Ｂ））を、塩酸ガスで飽和したエタノール溶液に溶解する。混合物を室温で約６時間撹拌し、特に、減圧エバポレーションによって、溶媒を除去する。置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを、特に、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。

式（Ｉ）によって表される化合物を調製するための方法は、以下で中間体化合物と称される化合物の調製を可能にする。本発明はまた、所定の出発物質および得られる中間体化合物を対象物として有し、本発明において提供される。

前記中間体化合物は、以下よりなる群においてより好適に選択される：
・１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−フェノキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン。

本発明はまた、医薬品として、上記のような一般式（Ｉ）によって表される化合物を対象物として有する。

本発明の別の目的は、薬学的に許容可能な担体中において、可能であれば別の治療および／または化粧品活性薬剤との組み合わせで、上記で規定されるような一般式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物を含んでなる薬学的および／または化粧品組成物に関する。

有利な様式において、それは、循環器系疾患、異脂肪血症、Ｘ症候群に伴う病状、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに連結する障害、老化一般、および例えば、特に、化粧品分野における皮膚老化（しわの出現など）の処置のための薬学的および／または化粧品組成物である。

さらに、本発明に従う薬学的および／または化粧品組成物は、神経保護に関する予防活性を発揮し、また、脳虚血の急性期における活性な神経保護を提供することができる。有利なことに、それは、グローバルリスクの低下を確実にすることによる脂質および／またはグルコース代謝の調節不全に関連するいくつかの循環器系の危険因子（高脂血症、糖尿病、肥満など）の出現の防止および／または処置のための薬学的および／または化粧品組成物である。

本発明はまた、ヒトもしくは動物身体の処置または予防の方法を実施するための薬学的および／または化粧品組成物を調製するための式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物の使用に関する。

本発明はまた、被験体、特にヒトに、上記で規定されるような有効用量の化合物または薬学的組成物を投与することを含んでなる、脂質および／またはグルコース代謝に関する病状を処置するための方法に関する。

本発明に従う薬学的組成物は、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤またはビヒクルを有利に含んでなる。例として、薬学的使用に適合可能であり、当業者に公知である食塩、生理学的、等張、緩衝化溶液などが挙げられる。組成物は、分散剤、溶解剤、安定剤、保存剤などよりなる群において選択される１つもしくはそれ以上の薬剤またはビヒクルを含有することができる。処方（液体および／または注射用および／または固体）において使用することができる薬剤あるいはビヒクルは、特に、メチルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）などである。組成物は、おそらく、持続性および／または徐放性放出を確実にする薬学的形態またはデバイスによって、注射用懸濁液、ゲル、オイル、錠剤、坐剤、散剤、カプセル、ソフトカプセルなどとして処方することができる。このタイプの処方のために、セルロース、炭酸塩またはデンプンのような薬剤が有利に使用される。

本発明に従う化合物または組成物は、異なる方法および異なる剤形で投与することができる。例えば、それらは、経口または例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、動脈内経路などによるような全身経路によって、投与することができる。注射のために、化合物は、例えば、シリンジを介するかまたは輸注によって注射することができる液体懸濁液として一般に処方することができる。注入速度および／または注入用量は、患者、病状、投与方法などに従って、当業者によって適応することができることが理解される。典型的に、化合物は、投与あたり１μｇ〜２ｇ、好ましくは、投与あたり０．１ｍｇ〜１ｇの範囲の用量で投与される。投与は、場合により、連日行われるかまたは１日数回反復され得る。さらに、本発明に従う組成物は、他の有効成分または薬剤をさらに含んでなることができる。

本発明の他の態様および利点は、例示の目的のためであって、限定的方法によるものではない以下の実施例において理解されよう。

実施例１：本発明に従う化合物の合成
本発明に従う化合物は、以下に概略する一般的方法に従って調製した。

本発明の一般的合成方法の説明：
１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
一般的方法１：
酸性媒体における１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
ケトン（１ｅｑ）およびアルデヒド（１ｅｑ）を、塩酸ガスで飽和したエタノール溶液に溶解した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧エバポレーションによって除去した。１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを、シリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。

一般的方法２：
水酸化ナトリウムの存在下における１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
ケトン（１ｅｑ）およびアルデヒド（１ｅｑ）を、水酸化ナトリウム（２０ｅｑ）のハイドロアルコール溶液に溶解した。混合物を室温で１８時間、撹拌した。媒体は、塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。

反応媒体のエバポレーション後、沈殿または固相／液相抽出によって、１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンを得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。

一般的方法３：
ナトリウムエチラートの存在下における置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：
ナトリウム（１ｅｑ）を無水エタノールに溶解した。ケトン（１ｅｑ）およびアルデヒド（１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間、撹拌し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｅｑ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間、保った。６Ｎ塩酸水溶液を添加することによって、反応媒体を酸性にした。溶媒を、減圧エバポレーションによって除去した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。

フェノールまたはチオフェノールのＯ−アルキル化：
一般的方法４：
フェノール（１ｅｑ）またはチオフェノール（１ｅｑ）をアセトニトリルに溶解し、ハロゲン化誘導体（１〜１０ｅｑ）および炭酸カリウム（５ｅｑ）を添加した。反応媒体を、還流下、約１０時間、激しく撹拌した。ろ過によって塩を除去し、溶媒および過剰の試薬を減圧エバポレーションによって除去し、予想される生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

一般的方法５：
アルコール（１ｅｑ）、フェノール（１ｅｑ）およびトリフェニルホスフィンをジクロロメタンに溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｅｑ）を添加し、混合物を１２時間、室温で撹拌した。

反応媒体を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧エバポレートした。エバポレーション残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解：
一般的方法６：
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｅｑ）を添加し、混合物を室温で１２時間、撹拌した。得られる生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。

本発明化合物を合成するために使用される出発物質の合成：
出発物質１：
４’−（ブロモメチルオキシ）アセトフェノン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、４’−ヒドロキシアセトフェノンおよびジブロモエタンから合成した。

それを、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ）、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）

出発物質２：
４’−（ペンチルチオエチルオキシ）アセトフェノン

出発物質１（１ｅｑ）およびペンタンチオール（ｐｅｎｔｈａｎｅｔｈｉｏｌ）（１ｅｑ）をトリエチルアミン（２ｅｑ）の存在下でメタノールに溶解した。反応媒体を１８時間、再還流し、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。オイルを酢酸エチル中に採取し、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。４’−（ペンチルチオエチルオキシ）アセトフェノンを、シリカゲル上での精製後に得た（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８５（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）

出発物質３：
３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド

この化合物は、一般的方法４に従い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）

出発物質４：
４’−ヒドロキシ−３’，５’−アセトフェノン

２，６−ジメチルフェノール（１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化アルミニウム（３ｅｑ）および臭化アセチル（２ｅｑ）を添加した。混合物を、３時間、室温で撹拌し、次いで、氷上に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を中性まで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。得られた中間体エステルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｅｑ）中に採取した。混合物を４８時間、室温で撹拌し、次いで、希塩酸で酸性にした。沈殿物を、洗浄水が中性のｐＨに達するまで、水で洗浄した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）

出発物質５：
４’−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）アセトフェノン

この化合物は、先に記載の一般的方法５に従い、４’−ヒドロキシアセトフェノンおよび（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンタノールから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）

出発物質６：
酢酸（Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−２−（４−ホルミル−１，６−ジメチルフェニルオキシ）エチル

この化合物は、一般的方法５に従い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよび酢酸２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ，７Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）

出発物質７：
４’−（シクロヘキシルエチル）アセトフェノン

この化合物は、先に記載の一般的方法５に従い、４’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−シクロヘキシルエタノールから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０−１．８０（ｍ，１３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）

出発物質８：
２，６−ジメチルチオアニソール

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、２，６’−ジメチルチオフェノールおよびヨウ化メチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）

出発物質９：
３’，５’−ジメチル−４’−メチルチオアセトフェノン

出発物質８（１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化アルミニウム（２．５ｅｑ）および臭化アセチル（２ｅｑ）を添加した。混合物を、７２時間、室温で撹拌し、次いで、氷上に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を中性まで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，６Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）

出発物質１０：
４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、出発物質４およびヨウ化メチルから合成した。

ろ過による炭酸カリウムの除去および減圧エバポレーションによる溶液の除去後に得られる粗生成物を、対応する中間体化合物の合成に使用した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）

出発物質１１：
４’−シクロヘキシルエチル−３’，５’−ジメチルアセトフェノン

この化合物は、先に記載の一般的方法５に従い、出発物質４および２−シクロヘキシルエタノールから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９２−１．８０（ｍ，１３Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）

出発物質１２：
４’−（ブロモメチルオキシ）−３’，５’−ジメチルアセトフェノン

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、出発物質４およびジブロモエタンから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）

出発物質１３：
４’−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）アセトフェノン

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、出発物質１およびシクロヘキサンチオールから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．０８（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）、７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）

出発物質１４：
４’−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）アセトフェノン

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、出発物質１２およびシクロヘキサンチオールから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２６−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）

出発物質１５：
４’−メトキシ−３’−メチルアセトフェノン

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、４’−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンおよびヨウ化メチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）

出発物質１６：
１，３−ジメチル−２−ヘキシルチオベンゼン

この化合物は、上記の一般的方法４に従い、２，６−ジメチルチオフェノールおよび臭化ヘキシルから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、１．２７−１．５８（ｍ，８Ｈ）、２．５７（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）

出発物質１７：
３’，５’−ジメチル−４’−ヘキシルチオアセトフェノン

出発物質１６（１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化アルミニウム（１ｅｑ）および臭化アセチル（１ｅｑ）を添加した。混合物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、氷上に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を中性まで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ）、１．２２−１．５３（ｍ，８Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）

出発物質１８：
３’，５’−ジメチル−４’−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）アセトフェノン

出発物質１２（１ｅｑ）およびモルホリン（０．７ｅｑ）をアセトンに溶解し、炭酸カリウム（１ｅｑ）を添加した。混合物を７２時間、再還流した。炭酸カリウムをろ過により除去し、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。残渣オイルを１Ｎ塩酸水溶液中に採取し、酢酸エチルで洗浄した。水相を、炭酸カリウムの添加により塩基性（ｐＨ９）にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションによって除去した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ）、３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ）３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）

出発物質１９：
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド

２，６−ジフルオロフェノール（１ｅｑ）およびヘキサメチレンテトラアミン（２ｅｑ）を水／酢酸混合物（１０：９０）に溶解した。反応混合物を１８時間、再還流し、次いで、室温に冷却した。

反応混合物をジクロロメタンを抽出し、有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレーションにより除去した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：７．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，Ｊ＝２．８２Ｈｚ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）

出発物質２０：
４’−メトキシ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン

４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゼゾニトリル（１ｅｑ）を、ＴＨＦ水溶液に溶解した。塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１６時間、室温で、次いで、さらに塩化メチルマグネシウム（１ｅｑ）添加した後、還流下で１時間、撹拌した。

反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を重炭酸カリウム水溶液で中和し、次いで、水で中和し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を、減圧エバポレーションによって除去した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）

本発明化合物を合成するために使用される中間体化合物の合成：
中間体化合物１：
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質２および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９１（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）

中間体化合物２：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質５および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）

中間体化合物３：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、４’−メチルチオアセトフェノンおよび３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）

中間体化合物４：
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質７および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、予め０℃に冷却したタノールで洗浄し、減圧乾燥した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０−１．８０（ｍ，１３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）

中間体化合物５：
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質９および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）

中間体化合物６：
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質１０および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３５ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）

中間体化合物７：
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質１１および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．８２（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）

中間体化合物８：
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、上記の一般的方法１に従い、出発物質１３および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、予め０℃に冷却したタノールで洗浄した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２３−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）

中間体化合物９：
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、２’，４’，５’−トリメチルアセトフェノンおよび３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２７（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ）

中間体化合物１０：
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１４および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３２（ｍ，５Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）

中間体化合物１１：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−メチルチオアセトフェノンおよび３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、減圧乾燥した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ）

中間体化合物１２：
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、ペンタメチルアセトフェノンおよび３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、エタノールにおける再結晶によって精製した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．０９（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）

中間体化合物１３：１−（４−フェノキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−フェノキシアセトフェノンおよび３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，６Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３６Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）

中間体化合物１４：
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−メトキシ−３’−フルオロアセトフェノンおよび’３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

生成物を反応媒体において結晶化し、排液し、次いで、ヘプタンで洗浄した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，６Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ）

中間体化合物１５：１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１５および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．３０（ｓ，９Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）

中間体化合物１６：
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１７および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、１．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）

中間体化合物１７：
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、２’，５’−ジメトキシアセトフェノンおよび’３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：２．２７（ｓ，６Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）

中間体化合物１８：
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、４’−ブロモアセトフェノンおよび出発物質１９から合成した。

エタノールを減圧エバポレーションにより除去し、固体を無水エタノールで洗浄した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：５．９７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３６Ｈｚ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）

中間体化合物１９：
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質２０および３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：２．２２（ｓ，６Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ）

本発明化合物の合成：
本発明化合物１：
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、１．３７−１．６９（ｍ，２１Ｈ）２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）

本発明化合物２：
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１から合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン−メタノール：９８：２）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８４−０．８９（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、１２．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４８３．２（ｍ−１）
ＭＰ℃＝８５．２−８９．８

本発明化合物３：
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質３および出発物質４から合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎ）／メタノール：９５：５）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物４：
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３から合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール：９８：２）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、７．３３（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３８１．３（ｍ−１）
ＭＰ℃＝１９９．３−１９９．８

本発明化合物５：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物２およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｍ，１３Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）

本発明化合物６：
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物５から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５６（ｍ，１０Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８０Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：５２９．１（Ｍ＋１）
ＭＰ℃：１８２．７−１８６．６℃

本発明化合物７：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物３およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出（ｅｅｌｕｔｉｏｎ）：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）

本発明化合物８：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物７から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２９（ｓ，２Ｈ）、１２．９３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：５１３．２（ｍ−１）

本発明化合物１０：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物４およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／シクロヘキサン：７：３）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｍ，１６Ｈ）、１．７３（ｍ，７Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）

本発明化合物１１：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１０から合成した。

精製は、ジクロロメタン／ヘプタンの混合物における沈殿により行った。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９０−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．５６（ｍ，７Ｈ）、１．７０（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４６５．３（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１３４．８−１３５．３

本発明化合物１２：
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物５およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｓ，６Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物１３：
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１２から合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３７Ｈｚ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３７Ｈｚ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）、１２．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４１２．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１７７．０−１７９．０

本発明化合物１４：
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、化合物３および臭化プロピルから合成した。炭酸カリウムの除去および減圧エバポレーションによる溶液の除去後に得られる粗生成物を、化合物１５の合成に使用した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３２Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３２Ｈｚ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物１５：
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１４から合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン／メタノール９５：５）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４２４．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１８８．５−１８９．７

本発明化合物１６：
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物６およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物１７：
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１６から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５７（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３９６．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６６．６−１６８．８

本発明化合物１８：
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、化合物３および臭化ヘキシルから合成した。炭酸カリウムの除去および減圧エバポレーションによる溶液の除去後に得られる粗生成物を、化合物１９の合成に使用した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｍ，１１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物１９：
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物１８から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４６６．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１７１．０−１７２．０

本発明化合物２０：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物７およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９４−１．５３（ｍ，２８Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物２１：
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２０から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．９７−１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．６３−１．８２（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４９２．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６６．４−１６７．７

本発明化合物２２：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物８およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ）

本発明化合物２３：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２２から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２７−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．７６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）
ＭＳ（Ｍａｌｄｉ−Ｔｏｆ）：４９６．６７（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１１２．３−１１４

本発明化合物２４：
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物９およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４０−１．６５（ｍ，１５Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，１５．７０Ｈｚ）

本発明化合物２５：
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２４から合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行った（溶出：ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｒｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）／メタノール９８：２）。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５５（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３８１．２（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６８．７−１７３．３

本発明化合物２６：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１０およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２７−２．０４（ｍ，１０Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物２７：
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２６から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．２６−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．６２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：５２４．７８（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１５６．０−１５８．０

本発明化合物２８：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１１およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）

本発明化合物２９：
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物２８から合成した。

それは、ジクロロメタン／ヘプタンの７０：３０混合物における沈殿により精製した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）、８．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３７５．１（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１４２．２−１４４．６

本発明化合物３０：
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１２およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物３１：
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３０から合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４０９．１（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１９２．８−１９４．２

本発明化合物３２：
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１３およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）

本発明化合物３３：
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３２から合成した。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）、７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４３０．９（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１５４．０−１５６．０

本発明化合物３４：
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１４およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７０Ｈｚ）、７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ）

本発明化合物３５：
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３４から合成した。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．，９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３８７．１（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６７．０−１６９．０

本発明化合物３６：
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１５およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，９Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ）

本発明化合物３７：
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３６から合成した。

精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出：ジクロロメタン／メタノール９８：２）、続いて、アセトニトリルにおける再結晶により行った。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７１Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，８．５５）、１２．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３８３．２（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１５７．０−１５９．０

本発明化合物３８：
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１６およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、１．２５−１．６２（ｍ，８Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）

本発明化合物３９：
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物３８から合成した。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：０．８４（ｍ，３Ｈ）、１．２２−１．４０（ｍ，８Ｈ）、２．０８（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３５Ｈｚ）、７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３５Ｈｚ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４８３．２（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１３０．０−１３２．０

本発明化合物４０：
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１７およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ）

本発明化合物４１：
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物４０から合成した。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．３８（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：３９８．３（ｍ−１）
ＭＰ℃：油状生成物

本発明化合物４２：
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩

この化合物は、先に記載の一般的方法１に従い、出発物質１８および３から合成した。減圧エバポレーションによるエタノールの除去後、ジエチルエーテル中の残渣オイルの粉砕後に化合物４２を得た。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ）、４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ）、４．３０−４．４５（ｍ，６Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、１３．３９（ｓ，１Ｈ，Ｎ．ＨＣｌ，交換／Ｄ２Ｏ）

本発明化合物４３：
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

化合物４２をエタノールに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。混合物を、１８時間、室温で撹拌し、次いで、水中に注いだ。水相を酢酸エチルで洗浄し、酢酸の添加により中和し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相において形成される沈殿を排液し、無水エタノールにおいて再結晶した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）．

ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：４９６（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１６７−１６９

本発明化合物４４：
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１８およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）

本発明化合物４５：
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物４４から合成した。

精製は、ジイソプロピルエーテルにおける再結晶により行った。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．６５（ｓ，６Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４２５（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１４２

本発明化合物４６：
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法４に従い、中間体化合物１９およびブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２７Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）

本発明化合物４７：
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン

この化合物は、先に記載の一般的方法６に従い、化合物４６から合成した。減圧エバポレーションによって溶媒を除去した後、純粋な状態の化合物４７が得られた。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ_６ δｐｐｍ：１．４０（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、１２．８０（ｓ，１Ｈ）．

ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：４３７．３（ｍ＋１）
ＭＰ℃：１８２．５

実施例２：本発明化合物の抗酸化特性の評価
銅によるＬＤＬ酸化に対する保護
試験した本発明化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。

ＬＤＬ酸化は、重要な変更であり、動脈硬化の確立および発達において顕著な役割を果たしている（ジャーゲンス（Ｊｕｒｇｅｎｓ）、ホッフ（Ｈｏｆｆ）ら、１９８７年）。以下のプロトコルにより、化合物の抗酸化特性を実証することが可能である。他で示さない限り、試薬はＳｉｇｍａ（ＳｔＱｕｅｎｔｉｎ、仏国）由来であった。

ＬＤＬは、レベアウ（Ｌｅｂｅａｕ）ら（レベアウ（Ｌｅｂｅａｕ）、ファーマン（Ｆｕｒｍａｎ）ら、２０００年）により記載された方法に従って調製した。

試験化合物の溶液を、重炭酸緩衝液（ｐＨ９）中１０^−２Ｍ濃度で調製し、ＰＢＳで希釈して、０．１〜１００μＭの範囲の最終濃度を得た。
酸化の前に、透析によって、ＬＤＬ調整物からＥＤＴＡを取り出した。次いで、１００μｌの１６．６μＭＣｕＳＯ_４溶液を１６０μＬのＬＤＬ（１２５μｇタンパク質／ｍｌ）および２０μｌの試験化合物溶液に添加することによって、３０℃で酸化を生じさせた。ジエン（観察対象の種）の形成に続いて、銅の存在または非存在下で化合物で処置したサンプルにおける２３２ｎｍでの光学密度を測定した。２３２ｎｍでの光学密度は、サーモスタット付分光光度計（ＴｅｃａｎＵｌｔｒａ３８０）において１０分間ごとに８時間測定した。分析は３回繰り返して実施した。化合物が、コントロールサンプルと比較して、より長い遅滞期を誘導し、酸化の速度および形成されるジエンの量を減少する場合、化合物は抗酸化活性を有するとみなした。本発明者らは、本発明化合物が少なくとも１つの上記の抗酸化特性を有すること実証するが、これは、本発明化合物が本質的な抗酸化活性を有することを示している。

典型的な結果を図１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａ、４ａ、４ｂ、４ｃ、５ａ、５ｂ、５ｃ、６ａ、６ｂ、６ｃ、７ａ、７ｂ、７ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃに示し、本発明に従う化合物の抗酸化特性を例示する。

実施例３：細胞培養物に対する本発明化合物の抗酸化特性の測定：
培養プロトコル：
ニューロン、神経芽細胞腫（ヒト）およびＰＣ１２細胞（ラット）は、このタイプの研究のために使用される細胞系統であった。ＰＣ１２細胞はラット褐色細胞種から調製されたものであり、グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）およびティシェラー（Ｔｉｓｃｈｌｅｒ）（グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）およびティシェラー、１９７６年）によって特徴付けられている。これらの細胞は、ニューロンの分化、シグナル伝達およびニューロン死の研究において一般に使用される。ＰＣ１２細胞を、１０％ウマ血清および５％ウシ胎児血清を補充した完全ＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、先に記載（ファリネリ（Ｆａｒｉｎｅｌｌｉ）、パーク（Ｐａｒｋ）ら、１９９６年）の通りに増殖させた。

内皮および平滑筋細胞の（初代）培養物も使用した。細胞は、Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ（ＰｒｏｍｏｃｅｌｌＧｍＢＨ、ハイデルベルグ）から入手し、供給者の指示に従って培養した。

細胞を、５〜３００μＭの範囲の異なる用量の化合物で、２４時間、処置した。次いで、細胞を回収し、標的遺伝子の発現の増加を定量ＰＣＲによって評価した。

ｍＲＮＡ測定：
ｍＲＮＡを、本発明化合物で処置したかまたは処置しなかった培養細胞から抽出した。抽出は、供給者による指示通りに、ＡｂｓｏｌｕｔｅｌｙＲＮＡＲＴ−ＰＣＲミニプレップキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、仏国）の試薬により行った。次いで、ｍＲＮＡを分光光度計によってアッセイし、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒＳｙｓｔｅｍ（Ｒｏｃｈｅ、仏国）上にＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒＦａｓｔＳｔａｒｔＤＮＡＭａｓｔｅｒＳｙｂｒＧｒｅｅｎＩキット（Ｒｏｃｈｅ）を伴う定量ＲＴ−ＰＣＲによって、定量した。抗酸化酵素、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）をコードする遺伝子に特異的なプライマー対をプローブとして使用した。β−アクチンおよびシクロフィリン遺伝子に特異的なプライマー対を、コントロールプローブとして使用した。

細胞を本発明化合物で処置する場合、定量ＲＴ−ＰＣＲによって測定される抗酸化酵素遺伝子のｍＲＮＡ発現の増加を、使用した異なる細胞タイプにおいて実証した。

酸化ストレスのコントロール：
培養細胞における酸化性種の測定：
化合物の抗酸化特性もまた、蛍光タグ（その酸化に続いて、蛍光シグナルの出現が認められる）によって評価した。放射される蛍光シグナルの強度の減少は、以下の様式で化合物で処置された細胞において決定される：先に記載の通りに培養したＰＣ１２細胞（黒色９６ウェルプレート、透明底、Ｆａｌｃｏｎ）を、無血清培地中増加用量のＨ_２Ｏ_２（０．２５ｍＭ〜１ｍＭ）と共に、２および２４時間、インキュベートした。インキュベーション後、培地を取り出し、細胞を、ＰＢＳ中１０μＭジクロロジヒドロフルオレセイン二酢酸溶液（ＤＣＦＤＡ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ、米国）と共に、３０分間、３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気中でインキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳで濯いだ。酸化タグによって放射された蛍光を、蛍光計（ＴｅｃａｎＵｌｔｒａ３８４）上、４９５ｎｍの励起波長および５３５ｎｍの発光波長で測定した。結果を酸化型コントロールに対する保護の百分率として表す。

蛍光強度は、非処置の細胞よりも本発明化合物と共にインキュベートした細胞の方が低かった。これらの所見は、本発明化合物が、酸化ストレスに供された細胞における酸化種の産生の阻害を促進することを示す。先に記載の抗酸化特性もまた、培養細胞において抗ラジカル保護を誘導するのに有効である。

脂質過酸化の測定：
培養細胞（上記の細胞モデル）における脂質過酸化に対する化合物の保護効果を、以下の通りに決定した：異なる細胞系統および初代細胞培養物を先に記載の通りに処置し、細胞上清を処置後に取り出し、細胞を溶解し、タンパク質濃度の決定のために取り出した。脂質過酸化は以下の通りに検出した：

脂質過酸化は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のようなアルデヒドの脂質過酸化と反応するチオバルビツール酸（ＴＢＡ）を使用して測定した。処置後、細胞上清を回収し（９００μｌ）、９０μｌのブチル化ヒドロキシトルエンを添加した（モルリーレ（Ｍｏｒｌｉｅｒｅ）、モイサン（Ｍｏｙｓａｎ）ら、１９９１年）。１５％トリクロロ酢酸を含有する０．２５ＭＨＣｌにおける０．３７５％ＴＢＡ溶液の１ミリリットルも反応媒体に添加した。混合物を８０℃で１５分間、加熱し、氷上で冷却し、有機相をブタノールで抽出した。有機相を、Ｓｈｉｍａｚｕ１５０１分光蛍光計（ＳｈｉｍａｄｚｕＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、京都、日本）上での分光蛍光分析（λｅｘｃ＝５１５ｎｍおよびλｅｍ＝５５０ｎｍ）によって分析した。ＴＢＡＲＳを、標準としてテトラ−エトキシプロパンを使用するＭＤＡ等価物として表す。結果を、タンパク質濃度について正規化した。

本発明化合物で処置した細胞において観察された脂質過酸化の減少から、先の結果が確認される。

本発明化合物は、酸化ストレスの効果を遅らせるおよび／または阻害することを可能にする本質的な抗酸化特性を有利に示す。本発明者らはまた、本発明化合物が抗酸化酵素をコードする遺伝子の発現を誘導することが可能であることを示す。本発明化合物のこれらの特定の特徴により、細胞は酸化ストレスに対してより効果的に攻撃し、従って、フリーラジカル誘導性損傷に対して保護される。

実施例４：本発明化合物によるインビトロでのＰＰＡＲ活性化の評価
試験した本発明化合物は、その調製が上記の実施例に記載されているカルボン酸官能基を有する化合物である。

異脂肪血症および糖尿病の処置のために臨床において広範に使用される２つの主な製薬クラス（フィブラート系薬剤およびグリタゾン系薬剤）によって活性化されるＰＰＡＲサブファミリーの核内受容体は、脂質およびグルコースホメオスタシスにおいて有用な役割を果たす。以下の実験データは、本発明化合物がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδをインビトロで活性化することを示す。

ＰＰＡＲ活性化を、酵母ｇａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび異なるＰＰＡＲのリガンド結合ドメインからなるキメラの転写活性を測定することによって、ＲＫ１３類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）またはＣＯＳ−７細胞系統において、インビトロで試験した。次いで、これらの後者の結果を、以下のプロトコルに従って、細胞系統において確認した。
ＲＫ１３細胞およびＣＯＳ−７細胞についての実施例を示す。

培養プロトコル：
ＲＫ１３細胞はＥＣＡＣＣ（ＰｏｒｔｏｎＤｏｗｎ、英国）由来であり、ＣＯＳ−７細胞はＡＴＣＣ（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）由来であり、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（Ｇｉｂｃｏ、Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）および２ｍＭＬグルタミン（Ｇｉｂｃｏ、Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）を補充したＤＭＥＭ培地において増殖させた。培養培地を２日ごとに交換した。細胞を、３７℃で、加湿された９５％空気／５％ＣＯ_２雰囲気中に保持した。

トランスフェクションのために使用されるプラスミドの説明
プラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３、ｐＲＬ−ＣＭＶ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδおよびｐＧａｌ４−φについては、ラスペ（Ｒａｓｐｅ）、マドセン（Ｍａｄｓｅｎ）ら、（１９９９年）により記載されている。ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγおよびｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδ構築物は、ヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ核内受容体のＤＥＦドメインに対応するＰＣＲ増幅ＤＮＡフラグメントのｐＧａｌ４−φベクターにクローニングすることによって得た。

トランスフェクション
ＲＫ１３細胞を２４ウェル培養ディッシュに５×１０^４細胞／ウェルで播種し、ＣＯＳ−７細胞を９６ウェル培養ディッシュに５×１０^４細胞／ウェルで播種し、レポータープラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３（５０ｎｇ／ウェル）で２時間、トランスフェクトし、次いで、発現ベクターｐＧａｌ４−φ、ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδ（１００ｎｇ／ウェル）および先に記載のプロトコル（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）、マドセン（Ｍａｄｓｅｎ）ら、１９９９年）に従うトランスフェクション効率コントロールベクターｐＲＬ−ＣＭＶ（１ｎｇ／ウェル）を、３６時間、試験化合物と共にインキュベートした。実験の最後に、細胞を溶解し（Ｇｉｂｃｏ、Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）、先に記載のように供給者の指示に従って、ＲＫ１３細胞についてはＤｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ^ＴＭＲｅｐｏｒｔｅｒＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ウィスコンシン州、米国）で、ＣＯＳ−７細胞についてはＳｔｅａｄｙＧｌｏｗＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で、ルシフェラーゼ活性を決定した。次いで、細胞抽出物のタンパク質含有量を、供給者により記載の通り、Ｂｉｏ−ＲａｄＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｍｕｎｉｃｈ、独国）により測定した。

本発明者らは、本発明化合物で処置し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲαプラスミドでトランスフェクトした細胞のルシフェラーゼ活性の増加を実証する。ルシフェラーゼ活性の前記誘導は、本発明化合物がＰＰＡＲαの活性化因子であることを示す。結果を図９ａ、１０ａ、１１ａ、１２ａ、１３ａ、１４ａ、１５ａ、１６ａ、１７ａおよび１８ａに示し、本発明化合物のＰＰＡＲα活性化因子特性を例示する。

本発明者らは、本発明化合物で処置し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγプラスミドでトランスフェクトした細胞のルシフェラーゼ活性の増加を実証する。ルシフェラーゼ活性の前記誘導は、本発明化合物がＰＰＡＲγの活性化因子であることを示す。結果を図９ｂ、１０ｂ、１１ｂ、１２ｂ、１４ｂ、１５ｂおよび１８ｂに示し、本発明化合物のＰＰＡＲγ活性化因子特性を例示する。

本発明者らは、本発明化合物で処置し、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδプラスミドでトランスフェクトした細胞のルシフェラーゼ活性の増加を実証する。ルシフェラーゼ活性の前記誘導は、本発明化合物がＰＰＡＲδの活性化因子であることを示す。

結果を図１１ｃ、１３ｂ、１４ｃおよび１５ｃに示し、本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化因子特性を例示する。

実施例５：本発明化合物の抗炎症特性の評価
炎症反応は、多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病、脳虚血ならびに頭部外傷を含む多くの神経障害において観察され、炎症もまた、神経変性において重要な因子である。脳卒中では、グリア細胞の第１の反応の１つは、サイトカインおよびフリーラジカルを放出することである。サイトカインおよびフリーラジカルのこのような放出は、ニューロン死をもたらし得る脳における炎症反応を生じる（ロスウェル（Ｒｏｔｈｗｅｌｌ）、１９９７年）。

細胞系統および初代細胞を、上記のように培養した。

ＬＰＳ（リポ多糖）細菌内毒素（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）０１１１：Ｂ４）（Ｓｉｇｍａ、仏国）を、蒸留水中で再構成し、４℃で保存した。細胞を、ＬＰＳ１μｇ／ｍｌで２４時間、処置した。他の因子からの干渉を回避するために、培養培地を完全に交換した。

ＴＮＦ−αは、ストレス（例えば、酸化ストレス）に対する炎症反応における重要な因子である。ＬＰＳの増加用量による刺激に対して応答するＴＮＦ−α分泌を評価するために、刺激された細胞の培養培地を取り出し、ＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ−ＴＮＦ−αキット（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、仏国）でアッセイした。サンプルを、標準曲線（チャン（Ｃｈａｎｇ）、ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ）ら、２０００年）の範囲にあるように、５０倍希釈した。

化合物の抗炎症特性を、以下のように特徴付けた：細胞培養培地を完全に交換し、細胞を試験化合物と共に、２時間、インキュベートし、その後、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌの最終濃度で培養培地に添加した。２４時間のインキュベーション後、細胞上清を回収し、直接処置しない場合、−８０℃で保存した。細胞を溶解し、供給者の指示に従って、Ｂｉｏ−ＲａｄＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｍｕｎｉｃｈ、独国）でタンパク質を定量した。

試験化合物による処置によって誘導されるＴＮＦ−α分泌における減少の測定は、ｇ／ｍｌ／μｇタンパク質およびコントロールに対する百分率として表される。これらの結果は、本発明化合物が抗炎症特性を有することを示す。

実施例６：インビボでの脂質代謝に対する効果の評価
試験した本発明化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。

動脈硬化（先進国における罹患率および死亡率の原因の上位の１つ）の発達に関与する異脂肪血症の処置のためのヒト医学において広範に使用されているフィブラート系薬剤は、ＰＰＡＲα核内受容体の強力な活性化因子である。後者は、輸送（ＡｐｏＡＩ、ＡｐｏＡＩＩおよびＡｐｏＣ−ＩＩＩのようなアポリポタンパク質、ＦＡＴのような膜輸送体）または脂質の異化（ＡＣＯ、ＣＰＴ−ＩもしくはＣＰＴ−ＩＩ）に関与する遺伝子の発現を調節する。従って、げっ歯類およびヒトでは、ＰＰＡＲα活性化因子による処置は、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルの減少をもたらす。

循環トリグリセリドおよびコレステロールレベルの減少を実証し、また、循環器系疾患を防止するおよび／または処置するための本発明化合物の興味を強調するために、以下のプロトコルを設計した。

動物の処置
ＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを、１２時間の明／暗サイクル、２０±３℃の一定温度で収容した。１週間の順応期間後、マウスを秤量し、体重の分布が均質となるように選択された６匹の動物からなる群に分けた。試験化合物をカルボキシメチルセルロースに懸濁し、胃洗浄により、示された用量を、７日間、１日１回投与した。動物は自由に食物および水を摂取した。実験の終了時に、動物を秤量し、麻酔下で屠殺した。血液をＥＤＴＡ上に回収した。血漿を、３０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により単離した。肝臓サンプルを取り出し、後の分析のために液体窒素において凍結保存した。

血清脂質およびアポリポタンパク質の決定
血漿中脂質濃度（総コレステロールおよび遊離コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質）を、供給者の指示に従い、比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、独国）によって決定した。アポリポタンパク質ＡＩ、ＡＩＩおよびＣＩＩＩの血漿濃度を、先に記載（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）ら、１９９９年、アセットＧ（ＡｓｓｅｔＧ）ら、Ｌｉｐｉｄｓ、１９９９年）の通りに決定した。

図１９ａ、１９ｂ、１９ｃおよび１９ｄに結果の一例を示すが、ここで、トリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２の活性を例示する。

図２０ａ、２０ｂ、２０ｃおよび２０ｄは、トリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物１３、３３および３９の活性を例示する。

ＲＮＡ分析
先に記載（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）ら、１９９９年）のように、全ＲＮＡを、チオシアン酸グアニジン／フェノール酸／クロロホルムの混合物での抽出により、肝臓断片から単離した。メッセンジャーＲＮＡを、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒＳｙｓｔｅｍ（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、瑞国）上のＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒＦａｓｔＳｔａｒｔＤＮＡＭａｓｔｅｒＳｙｂｒＧｒｅｅｎＩキット（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、瑞国）を伴う半定量または定量ＲＴ−ＰＣＲによって、定量した。ＡＣＯ、ＡｐｏＣＩＩＩおよびＡｐｏＩＩ遺伝子に特異的なプライマー対をプローブとして使用した。３６Ｂ４、β−アクチンおよびシクロフィリン遺伝子に特異的なプライマー対を、コントロールプローブとして使用した。あるいは、先に記載のプロトコル（ラスペ（Ｒａｓｐｅ）ら、１９９９年）に従って、ノーザンブロットまたはドットブロットにより、全ＲＮＡを分析した。

実施例７：脳虚血−再潅流モデルにおける本発明化合物の神経保護効果の評価
予防モデル：
１．動物の処置
１．１動物および化合物の投与
Ｃ５７ｂｌａｃｋ／６マウス（野生型）をこの実験のために使用した。

動物を、１２時間の明−暗サイクル、２０℃±３℃の温度で維持した。水および食物は自由に摂取させた。食物摂取および増加重量を記録した。

中大脳動脈における虚血誘導前の１４日間、強制経口により、本発明化合物またはビヒクル（０．５％カルボキシセルロース）を、動物に投与した。

１．２中大脳動脈の内管閉塞による虚血誘導−再潅流：
３００ｍｇ／ｋｇ抱水クロラールの腹腔内注入により、動物を麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。血圧を、実験全体を通してモニターした。

手術用顕微鏡下、頚部の正中切開によって右頚動脈を暴露した。翼口蓋動脈をその器官で結紮し、ナイロンモノフィラメントを挿入するために、外頚動脈において動脈開切部を形成し、該ナイロンフィラメントを緩徐に総頚動脈に進行させ、次いで、中大脳動脈の起点を閉塞するためにに内頚動脈に到達させた。フィラメントを１時間後に引き出して、再潅流を可能にした。

２．脳梗塞部容積の測定：
再潅流２４時間後、化合物で予め処置したまたは処置しなかった動物をペントバルビタールの過剰投与で安楽死させた。

脳を迅速に凍結し、薄切りした。切片をクレシルバイオレットで染色した。脳切片の非染色域を、梗塞によって損傷を受けたものとみなした。脳浮腫について補正するために、面積を測定し、梗塞および２つの半球の容積を次の式：（修正された梗塞の容積＝梗塞の容積−（右半球の容積−左半球の容積））によって算出した。

処置した動物由来の脳切片の分析から、非処置動物と比較して、梗塞容積の著しい減少が示された。本発明化合物を虚血前に動物に投与する場合（予防効果）、それらは神経保護を誘導することが可能である。

３／抗酸化活性の測定：
マウス脳を凍結し、粉砕し、粉体状にまで細かくし、次いで、食塩溶液に再懸濁した。次いで、異なる酵素活性を、以下の著者らに記載されるように、測定した：スーパーオキシドジスムターゼ（フローヘ（Ｆｌｏｈｅ）およびオティング（Ｏｔｔｉｎｇ）１９８４年）；グルタチオンペルオキシダーゼ（パグリア（Ｐａｇｌｉａ）およびバレンタイン（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ）１９６７年）；グルタチオンリダクターゼ（スポーナー（Ｓｐｏｏｎｅｒ）、デリデス（Ｄｅｌｉｄｅｓ）ら、１９８１年）；グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ハビック（Ｈａｂｉｇ）およびジャコビー（Ｊａｋｏｂｙ）１９８１年）；カタラーゼ（アエビ（Ａｅｂｉ）１９８４年）。

前記異なる酵素活性は、本発明化合物で処置した動物由来の脳調製物において増加した。

治療または急性期処置モデル
１／中大脳動脈の内管閉塞による虚血誘導／再潅流：
先に記載の動物のような動物をこの実験に使用した。３００ｍｇ／ｋｇ抱水クロラールの腹腔内注入により、動物を麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。血圧を、実験全体を通してモニターした。

手術用顕微鏡下、頸部の正中切開によって右頚動脈を暴露した。翼口蓋動脈をその器官で結紮し、ナイロンモノフィラメントを挿入するために、外頚動脈において動脈開切部を形成し、該ナイロンフィラメントを緩徐に総頚動脈に進行させ、次いで、中大脳動脈の起点を閉塞するためにに内頚動脈に到達させた。フィラメントを１時間後に引き出して、再潅流を可能にした。

２．動物の処置：
最初に虚血−再潅流に供した動物を、経口経路（強制経口）により、２４または７２時間、１日２回、本発明化合物で処置した。

３．脳梗塞部容積の測定
再潅流２４または７２時間後、化合物で予め処置したまたは処置しなかった動物を、ペントバルビタールの過剰投与で安楽死させた。

治療処置（急性期の処置）の場合、本発明化合物で処置した動物は、非処置動物よりも少ない脳病巣を有した。事実、虚血−再潅流後に本発明化合物を１回もしくはそれ以上投与した場合、梗塞部容積はより小さかった。

実施例８：動脈硬化の動物モデルにおける本発明化合物の保護効果の評価
それらのＰＰＡＲ活性化因子および抗酸化特性により、本発明化合物は、アテローム斑の進行に対して有益な効果を有する。

１．動物の処置
約２箇月齢の雌性ＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを、順応期間および実験全体を通して、１２時間の明−暗サイクル、２０℃±３℃の一定温度で維持した。

１週間の順応期間後、マウスを秤量し、体重の分布が均質となるように選択された８匹の動物からなる群に分けた。

動物は自由に食物および水を摂取した。それらは、２１％脂肪および０．１５％コレステロールを含有する西欧スタイルの食餌を、処置前に２週間、摂取した。

この期間の後、試験化合物を示された用量で飼料に添加した。処置期間は６週間であった。

動物を秤量し、麻酔下、頚椎脱臼により屠殺した。

・心臓をインサイチュで潅流し、次いで、組織学的研究のために調製し、針を右心室に導入して、腹部大動脈を切開した。

・実験開始前、次いで、１週間に１回、実験終了時に血液サンプルを採取した。血液をＥＤＴＡ上に回収した。血漿を、３０００ｒｐｍ、２０分間の遠心分離により調製した（血漿コレステロールおよびトリグリセリドの決定）。

２／組織学的研究のためのスライスの調製
クレブスリンゲル溶液を１０分間添加した。組織を、１晩、１０ｍＭＰＢＳ中４％ＰＡＦで、−４℃で固定化した。次いで、サンプルを１００ｍＭＰＢＳで洗浄した。心臓を３０％スクロース−Ｔｒｉｓに１日間配置し、次いで、減圧下、３０分間、ＯＣＴ（ＴｉｓｓｕｅＴｅｃｋ）に、次いで、ＯＣＴを含有するモールドに浸漬し、イソペンタンに浸漬し、液体窒素において冷却した。サンプルを−８０℃で保存した。

１０μｍ厚の凍結切片を、大動脈弓から、弁が認められなくなるまで切断し、ゼラチン被覆スライド上に回収した。

３．組織学的分析
中膜と脈管内膜とを識別するために、スライドをレッドオイルおよびヘマトキシリンで染色した。異なる形態パラメータをＯｌｙｍｐｕｓ顕微鏡および画像解析システムに具備されたカラーカメラの援助で決定した。損傷領域を、同じコンピュータシステムに具備された図示パネルで手動で定量した。

アテローム病巣の全体の面積を、μＭ^２で表し、コントロールと比較した。試験した本発明化合物は、病巣面積の顕著な減少を誘導し、病巣進行の低下を反映した。

実施例９：樹状細胞分化および成熟に対するインビトロでの本発明化合物の効果
化合物３９を、（樹状細胞表現型の獲得をモニターすることによって）単球由来樹状細胞の分化に対するその効果について試験した。

これらの実験のために、志願供与者由来の血液サンプル（ＥｔａｂｌｉｓｓｅｍｅｎｔＦｒａｎcａｉｓｄｕＳａｎｇ）および単球を、抗ＣＤ１４コンジュゲート磁気ビーズ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用する標準的なプロトコルによって、単離した。次いで、この様式で単離される単球を、サイトカインＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４（各サイトカインについて２０ｎｇ／ｍｌ）の混合物を含有する培養培地における６日間のインキュベーションによって、誘導して、分化させた。

化合物３９をｔ＝０で添加すると、樹状細胞表現型の獲得に続いて、細胞表面マーカーＣＤ１ａの発現が認められた。従って、本発明者らは、細胞表面でのＣＤ１ａの発現をほぼ全体的に阻害することによって、樹状細胞への分化を著しく干渉することを示す（図２１）。共刺激分子ＣＤ８０の発現も若干の程度減少した一方、ＣＤ８６発現は僅かに増加した（データ示さず）。類似の結果が、本発明化合物１３および３１で得られた。これらの所見は、本発明化合物が樹状細胞の分化を干渉し、かつ異型の表現型の獲得に対して樹状細胞を刺激することを示唆する。

次いで、前記化合物の効果を、ＬＰＳ（リポ多糖）によって誘導される樹状細胞成熟について研究した。これらの実験について、分化のＤ６で得られた単球由来樹状細胞を本発明化合物で４時間、プレ処置し、次いで、ＬＰＳで１６時間、刺激した。この様式では、化合物は、ＣＣＲ７受容体およびそのＥＬＣリガンドのＬＰＳ誘導性転写を顕著に干渉することが示された（図２２）。図２２はまた、炎症性サイトカインＴＮＦ−αのＬＰＳ誘導性分泌が顕著に減少したことを示す。

ＥＬＣおよびＣＣＲ７（樹状細胞運動性における重要な遺伝子）の発現の減少は、本発明化合物が樹状細胞の二次リンパ器官への移動を阻害し、従って、前記細胞によって誘発される免疫応答の開始を干渉することを示唆する。

従って、本発明者らは、化合物３１で処置した単球由来樹状細胞は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）によりナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を誘導する能力がより低かったことを実証する（図２３）。この実験のために、増加量の成熟樹状細胞（化合物で処置したまたは処置していない）を、別のドナー由来の固定量のナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋Ｔ細胞と共にインキュベートした。５日間のインキュベーション後、ＢｒｄＵ（ブロモデオキシウリジン）を２４時間添加し、Ｔ細胞におけるその組み入れを、化学発光タグに結合した抗ＢｒｄＵ抗体を伴うＥＬＩＳＡによって決定した。

実施例１０：オボアルブミン（ＯＶＡ）誘導性アレルギー性喘息のマウスモデルにおけるインビボでの本発明化合物の効果
次いで、オボアルブミン（ＯＶＡ）誘導性アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて、本発明化合物の効果をインビボで分析した。

これらの実験のために、マウスを、実験のＤ０およびＤ１０に、水酸化アルミニウムの存在下で、オボアルブミンの腹腔内注入によって、感作した。Ｄ１８からＤ２２まで、強制経口により、連日、マウスに本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ）を与えた。エアゾル形態でのオボアルブミンの３連続投与を、Ｄ２０、Ｄ２１およびＤ２２に与えた。化合物は、各投与の約１時間前に投与した。マウスをＤ２４に屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を回収して、細胞性（マクロファージ、好酸球、リンパ球、好中球）を決定し、サイトカインＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４を測定した。

結果は、本発明化合物が樹状細胞の分化および成熟を干渉し、前記細胞の二次リンパ器官への移動を阻害したことを示す。さらに、本発明化合物は、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）なＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を誘導する能力がより低かった。従って、本発明化合物は、免疫応答の開始を干渉し、従って、喘息の処置のための有利なツールを提示する。

参考文献
アエビ，Ｈ．（Ａｅｂｉ，Ｈ．）（１９８４年）、「Ｃａｔａｌａｓｅｉｎｖｉｔｒｏ．」ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ１０５：１２１−６頁
アンゲリＶ（ＡｎｇｅｌｉＶ）、ハマンドＨ（ＨａｍｍａｄＨ）、スタエルスＢ（ＳｔａｅｌｓＢ）、カプロンＭ（ＣａｐｒｏｎＭ）、ランブレヒトＢＮ（ＬａｍｂｒｅｃｈｔＢＮ）、トロテインＦ（ＴｒｏｔｔｅｉｎＦ）、（２００３年）「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ：ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ」ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１７０（１０）：５２９５−３０１頁
アセットＧ（ＡｓｓｅｔＧ）、スタエルスＢ（ＳｔａｅｌｓＢ）、ウォルフＲＬ（ＷｏｌｆｆＲＬ）、バウゲＥ（ＢａｕｇｅＥ）、マジュＺ（ＭａｄｊＺ）、フルチャートＪＣ（ＦｒｕｃｈａｒｔＪＣ）、ダロンゲヴィレＪ（ＤａｌｌｏｎｇｅｖｉｌｌｅＪ）、（１９９９年）、「ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＰｉｎｕｓｐｉｎａｓｔｅｒａｎｄＰｉｎｕｓｋｏｒａｉｅｎｓｉｓｓｅｅｄｏｉｌｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｎｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｒａｔ．」Ｌｉｐｉｄｓ３４（１）：３９−４４頁
チャン，ＲＣ（Ｃｈａｎｇ，ＲＣ）、Ｐ．ハドソン（Ｐ．Ｈｕｄｓｏｎ）ら（２０００年）、「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｎｅｕｒｏｎｓｏｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅａｎｄｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａｂｙｃｕｌｔｕｒｅｄｇｌｉａ．」ＢｒａｉｎＲｅｓ８５３（２）：２３６−４４頁
デスベルゲン，Ｂ．（Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ，Ｂ．）およびＷ．ホーリ（Ｗ．Ｗａｈｌｉ）（１９９９年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｕｃｌｅａｒｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．」ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ２０（５）：６４９−８８頁
ダーナグル，Ｕ．（Ｄｉｒｎａｇｌ，Ｕ．）、Ｃ．イアデコラ（Ｃ．Ｉａｄｅｃｏｌａ）ら（１９９９年）、「Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆｉｓｃｈａｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ：ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｖｉｅｗ．」ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ２２（９）：３９１−７頁
ファリネリ，ＳＥ（Ｆａｒｉｎｅｌｌｉ，ＳＥ）、ＤＳパーク（ＤＳＰａｒｋ）ら（１９９６年）、「Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｄｅｌａｙｓｔｈｅｄｅａｔｈｏｆｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ−ｄｅｐｒｉｖｅｄＰＣ１２ｃｅｌｌｓａｎｄｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｕｒｏｎｓｂｙａｃＧＭＰ−ｍｅｄｉａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍ．」ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ１６（７）：２３２５−３４頁
フローヘ，Ｌ．（Ｆｌｏｈｅ，Ｌ．）およびＦ．オティング（Ｆ．Ｏｔｔｉｎｇ）（１９８４年）、「Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅａｓｓａｙｓ．」ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ１０５：９３−１０４頁
ギルグン−シェルキ，Ｙ（Ｇｉｌｇｕｎ−Ｓｈｅｒｋｉ，Ｙ）、Ｅ．メラメド（Ｅ．Ｍｅｌａｍｅｄ）ら（２００１年）、「Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｄｕｃｅｄ−ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ：ｔｈｅｎｅｅｄｆｏｒａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｔｈａｔｐｅｎｅｔｒａｔｅｔｈｅｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ．」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４０（８）：９５９−７５頁
ゴセット，Ｐ（Ｇｏｓｓｅｔ，Ｐ）、チャーボニアーＡＳ（ＣｈａｒｂｏｎｎｉｅｒＡＳ）、デレリベＰ（ＤｅｌｅｒｉｖｅＰ）、フォンタイネＪ（ＦｏｎｔａｉｎｅＪ）、スタエルスＢ（ＳｔａｅｌｓＢ）、ペステルＪ（ＰｅｓｔｅｌＪ）、トンネルＡＢ（ＴｏｎｎｅｌＡＢ）、トロテインＦ（ＴｒｏｔｔｅｉｎＦ）、（２００１年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａａｃｔｉｖａｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｔｈｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ」ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ１０：２８５７−６５頁
グリーネ，ＬＡ（Ｇｒｅｅｎｅ，ＬＡ）およびＡＳティシェラー（ＡＳＴｉｓｃｈｌｅｒ）（１９７６年）、「Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆａｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｃｌｏｎａｌｌｉｎｅｏｆｒａｔａｄｒｅｎａｌｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａｃｅｌｌｓｗｈｉｃｈｒｅｓｐｏｎｄｔｏｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ．」ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ７３（７）：２４２４−８頁
グエレ−ミロ，Ｍ（Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，Ｍ）、Ｐ．ゲルボイス（Ｐ．Ｇｅｒｖｏｉｓ）ら（２０００年）、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａａｃｔｉｖａｔｏｒｓｉｍｐｒｏｖｅｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｒｅｄｕｃｅａｄｉｐｏｓｉｔｙ．」ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７５（２２）：１６６３８−４２頁
ハビック，ＷＨ（Ｈａｂｉｇ，ＷＨ）およびＷＢジャコビー（ＷＢＪａｋｏｂｙ）（１９８１年）、「ＡｓｓａｙｓｆｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ．」ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ７７：３９８−４０５頁
ハートン，Ｄ（Ｈｏｕｒｔｏｎ，Ｄ）、Ｐ．デレリベ（Ｐ．Ｄｅｌｅｒｉｖｅ）ら（２００１年）、「Ｏｘｉｄｉｚｅｄｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ−ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．」ＢｉｏｃｈｅｍＪ３５４（Ｐｔ１）：２２５−３２頁
ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＳｏｃｉｅｔｙ「ＨａｒｍｏｎｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＶａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅ」２００３年
ジャーゲンス，Ｇ，（Ｊｕｒｇｅｎｓ，Ｇ）、ＨＦ．ホッフ（ＨＦ．Ｈｏｆｆ）ら（１９８７年）、「Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｓｅｒｕｍｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｂｙｏｘｉｄａｔｉｏｎ−−ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．」ＣｈｅｍＰｈｙｓＬｉｐｉｄｓ４５（２−４）：３１５−３６頁
コムベス，ＬＧ（Ｋｏｍｕｖｅｓ，ＬＧ）、Ｋ．ハンレイ（Ｋ．Ｈａｎｌｅｙ）ら（２０００年）、「ＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲａｌｐｈａｐｒｏｍｏｔｅｓｅｐｉｄｅｒｍａｌｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ．」ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ１１５（３）：３５３−６０頁
レベアウ，Ｊ（Ｌｅｂｅａｕ，Ｊ）、Ｃ．ファーマン（Ｃ．Ｆｕｒｍａｎ）ら（２０００年）、「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ．」ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄ２９（９）：９００−１２頁
メイツ，ＪＭ（Ｍａｔｅｓ，ＪＭ）、Ｃ．ペレズ−ゴメス（Ｃ．Ｐｅｒｅｚ−Ｇｏｍｅｚ）ら（１９９９年）、「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｅｎｚｙｍｅｓａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｓ．」ＣｌｉｎＢｉｏｃｈｅｍ３２（８）：５９５−６０３頁
モルリーレ，Ｐ（Ｍｏｒｌｉｅｒｅ，Ｐ）、Ａ．モイサン（Ａ．Ｍｏｙｓａｎ）ら（１９９１年）、「ＵＶＡ−ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｈｕｍａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．」ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ１０８４（３）：２６１−８頁
ネンシオニＡ（ＮｅｎｃｉｏｎｉＡ）、グルネバッハＦ（ＧｒｕｎｅｂａｃｈＦ）、ゾビーウラスキーＡ（ＺｏｂｙｗｌａｓｋｉＡ）、デンズリンガーＣ（ＤｅｎｚｌｉｎｇｅｒＣ）、ブルガーＷ（ＢｒｕｇｇｅｒＷ）、ブロサルトＰ（ＢｒｏｓｓａｒｔＰ）、（２００２年）「Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａ」ＪＩｍｍｕｎｏｌ１６９（３）：１２２８−３５頁
パグリア，ＤＥ（Ｐａｇｌｉａ，ＤＥ）およびＷＮバレンタイン（ＷＮＶａｌｅｎｔｉｎｅ）（１９６７年）、「Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｎｄｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ．」ＪＬａｂＣｌｉｎＭｅｄ７０（１）：１５８−６９頁
ラムＶＪ．（ＲａｍＶＪ．）（２００３年）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｏｌｅｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｏｂｅｓｉｔｙ，ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」ＰｒｏｇＤｒｕｇＲｅｓ６０：９３−１３２頁
ラスペ，Ｅ（Ｒａｓｐｅ，Ｅ）、Ｌ．マドセン（Ｌ．Ｍａｄｓｅｎ）ら（１９９９年）、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｒａｔｌｉｖｅｒａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｅｒｕｍｌｉｐｉｄｌｅｖｅｌｓｂｙｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｔｈｉｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ（ＴＴＡ）ｖｉａＰＰＡＲａｌｐｈａａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．」ＪＬｉｐｉｄＲｅｓ４０（１１）：２０９９−１１０頁
ロスウェル，ＮＪ．（Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，ＮＪ．）（１９９７年）、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄａｃｕｔｅｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．」ＭｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ２（２）：１２０−１頁
シュピーゲルマンＢＭ．（ＳｐｉｅｇｅｌｍａｎＢＭ．）（１９９８年）「ＰＰＡＲｇａｍｍａｉｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓ：ｌｅｓｓｐａｉｎ，ａｎｙｇａｉｎ？」Ｃｅｌｌ，９３（２）：１５３−５頁
シュピーゲルマンＢＭ．（ＳｐｉｅｇｅｌｍａｎＢＭ．）（１９９８年）「ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ：ａｄｉｐｏｇｅｎｉｃｒｅｇｕｌａｔｏｒａｎｄｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ．」Ｄｉａｂｅｔｅｓ４７（４）：５０７−１４頁レビュー
スポーナー，ＲＪ（Ｓｐｏｏｎｅｒ，ＲＪ）、Ａ．デリデス（Ａ．Ｄｅｌｉｄｅｓ）ら（１９８１年）、「Ｈｅａｔｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｋｉｎｅｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｈｕｍａｎｓｅｒｕｍｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｒｅｄｕｃｔａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖａｒｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓ．」ＢｉｏｃｈｅｍＭｅｄ２６（２）：２３９−４８頁
スタエルス，Ｂ．（Ｓｔａｅｌｓ，Ｂ．）およびＪ．アウウェルクス（Ｊ．Ａｕｗｅｒｘ）（１９９８年）、「ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏＡ−Ｉｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｆｉｂｒａｔｅｓ．」Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１３７補遺：Ｓ１９−２３頁

１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２（Ｃｐｄ２）の抗酸化特徴を例示する。図１ａは、経時的な共役ジエン形成の動力学を示す。遅滞期は、媒体が化合物２をも含有する場合に３１４分間であったのに比較して、ＬＤＬを銅単独とインキュベートした場合、１２０分間であった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２（Ｃｐｄ２）の抗酸化特徴を例示する。図１ｂは、ジエン形成の速度を例示し、該速度は、銅単独の存在下では１．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであり、化合物２が媒体に存在する場合、僅か０．１ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２（Ｃｐｄ２）の抗酸化特徴を例示する。図１ｃは、経時的に形成される共役ジエンの最大量を例示する。銅単独は、媒体が化合物２をも含有する場合の３５ｎｍｏｌ／ｍｇ（これは、形成される共役ジエンの量の９０％減少に対応する）と比較して、３７２ｎｍｏｌ／ｍｇの共役ジエンの形成を誘導した。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の抗酸化特徴を例示する。図２ａは、共役ジエン形成の動力学を示す。遅滞期は、化合物４、６および８の存在下でのそれぞれ４０１、２０５および１６９分間と比較して、ＬＤＬを銅単独とインキュベートした場合、１３２分間であった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の抗酸化特徴を例示する。図２ｂは、ジエン形成の速度を例示し、該速度は、銅単独の存在下で２．２ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった。化合物４、６および８が存在する場合、ジエン酸化反応の速度は、化合物４の存在下で０．２ｎｍｏｌ／分／ｍｇまでおよび化合物６または８の存在下で１．７ｎｍｏｌ／分／ｍｇまで遅くなった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の抗酸化特徴を例示する。形成されるジエンの合計量（図２ｃ）は、銅単独の存在下では５１１ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであるのに対し、化合物４、６および８の存在下でそれぞれ１３８、４４３および４７４ｎｍｏｌ／ｍｇであった。本発明化合物１１（Ｃｐｄ１１）の抗酸化特徴を例示する。化合物１１の抗酸化特質を、１０^−６Ｍ〜３．５×１０^−５Ｍの間で含まれる異なる濃度について実証した。化合物１１の非存在下では、遅滞期は８７．２分間であった。１０^−６Ｍ濃度で開始して、遅滞期は、コントロールに対し、１０１．５分間に増加した。遅滞期は、用量に関連する様式で増加し、３．３×１０^−５Ｍの濃度で２１０分間の最大値に達した。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１９（Ｃｐｄ１９）および化合物２３（Ｃｐｄ２３）の抗酸化特徴を例示する。図４ａは、共役ジエン形成の動力学を示す。遅滞期は、化合物１９および２３の存在下でのそれぞれ９２．５および９６．４分間と比較して、銅単独の存在下では６１分間であった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１９（Ｃｐｄ１９）および化合物２３（Ｃｐｄ２３）の抗酸化特徴を例示する。化合物１９および２３の抗酸化特質もまた、ジエン形成の速度の減少として、および形成されるジエンの合計量の減少によって明らかにされた。化合物の非存在下では、ジエン形成速度は、化合物１９および２３の存在下での１．６および１．３ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬと比較して、１．９ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬ（図４ｂ）であった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１９（Ｃｐｄ１９）および化合物２３（Ｃｐｄ２３）の抗酸化特徴を例示する。化合物の非存在下では、形成されるジエンの合計量は、３７０．９ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬ（図４ｃ）であるのに対し、化合物１９および２３の存在下では３４６．６および３４０．３ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２５（Ｃｐｄ２５）、化合物２７（Ｃｐｄ２７）、化合物２９（Ｃｐｄ２９）および化合物３１（Ｃｐｄ３１）の抗酸化特徴を例示する。図５ａは、異なる化合物の存在下におけるＬＤＬ酸化の動力学を示し、異なる抗酸化化合物の存在下で増加した。それは、化合物２９の存在下で５４．９分間であり、化合物２５では８７．６分間、化合物３１では１２４．５分間に増加し、化合物２７の存在下で１７０．８分間に達した。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２５（Ｃｐｄ２５）、化合物２７（Ｃｐｄ２７）、化合物２９（Ｃｐｄ２９）および化合物３１（Ｃｐｄ３１）の抗酸化特徴を例示する。前記化合物の抗酸化特質もまた、ＬＤＬ酸化速度（図５ｂ）および形成されるジエンの合計量（図５ｃ）によって例示した。ＬＤＬ酸化速度は、化合物の非存在下で２ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった（図５ｂ）。化合物は、化合物２５の存在下で１．６ｎｍｏｌ／分／ｍｇに、および化合物３１により１．４ｎｍｏｌ／分／ｍｇに酸化の速度の減少を誘導した。酸化速度は化合物２７で最小であり、０．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇに到達した。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物２５（Ｃｐｄ２５）、化合物２７（Ｃｐｄ２７）、化合物２９（Ｃｐｄ２９）および化合物３１（Ｃｐｄ３１）の抗酸化特徴を例示する。形成されるジエンの合計量は、化合物の非存在下で３８６ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであり（図５ｃ）、化合物２７の存在下で３７４ｎｍｏｌ／ｍｇならびに化合物２５で３６５ｎｍｏｌ／ｍｇおよび化合物３１で３５２ｎｍｏｌ／ｍｇであった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の抗酸化特徴を例示する。図６ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。媒体における化合物の存在は、遅滞期の増加を誘導し、化合物３７の存在下で１０６分間に到達した一方、前記化合物の非存在下では、それは僅か５６分間であった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の抗酸化特徴を例示する。ＬＤＬ酸化の速度の減少および形成されるジエンの量の減少もまた、試験化合物の抗酸化特質を例示する。化合物の非存在下では、酸化速度は、化合物が存在する場合の１．８ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬと比較して、２ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬであった（図６ｂ）。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の抗酸化特徴を例示する。化合物の非存在下では、形成されるジエンの合計量は、３６０．０ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった一方、それは、化合物３７の存在下で僅か３２６．９ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった（図６ｃ）。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）、化合物４１（Ｃｐｄ４１）、化合物４７（Ｃｐｄ４７）の抗酸化特徴を例示する。図７ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。抗酸化化合物の非存在下では、遅滞期は６７．３分間であったが、異なる化合物の存在下で増加し、化合物４１の存在下で１００分間の値、化合物４７では１２６．５分間、化合物３３では１４８分間および化合物１３では２１９分間になった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）、化合物４１（Ｃｐｄ４１）、化合物４７（Ｃｐｄ４７）の抗酸化特徴を例示する。図７ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。媒体における化合物の存在はまた、ＬＤＬ酸化速度および形成されるジエンの合計量に対する効果を有した。化合物１３および３３は、ジエン酸化速度の著しい減少を誘導し（図７ｂ）、化合物の非存在下での２．５ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬから化合物１３および３３の存在下でそれぞれ１．５および１．４ｎｍｏｌ／分／ｍｇＬＤＬになった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）、化合物４１（Ｃｐｄ４１）、化合物４７（Ｃｐｄ４７）の抗酸化特徴を例示する。図７ａはＬＤＬ酸化の動力学を示す。唯一化合物３３および４１は形成されるジエンの合計量の減少を誘導し（図７ｃ）、化合物３３および４１についてのそれぞれ３９９および４０３ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬと比較して、化合物の非存在下では４３２．５ｎｍｏｌ／ｍｇＬＤＬであった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１７（Ｃｐｄ１７）、化合物２１（Ｃｐｄ２１）、化合物３９（Ｃｐｄ３９）および化合物４３（Ｃｐｄ４３）の抗酸化特徴を例示する。ＬＤＬ酸化の動力学を図８ａに示す。化合物の非存在下では、遅滞期は６７．３分間であり、化合物４３、１７および３９についてはそれぞれ９７、１４８および１３３分間に増加した。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１７（Ｃｐｄ１７）、化合物２１（Ｃｐｄ２１）、化合物３９（Ｃｐｄ３９）および化合物４３（Ｃｐｄ４３）の抗酸化特徴を例示する。図８ｂは、ＬＤＬ酸化の速度を表し、化合物１７、３９および４３の存在下でのそれぞれの１．８、１．２および２．２ｎｍｏｌ／分／ｍｇと比較して、化合物の非存在下では２．５ｎｍｏｌ／分／ｍｇであった。１０^−４Ｍの濃度で試験した本発明化合物１７（Ｃｐｄ１７）、化合物２１（Ｃｐｄ２１）、化合物３９（Ｃｐｄ３９）および化合物４３（Ｃｐｄ４３）の抗酸化特徴を例示する。図８ｃは酸化中に形成されるジエンの合計量を示す。唯一化合物３９は形成されるジエンの合計量の顕著な減少を誘導し、化合物の非存在下では４３２．３ｎｍｏｌ／ｍｇであり、化合物３９の存在下では３７１．２ｎｍｏｌ／ｍｇであった。共役ジエン形成のより長い遅滞期、ジエン形成の速度の低下および形成されるジエンの合計量の減少は、本発明化合物の抗酸化特徴を確認する３種のパラメータである。ＲＫ１３細胞においてＰＰＡＲα／Ｇａｌ４およびＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系を使用する本発明化合物のＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニスト特性の評価を示す。ＲＫ１３細胞を、２４時間について０．０１〜１０μＭの間に含まれる濃度で、化合物２と共にインキュベートした。結果を、異なる処置後の誘導倍率（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ）（化合物を伴って得られる発光シグナルと化合物を伴わずに得られる発光シグナルの比）として表す。誘導倍率が高いほど、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγアゴニスト活性は強力である。図９ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

化合物２の誘導倍率は１０μＭ濃度で最大であり、１８．４９の値に到達した。
図９ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４系では、誘導倍率は１．３１〜３１．００の範囲であり、媒体における化合物２の濃度によって増加する。
ＣＯＳ−７細胞のＰＰＡＲα／Ｇａｌ４、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４およびＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系における本発明化合物のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニスト特性の評価を示す。ＣＯＳ−７細胞を、異なる濃度の本発明化合物と共に２４時間、インキュベートした。結果を、異なる処置後の誘導倍率（化合物を伴って得られる発光シグナルと化合物を伴わずに得られる発光シグナルの比）として表す。図１０ａは図１０ｂとともに、本発明化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の誘導倍率を示す。図１０ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物４（Ｃｐｄ４）、化合物６（Ｃｐｄ６）および化合物８（Ｃｐｄ８）の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

最大誘導倍率は、１０μＭの濃度で化合物４について９．９２、化合物６（１０μＭ）について７．０１および化合物８（１μＭ）について１５．６７であった。
図１０ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物４、化合物６および化合物８の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

化合物４は１０μＭ濃度で５．８２の最大誘導倍率を有した。最大誘導倍率は、化合物６（１０μＭ）について６．８３および化合物８（１０μＭ）について２．７４であった。
本発明化合物１３（Ｃｐｄ１３）の誘導倍率を例示する。図１１ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物１３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

１７．０５の最大誘導倍率は、１μＭの濃度で観察された。
図１１ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物１３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

４．０３の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
図１１ｃは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物１３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

２８．７５の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
本発明化合物２３（Ｃｐｄ２３）の誘導倍率を例示する。図１２ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

８．３５の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
図１２ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

７．２４の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
本発明化合物２９（Ｃｐｄ２９）の誘導倍率を例示する。図１３ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

１５．７５の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
図１３ｂは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物２９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

８７．５６の最大値は、１０μＭ濃度で認められた。
本発明化合物３１（Ｃｐｄ３１）の誘導倍率を示す。図１４ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３１の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

６．０３の最大値は、１０μＭ濃度で認められた。
図１４ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３１の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

７．７９の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
図１４ｃは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３１の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

１１．７０の最大値は、１０μＭ濃度で認められた。
本発明化合物３３（Ｃｐｄ３３）の誘導倍率を例示する。図１５ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

２０．８２の最大値は、０．３μＭ濃度で認められた。
図１５ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

７．９９の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
図１５ｃは、ＰＰＡＲδ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３３の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

９０．８４の最大値は、３μＭ濃度で認められた。
本発明化合物３５（Ｃｐｄ３５）の誘導倍率を例示する。図１６ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３５の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

２４．３３の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による本発明化合物３７（Ｃｐｄ３７）の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

１９．７７の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
本発明化合物３９（Ｃｐｄ３９）の誘導倍率を示す。図１８ａは、ＰＰＡＲα／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

１０．４２の最大値は、１μＭ濃度で認められた。
図１８ｂは、ＰＰＡＲγ／Ｇａｌ４トランス活性化系による化合物３９の誘導倍率を示す。これらの誘導倍率の値を以下の表に示す。

４．８６の最大値は、０．３μＭ濃度で認められた。図に示されるこれらの結果は、試験した本発明化合物がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδリガンド活性を示し、従って、これらの核受容体の転写活性化を可能にすることを実証する。
５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。図１９ａは、化合物２によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。１９ｂは、化合物２によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。図１９ｃは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物２による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。１９ｄは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物２による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。図２０ａは、化合物１３、３３および３９によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化合物を７日間、強制経口により処置したＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスのトリグリセリドおよびコレステロール代謝に対する化合物２（Ｃｐｄ２）、化合物１３（Ｃｐｄ１３）、化合物３３（Ｃｐｄ３３）および化合物３９（Ｃｐｄ３９）による処置の効果を例示する。２０ｂは、化合物１３、３３および３９によって誘導される血漿トリグリセリドおよびコレステロールの減少を例示する。図２０ｃは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物１３、３３および３９による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。図２０ｄは、排除クロマトグラフィーによって評価され、化合物１３、３３および３９による処置によって誘導されるリポ粒子中のトリグリセリドおよびコレステロールの分布を例示する。本来的に大きなリポ粒子におけるトリグリセリドおよびコレステロールの典型的な分布が観察された。このリポ粒子クラスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールの減少は、異なる試験化合物による処置の後に認められた。樹状細胞分化による本発明化合物の干渉を例示する。化合物３９（１０^−６Ｍ）を、単球の樹状細胞への分化のＤ０で添加した。分化（サイトカインＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４の存在下）の６日後、樹状細胞をフローサイトメトリーにより分析した。（−−−）：コントロールのアイソタイプを伴う蛍光色素−結合Ａｂ。（黒部分）：ＦＩＴＣ（イソチオシアン酸フルオレセイン）−結合抗ＣＤ１ａＡｂまたはＰＥ（フィコエリトリン）−結合抗ＣＤ８６Ａｂ。樹状細胞のＬＰＳ（リポ多糖）誘導性成熟による本発明化合物の干渉を例示する。樹状細胞を、４時間、化合物３１、１３または３９と共にインキュベートし、次いで、ＬＰＳで１６時間、刺激した。ＣＣＲ７およびＥＬＣ転写物を定量的ＲＴ−ＰＣＲによって分析し、サイトカインＴＮＦαをＥＬＩＳＡによって分析した。化合物３１で処置するかまたは処置せず、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）ＣＤ４＋Ｔ細胞と共に７日間インキュベートした増加量の樹状細胞の存在下で行った混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を例示する。Ｔ細胞増殖を、ＢｒｄＵ（ブロモデオキシウリジン）の組み入れによって決定した。

Claims

以下の一般式（Ｉ）によって表される置換１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンから誘導される化合物：

であって、式中：
Ｘ_７は次の式：Ｇ_７−Ｒ_７（式中、Ｇ_７は酸素またはイオウ原子であり、Ｒ_７はグループ１由来の置換基もしくはグループ２由来の置換基によって置換されるアルキル鎖であり、場合により、Ｒ_７はアリール基によっても置換され得、
グループ１由来の置換基は、式：−ＣＯＯＲ_ａを有するカルボキシ基、式：−ＣＯＮＲ_ｂＲ_ｃを有するカルバモイル基またはテトラゾリル基よりなる群において選択され、
グループ２由来の置換基は、スルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）および式：−ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｃを有するスルホンアミド基よりなる群において選択され、
ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは同じであるかあるいは異なり、水素原子または置換されているかもしくは置換されていないアルキル基を表す）に対応する基を表し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝１、２、３、４もしくは５）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいはそれぞれ式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中：
・ｎは値０または１を有し得、
・Ｇ_ｉおよびＧ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、単結合、酸素原子またはイオウ原子を表し、
・Ｒ_ｉおよびＲ’_ｉは同じであるかもしくは異なり、アルキル、アルケニル、アリールまたは複素環基を表し、
・Ｒ’_ｉはまた水素原子を表し得る）に対応し、
Ｘ_ｉ基（ここで、ｉ＝６もしくはｉ＝８）は同じであるかもしくは異なり、ハロゲン原子を表すかまたは式Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（Ｇ’_ｉおよびＲ’_ｉは上記のように規定される）に対応し、Ｘ_６およびＸ_８は同時に水素原子を表さず、
Ｘｉ（ここで、ｉ＝１、２、３、４、５、６もしくは８）は１，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オンの芳香環に直接結合する複素環を表さず、
但し、式中、同時に：
・基Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４もしくはＸ_５のうち１つはヒドロキシル基であり、
・Ｇ_７は酸素原子であり、
・そして基Ｘ_６もしくはＸ_８のうち１つは水素原子あるいはハロゲンあるいはヒドロキシルまたはアルキルオキシ基である、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外であり、
但し、式中、同時に：
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_４基は同時に水素原子を表し、
・Ｘ_６およびＸ_８基はＧ’_ｉＲ’_ｉを表し、
・Ｘ_５基はチオニトロソ基またはＧ’_ｉＲ’_Ｉ基を表し、
・Ｘ_３基はハロゲンまたはＧ’_ｉＲ’_ｉ基を表し、
式中、Ｇ’_ｉは酸素原子、イオウ原子または単結合を表し、Ｒ’_ｉは飽和、直鎖、分岐または環式アルキル基（ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない）あるいは水素原子を表す、
式（Ｉ）によって表される化合物は例外である、
化合物。
Ｘ_１およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_２およびＸ_４はアルキル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
Ｘ_１、Ｘ_３およびＸ_４はアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ_１およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ_２およびＸ_４はアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_６およびＸ_８はアルキル基であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５は水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_３はハロゲン原子またはチオニトロソ基を表すかあるいは請求項１において規定されるような式（Ｇ_ｉ−Ｒ_ｉ）_ｎ−Ｇ’_ｉ−Ｒ’_ｉ（式中、Ｇ’_ｉは酸素原子もしくはイオウ原子を表す）に対応することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
ＧｉまたはＧ’ｉのうちの少なくとも１つはイオウ原子を表し、ここで、ｉは値１、２、３、４、５、６、７もしくは８であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メルカプト−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェニルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン（ｅｎｅ）−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−プロピルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−シクロヘキシルチオエチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェニルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン塩酸塩；
１−（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
よりなる群において選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
塩基性媒体または酸性媒体において、式（Ａ）で示される少なくとも１つの化合物と式（Ｂ）で示される少なくとも１つの化合物とを接触させることを含んでなることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項において規定されるような式（Ｉ）によって表される化合物を調製するための方法であって、式（Ａ）および（Ｂ）は：

であって、
式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８は請求項１〜１３のいずれか１項におけるように規定され、Ｘ_７はまたヒドロキシルまたはチオール基を表し得る、
方法。
１−（４−（ペンチルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（（Ｒ，Ｓ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イルペンチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオ−３，５−ジメチルフェニルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，４，５−トリメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−（シクロヘキシルチオエチルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−フェノキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ヘキシルチオ−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
よりなる群において選択されることを特徴とする、中間体化合物。
医薬品としての請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
薬学的に許容可能な担体中において、場合により別の治療用および／または化粧品用の活性な薬剤と組み合わせて、請求項１〜１３のいずれか１項おいて規定されるような一般式（Ｉ）によって表される少なくとも１つの化合物を含んでなる、薬学的または化粧品組成物。
循環器系疾患、異脂肪血症、Ｘ症候群に伴う病状、糖尿病、肥満、高血圧、炎症性疾患、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、ニキビなど）、喘息、酸化ストレスに関連する障害の処置または老化、一般に、特に皮膚老化の処置を目的とする、請求項１７に記載の薬学的または化粧品組成物。