JP2018070642A - 肝障害を処置するための1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Washington Manual of Medical Therapeutics(31st ed.; 2004; Lippincott Williams & Wilkins)によると、肝障害は、異なる群の疾患、特にウイルス疾患、薬物およびアルコール関連肝疾患、免疫介在性肝疾患、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患などの種々雑多な疾患、ならびに肝不全(劇症肝不全または肝細胞ガンなど)および肝移植の合併症に分類することができる。
臨床試験は、驚くことに、1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体を用いた患者の処置が、血漿中の肝臓特異的生化学マーカーの統計的に有意な減少を与えることを示し、一般式(I)によって定義される化合物ファミリーの肝保護特性を実証している。
図面および本文に使用された略語:
− ALAT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
− CCL5=ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド5
− Col1a1=コラーゲンI型α1
− Cpd1=国際公開公報第2007/147879号の化合物1
− Cpd29=国際公開公報第2004/005233号の化合物29
− Ctrl=対照またはビヒクル
− Feno=フェノフィブラート
− HDL=高密度リポタンパク質
− LDL=低密度リポタンパク質
− NAFLD=非アルコール性脂肪性肝疾患
− NASH=非アルコール性脂肪性肝炎
− PPAR=ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
− Rosi=ロシグリタゾン
− RT−PCR=逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
− TGFβ=トランスフォーミング成長因子β
− TNFα=腫瘍壊死因子α
本発明は、肝障害を処置するための一般式(I)で示される1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物の新規な治療的使用および投与方法を提供する。両方のフェニル基で置換されている特定の1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体が、実施例にしたがって肝障害の処置に有用であると定義することができる。そのような化合物がヒト対象および動物モデルにおいて肝炎ならびに肝細胞の破壊、変性、および/または増殖の特異的マーカーを驚くべき様式で減少させるので、したがってそれらが肝保護作用を提供することができる。
[式中:
X1は、ハロゲン、R1、またはG1−R1基を表し;
Aは、CH=CHまたはCH2−CH2基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1およびG2は、同一であるかまたは異なり、酸素または硫黄原子を表し;
R1は、水素原子、非置換アルキル基、または一つ以上のハロゲン原子、アルコキシ基もしくはアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基もしくは複素環式基によって置換されているアリール基もしくはアルキル基を表し;
R2は、少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子、または一つ以上のハロゲン原子、シクロアルキル基、もしく複素環式基によって置換されているかもしくは置換されていないアルキル基を表す。
R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、一つ以上のハロゲン原子、シクロアルキル基、または複素環式基によって置換されているかまたは置換されていないアルキル基を表す]
を有する。
化合物15として記載された1−[4−クロロフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物16として記載された1−[4−クロロフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物17として記載された1−[4−クロロフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物27として記載された1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物28として記載された1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物29として記載された1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物32として記載された1−[4−ヘキシルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物33として記載された1−[4−ヘキシルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物38として記載された1−[4−ヘプチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物39として記載された1−[4−ヘプチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物40として記載された1−[4−ブロモフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン;
化合物41として記載された1−[4−ブロモフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン
より選択することができる。
[式中:
X1は、ハロゲン、R1、またはG1−R1基を表し;
Aは、CH=CH基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1およびG2は、同一であるかまたは異なり、酸素または硫黄原子を表し;
R1は、1〜7個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル基、特に一つ以上のハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないアルキルまたはシクロアルキル基を表し;
R2は、−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し;
R4およびR5は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す]
を有する。
1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物57)
1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物58)
1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物61)
1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物62)
の構造および代替合成方法を開示する。
化合物1として記載された1−(4−(ペンチルチオエチルオキシ)フェニル)−3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物2として記載された1−(4−(ペンチルチオエチルオキシ)フェニル)−3−(4−カルボキシジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物5として記載された1−(4−((R,S)−5−[1,2]ジチオラン−3−イルペンチルオキシ)フェニル)−3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物6として記載された1−(4−((R,S)−5−[1,2]ジチオラン−3−イルペンチルオキシ)フェニル)−3−(4−カルボキシジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物10として記載された1−(4−シクロヘキシルエチルオキシフェニル)−3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物11として記載された1−(4−シクロヘキシルエチルオキシフェニル)−3−(4−カルボキシジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物22として記載された1−(4−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル)−3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物23として記載された1−(4−シクロヘキシルチオエチルオキシフェニル)−3−(4−カルボキシジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物32として記載された1−(4−フェニルオキシフェニル)−3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
化合物33として記載された1−(4−フェニルオキシフェニル)−3−(4−カルボキシジメチルメチルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
より選択することができる。
[式中:
X1は、G1−R1基を表し;
Aは、CH=CH基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1およびG2は、酸素原子を表し;
R1は、一つ以上のアルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルチオ基もしくはヘテロシクロアルキル基によって置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキル、アリールもしくはアルキル基、またはアルキルチオ基を表し;
R2は、少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し;
R4およびR5は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す]
を有する。
化合物1として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
化合物6として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
化合物7として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]エタン酸;
化合物8として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
化合物13として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
より選択することができる。
[式中:
X1は、R1またはG1−R1基を表し;
Aは、CH2−CH2基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1は、酸素または硫黄原子を表し、G2は、酸素原子を表し;
R1は、1〜7個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し;
R2は、少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し;
R4およびR5は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す]
を有する。
化合物1として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸;
化合物2として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
化合物3として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−ブロモフェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
化合物4として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
化合物11として記載された2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
化合物12として記載された2−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
化合物13として記載された2−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)フェニル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸
化合物29として記載された2−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸;
化合物34として記載された4−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)フェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸;
化合物35として記載された2−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸tert−ブチルエステル;
化合物36として記載された2−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸イソプロピルエステル;
化合物37として記載された2,2−ジフルオロ−2−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)フェノキシ)酢酸
を開示している。
[式中:
X1は、ハロゲン原子またはR1もしくはG1−R1基を表し;
Aは、CH2−CH2基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1は、酸素または硫黄原子を表し、G2は、酸素原子を表し;
R1は、一つ以上のハロゲン原子によって置換されているアルキルまたはシクロアルキル基を表し;
R2は、一つ以上のハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないアルキル基であって、そして少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R4およびR5は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す]
を有する。
1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(国際公開公報第2004/005233号の化合物29);
1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(国際公開公報第2004/005233号の化合物28);
1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(国際公開公報第2004/005233号の化合物27);
1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物57);
1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物58);
1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物61);
1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(US 20070032543の化合物62);
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸(国際公開公報第2007/147879号の化合物1);
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸イソプロピルエステル(国際公開公報第2007/147879号の化合物13);
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸(国際公開公報第2007147880号の化合物1);
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸(国際公開公報第2007147880号の化合物2);
2−(2,6−ジメチル−4−(3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸tert−ブチルエステル(国際公開公報第2007147880号の化合物35)
である。
[式中:
X1は、ハロゲン、R1またはG1−R1基を表し;
Aは、CH=CHまたはCH2−CH2基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1およびG2は、同一であるかまたは異なり、酸素または硫黄原子を表し;
R1は、水素原子、非置換アルキル基、または一つ以上のハロゲン原子、アルコキシ基、もしくはアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基もしくは複素環式基によって置換されているアリール基またはアルキル基を表し;
R2は、少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子、または一つ以上のハロゲン原子、シクロアルキル基、もしくは複素環式基によって置換されているかもしくは置換されていないアルキル基を表し、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、一つ以上のハロゲン原子、シクロアルキル基、または複素環式基によって置換されているかまたは置換されていないアルキル基を表す]
で示される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、肝障害を処置するための方法を提供する。
実施例1:肝臓特異的生化学指数に及ぼす一般式(I)で示される化合物の作用
材料および方法
1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン(国際公開公報第2004/005233号のCpd29)は、5、10または20mgの化合物を含有する硬カプセル剤として製剤化されている。その化合物(80mg)を1日1回28日間経口投与した。試験は、国際公開公報第2004/005233号のCpd29またはプラセボの二重盲検条件で二つの並行群で行った。
最初のパイロット二重盲検プラセボ対照、無作為化試験は、国際公開公報第2004/005233号のCpd29の(用量80mg/日での)1日1回経口投与の耐容性および安全性、ならびに血漿トリグリセリドおよびHDL−コレステロールに対する有効性を判断するために(主目標)、アテローム性脂質異常症および腹部肥満を患う患者で行った。
材料および方法
動物モデルおよび処置:ob/obマウス
雄性ob/obマウス(8週齢)をCharles River(L'Arbresle, France)から購入し、20±3℃の一定温度で12時間の明/暗サイクルで飼育した。1週間順化させた後に、実験前に決定された体重および6時間空腹時血糖の分布が一様になるように選択された動物8匹の群にマウスを分けた。動物に標準固形飼料(R03, SAFE)を給餌し、関心が持たれる化合物で26日間処置した。国際公開公報第2004005233号の化合物29(Cpd29、10または30mg/kg/日)、フェノフィブラート(100mg/kg/日)およびロシグリタゾン(10mg/kg/日)などの化合物を胃管栄養によって毎日投与した。対照動物をビヒクル単独で処置した(カルボキシメチルセルロース1%+Tween−80 0.1%)。動物に、餌および水を自由に摂取させた。
雌性hApoE2ノックイン(KI)トランスジェニックマウス(Sullivan et al., 1998)(4週齢)。マウスを20±3℃の一定温度で12時間の明/暗サイクルで飼育した。1週間順化させた後に、実験前に決定された体重および血漿脂質レベルの分布が一様になるように選択された動物7〜10匹の群にマウスを分けた。離乳時におよび12週間、動物に欧米式の食物を与えた(20%飽和脂肪および0.2%コレステロール、Harlan Teklad TD88137)。関心が持たれる化合物(0.3mg/kg/日のCpd29および100mg/kg/日のフェノフィブラート)を欧米式の食物に混ぜ(SAFE, Augy, France)、12週間マウスに投与した。対照動物に欧米式の食物だけを与えた。動物に餌および水を自由に摂取させた。
年齢をマッチさせた雌性hApoE2ノックイン(KI)トランスジェニックマウスおよびhApoE2 KI/PPARαノックアウト(KO)トランスジェニックマウス(最初の実験について8〜25週齢、2回目の実験について10〜14週齢。ホモ接合hApoE2 KIマウス(Sullivan P et al., 1998)とホモ接合PPARα欠損マウス(Lee et al., 1995)との交配によってhApoE2 KI/PPARα KOマウスを作出した。マウスを20±3℃の一定温度で12時間の明/暗サイクルで飼育した。1週間順化させた後に、実験前に決定された齢、体重および血漿脂質レベルの分布が一様になるように選択された動物4〜6匹の群にマウスを分けた。最初の試験では、Cpd29の毎日投与(経口胃管栄養により30mg/kg/日)を伴って欧米式の食物(20%飽和脂肪および0.2%コレステロール、Harlan Teklad TD88137)を動物に2週間与え、2回目の試験では国際公開公報第2007147879号記載の化合物1(Cpd1、経口胃管栄養により30mg/kg/日)の毎日投与を伴って6週間与えた。対照動物をビヒクル単独で処置した(カルボキシメチルセルロース1%+Tween−80 0.1%)。動物に餌および水を自由に摂取させた。
試験の終わりに、動物を計量し、麻酔下で屠殺した。後眼窩洞から採血し;血漿を遠心分離によって得て(4000rpm、4℃で15分間)、続いて凍結させ、−20℃で保存した。組織および肝臓を単離し、液体窒素中で急速凍結させ、その後の分析(遺伝子発現および生化学検査)のために−80℃で保存するか、または組織検査のために4%パラホルムアルデヒド中で固定した。
RX Daytona(商標)自動分析装置(Randox)および適切な用量アッセイキット(Randox、カタログ番号AL3801)を使用して血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼレベルを決定した。
NucleoSpin(登録商標)96RNAキット(Macherey Nagel)を製造業者の説明書にしたがって使用して、凍結した肝臓から総RNAを単離した。30μlの総体積中に1μlのMMLV−RT酵素(Invitrogen)を37℃で1時間作用させることによって1μgの総RNAに逆転写を行った。反応条件は、1×緩衝液(Invitrogen)、1.5mM DTT(Invitrogen)、0.18mM dNTP(Promega)、200ng pdN6(Amersham)、30U RNase阻害剤(Promega)であった。次に、MyiQ単色リアルタイムPCR検出システム(Biorad)を使用して定量PCRを実施した。簡潔には、iQ SYBR Green Supermixキットを使用して、5μlの希釈逆転写混合物に関して96ウェルプレート中でPCR反応を行った。反応条件は:25μlの反応体積、3mMのMgCl2、およびリバースプライマー溶液およびフォワードプライマー溶液各0.5μl(10pMol)、60℃のTmであった。各ターゲット遺伝子の特異的増幅のために設計されたプライマー対を表1に要約する。
ホルマリン固定肝臓組織を加工し、厚さ5μmのパラフィン切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。染色された肝切片の組織分析を盲検条件で実施し、肝脂肪症および肝小葉内炎症を定量した。肝脂肪症に以下のように0〜3のスコアを付けた:0(非常にわずかに罹患)、1(わずかに罹患)、2(中程度に罹患)、3(高度に罹患)。肝小葉内炎症も、観察野毎に計数された炎症巣の数に応じて以下のようにスコアを付けた:0(<1個の病巣/観察野)、1(1〜2個の病巣/観察野)、2(2〜4個の病巣/観察野)、3(4個よりも多い病巣/観察野)。
凍結肝組織約100mgを、15.4mM NaN3を含有する150mM NaCl緩衝液に入れて組織ホモジナイザー(Precellys(登録商標)24, Bertin Technologies, France)を用いてホモジナイゼーションした。ホモジネート中の脂質画分をクロロホルム−メタノール(2:1、v/v)で抽出し、続いて総コレステロール(Cholesterol RTU(商標)61218キット(Biomerieux, France)使用)および真のトリグリセリド(TR0100 kit, Sigma-Aldrich)の測定を行った。
いくつかの動物モデルが、ヒト肝疾患の病因、疾患進行、および病態を反映しているとして文献に開示されている。しかしながら、これらのモデルは、必ずしも特定の肝疾患に関連する領域の病理組織学的特徴および病理生理学的特徴を示さない。最近総説されたように(Fan J and Qiao L, 2009)、これは、遺伝的モデル(トランスジェニックマウスにおいて)、栄養的モデル(ラットまたはマウスにおいて)、または混合モデルが樹立されているNAFLDまたはNASHの場合に特に明白である。
いくつかのin vitro/ex vivoモデルが、肝線維症、酸化ストレス、および/または肝炎に正の作用を有しうる化合物をスクリーニングするために樹立されている。実際に、肝線維症での主要な事象は、肝星細胞(HSC)の活性化である。肝実質細胞の損傷後に、この種の細胞が活性化し、増殖し始める(Sato M et al., 2003)。活性化HSC(例えば、肝臓から単離されたラットもしくはヒトHSC、またはラットHSC−T6細胞系)が活性化し、過剰量の細胞外マトリックス化合物およびマトリックス分解阻害物質を産生するおそれがある。このアプローチは、クルクミン(Xu et al., 2003)、チアゾリジンジオン(Miyahara T et al., 2000)、または17β−エストラジオール(Liu Q et al., 2004)などの化合物の正の作用を示すために使用されている。
Claims (11)
- 肝障害の処置のための方法に使用するための、一般式(I)
[式中:
X1は、ハロゲン、R1、またはG1−R1基を表し;
Aは、CH=CHまたはCH2−CH2基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1およびG2は、同一であるかまたは異なり、酸素または硫黄原子を表し;
R1は、水素原子、非置換アルキル基、または一つ以上のハロゲン原子、アルコキシ基もしくはアルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルキルチオ基もしくは複素環式基によって置換されているアリール基もしくはアルキル基を表し;
R2は、少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子、または一つ以上のハロゲン原子、シクロアルキル基、もしくは複素環式基によって置換されているかもしくは置換されていないアルキル基を表し、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、一つ以上のハロゲン原子、シクロアルキル基、または複素環式基によって置換されているかまたは置換されていないアルキル基を表す]
で示される化合物。 - 一般式(I)
[式中:
X1は、ハロゲン、R1、またはG1−R1基を表し;
Aは、CH=CH基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1およびG2は、同一であるかまたは異なり、酸素または硫黄原子を表し;
R1は、1〜7個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル基、特に一つ以上のハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないアルキルまたはシクロアルキル基を表し;
R2は、−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R4およびR5は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - 一般式(I)
[式中:
X1は、R1またはG1−R1基を表し;
Aは、CH2−CH2基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1は、酸素または硫黄原子を表し、そしてG2は、酸素原子を表し;
R1は、1〜7個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し;
R2は、少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し;
R4およびR5は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - 一般式(I)
[式中:
X1は、ハロゲン原子またはR1またはG1−R1基を表し;
Aは、CH2−CH2基を表し;
X2は、G2−R2基を表し;
G1は、酸素または硫黄原子を表し、そしてG2は、酸素原子を表し;
R1は、一つ以上のハロゲン原子によって置換されているアルキルまたはシクロアルキル基を表し;
R2は、一つ以上のハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないアルキル基であって、そして少なくとも一つの−COOR3基によって置換されているアルキル基を表し、ここでR3は、水素原子、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R4およびR5は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - G2が酸素原子であり、R2が−COOR3基によって置換されているアルキル基であり、ここでR3が、水素原子、または1〜4個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分岐アルキル基を表す、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- X1が、一つ以上のハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていない、1〜7個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を含むアルキルチオ基である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル]プロパ−2−エン−1−オン、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、および2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸イソプロピルエステルから成る群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- メトホルミン、インスリン、チアゾリジンジオン、グリタゾン、またはスタチンと組み合わせて投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 肝障害の処置のための方法に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項において同義の、一般式(I)で示される化合物を含む医薬組成物。
- 注射用懸濁剤、ゲル剤、油剤、丸剤、坐剤、散剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、エアロゾル剤の形態、または持続および/もしくは低速放出を保証するガレヌス形態もしくはデバイスの手段で製剤化されている、請求項9記載の医薬組成物。
- 肝線維症、脂肪肝疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎から成る群より選択される肝障害の処置のための方法に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または請求項9もしくは10記載の医薬組成物。
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